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TECNOLOGA DE PRODUCTOS STERILES La produccin de productos estriles debe llevarse a cabo en reas reas estriles, el ingreso a las cuales

debe efectuarse a travs de cierres hermticos tanto del material como del personal. Las distintas operaciones de preparacin del producto como disolucin, suspensin, llenado, filtracin, esterilizacin debe llevarse a cabo en zonas separadas dentro del rea estril. Estas reas deben mantenerse de acuerdo a normas de limpieza, y se debe suministrar a las mismas solamente aire estril que haya pasado por filtros de probada eficiencia.No ser lugar de trnsito de personal que no trabaje en el rea, ni dposito de elementos. La orientacin dada con respecto al nmero mximo de partculas permitido corresponde a la Norma Federal de los Estados Unidos 209E como sigue:Clase 100(grados A y B), Clase 10000 (grado C), Clase 100000 (grado D).

Grado

N mximo de partculas permitidas por mm cbico 0,5 a 5 micrmetros mayores de 5 micrmetros ninguna ninguna 2000 20000

morg. viables

A B C D

3500 3500 350000 3500000

menos de 1 5 100 500

El empleo de tecnologa de proteccin absoluta y de sistemas automatizados para reducir al

mnimo la intervencin humana en las reas de fabricacin facilita el mantenimiento de la esterilidad de los mismos. FABRICACIN DE PREPARACIONES ESTRILES Las operaciones de produccin se dividen en tres categoras: 1)La preparacin se esteriliza en su envase final. 2)La preparacin se somete a filtracin estril. 3)La preparacin no puede esterilizarse ni en forma terminal ni por filtracin, por lo cual se trabaja con materias primas estriles y en una forma asptica. Productos esterilizados en forma terminal En el caso de preparaciones parenterales se puede trabajar en un rea de grado A , o en un grado de corriente de flujo laminar grado A en un ambiente B o C.Luego se realiza la esterilizacin del producto terminado. Productos esterilizados por filtracin La manipulacin de las materias primas y la preparacin de las soluciones puede hacerse en un ambiente de grado D. Luego la filtracin estril se realiza en un ambiente grado Ao B Productos estriles preparados con materias primas estriles en forma asptica La manipulacin de materias primas y todo proceso posterior debe hacerse en areas grado A o B.

INSTALACIONES

-Todas las instalaciones deben ser diseadas de forma que se evite el ingreso innecesario del personal al rea.El diseo debe ser tal que todo el proceso debe poder ser observado desde el exterior. -Todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin grietas para reducir al mnimo la presencia o acumulacin de partculas de polvo o microorganismos y facilitar su limpieza.Las paredes y pisos estarn cubiertos o pintados con materiales que den una superficie lisa (pintura epoxi), evitando resquebrajamientos, rincones y lugares propensos a la acumulacin de residuos. -No debe haber lugares de difcil acceso para la limpieza (no debe haber ngulos rectos) y hay que reducir al mnimo la presencia de estantes, repisas, muebles y equipos. -La iluminacin debe estar empotrada en paredes o techo del rea.Generalmente se usan tubos U.V. -En general no se usan puertas corredizas porque son difciles de limpiar. -En la instalacin de tuberas no deben quedar huecos. -Se debe evitar la presencia de drenajes dentro del rea. -El rea no debe poseer ventanas y si las posee deben ser de cierre hermtico, las puertas sern ajustables. -Los vestuarios deben disearse con esclusas de aire para separar las distintas etapas de cambio de ropa, es conveniente que el de entrada al rea est separado del de salida Adems deben contar con un sistema de flujo laminar grado A o B.Las instalaciones para el lavado de manos deben estar en los vestuarios.

-Las esclusas de aire no deben abrirse simultneamente.Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueado y con un sistema de alarma visual o auditivo para prevenir la apertura

de ms de una puerta por vez y asegurar la conservacin del flujo laminar de aire estril dentro del rea. -Debe poseer presin positiva con respecto a las reas adyacentes. -Debe poseer entrada de aire estril a travs de filtros de alta eficiencia (HEPA), retienen el 99,97% de partculas menores a 0,3 micrones.La provisin de aire se realiza tomando aire del exterior.Se pueden usar decantadores inerciales que retiene las partculas ms gruesas, luego filtros de aire para polvo fino tambin denominados intermedios, y filtros HEPA usados como filtros finales para asegurar un rea clase 100. -Debe poseer temperatura(25C) y humedad(35 a 45%) controladas. EQUIPOS Condiciones que deben reunir: -La entrada de aire estril debe barrer toda el rea y crear una presin positiva con respecto a los sectores adyacentes a la misma. -Tambin se puede trabajar con flujos laminares mviles en un rea con ambiente grado C. -Deben instalarse medidores de presin del rea y registrarse regularmente. -Debe instalarse un sistema de advertencia ante la falla del suministro de aire al rea. -No debe permitirse que una cinta transportadora pase de un rea ms limpia a otra de menor grado de limpieza a menos que sete dentro de un tnel de esterilizacin. -Para la produccin de productos estriles deben elegirse equipos que puedan ser fcilmente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros mtodos.

-El montaje y el mantenimiento de los equipos debe hacerse fuera del rea estril.Despus del armado completo si es necesario se los somete a esterilizacin.

-Cuando el mantenimiento de los equipos se realiza dentro del rea , las herramientas e instrumentos deben estar estriles. -Todos los equipos utilizados en la produccin de los parenterales deben ser sometidos a mantenimiento y a procesos de validacin con un plan de trabajo adecuado. -Las plantas de tratamiento de agua deben ser diseadas para obtener los litros adecuados de acuerdo a la produccin de la planta, y tambin deben asegurar la calidad de agua estril y pirogena.Se pueden usar equipos de destilacin y smosis inversa combinados.En el caso de tener que almacenarla se lo hace en calderas o tanques de acero inoxidable que permiten la recirculacin continua del agua y a una temperatura de 80 C como mnimo para garantizar su apirogenicidad.

PERSONAL -Solo el nmero mnimo de personal debe estar en el rea estril.Las inspecciones y los controles deben hacerse desde afuera del rea. -En esta rea no se comer, beber ni fumar. -Los movimientos del personal dentro del rea deben ser lentos. -Segn la funcin que cumplan dentro del rea pueden tener distinto color de vestimenta. -Todo el personal que va a trabajar en estas reas deben recibir capacitacin con respecto al comportamiento en la produccin de productos estriles. -No deben ingresar personas con ropa de calle, y el personal que ingresa a los vestuarios debe estar vestido con la ropa protectora que habitualmente se usa en el laboratorio. -En las duchas, vestuarios y lavatorios del personal del rea debern existir facilidades para la higiene completa y minuciosa del personal.El sector de inodoros deber estar separado

del sector anterior.Las llaves de descarga de inodoros y cierre y apertura de canillas debern ser accionadas evitando el uso de las manos.Los lavatorios dispondrn de jabones o detergentes para la higiene de manos y cepillos apto para manos y uas, con secadores de mano de aire caliente o toallas descartables. -El personal que ingresa al rea no debe usar joyas ni reloj pulsera ni cosmticos de los cuales se puedan desprender partculas. -Tendrn aptitud fsica otorgada por centros mdicos oficiales y examenes mdicos peridicos. -A continuacin se describe la vestimenta del personal para cada grado de aire: Grado A o B(rea estril):Una cofia debe cubrir totalmente el cabello y cuando Corresponda la barba, los bordes inferiores de la misma deben meterse dentro del cuello del traje, debe usarse una mscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor. Deben usase guantes de goma o material plstico que no estn recubiertos con talco, como tambin calzado esterilizado ,Las botamangas de los pantalones deben se ajustables o meterse dentro del calzado y lo mismo con las mangas deben meterse dentro de los guantes o ser ajustables.La vestimenta empleada no debe desprender ningn tipo de fibra. Grado C:El cabello y barba cuando corresponda cubierto.Se deben usar trajes cerrados en las muecas y en las botamangas.Calzado o cubre calzados apropiados.La vestimenta no debe desprender fibra o partcula alguna. Grado D:El cabello y barba cuando corresponda deben estar cubiertos.Se debe usar ropa de proteccin y cubrecalzado.Se deben adoptar medidas para evitar la contaminacin proveniente de reas exteriores. -Al personal del rea estril se le debe suministrar vestimenta limpia y esterilizada para cada sesin de trabajo a al menos una vez al da.Las mscaras y los guantes deben

cambiarse para cada sesin de trabajo, como mnimo.En general se usa vestimenta descartable. -El sistema de entrada al rea es un sistema de doble puerta. HIGIENE Y SANITIZACIN DE LAS AREAS -Deben limpiarse en forma completa, diariamente y peridicamente (mnimamente dos veces al mes). En el caso de que se usen desinfectantes se deben usar ms de una clase varindolos peridicamente.Deben efectuarse controles peridicos a fin de detectar cepas de microorganismos resistentes.No debe reemplazarse la luz U.V. por la desinfeccin con productos qumicos. -Los desinfectantes y detergentes deben controlarse de posibles contaminaciones microbianas, no deben almacenarse por mucho tiempo y los recipientes parcialmente vacos no deben rellenarse. -La fumigacin de las reas puede ser un buen recurso para llegar a lugares difciles de desinfectar con los detergentes. -Durante la fabricacin las reas deben controlarse en perodos preestablecidos mediante el recuento microbiano del aire y de las superficies para asegurar la clase de rea en la que se trabaja.Se tomarn muestras ambientales para cultivo a fin de determinar el desarrollo de colonias microbianas.Estos anlisis se harn en el laboratorio de Control de Calidad.Los protocolos con los resultados sern archivados por tres aos. -Se debe controlar tambin la calidad del aire mediante el recuento de partculas.

-A veces es conveniente realizar controles adicionales an cuando no se produzca como por ejemplo despus de una validacin, de la limpieza de equipos, de una fumigacin.

PROCESO DE PRODUCCIN -Durante todas las etapas del proceso deben adoptarse precauciones para reducir al mnimo la contaminacin incluso durante las etapas anteriores a la esterilizacin. -El empleo de medios nutritivos en la comprobacin de la esterilidad de un producto constituye un factor importante. Tales ensayos deben reunir las siguientes caractersticas: a-Deben simular lo ms fielmente posible la operacin real teniendo en cuenta nmero de empleados, tiempo de duracin. b-en los medios seleccionados deben poder cultivarse un amplio espectro de microorganismos incluyendo los que se esperara encontrar en el rea de llenado. c-Deben incluir un nmero suficiente de unidades de produccin para detectar niveles bajos de contaminacin.Se recomienda un mnimo de 3000 unidades de produccin.Debe ser considerada inaceptable cualquier cifra superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminacin debe ser investigada.Los llenados con medios estriles deben ser hechos regularmente. -Las validaciones no deben incidir negativamente en el proceso. -Deben controlarse regularmente las fuentes de agua, los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada para verificar si existen sustancias qumicas, biolgicas o sustancias piretgenas como endotoxinas.Debe haber registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas. -El movimiento del personal en estas reas debe ser metdico y controlado para no provocar desprendimiento de partculas.

-La temperatura y la humedad deben ser controladas y no tan altas ya que por las caractersticas de la vestimenta provocara incomodidad en el personal. -Despus del proceso de esterilizacin el manejo del material, recipientes a granel y equipos debe realizarse de tal forma que no se contaminen nuevamente. -El tiempo transcurrido entre el inicio de la preparacin parenteral y su esterilizacin debe ser mnimo. -Todo gas utilizado para purgar una solucin o un envase debe pasar a travs de un filtro esterilizante. -La contaminacin microbiolgica de los productos antes de la esterilizacin debe ser mnima.Todas las soluciones parenterales de gran volumen deben pasar por un filtro que retenga microorganismos antes del proceso de llenado.Cuando se trata de soluciones acuosa en recipientes cerrados hermticamente los orificios compensadores de presin deben estar protegidos con filtros esterilizantes hidrofbicos. -Todos los recipientes, materiales, componentes que sea necesario introducir en el rea estril debe hacerse de forma estril y de ser posible a travs de esterilizadores doble puerta embutidos en la pared. -Debe validarse la introduccin de cualquier proceso nuevo en el rea.

CERRADO DE PRODUCTOS ESTRILES -Los recipientes deben ser cerrados mediante mtodos previamente validados. -Los envases de productos parenterales deben controlarse individualmente.Si el control es visual debe tener buenas condiciones de iluminacin.El personal debe tener controles continuos de vista y perodos de descanso.

CONTROL DE CALIDAD -En la prueba de esterilidad no solo se deben tomar muestras representativas del total del lote sino muestras del lote que se consideran ms expuestas a riesgo de contaminacin. -Se debe hacer tanto el control de esterilidad como el de sustancias piretgenas en agua, en producto semielaborado y en terminado.

Sectores de un rea de inyectables 1)Recepcin de envases 2)Zona de lavado:generalmente est contigua a la anterior. 3)Zona de preparacin de las soluciones:totalmente alejada de la seccin de lavado 4)zona de envasado:lindante con la zona anterior 5)Se puede colocar en 3 y 4 flujo laminar 6)Zona de secado y esterilizacin 7)Zona de revisado FABRICACIN DE UN INYECTABLE EN ESCALA INDUSTRIAL Fundamentalmente tenemos que determinar cuales son los procesos que se tienen que cumplir. La tcnica de fabricacin debe estar perfectamente explicada donde se incluyen materias primas, principios activos, equipos y una detallada tcnica de preparacin incluyendo controles que se deben realizar durante el proceso. Se deben seguir las buenas prcticas de manufactura (GMP) que son normas que se aplican para garantizar la calidad y esa garanta se puede lograr con la unidad de los procesos de fabricacin. La tcnica de fabricacin debe ser clara y precisa. Pasos a seguir: -Pesar las materias primas.Estas materias primas han sufrido controles fsicos ,qumicos y Biolgicos de ser necesario. Se pesan de acuerdo a la orden de elaboracin emitida en donde debe figurar: a)N de lote o partida b)Nombre del producto a elaborar

c)Cantidad a fabricar d)Listado de las drogas intervinientes en la formulacin e)N de +anlisis correspondiente a c/u de ellas f)cantidad a pesar de c/u. Cada persona cuando pesa hace un tilde al lado de la droga que pes,luego firma la persona que recibe las drogas en produccin. -Llega la orden de elaboracin a produccin junto con las materias primas ya pesada y con un rtulo en el que se indica N de anlisis cantidad, firma de la persona que pes.Las materias primas llegan en recipientes aptos para ser introducidos en el rea.Por otro lado debemos introducir los solventes.si no son acuosos llegarn pesados de depsito y si es agua llegar por tuberas directamente de la planta de produccin de agua estril y pirogena. PREPARACIN Depende del volumen. Se trabaja con tanques de acero inoxidable(400 a 1000 lts.).Vienen provistos con agitadores electromagnticos que facilitan la disolucin de las drogas.pueden estar calefaccionados o no.Para los ms grandes se usan serpentinas de vapor. Se comienza por orden el agregado de los componentes de la formulacin medida que se agrega se controla la etiqueta, los rtulos se guardan y se agregan a la orden de elaboracin. Si hay que hacer algn control como por ejemplo control de pH se puede hacer en el rea o tomar muestra y hacerlo en CC. Hasta este momento se produjo el granel , se puede seguir la produccin el mismo da o no. Si no se sigue el mismo da habr que envasarlo en botellones pirex previamente esterilizados y rotularlos como producto en proceso y Control de Calidad le coloca otro rtulo :producto en anlisis no usar. Cuando se aprueba el granel por control de calidad , se envasa el producto. -Si el producto parenteral es una solucin entonces se procede a la filtracin estril.(0,22 micrones), esta operacin se realiza con una bomba que impulsa la solucin a travs del sistema de filtracin.Tras la filtracin la solucin se envasa y luego se esteriliza en el envase final.Si no se puede esterilizar por autoclave luego de la filtracin esterilizante se dosifica y se envasa en rea estril. -Si el producto parenteral es una suspensin, los principios activos deben estar preparados de modo tal que el tamao de partcula quede reducido entre 0,10 y 10 micrmetros.

Para ello se utilizan tcnicas de molienda en medio hmedo(molino a bolas) o en medio seco (empleando micronizadores de aire comprimido).Una vez conseguida la reduccin ganulomtrica se suspende en el vehculo luego se dosifica y se envasa. -Si el producto parenteral fuera una emulsin se deben obtener quilomicrones.Estos vehculos son esferas de tamao comprendido entre 0,5 y 1 micrmetro, compuestas por un ncleo central de triglicridos y una capa exterior de fosfolpidos. -Si el preparado parenteral es un polvo puede obtenerse por tres tcnicas, cristalizacin estril, Secado por atomizacin y liofilizacin. -Los envases que entran al rea deben estar lavados con mquinas lavadoras automticas y secos por calor seco en estufas de doble puerta comunicadas con el rea estril. -Una vez que los envases y la mezcla medicamentosa estn en el rea estril se procede a la dosificacin del producto a travs de mquinas dosificadoras que se encuentran dentro del rea estril. -Luego se procede a la esterilizacin del producto final por el mtodo adecuado para el mismo. -pasa al sector de revisado, puede ser manual o automtico. -El acondicionamiento final consiste en etiquetar todos los envases y colocarlos en los estuches de cartn con su prospecto correspondiente.En el caso de polvos liofilizados debe figurar la forma de reconstitucin del parenteral en el envase final. PLANTA DE OBTENCIN DE AGUA PARA PREPARACIN DE PARENTERALES A partir del agua de red es necesario obtener agua estril, pirogena y libre de partculas para la preparacin de inyectables. El equipo ms adecuado es el de smosis inversa que utiliza membranas de acetato de celulosa o membranas de poliamidas aromticas.Estas membranas dejan pasar el agua pero retienen el 90 a 99% de la mayora de los elementos minerales disueltos y el l00% de las materias coloidales ms finas. Para garantizar que el agua est exenta de pirgenos debe mantenerse continuamente a una temperatura de 5 C de 70 a 80 C como mnimo hasta el momento de su utilizacin.

El control de pirgenos en el agua se realiza mediante dos procedimientos: -Utilizando conejos. -Con el ensayo in vitro LAL.

El agua estril destinada a la preparacin extempornea de inyectables ha de ser acondicionada en ampollas o recipientes hermticamente cerrados.Debe cumplir los requisitos de pirogena. REQUISITOS DE LOS INYECTABLES Limpidez Neutralidad Isotona Esterilidad Apirogenicidad Limpidez:se controla en un sector destinado al control ptico.Se hace un examen del 100% de los recipientes fabricados. Neutralidad:El pH desempea un papel muy importante en el proceso de fabricacin de inyectables. Isotona:Los preparados inyectables deben ser compatibles fisiolgicamente con las membranas de los glbulos rojos. Esterlidad:se deben realizarse procesos de esterilizacin que aseguren la esterilidad del producto inyectable. Apirogenicidad: Durante la preparacin de los inyectables , los pirgenos pueden ser incorporados a la formulacin por el disolvente, por las sustancias disueltas en el, y por el material. Para evitar la incorporacin de pirgenos a travs del agua que se va a utilizar se aconseja: -no almacenar el agua sin necesidad -limpiar regular y rigurosamente todas las canalizaciones con soluciones antispticas o vapor sobrecalentado. Por otro lado, resulta relativamente fcil conseguir productos qumicos libres de pirgenos. en el caso de ampollas y envases de vidrio, equipos metlicos termoestables se usan temperaturas superiores a 250C durante media hora.

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