UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA FACULTAD DE QUMICA FARMACUTICA CURSO DF FARMACOLOGA QFR-228 Taller prctico analgsicos, antipirticos, AINEs y esteroides Elaborado

por Omar Correa Cano, con fines docentes 1. Indique los pasos fundamentales para la biosntesis de prostaglandinas.
Estmulo

Alteracin de Membranas celulares

Fosfolpidos

Fosfolipasa

Inhibidores de Fosfolipasa A*

Esteroides

cido araquidnico
Zileuton Diclofenac Indometazina Inhibidores lipooigenasa

Via lipooxigenasa

Va ciclo- Inhibidores oxigenasa Ciclooigenasa

Leucotrienos (LT)

Prostaglandinas PG

Tromboxanos (TX)

Alteracin de permeabilidad vascular Broncoconstriccin Aumento de secrecin

Inflamacin

Broncoespasmo Congestin Tapn mucoso

Se sintetizan a partir de los cidos grasos esenciales por la accin de diferentes enzimas como ciclooxigenasas, lipooxigenasas, el citocromo P-450, peroxidasas. La ciclooxigenasa da lugar a prostaglandinas, tromboxano A-II y prostaciclina (PGI2); la lipooxigenasa da lugar a los cidos HPETEs, HETE y leucotrienos; el citocromo P-450 genera HETEs y hepxidos (EETs). La va por la cual el cido araquidnico se metaboliza a eicosanoides depende del tejido, del estmulo, de la presencia de inductores o inhibidores endgenos y farmacolgicos.

2. Determine el rol de las prostaglandinas en los mecanismos de la inflamacin, la fiebre y el dolor. EFECTO ANALGSICO Son como analgsicos, ms efectivos los grados pero tambin tienen ms reacciones adversas y ms graves. El efecto analgsico se debe sobre todo a la reduccin de la sntesis de prostaglandinas porque estos estimulan las terminaciones nerviosas nociceptivas provocando la sensacin del dolor. EFECTO ANTITRMICO Disminuyen la temperatura corporal, son antipirticos por inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas E (a nivel del hipotlamo) que estn implicadas en la regulacin de la temperatura corporal. La elevacin de la temperatura no debera de ser siempre objeto de tratamiento. Cuando aumenta la temperatura corporal por una infeccin, esto sirve de aviso al Sistema Inmunitario para que acte frene al agente infeccioso. Si lo reducimos con un antipirtico la infeccin durar ms tiempo. EFECTO ANTIINFLAMATORIO El efecto antiinflamatorio se debe a la inhibicin de las prostaglandinas, pero tambin interfieren diversas funciones de los neutrfilos (inhiben la adhesin de los neutrfilos y la quimiotaxis). Slo bloqueamos la inflamacin provocada por las prostaglandinas. EFECTO ANTIAGREGAMTE PLAQUETARIO Por inhibicin de la sntesis de tromboxanos. Si se bloquea la COX1, se inhibe la sntesis de tromboxanos y la coagulacin sangunea. Mediadoras de la inflamacin la fiebre se activa

3. Analice el rol de la COX-1 y de la COX-2 en relacin a los

AINEs.

La cicloxigenasa 1 (COX-1), o isoforma constitutiva, est presente en casi todos los tejidos, aunque su expresin est aumentada en tracto gastrointestinal, rin, clulas endoteliales y plaquetas. En 1971, Vane demostr que la aspirina, los salicilatos y la indometacina producan una inhibicin dosis-dependiente de la produccin de prostaglandinas en una preparacin cruda de prostaglandina-sintetasa (actualmente cicloxigenasa o COX). Vane propuso que estos medicamentos inhiben la conversin del cido araquidnico al intermediario endoperxido inestable, prostaglandina G2 (PGG2), una reaccin que es catalizada por la enzima cicloxigenasa, aportando as una explicacin capaz de englobar tanto sus acciones teraputicas como sus efectos secundarios.

Por otra parte, la COX-2, que es indetectable basalmente en la mayora de los tejidos, es una isoforma inducida que puede ser expresada prcticamente por cualquier clula o tejido como respuesta a citocinas proinflamatorias, promotores tumorales o factores de crecimiento. Se especul entonces que dado que la COX-2 es inducida por estmulos inflamatorios, los efectos antinflamatorios de los AINEs provendran de la inhibicin de COX-2, mientras que sus efectos indeseables, como el gastroerosivo, tendran su origen en la inhibicin de la enzima constitutiva COX-1. 4. Clasifique cada uno de los grupos de AINEs y determine un frmaco prototipo. Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados Derivados del cido saliclico: cido acetilsaliclico (ASA o aspirina) del cido fenilactico: diclofenac del cido indolactico: indometacina del cido propinico: ibuprofeno de cido antranlico: cido mefenmico de la pirazolona: fenilbutazona del oxicam: piroxicam con respecto a los AINEs: Efecto Efecto Efecto en en en dolor Rin estmago e inflamacin Reducen el flujo sangun eo renal y la tasa de filtracin glomerul arestimu lan retenci n de agua y sal, por lo que pueden origina edemas y disminui Gastropata debido a que al inhibir la COX-1, se inhibe la sntesis de PG gastroprote ctoras (inhiben secrecin cida, mejoran la perfusin sangunea de la mucosa y estimulan secrecin Administrados a dosis ms altas, los AINEs pueden interactuar con protenas G, lo que modifica la activacin de las clulas que intervienen en los estados iniciales de la inflamacin (como son los neutrfilos) y la produccin de citoquinas. Estos efectos se traducen en

5. Diligencie el siguiente cuadro, Frmaco Acta Efecto de estudio sobre en sangre COX1y CO COX- X-2 2 Diclofenac (POS) X Tienen efecto Ibuprofen (POS) X Celecoxib X antiagre Meloxicam X gante plaqueta Indometazina X rio al ASA(Aspirina) X inhibir la (POS) formaci Acetaminofn X n de (POS) trombox Naproxeno (POS) X ano A2 Ketorolaco X (excepto los inhibidor es COX-2 selectivo s). Los coxib inhiben producci

n de PGI2 que es antiagre gante, por lo que se debe tener precauci n en paciente s con riesgo elevado de tromboe mbolism o.

r la eficacia de algunos antihipe rtensivo s.

de moco protector).

la reduccin de la quimotaxis, disminucin de liberacin de superxidos y estabilizacin de las membranas.

6. Analice los mecanismos de accin de los inhibidores de la COX-2 y sus acciones farmacolgicas. Las prostaglandinas, especialmente la PGE2, producen vasodilatacin, aumento de la permeabilidad capilar, eritema, dolor y fiebre, por lo que la inhibicin de su sntesis, justifica la eficacia de este grupo de frmacos como antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos. Los coxib se unen selectivamente al sitio activo de la enzima ciclooxigenasa 2 con mucha ms especificidad que por la ciclooxigenasa 1. Estos inhibidores cumplen sus efectos antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos con una alta efectividad y con mejor perfil de seguridad que los AINEs tradicionales. Acciones farmacolgicas: Antiinflamatorios Antipirticos Analgsicos efecto antiagregante plaquetario

7. Determine los efectos adversos de los COX-1 y COX-2 y de los inhibidores selectivos de la COX-2 y establezca una comparacin entre los mismos. Ambas enzimas poseen caractersticas y funciones diferentes, por ello al ser bloqueadas, el resultado es distinto en cada una: Bloqueo de la COX-1: efectos secundarios gastrointestinales, renales, plaquetarios (potencian la fibrinlisis).

Bloqueo de la COX-2: Bloquea mecanismos de la inflamacin, reduciendo as la respuesta inflamatoria, dolorosa y febril.

La COX-1 tiene efecto citoprotector, por ello al inhibirse perdemos esa proteccin, lo cual es perjudicial. Al inhibir la COX-2 sin inhibir la COX-1 se logra la permanencia de sus funciones protectoras, lo que NO evita los efectos adversos.

COX-2 COX2 se rompe el balance entre el efecto antitrombtico y el protrombtico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis cardiovascular. 8. Mencione las acciones de los frmacos tipo aspirina sobre: a. Agregacin plaquetaria Inhibicin de la agregacin plaquetaria: Otro efecto importante del cido acetilsaliclico es el resultante de su capacidad para inhibir la agregacin de las plaquetas. En condiciones fisiolgicas existe un equilibrio dinmico entre prostaciclina y tromboxano. El tromboxano se forma en las plaquetas y favorece la agregacin plaquetaria. La prostaciclina, por el contrario, se forma en la clulas endoteliales de la pared vascular y su accin es opuesta a la del tromboxano, es decir, inhibe la agregacin plaquetaria. El exceso de tromboxano potencia el proceso de la agregacin plaquetaria. En estas circunstancias el cido acetilsaliclico bloquea la enzima ciclooxigenasa en la pared vascular y en los trombocitos. b. Respiracin (dosis altas). RESPIRACIN: Los efectos de los salicilatos sobre la respiracin son importantes porque ellos contribuyen a las perturbaciones graves del equilibrio acido-base que caracteriza a la intoxicacin por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiracin en forma directa e indirecta.- Dosis teraputicas completas de salicilatos aumentan el consumo de oxigeno y la produccin de CO2( en especial en el msculo esqueltico); estos efectos son un resultado del desacople de la fosforilacin oxidativa inducido por el salicilato. El aumento de la produccin de CO2 estimula la respiracin. La ventilacin alveolar aumentada equilibra la produccin aumentada de CO2; por lo que la tensin citoplasmtica de CO2( Pco2) no cambia. 9. Qu medidas teraputicas se indican para facilitar la excrecin de salicilatos en un cuadro de intoxicacin saliclica? Se puede mejorar la excrecin dando un purgante salino tipo sorbitol. 10. Diligencie el siguiente cuadro: Frmaco Usos RAM ms Interacciones

Acetaminofn Dipirona Ibuprofeno Indometacina Beclometasona Diflunisal Indometacina Salicilatos

importantes Fiebre y o El uso leves concomitante con moderados. vancomicina u Dolor Agranulocitosis. otros ototxicos posquirrgico puede aumentar el riesgo de sordera InflamacionesAlteraciones irreversible dolor gastrointestinales. (ASA). o Pueden disminuir Artritis Hemorragia los efectos reumatoide. digestiva. antihipertensivos Inflamaciones en inflamacin de la de los iECA, asmticos cara, piernas o bloqueadores, tobillos antagonistas alfaHiperuricemias Prdida del apetito y 1, de peso calcioantagonista Cierre conducto Anemia aplsica. s, al aumentar la arterioso. retencin de sodio y sal. Profilaxis Sndrome de Reye tromboemblica.

importantes dolor Hepatotxico. a

11. Qu agentes utilizara para el tratamiento de cuadros de hipertermia en el adulto? enfriamiento fsico con esponjas, ventiladores, mantas de frio o incluso baos de hielo de manera inmediata Administracin de liquidos intravenosos Los frmacos como dantroleno, lidocana o un betabloqueador pueden ayudar con los problemas del ritmo cardaco. 12. Por qu razn, los AINE pueden exacerbar un ataque de asma en un paciente asmtico? La intolerancia a los AINE puede llegar a afectar a la poblacin asmtica, la causa es la inhibicin de la va de la ciclooxigenasa del metabolismo del cido araquidnico con produccin de leucotrienos. 13. Cules AINEs son menos riesgosos de utilizar en pacientes asmticos o anticoagulados? Celecoxib Robecoxib Son inhibidores nicamente de COX-2 Como las plaquetas contienen nicamente la enzima COX-1, con la administracin de los nuevos agentes como el rofecoxib y el celecoxib, no se esperan efectos adversos en cuanto a la funcin

plaquetaria, tanto in vitro como in vivo, razn por la que no impiden la agregacin plaquetaria. La primera comunicacin que descarta la implicacin de la inhibicin selectiva de COX-2 en los sntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizadapor Yoshida en el ao 2000. Evaluaron a un total de 17 pacientes con asma inducida por aspirina, confirmada mediante provocacin con aspirina, acetilsalicilato de lisina y/o sulpirina, mediante un estudio a doble ciego controlado con placebo con 200 mg de celecoxib. Todos los pacientes estudiados presentaron buena tolerancia a este medicamento, sin producirse ningn descenso significativo en el volumen espiratorio mximo en el primer segundo (VEMS) durante la provocacin. 14. Mencione dos contraindicaciones del cido acetilsaliclico. En pacientes con hemofilia por la accin antiplaquetaria En pacientes con enfermedad renal, lceras ppticas, diabetes, gota o gastritis, Por motivo de su accin sobre la mucosa estomacal. 15. Qu diferencias presentan el acetaminofn y la dipirona con los AINEs? La diferencia que existe entre el acetaminofn y la dipirona con los AINEs es que estos dos frmacos solo tienen efectos antipirticos y analgsicos siendo sus efectos antiinflamatorios despreciables desde el punto de vista clnico. 16. Qu riesgo puede generarse con el uso de los coxib? qu diferencia existe entre este efecto y el que producen los inhibidores COX no selectivos en ese mismo tejido?, en qu tipo de pacientes es peligroso usar los coxib? Los COXIBS presentan un mayor riesgo aterotrombtico, principalmente de infarto agudo de miocardio, ictus y problemas vasculares arteriales perifricos. Los coxib rompen el balance anti-trombtico incrementando la posibilidad de trombosis vascular. Mientras que los no selectivos pueden usarse en la prevencin de eventos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio (prevencin primaria y secundaria) y ataque isqumico, este efecto se atribuye a la inhibicin de la agregacin plaquetaria que se prolonga por la vida de las plaquetas afectadas que es aproximadamente de 3 a 7 das. A su vez en la isquemia se observa una reduccin de la inflamacin que desestabiliza la placa arteriosttica con lo que la respuesta inflamatoria se ve reducida. Pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva (lcera y hemorragia digestiva) Pacientes con riesgo cardiovascular

17. Por qu los AINEs se contraindican en personas con lcera digestiva? Los AINEs se contraindican en personas con ulcera digestiva ya que una de sus principales RAM es la alteraciones gastrointestinales y lceras principalmente con tratamientos largos; y una de sus precauciones y contraindicaciones es que Los AINEs deben utilizarse con mucha precaucin en pacientes con gastritis o lcera gstrica. 18. por qu razn puede ser riesgoso utilizar cefamandol con aspirina de manera concomitante? Porque al usarse concomitamente producen hipoprotrombinemia e inhiben agregacin plaquetaria lo que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. 19. Paciente estudiante, con gastritis crnica H. pylori (+), quien sufri un esguince de tobillo posterior a un partido de ftbol, asmtico con crisis a repeticin quien recibe salbutamol inhalado, prendisona y teofilina orales a quien le prescriben ibuprofn para el esguince. Qu opina untes del tratamiento?; tiene algn riesgo?; cul? El paciente tiene si tiene riesgos ya que Los AINEs deben utilizarse con mucha precaucin en pacientes con gastritis o lcera gstrica. Adems los AINEs interaccionan con corticoides como la prednisona lo que aumenta el riesgo de ulceraciones y en este caso no sera conveniente ya que el paciente sufre de gastritis, tambin hay que tener cuidado con el salbutamol ya que los AINEs tambin interaccionan con bbloqueadores disminuyendo los efectos antihipertensivos 20. Cmo se clasifican los corticoides? Los corticoides son una familia de frmacos de estructura de esteroide (hormona) cuyo origen endgeno proviene del colesterol. Desde un punto de vista fisiolgico estos se clasifican en: 1. Mineralocorticoide: Aldoesterona ADH. Regula el equilibrio hidroelectroltico. Mecanismo de accin: Sureceptor se encuentra en el tbulo colector y su papel fisiolgico es oponerse a la diuresis. RAMs: Edema. 2. Glucacorticoides: Cortisol. Regula el metabolismo de glcidos, lpidos y protenas. 3. Hormonas sexuales: Andrgenos.

21. Qu diferencia existe entre un glucocorticoide y un mineralocorticoide? La diferencia que existe entre los mineralocorticoides (aldosterona) y los glucocorticoides (cortisol) es la presencia de un grupo hidroxilo en C-17, el cual es parte de la molcula de glucocorticoide. As que las clulas de la zona fasciculada y de la reticular poseen la enzima hidroxilante para C-17 , mientras que las clulas de la zona glomerular carecen de ella. 22. Explique con sus propias palabras el mecanismo de accin de los esteroides. Los glucocorticoides interaccionan con receptores de glucocorticoides (GR) y con receptores de mineralocorticoides (MR). El receptor GR se encuentra en el citoplasma celular unido a protenas de choque trmico; al momento de entrar un glucocorticoide al citoplasma, GR se disocia de estas protenas y se une al glucocorticoide formando el complejo glucocorticoide-GR que entra al ncleo y all modula la transcripcin de genes. Esta regulacin puede ser positiva (si fomenta la sntesis de alguna protena) o negativa (si la inhibe). 23. Describa los principales efectos que se generan como consecuencia de la accin de los esteroides. Glucocorticoides o Acciones metablicas: aumentan la glicemia, aumentan sntesis y almacenamiento de glucgeno en hgado y msculo esqueltico, estimulan la gluconeognesis (sntesis de glucosa a partir de aminocidos), reducen la penetracin de glucosa en la clula. Con la accin crnica, entran a participar otras hormonas como el glucagn que estimula la gluconeognesis y la insulina que en parte contrarresta la accin catablica de los glucocorticoides y en parte incrementa la formacin de glucgeno. A nivel del tejido graso, favorecen la accin de las catecolaminas que al actuar sobre receptores producen liplisis; adems redistribuyen la grasa corporal aumentndola en la mitad superior del cuerpo y disminuyndola en la parte inferior. o Acciones hidroelectrolticas: aumentan la Tasa de Filtracin Glomerular (TFG), lo que aumenta la excrecin de agua libre. o Acciones antiinflamatorias: ejercen un poderoso efecto antiinflamatorio, independientemente de su origen, al inhibir la dilatacin vascular, la transudacin lquida y la formacin de edema. o Acciones inmunosupresoras: inhiben el acceso de leucocitos al lugar de la inflamacin, afectando poco su funcin, por lo que afectan ms la inmunidad celular que la humoral. Facilitan adems la sntesis de sustancias antagonistas de las interleucinas (IL-1 e IL-10) como la lipocortina I y disminuyen la produccin de IL-2, IL-3, IL-4 e IL6, que son sustancias que activan linfocitos T. Todo esto trae como consecuencia disminuye la fagocitosis, razn por la cual promueven

infecciones por virus, hongos y bacterias y son tiles en el transplante de rganos. o Acciones cardiovasculares: su actividad exagerada puede conllevar a la hipertensin probablemente por la inhibicin de la sntesis de NO vasodilatador. o Acciones musculoesquelticas: a dosis excesivas aumentan catabolismo proteico del msculo, disminuyen la captacin y utilizacin de la glucosa y la sntesis de protenas, lo que baja la masa muscular y ocasionan debilidad y fatiga muscular. A nivel del hueso inhiben su formacin, reducen absorcin de calcio en el intestino y facilitan su eliminacin por el rin, inducen muerte celular programada de osteoblastos y osteocitos (apoptosis) e inhiben la liberacin de hormona del crecimiento que interviene en la homeostasia del hueso. o Acciones sobre otras hormonas: en altas cantidades durante el crecimiento bloquean las acciones de la hormona del crecimiento; adems facilitan la sntesis de adrenalina a partir de noradrenalina en la mdula adrenal. o Acciones en SNC: mejoran el humor, producen euforia, insomnio e hiperactividad motora. Mineralocorticoides: en el tbulo contorneado distal, la aldosterona facilita la reabsorcin de sodio y la eliminacin de K+, NH4+, Mg++ y Ca++, lo que implica que durante el hiperaldosteronismo se presente hipernatremia, hipopotasemia, alcalosis y aumento del agua intracelular.

24. Desde el punto de vista clnico, para qu son tiles los esteroides? Terapia de sustitucin: En insuficiencia suprarrenal crnica y aguda. Hiperplasia suprarrenal congnita En enfermedades no endocrinas: Alergias: edema angioneurtico, asma bronquial, rinitis alrgica, picaduras de insectos, dermatitis por contacto, etc. Enfermedades del colgeno: lupus eritematoso, artritis reumatoidea Miastenia grave Alteraciones hemticas: anemia hemoltica adquirida, leucemia. Enfermedades oculares: uvetis aguda, conjuntivitis alrgica. Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria. Enfermedades hepticas: necrosis heptica subaguda, hepatitis activa crnica, hepatitis alcohlica, cirrosis no alcohlica. Hipercalcemia aguda. Enfermedades neurolgicas: lesin traumtica de mdula espinal, edema cerebral asociado a tumores y metstasis.

 Enfermedades pulmonares: asma bronquial, maduracin pulmonar en fetos. Dermatologa: dermatitis atpica, dermatitis seborreica, psoriasis. Enfermedades renales: sndrome nefrtico. Artritis reumatoide: cuando fracasan los AINE, o las sales de oro. Reacciones de rechazo: trasplantes de rganos. En vmitos causados por antineoplsicos, Infiltraciones: en artritis reumatoidea, en sinovitis. Hipoaldosteronismos selectivos. 25. A nivel de qu rganos pueden presentarse con el uso de esteroides? 26.En qu esteroides? tipo de pacientes no pueden utilizarse los

En pacientes con lcera pptica, cardipatas o hipertensos, infecciones, sicosis, diabetes, osteoporosis o glaucoma, deben utilizarse con sumo cuidado. 27. Qu formas farmacuticas de los corticoides resultan ms eficaces y seguras y por qu? Los corticoides pueden utilizarse por va oral, parenteral, drmica, inhalatoria y rectal, segn el propsito teraputico. Las ms eficaces y seguras son la parenteral y la inhalatoria, ya que hacen el efecto ms rpido y con menos dosis.