9.

Chi mioterapicele antibacteriene

\V*r)
H

distrugi sau sd opreascd multiplicarea dTeritelor microorganisme patogene: bacterii, ricketsii, fungi, protozoare gi helmili. O
substantd antimOcrobiand ideald treubuie sd prezinte o toxicitate selectivd gi specifici asupra

Chimioterapicele-sunt substante capabile si -:-'-

germenilor patogeni,

firi a leza celulele organismu!ui-

gazdd. Toxicitatea selectivi este

la

determinati, de obicei, de inhibilia proceselor biochimice care existi sau sunt esentiale
microorganismele patogene, dar nu 9i la om.

Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri : de origine naturali (antibioticg! 9i de

sintezi ( chimioterapice propriu-zise).

:

':t=-'-

3 condi{ii pe care trebuie sa le indeplineasci un antibiotic -Exista - microbul care produce boala trebuie sa fie in spectrul de activitate al antibioticului.

antibioticul sa pdtrundi in formd activd la locul infecfiei. trebuie sd se

seama 9i de reactiile adverse ale antibioticului,, Microbii sunt clasificati dupa forma (coci, bacili, germeni spiraiati)

lini

si in functie

de

coloratia Gram

A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii.

B. Coci gram pozitivi :streptococi, stafilococi.

C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis

D.Bacili gram negativi

Haemophyllus I nfluenzae.

Salmonella, Shigella, Yersinia (enterobacterii),

E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme.

La inceput s-au descris 3 mari spectre
:

- spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram + , coci gram +, coci gram - spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram +/- , bacili gram - spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe
-

bacili

sau

coci

gram

sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme.

:

Deficientele acestei clasificiri

- nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme). - nu face diferenta intre aerobi si anaerobi. - nu tine seama de rezistenta dobandita.

-228-

- existe gi un spectru ingust de tip Eritromicina -+ actioneaza pe

bacili gram
generatie.

+,

coci gram +, unele Chlamidii.

- Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie
- spectrul penicilinei G nu include si stafilococii.

de

mecanisme de actiune:
:

Din punct de vedere al acliunii asupra microbilor, se impart in

Bactericide

- cele care distrug microbii Bacteriostatice impiedica multiplicarea (de ex. Eritromicina,
Bactericidele sunt de 2 feluri
:

Tetraciclinele,

Cloramfenicol, Sulfamide, Tri metroprim).

de tip degenerativ

- omoari microbii daci acegtia se afld in faza de multiplicare

(de

ex. Penicilinele 9i Cefalosporinele). Nu se asociazd bactericide de tip degenerativ cu

bacteriostatice.

- de tip absolut -

omoard microbii indiferent de faza

in care se afld (de ex.

Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostatlcele. Existd chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, in functie de
dozd .la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid.

1.

Inhibarea sintezei peretelui bacterian.

Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol in menlinerea osmolaritalii bacteriene.

Existd chimioterapice care impiedici formarea acestui perete (Peniciline 9i Cefalosporine). Datoriti inhibdrii sintezei peretelui 9i mediului hiperton din celula bacteriand, se produce un

influx masiv de

api

pAnd c6nd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid

degenerativ, nu pot actiona decAt infaza de multiplicare a bacteriei. Specificitatea de acliune a acestor chimioterapice este absolutd, pentru nu pot acliona asupra celulelor organismului, 9i deci sunt putin toxice pentru organism. 2. Inhibarea functiei membranei celulare bacteriene.

Prin acest mecanism actioneazi antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) 9i polipeptidice ; acestea pdtrund in membrana celulard 9i realizeazd nigte perforatii prin care
celula bacteriand pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip absolut. Specificitatea de actiune este micd pentru ci aclioneazi predominant asupra
membranelor care au o anumitd compozilie fosfolipidicd

sunt toxice pentru organism.

-229-

3.

Inhibarea sintezei proteice.

lnhibarea sintezei proteice se realizeazd prin actiunea asupra subunitd{ilor ribozomiale

30S gi 50S. Unele antibiotice se fixeazi reversibil de cromozomii bacterieni gi inhibi activitatea acestor ribozomi ; pentru cd nu mai este posibild sinteza proteicd bacteriand,
bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic. Exemple :Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina.

Alte medicamente se fixeazd ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot

din functiune ribozomii respectivi 9i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple
Am

inoglicozidele (Gentam icina, Kanam

ici

nam, Neom

ici

na).

Actiunea este cu atAt mai intensd cu c6t metabolismul bacterian este mai intens.

in cea ce privegte specificitatea de ac{iune, existi o zond la nivelul cromozomului bacterian cu o anumitd conformatie stericd care permite fixarea chimioterapicului de
cromozom.

4.

Inhibarea sintezei acizilor nucleici.

A. Existd o enzimd numitd gtrazd care face ca genomul sd ocupe un spatiu minim in bacterie. Exista chimioterapice ce inhibd giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic. Ciprofloxacina, Ofloxacina). Materialul genetic se oeruleazd in citoplasmd, transductia 9i metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteicd este alterati. La doze mici efectul este
bacteriostatic, iar la doze mari bactericid.

Specificitatea de actiune este legatd de faptul

ci

celulele organismului nu posedi

giazd.
B. Existd chimioterapice care actioneazi specific asupra enzimelor legate de activitatea acidului nucleic, de ex. Rifampicina inhibi ARN polimercza ADN-dependentd---+ hu se mai

formeazd ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial

oroteinele bacteriene. Specificitatea de actiune este asiguratd de faptul este diferitd de cea umand.

9i nu se mai

sintetizeazd

ci ARN polimeraza ADN-dependentd

C.sulfamidele au structuri chimicd asemdndtoare cu aminoacidul paraanimobenzoic care este folosit de microbi pentru a-9i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor
medicamente nu se mai sintetizeazi acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, 9i nu
mai este posibili sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic.

230 -

Specificitatea de actiune este asiguratd de faptul cd celulele organismului uman nu-gi sintetizeazd acid folic.

rezistenta microbiand:
specii

Un antibiotic nu actioneazi asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor

microbiene (speciile asupra cirora nu aclioneazd se numesc rezistente).
Din punct de vedere didactic, rezistenla microbiand este de 2 tipuri
:

naturala

existi specii microbiene care nu sunt 9i nu vor fi sensibile la anumite

chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian 9i deci Penicilinele gi Cefalosporinele nu vor actiona asupra lor ; Sulfamidele nu actioneazi asupra
bacteriilor care nu-gi sintetizeazd acid folic.

dob1ndifd

este rezultatul unor modificdri genetice gi a unor procese de selectie.

Anumite specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar

in timp s-au

dezvoltat tulpini rezistente ; se poate intAmpla ca numirul tulpinilor devenite rezistente sd fie

aga de mare, incAt intreaga specie a devenit rezisientd. De ex. Stafilococul auriu este
rezistent la Penicilina G.

Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alcdtuiesc spectrul de actiune

antibioticului. in functie de numdrul de specii sensibile existi 2 categorii de antibiotice
:

antibiotice cu spectru,iggE!_- active pe un numdr limitat de specii microbiene. De ex.

Penici linele, Cefal osporinele, Macrolide, Am inoglicozide.

Antibiotice cu spectru

lalg-- active pe un numir foarte mare de specii. De ex.

Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide. Datoritd aparitiei rezistentei dobAndite, spectrul se ingusteazd progresiv in timp. Uneori,

in cursul unui tratament, prin mutaliile rapide pe care le suferi bacteriile, apar mutan{i care
sunt rezistenli la antibioticul respectiv. Existd 2 modalitili de apari{ie a rezistenlei dobdndite
:

brusc

prezenta medicamentului este un mecanism de seleclie care inldturd

germenii sensibili gi favorizeazd dezvoltarea celor rezistenli. Persoana Tn cauzd poate sd se

vindece, dar dacd transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu

antibioticul respectiv. Acest fenomen poartd numele de: single step: Streptomicina,
Rifampicina, Eritromicina.

lent (multiple step) - pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurti duratd, sau administrarea dozelor s-a fdcut la
- 231

intervale mari) pot apare microbi toleran{i la chirnioterapicul respectiv ; dacd un alt bolnav
este tratat tot incorect apar mutanti care au toleranld gi mai mare la medicamentul respectiv, gi tot aga

pini

apar tulpini rezistente. Aceastd cale de aparilie a rezistentei poate fi evitati

prin practicarea de tratamente corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol,

Sulfamide.

in functie de locul unde este situatd gena care codificd rezistenla, avem

- gena se afld la nivelul cromozomului bacterian. rezistentd extracromozomiald - la nivelul plasmidelor.

rezistenld cromozomiald

Rezistenta cromozomiald se poate transmite numai de la o generalie la alta 9i nu este

foarte penetranti la nivel popula{ional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numirul

bolnavilor infecta{i cu germeni rezistenti nu este mare. De ex. Chinolonele dezvoltd rezisten{d cromozomiald. Rezistenta plasmidicd se poate transmite intre bacterii care apa(in unor tulpini diferite

gi uneori gi la bacterii din specii diferite ---+ anumite specii pot deveni rezistente la
chimioterapice cu care nu au venit niciodati in contact primind rezistenta de la alte tulpinl. Se pot dezvolta specii polirezistente--- o specie microbiani este rezistentd la mai multe clase de chimioterapice neinrudite intre ele. Materialul genetic Ai plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme
:

Conjugarea

- 2 bacterii se apropie una de alta, 9i una emite un pil sexual ; se

antibioticul

transmite o plasmidd care poate contine 2 gene : una care codificd rezistenla la un anumit chimioterapic (factorul R) 9i una care codificd pilul sexual (factorul de transfer al rezistentei

=RTF) Dacd cealaltd bacterie primegte ambele gene, devine rezistentd la

resoectiv.

Transductia

trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la

bacterie la alta. De ex. Penicilinele.

Transformarea

- bacteriile inglobeazd material genetic liber in mediul inconjurdtor (de

ex. de la bacterii moarte) 9i bacteria devine rezistenti. Acest lucru se intAmpld in cazul
infec{iilor plurimicrobiene 9i se poate transmite rezistenla la specii diferite. Transpozifia - este schimbul de fragmente de ADN intre plasmide sau intre o plasmidi
gi o parte a cromozomului.

Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente :

- z-)L

- uneori genele microbiene codificd enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea Penicilinelor pot fi distruse de penicilazA, Cefalosporinele de cefalosporinazS.

- unele chimioterapice sunt foarte polare gi nu pot pdtrunde

adaptare care scade permeabilitatea
respectiv.

decdt prin pori apogi

chimioterapicul

(aminoglicozidele) --+ s-au dezvoltat microbi la care numdrul acestor pori a scdzut foarte mult,

9i transportul membranar pentru

- anumite chimioterapice se leagd de o anumitd structuri care presupune o anumiti conformatie stericd ---+ s-?u dezvoltat tulpini cu conformatie stericd modificati. De ex. la
Tetraciclini, Cloramfenicol.

- dezvoltarea unei

cii

metabolice alternative care scurtcircuiteazd reactia inhibati de

chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeazd direct acid folic).

toleranta microbiani

Reprezintd raportul intre concentralia minimd bactericidd

bacteriostaticd. Toleranta depinde de tipul de antibiotic.

gi concentra!ia minimi

Concentralia minimi inhibitorie (CfUt;= concentratia cea mai micd de medicament care
inhiba cregterea microorganismelor.

Concentra{ia minimd bactericidd (CMB) = concentratia cea mai micd de medicament care omoard microorganismele.

Toleranla depinde 9i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fati de Penicilina G. Fa!! de Eritromicini, microbii au o toleranld intermediard ; aceasta poate fi

folositi gi la doze bacteriostatice 9i la doze bactericide, -- \farmacocineticaiAbsorbfia - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex. majoritatea Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu

sunt distruse

in tubul digestiv, dar avAnd molecula foarte polard, nu se absorb (ex.

in tubul digestiv
concentratii

Gentamicina, Kanamicina),

Aminoglicozidele administrate pe cale orald, realizeazi

foarte mari gi nu au efecte sistemice.

Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbtia poate fi influen{atd de divergi factori.

Tetraciclinele formeazd cu ionii metalelor grele chelali inactive 9i neabsorbabili, de aceea nu se administreazi concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide.

-233-

Distributia se face in mai multe structuri 9i fesuturi: Aminoglicozidele nu strdbat bariera hematoencefalicd
sensibili la ele.

9i deci nu sunt eficace

in

tratamentul meningitelor, degi majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte

alte chimioterapice se concentreazd preferen!ial in anumite structuri : Ampicilina realizeazd in bila concentralii de 200 de ori mai mari ca in sAnge, fiind foarte utild in tratamentul infectiilor biliare. Cloramfenicolul se concentreazi in ganglionii limfatici, fiind util
in tratamentul febrei tifoide (in acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid).
Aminoglicozidele se concenlreazd in urini gi in urechea interni (sunt oto 9i renotoxice)
---+

suflt foarte active in infectiile urinare.

Eliminarea se face urinar 9i prin metabolizare hepaticd. Aminoglicozidele se elimind pe cale urinard deci trebuie prudentd in insuficienta renald
(fie se evit5, fie se administreazd doze mici gi la intervale mai mari de timp).

Penicilinele se elimini pe cale urinari ; sunt atAt de putin toxice, incAt nu existd nici un
risc.

Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimind prin metabolizare hepatici, deci trebuie

pruden{ii

in insuficien[i hepaticd. Exceplie :

Doxiciclina (o tetraciclind)

se elimind

prin

retrodifuzie la nivelul colonului.

| | toxice.- depind de dozd 9i sunt cu atdt mai intense cu cdt dozele au fost mai mari. Existd organe !intd pentru fiecare chimioterapic. i
AminogjicoTidele_sunt toxice pentru rinichi 9i perech

,t.-....---

11

Reacfii adverse

- sunt de 3 tipuri:

"k/

Tetraciclinele sunt toxice pentru fjg?L,* Cloramfenicolul este toxic pentru s6nge 9i poate produce aplazie mefldlard. './

4
/a-

\,

Etanbutolul poate produce nevritd opticd retrobulbard.

Reaclii alergice

'6utdneo-mucoasd,

9i

Penicilinele 9i Sulfamidele. Cea mai sensibilizantd cale este cea prin urmare nu se recomandd administrarea lor pe aceastd cale.

*"I"'*-''anafilactic.
al /l

Manifestirile sunt variate Reactii biologice

urticarie, febrd medicamentoasS, astm brongic, pana

/

la goc

// sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice

1a,t - /._)+ -

adfninistrare a unui chimioterapic realizeazd o interventie brutalS in ecologia organismului. . .__.-_}--cDacd se administreazd chimioterapice cu spectru larg pe cale orald este pbSi5il sd se -

Cunoscand germenii mai frecnt implicati in respectivul proces infectios si sensibilitatea acestora fata de dirse antibiotice, chirurgul trebuie sa aleaga drogul susceptibil a fi cel mai indicat (ca actiune, spectru, penetrabilitate, reactii adrse, pret de cost). Se initiaza ceea ce se

numeste

in

mod

obisnuit

terapia antiinfectioasa \"empirica\".

Efectuarea unui preparat microscopic lama-lamela in coloratie gram (bacterioscopie directa), permite de multe ori orientarea diagnosticului etiologic cu 1-3 zile mai devreme decat o poate face rezultatul bacteriologic al mediilor de cultura

4. Ulterior, tratamentul initial poate fi

reconsiderat in functie de evolutia clinica a

pacientului, toleranta fata de antibiotic, evolutia in dinamica a datelor de laborator, rezultatul examenului bacteriologic si al antibiogramei. Adeseori, chirurgul este pus in fata unor decizii

dificile datorate diferentelor dintre datele bacteriologice si raspunsul clinic la terapia initiala
antimicrobiana. Trebuie cunoscut faptul ca in anumite circumstante, datele de laborator nu sunt in mod necesar superioare unei decizii bazate pe criterii clinice, mai ales cand raspunsul clinic sustine ferm diagnosticul etiologic initial si alegerea antibioticului,
5. Antibioticul ales trebuie sa raspunda urmatoarelor cerinte:

- sa cuprinda in spectrul sau de actiune etiologia microbiana presupusaiprecizata

spectru mai ingust sunt eficiente;
- sa dezvolte o concentratie suficient de ridicata (bactericida) in focarul infectios;

de

examenul bacteriologic; nu se vor folosi antibiotice cu acoperire larga atunci cand cele cu

- sa fie cat mai putin toxic pentru organism (extrem de important in conditiile in care
pacientul prezinta sau este susceptibil de a dezvolta insuficiente multiple de organ);

- toleranta antibioticului sa fie connabila, pentru ca prin entualele reactii adrse sa

afecteze suplimentar conditia biologica a bolnavului;

nu

- sa nu fie contraindicat (sarcina, reactii alergice in antecedente), sa fie compatibil cu entualele tare biologice ale pacientului (insuficienta hepatica sau renala, diabet), sa nu
produca interferente medicamentoase majore cu alte droguri administrate simultan;
- ori de cate ori este posibil, se va da preferinta rnonoterapiei antibiotice;

- la calitati similare ( mai sus), se va prescrie antibioticul cu pret de cost mai redus.

6. Silirea schemei de tratament are in dere urmatoarele aspecte:

- dozele se fixeaza in functie de gravitatea

(renale sau hepatice); -239
-

infectiei, greutate corporala, pragul de

toxicitate a antibioticului, importanta reactiilor adrse, existenta unor disfunctii organice sere

Principalele dezavantaje ale asocierilor antibiotice

se pot sintetiza in

urmatoarele:

Odata cu instituirea unei astfel de terapii anti-infectioase, chirurgul poate incerca falsa
senzatie de siguranta in ceea ce priveste evolutia pacientului, cu diminuarea eforturilor de a

incerca silirea unui diagnostic etiologic. Cu cat numarul de droguri este mai mare, cu atat
creste riscul si severitatea potentiala a reactiilor adverse. Nu se asociaza niciodata antibiotice

din aceeasi grupa.ln unele situatii, un antibiotic il poate antago-niza pe celalalt. Exemple clasice sunt: Tetraciclina sau Cloramfenicolul versus Penicilina sau Ampicilina. Blocarea
multiplicarii de catre cele bacterio-statice, nu mai permite actiunea p-lactaminelor active doar
in cursul diviziunii bacteriene.

clasificarea chimioterapicelor - dupa structura lor chimica de baza. 'Antibiotice:

L-

1. fr-Uctaminele \_-/
- --

- in aceasta grupa sunt incluse: penicilinele, cefalosporinele,

carbapenemii si monobactamii. a7t-\ ( a, fenicilinele pot fi clasificate in: Benzilpeniciline (Fenicilina G), Phenoxipeniciline (Penicilina V) y'
\

- Peniciline antistafilococice (Oxacilina, Dicloxa-cilina, Flucloxacilina)i

-Aminobenzilpeniciline (Ampicilina,Amoxicilina, Pivampicilina), \ - Amidinopeniciline (Mecilinam, Pivmecilinam).

- Carboxipeniciline (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina).

antibiotice. Sunt in mod obisnuit impartite in trei generatii, insa la fel de importante sunt
diferentele intre membrii aceleiasi grupe.
- Generati{JCefalotina, Cefazolina, Cefalexin, Cefadroxil, Cefradin), - Generatiap{petamandola, Cefuroxim, Cefoxi-tim, Cefotiam, Cefaclo0. - Generati{

,-{reidopeniciline 1A-ZIo6iiina, /\ '(b. pefalosporinele constituie in prezent cel mai larg si mai frecvent folosit grup de \-/

Mezlocilina, Pipera-cilina, Apalcilina).

\/

it

lCetotaxi m, Ceftriaxon, Ceftazi-dim, Latamoxef , Cefixim).

ii au ca principal exponent Aztreo-namul.

c. Carbapenemii reprezentati de lmipenem, Mero-penem.

icozidele sunt impartite in trei generatii:

| (Streptomicina, Kanamicina, Neo-micina).
- Generatia ll (Gentamicina, Tobramicina, Siso-micina).
244

r
- Generatia lll

(Netilmicina,Qtdna,9ibeka-cina, sagamicina).

3, Tetracicline - Generatia I cuprinde Tetraciclina, Oxitetraci-clina, Rolitetraciclina

--Generatia ll este reprezentata de Doxicilina si Minocilina.

@Lincosamidele: constituie
Lincomicina si Clindamicina.

o grupa redusa de antibiotice din care fac parte

in prezent singurul antibiotic disponibil in
(/
I
t

I Z) Glicopeptide: Vancomicina constituie

practica.

r..

8. Polipeptide ciclice
9. Ansamicinele 10. Griseofulvina

Eg.ki

r,tt-i 1/

,'"'(

?"1,

,'Lcr

Y't't'r

'i

Chimioterapicele de sintezd:

t,

tllibr.*tSJr"---sulfamidele 9i sulfonele trimetroprimul acidul aminosalicilic

,-; /t

etambutolul nitrofurantoina

izoniazida cfinolonele

| 2. Ahttfungice: t/ deriva{ii imidazolici

\J
tolnaftatul

plnntinrotozoare:

Metron

^r:r>;

/V