UNIVERSIDAD AUTNOMA BENITO JUREZ DE OAXACA

FARMACOLOGA GENERAL: -METABOLISMO Y EXCRECIN DE FRMACOS -INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

PRESENTA. VALDIVIESO MNDEZ DAVID IRVIN

LICENCIATURA EN QFB. 5 A

OAXACA DE JUREZ

METABOLISMO DE FRMACOS

Los frmacos como sustancias xenobiticas. Los frmacos son xenobiticos, es decir, compuestos extraos al organismo. En su trnsito a travs del organismo, son absorbidos y distribuidos a travs de los fluidos corporales hasta alcanzar los tejidos y rganos diana, en donde ejercen su accin farmacolgica y farmacodinmica especfica. Solo una pequea parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientras que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y finalmente son eliminados. Los frmacos pues, son susceptibles de ser metabolizados mediante las reacciones de biotransformacin lo que facilita asimismo su eliminacin del organismo. Los frmacos pueden someterse a una de varias vas de entrada en el cuerpo, ya que pueden cambiar de forma espontnea a otros compuestos (por ejemplo el atracurium se rompe en laudanosina), pueden ser excretados sin cambios por el (p. ej. excrecin de bencilpenicilina por los riones) o pueden ser metabolizados por enzimas a compuestos diferentes para facilitar la excrecin (p. ej. la ketamina). La mayora de los frmacos siguen sta ltima ruta y son metabolizados por enzimas en el hgado.

El papel del rin en la eliminacin de frmacos. Muchos sitios en el cuerpo estn involucrados en el metabolismo de los frmacos, incluyendo la pared del intestino, los pulmones, el rin y el plasma. Sin embargo, el hgado es el tejido ms metablicamente activo por unidad de peso y por lo tanto responsable de la mayora de metabolismo de los frmacos. Otros factores responsables de su contribucin incluyen su gran tamao, el hecho de ser irrigado por la sangre que contienen sustancias absorbidas en el intestino (circulacin enteroheptica) y su elevada concentracin de la mayora de las enzimas que metabolizan los frmacos en relacin con otros rganos. Intestino, pulmones, piel y rin siguen en importancia al hgado, en cuanto a su capacidad para metabolizar xenobiticos.

La mayora de los frmacos son liposolubles y esto los hace difciles de excretar. El objetivo general del metabolismo heptico de los frmacos es producir, mediante un conjunto de reacciones (globalmente denominadas de biotransformacin, en las que se modifica de manera ms o menos compleja la estructura qumica de los xenobiticos), un compuesto ms hidrosoluble para facilitar su excrecin en los fluidos corporales como la orina y la bilis, las vas principales de excrecin de drogas. Muy pocos frmacos se excretan sin ser metabolizados (p. ej. Vancomicina). Tambin contribuyen a estos procesos de biotransformacin los microorganismos saprofticos que colonizan el tracto intestinal. El resultado final de la biotransformacin de un xenobitico es la

formacin de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son ms solubles en agua, ms fcilmente eliminables por va renal o biliar y, por lo general, menos txicos (Fig. 1). Es por ello por lo que a estas reacciones se les denomina tambin reacciones de detoxificacin.
A)

El fenmeno de la biotransformacin de xenobiticos. A) Los xenobiticos (frmacos) con los que entramos en contacto solo pueden eliminarse con facilidad del organismo si son voltiles o hidrosolubles.

La transformacin puede consistir en la degradacin (oxidacin, reduccin o hidrlisis), donde el frmaco pierde parte de su estructura, o en la sntesis de nuevas sustancias con el frmaco como parte de la nueva molcula (conjugacin). La oxidacin se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La conjugacin es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, caracterstica de los organismos pluricelulares.
B)

B) Los compuestos lipfilos, cuya tendencia es la de acumularse en los entornos lipdicos del organismo, necesitan sufrir reacciones de biotransformacin (de Fase I y/o Fase II) que los hagan hidrosolubles para facilitar su eliminacin renal o biliar-fecal.

El metabolismo heptico de los frmacos vara ampliamente de unas personas sanas a otras, y depende de algunas otras sustancias que lo promueven o lo inhiben. La capacidad del hgado para eliminar el frmaco de la circulacin es un factor que condiciona la biodisponibilidad del frmaco. Esto depende tanto del flujo sanguneo heptico como de la eficiencia de la eliminacin del frmaco por los hepatocitos (cociente de extraccin). Si este ltimo es muy alto, el aclaramiento del frmaco depende principalmente del flujo sanguneo heptico (p. ej., propranolol, lidocana), mientras que el flujo tiene un efecto relativamente pequeo sobre los frmacos que son eliminados lentamente por el hgado (p. ej., teofilina,

warfarina, diazepam). La mayora de los frmacos son eliminados a velocidades intermedias, las cuales se ven afectadas tanto por el flujo heptico como por la capacidad de extraccin. En general, el metabolismo de un frmaco disminuye su efecto teraputico, sin embargo, algunos medicamentos se metabolizan en primer lugar en compuestos activos antes de un metabolismo posterior a compuestos inactivos. Estos frmacos se denominan profrmacos, no tienen actividad intrnseca antes de su metabolismo; ejemplos incluyen diamorfina, enalapril codena, y levodopa. Algunos metabolitos de drogas tienen una importante actividad similar a la del compuesto original, por ejemplo diazepam y su metabolito desmetildiazepam. Es importante considerar un aspecto del metabolismo de frmacos, en cuanto a la dosis del frmaco a administrar. Los recin nacidos tienen dificultades para metabolizar muchos frmacos debido al desarrollo slo parcial de los sistemas metablicos enzimticos. Por ello requieren una dosis menor de frmaco, en proporcin al peso corporal, que los adultos. En cambio, los nios (de 2 a 12 aos de edad) requieren una dosis superior a la de los adultos, en proporcin al peso corporal. Al igual que los recin nacidos, las personas de edad avanzada tambin presentan una actividad enzimtica reducida y no son capaces de metabolizar los frmacos con la misma eficacia que los adultos ms jvenes y los nios. En consecuencia, la dosis necesaria por kilogramo de peso corporal a menudo ser menor para los recin nacidos y las personas de edad avanzada, y mayor para los nios. Ahora vamos a examinar el papel del metabolismo heptico ms de cerca.

Metabolismo heptico. El retculo endoplsmico liso del hepatocito es el sitio principal de metabolismo en el hgado, con las enzimas siendo contenidas dentro de los microsomas. La familia ms grande enzimas unidas a membrana, no especficas, de funcin mixta es el sistema del citocromo P450. Contiene un hierro hemo unido en el sitio activo, responsable de la conjugacin y el metabolismo del frmaco, unido a una cadena de protena. Se llama as por su ubicacin (cyto= clula) y el hecho de que la fraccin hemo absorbe luz colorida (cromo) en una longitud de onda de 450 nm. La enzima cataliza la reaccin en la que una molcula de oxgeno se divide en sus dos tomos; un tomo de oxgeno se "inserta" en el sustrato y un tomo es reducido (se combina con dos iones de hidrgeno) a agua, esta reaccin es a menudo llamada reaccin de la mono-oxigenasa.

Ms de 50 enzimas del citocromo P450 humano han sido identificadas y clasificadas de acuerdo a su nmero compartido de secuencias de aminocidos. Las familias tienen la nomenclatura CYP1, CYP2, etc y se dividen en sub-familias CYP1A, CYP1B, etc. Las subfamilias pueden subdividirse en isoformas CYP1A1, CYP1A2, etc. La mayora de los frmacos son metabolizados por ms de una enzima y existen polimorfismo gentico.

Clasificacin de los principales CYP humanos, alrededor de 10 genes CYP, que codifican sendas enzimas P450, son importantes en el metabolismo de frmacos (realzados en rojo).

Enzimas no pertenecientes al citocromo P450 en el hgado tambin estn involucradas en el metabolismo de compuestos endgenos y exgenos, incluyendo esterasas y flavnmonooxigenasas, entre otras. Ejemplos de anestsicos de uso comn metabolizados por el citocromo P450 se muestran en la tabla siguiente:

Fases del metabolismo. El proceso de biotransformacin se subdivide en etapas o fases. Bajo la denominacin de Fase I se engloban procesos qumicos de distinta naturaleza, cuyo resultado es la modificacin qumica de las molculas con la aparicin de nuevos grupos funcionales. El metabolito resultante es ms polar, ms reactivo, y sensiblemente menos lipfilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en la fraccin microsomal del homogenado celular. Su mayor concentracin y diversidad se encuentra en los hepatocitos. Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unen covalentemente a molculas endgenas de la clula tales como cido glucornico, glutation, sulfato y aminocidos generando conjugados (Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable aumento de la hidrosolubilidad y, por lo general, tambin una disminucin de su actividad farmacolgica y/o

toxicolgica. Estas reacciones estn catalizadas por enzimas presentes en la fraccin citoslica celular. Ambos procesos facilitan la eliminacin renal o biliar de los metabolitos (Fase III), pero no todos los xenobiticos necesariamente sufren un proceso de fase I seguido de otro de fase II.

El objetivo principal de las reacciones de biotransformacin es el modificar la hidrofobicidad de un compuesto de manera que se facilite su eliminacin y, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o ambas. Desde una perspectiva celular, la primera opcin es que un frmaco sufra solo reacciones de conjugacin, porque son seguidas de una fcil eliminacin de los conjugados. Solo cuando dicha reaccin no es posible (por ejemplo porque el compuesto carece de grupos funcionales necesarios, a travs de los cuales puede conjugarse), y dada su naturaleza lipfila tiende a acumularse en la clula, hay una opcin real para que ste sufra tambin reacciones de fase I.

Reacciones de la Fase I. Oxidacin. La oxidacin es la ms comn de las reacciones de la fase 1 y consiste en la insercin inicial de un solo tomo de oxgeno en la molcula del frmaco. Las reacciones de la fase son catalizadas por el citocromo P450 incluyen hidroxilacin, epoxidacin, desalquilacin, desaminacin y reacciones de deshalogenacin. El oxgeno se queda en la molcula del frmaco con las reacciones de hidroxilacin y epoxidacin y deja el grupo alquilo como aldehido en reacciones de desalquilacin. Las clases de frmacos que demuestran el metabolismo oxidativo incluyen el paracetamol, codena, ropivicaina, omeprazol y fenotiazinas.
Reaccin Frmula Catalizadas por enzimas no localizadas en microsomas
Oxidacin de alcoholes (citoplasma) Oxidacin de aldehdos (citoplasma) Oxidacin alicclica (mitocondrias)

Catalizadas por enzimas de la mitocondria intestinal

Hidroxilacin aromtica Hidroxilacin aliftica Epoxidacin N-oxidacin S-oxidacin Desulfuracin N-Desalquilacin O-desalquilacin Desaminacin Desalogenacin F - - Cl / F / Br F

Reacciones de desaminacin (mitocondrias y plasma)

Principales reacciones de oxidacin catalizadas por el citocromo P450

Reduccin. Las reacciones de reduccin son el segundo tipo de reacciones de la fase 1. Tambin son catalizadas por el sistema citocromo P450 y, a menudo tienen lugar en condiciones anaerbicas. Ejemplos de medicamentos sujetos a una reduccin incluyen prednisona, un profrmaco que se reduce a la prednisolona glucocorticoides activos; warfarina, un anticoagulante que se inactiva por la transformacin de un grupo cetona a un grupo hidroxilo y halotano, que se somete a la oxidacin y las reacciones de reduccin en funcin de la tensin de oxgeno presente en el hgado.

Reaccin

Reaccin

Reduccin de sulfxidos Reduccin de nitroderivados Reduccin de azoderivados

-SO -SH NO2 -NH2 -N = N -NH NH-

Catalizadas por enzimas no localizadas en microsomas Reduccin de sulfxidos y de N-xidos (citoplasma) Reduccin de disulfuros Desidroxidacin

Catalizadas por enzimas de la mitocondria intestinal Reduccin de N-xidos Reduccin de azoderivados. Desidroxidacin

Hidrlisis. La hidrlisis es la final de las reacciones de Fase I. A diferencia de las otras dos reacciones, la hidrlisis es catalizada por esterasas y amidasas y no por las reacciones del citocromo P450. Los agentes anestsicos locales de amida incluyendo la prilocana son sometidos a hidrlisis heptica por amidasas. La hidrlisis de esteres tambin se produce en sitios extra hepticos; remifentanilo se degrada rpidamente por tejido no especfico y la hidrlisis del ster en plasma resulta en una vida media de eliminacin muy corta, de 3 a 10 minutos. Debido a la abundancia de estas esterasas, independientemente de la duracin de la infusin de remifentanilo, el tiempo que tarda en reducirse la concentracin plasmtica a la mitad se mantiene sin cambios. Esto se conoce como la vida media en contexto sensible.
Catalizadas por enzimas no localizadas en microsomas Hidrlisis de steres y amidas Ruptura hidroltica de anillos Catalizadas por enzimas de la mitocondria intestinal Hidrlisis de steres Ruptura hidroltica de anillos

Reaccin

Reaccin R-COO-R RCOOH + ROH

RCONRR RCOOH + amina H2N-CHR-CO-NH-CHRCOOH dos H2N-CR-COOH

Hidrlisis de steres Hidrlisis de amidas Hidrlisis de aminocidos

Tabla con algunos ejemplos de hidrolisis. Aquellas llevadas a cabo por esterasas, amidasas, peptidasas, aminasas y proteasas ocurren preferentemente en el citosol

Reacciones de Fase II Las reacciones de conjugacin de la Fase II involucran el acoplamiento de grupos ionizados al frmaco y es este proceso el que aumenta significativamente su hidrosolubilidad, lo que permite la excrecin en la bilis y la orina. Estas reacciones incluyen la glucuronidacin, glutationizacin, sulfatacin, acetilacin y metilacin, entre otros. La mayora de las reacciones de la fase 2 inactivan los frmacos o los metabolitos activos formados a partir de las reacciones de la Fase I.
Capacidades y afinidades de las reacciones de conjugacin Reaccin Capacidad Afinidad Glucuronidacin Alta Baja Aminoacidacin Media Media Sulfatacin Baja Alta Glutationizacin Baja Alta Acetilacin Variable Variable

Las reacciones de fase II facilitan la conjugacin de los frmacos, o de los metabolitos generados en las reacciones de fase I, con molculas endgenas tales como el cido glucornico, glutation, sulfato o aminocidos.

Glucoronidacin La glucoronidacin es una importante va metablica para muchos frmacos anestsicos. La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del frmaco. Los conjugados son formados por la enzima UDP-glucoronil transferasa (localizada en el retculo endoplsmico), de la que existen varias isoformas con distintas especificidades en cuanto a substrato; adems se utiliza un ster uridndifosfato del cido glucornico (UDPGA), como donador del grupo polar (cido glucornico) y es capaz de formar O-, N- y S-glucoronatos. En el hgado predomina la isoforma UGT1A1, pero tambin existe actividad UGT en la mayor parte de los tejidos. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un nmero muy grande de xenobiticos que son substrato de esta enzima.

Conjugaciones con glucornico:

Glutationizacin La conjugacin con glutation est catalizada por la glutationtransferasa (GST), enzima de la que se conocen seis isoformas que difieren en cuanto a la especificidad por el substrato y su distribucin tisular. La reaccin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico, formando tioteres. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis.

Esta reaccin es importante en la destoxificacin de epxidos y perxidos. La glutatin-Stransferasa se encuentra en clulas de muy diversos tejidos. Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica.
Conjugacin con glutatin:

El compuesto que se forma por la glucationizacin se rompe en el rin eliminando el resto -glutmico, la glicina, de la molcula de GSH, y produciendo el Cis-derivado, cuyo grupo amino de la cistena es finalmente acetilado para producir un conjugado del cido mercaptrico, que son los metabolitos que finalmente se excretan en la orina. Existe actividad GST en aquellos tejidos que estn en contacto con el O2, o bien en los que existe un metabolismo oxidativo importante.
Eliminacin de conjugados con glutatin:

Sulfatacin. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

Conjugacin con sulfato:

Aminoacidacin La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido.

Metilacin La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN.

Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de eliminacin del compuesto.

Acetilacin Las reacciones de acetilacin aaden al frmaco un grupo acetilo mediante la acetilo transferasa y funcionan conjuntamente con acetilo CoA dan el grupo acetilo para que se una al frmaco.

En el hgado tienen tambin lugar otras reacciones de fase II. Cabe mencionar la Nacetilacin catalizada por la NAT-2.

Induccin e inhibicin metablica. Varios factores fisiolgicos y patolgicos puede aumentar o disminuir la tasa de metabolismo. Los factores fisiolgicos incluyen: edad, sexo, variacin individual / polimorfismo gentico, la circulacin enteroheptica, la flora intestinal y la nutricin. Como regla general, los medicamentos se metabolizan ms lentamente en el recin nacido y las personas mayores en comparacin con otros grupos de edad.

Las condiciones patolgicas que reducen la actividad enzimtica incluyen el envejecimiento de hepatocitos por enfermedad heptica, la reduccin del flujo sanguneo heptico en insuficiencia cardiaca o estados de shock, as como enfermedades renales. Las interacciones farmacolgicas tambin tienen una gran influencia sobre la tasa de metabolismo de las enzimas microsomales, ya que en ocasiones los propios frmacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metablica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Es as que los frmacos pueden ser clasificados como inhibidores enzimticos cuando frenan el ritmo del metabolismo, o inductores enzimticos cuando aceleran el ritmo del metabolismo. Es importante saber cules frmacos interactan desempeando determinada funcin, pues la induccin o inhibicin enzimtica conlleva una mejora o empeoramiento de la depuracin de los frmacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminucin de su efecto terapetico.

Este fenmeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua investigacin la determinacin de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas. Los efectos de algunos medicamentos comnmente utilizados se muestran en el cuadro siguiente.

Polimorfismo gentico El polimorfismo gentico hace referencia al hecho de que la dotacin enzimtica viene determinada de forma gentica, existiendo diferentes niveles de actividad en funcin del genotipo la estructura de la enzima entre individuos, grupos o poblacin que altera la forma en que los medicamentos se metabolizan en el cuerpo. Este polimorfismo gentico juega un papel importante en la anestesia, particularmente en relacin con la colinesterasa plasmtica, las enzimas acetiladoras y ciertas variantes de las enzimas CYP2D6. Otro ejemplo son los acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimtica con menor capacidad para la metilacin, por lo que en ellos son ms frecuentes las interacciones y los casos de reaccin adversa al frmaco. Estos son casi el 90% de la poblacin japonesa, mientras que entre los europeos o los africanos estn equilibrados con los acetiladores rpidos. Otros ejemplos pueden ser los metiladores rpidos, intermedios o lentos. La farmacocintica estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de los propias frmacos y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimticos. A modo de ejemplo, vase el diagrama del metabolismo heptico de los frmacos. Metabolismo de Primer Paso.

Modelo farmacocintico que describe el efecto del metabolismo de primer paso intestinal y heptico sobre las concentraciones de estado estacionario arterial sistmico de un frmaco de administracin oral ([P] art.ss).

El efecto de primer paso (tambin conocido como metabolismo de primer paso o metabolismo presistemico) es un fenmeno de metabolismo de frmacos por el que la concentracin de ste se reduce grandemente antes de que alcance la circulacin sistmica. Despus de que se ingiere el frmaco, es absorbido por el sistema digestivo y entra en la circulacin portal heptico. Es llevada por la vena porta al hgado antes de alcanzar el resto del cuerpo. El metabolismo secuencial de primer paso del frmaco (P) a un metabolito (M) puede ocurrir en los enterocitos de la mucosa intestinal y en las clulas del parnquima heptico. Es aqu donde es metabolizado hasta tal punto que solamente una cantidad pequea de frmaco activo emerge del hgado hacia el resto del sistema circulatorio. Este primer paso a travs del hgado reduce enormemente la biodisponibilidad del frmaco. Esto

contribuye, junto con la fraccin de la dosis en el lumen intestinal que es absorbido por los enterocitos, a una enorme reduccin de la biodisponibilidad absoluta de la dosis oral. Una reduccin de la biodisponibilidad oral de metabolismo de primer paso tiene un efecto proporcional en la concentracin de frmaco que llega a la circulacin de la sangre arterial y, por lo tanto, al sitio de accin del frmaco. Las rutas de administracin alternativas como supositorios, intravenosoa, intramuscular, y sublingual evitan el efecto de primer paso porque permiten que las drogas sean absorbidas directamente en la circulacin sistmica.

ELIMINACIN DE FRMACOS Los frmacos son eliminados del organismo inalterados (molculas de la fraccin libre) o modificados como metabolitos a travs de distintas vas. El rin es el principal rgano excretor, aunque existen otros, como el hgado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glndulas salivales y lagrimales. Estos rganos o estructuras utilizan vas determinadas para expulsar el frmaco del cuerpo, que reciben el nombre de vas de eliminacin:

Va Renal (la ms importante). Va biliar (con circulacin enteroheptica). Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido). Saliva, sudor, piel, lgrimas, pulmones, etc.

Va Renal. Muchos frmacos se excretan sin cambios en la orina. En general, la eliminacin de estos frmacos es directamente proporcional a la funcin renal (por ejemplo, segn lo medido por el aclaramiento de creatinina estimado). Muy pocos medicamentos interactan para bloquear o retrasar el aclaramiento renal de otras drogas, a menos que prodzcan insuficiencia renal. Muy pocos medicamentos son conocidos para acelerar o inducir el aclaramiento de los medicamentos a travs del rin.

En el rin, los frmacos son excretados por filtracin glomerular, y por secrecin tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio.

As, las drogas que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de la reabsorcin tubular pasiva. Por filtracin glomerular solo se eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmticas (fraccin libre), y muchos otros (como los cidos orgnicos) son secretados activamente. En los tbulos proximal y distal las formas no ionizadas de cidos o bases dbiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace ms alcalino, los cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto disminuye la reabsorcin pasiva. Lo inverso ocurre con las bases dbiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminacin del frmaco txico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

Va biliar.

En otras ocasiones los frmacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. All se unen a la fraccin no absorbida del frmaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorcin y ser eliminados finalmente por el rin. Por la bilis se eliminan principalmente: Sustancias de elevado peso molecular (PM> 300 g/mol); la glucoronoconjugacin facilita la eliminacin biliar al incrementar el peso molecular. Sustancias con grupos polares (aniones o cationes), ya sean del frmaco o resultado del metabolismo Sustancias no ionizables con simetra de grupos lipfilos e hidrfilos (digoxina). Compuestos organometlicos.

La excrecin biliar de algunas sustancias tiene inters terapetico (ampicilina y rifampicilina en infecciones biliares).

Circulacin enteroheptica Los frmacos eliminados en la luz intestinal o por secrecin biliar pueden reabsorberse de nuevo en el intestino. Los frmacos excretados como glucuronoconjugados en la bilis pueden metabolizarse a la luz intestinal por glucuronidasas de la flora bacteriana saprofita, que rompen el conjugado liberando el frmaco activo que puede volver a reabsorberse. A este fenmeno de reabsorcin se le llama circulacin enteroheptica. Globalmente produce una prolongacin de las concentraciones plasmticas. Las otras vas tienen poca transcendencia, salvo para frmacos muy concretos, como la va respiratoria para el alcohol o los gases anestsicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recin nacido presenta todava cierta inmadurez de hgado o riones y es ms sensible a los efectos txicos del frmaco. Por ello hay que conocer qu frmacos pueden eliminarse a travs de la leche materna para evitarlos.

Parmetros de la excrecin La farmacocintica estudia la forma y velocidad de depuracin de los frmacos y sus metabolitos por los distintos rganos excretores, en relacin con las concentraciones plasmticas del frmaco. Para ello precisa de la definicin operativa de algunos conceptos relativos a la excrecin.

Aclaramiento. Al medir la concentracin plasmtica de un frmaco antes de pasar por un rgano (sangre arterial) y despus de haber pasado por l (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el rgano ha eliminado una parte del frmaco, aclarando la concentracin del mismo. Desde esta ptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmtico libre totalmente de frmaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede determinarse de una forma global (aclaramiento sistmico) o de forma individualizada para cada va (aclaramiento heptico, renal, etc.). La ecuacin que recoge este concepto sera:

En donde CLo es el aclaramiento del rgano, CA la concentracin plasmtica en sangre arterial, CA la concentracin plasmtica en sangre venosa y Q el flujo sanguneo del rgano. Es fcil comprender que cada rgano tendr sus condicionantes del aclaramiento, en funcin de su mecanismo de accin para realizar la depuracin. En lo que respecta al aclaramiento renal, viene determinado por factores como el grado de unin a protenas plasmticas del frmaco (slo se filtra el frmaco libre), saturacin de los transportadores (la secrecin activa depende de protenas transportadoras, que son saturables), o el nmero de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal). En el caso del hgado, el aclaramiento heptico es fruto del metabolismo y por tanto est determinado por los factores que alteran el mismo as como por la cantidad de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clnica de la insuficiencia heptica

Aclaramiento = Cl =

Concentracin de frmaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min) ______________________________________________________ Concentracin de frmaco en plasma (mg/ml)

Si C1 > 130 ml/min existe secrecin activa del frmaco Si C1 < 130 ml/min existe reabsorcin

Tambin se tiene que CL= Ke*Vd, siendo Ke la constante de eliminacin y Vd el volumen de distribucin (dosis administrada/ concentracin plasmtica). Vida Media y Velocidad de Excrecin La vida media plasmtica o vida media de eliminacin es el tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentracin plasmtica del frmaco en reducirse a la mitad de sus niveles mximos.

Por lo general, la depuracin de un frmaco tiene una cintica de primer orden, y la [c] del mismo disminuye en forma exponencial al pasar el tiempo, lo que hace posible determinar la vida media. Esta, como se puede ver, guarda relacin inversa con su aclaramiento.

Grfico de una administracin nica va oral:

Por lo general, la concentracin mxima se relaciona con el efecto mximo

Grfico de una administracin nica va intravenosa:

Grfica exponencial: slo se ve la eliminacin

Grfica logartmica o semilogartmica La interseccin en el eje y muestra C0 Pendiente= -Ke

Estado de equilibrio El estado de equilibrio o concentracin estable es aqul en el que los aportes plasmticos de frmaco se equilibran con la eliminacin del mismo. Es fundamental su clculo para decidir el perodo entre dosis y la cantidad de frmaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados. Para la dosificacin de un medicamento, se debe tener en cuenta el tiempo de vida media, que por lo general se ubica entre 6 y 8 horas (tiempo de dosificacin), pues el objetivo de las dosis repetidas es mantener la concentracin en un nivel necesario para lograr el efecto terapetico, por lo que se llaman tambin dosis de mantenimiento. Para lograrlo se requieren por lo general de 5 a 6 vidas medias. Va Oral.

Dosis mxima txica Ventana terapetica El promedio es Cee Dosis mnima efectiva

Estado estacionario de un frmaco administrado por va oral

Concentracin mnima eficaz o teraputica (CME): aquella a partir de la cual se inicia el efecto farmacolgico. Concentracin mnima txica (CMT): aquella a partir de la cual se inicia un efecto txico. Perodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde el momento de administracin hasta que se inicia el efecto farmacolgico. Intensidad del efecto (IE): suele guardar relacin con la concentracin alcanzada por el frmaco en el plasma. Depende, por tanto, de la altura de la curva; a mayor altura, mayor efecto. Duracin de la accin o efecto (TE): tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de dicha concentracin.

Va IV
7 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30
Dosis mnima efectiva Dosis mxima txica

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Al revisar la bibliografa sobre polifarmacia encontramos una frase muy acertada: Cuando se administran dos frmacos es posible que se produzca una interaccin medicamentosa; cuando se administran tres es muy probable; cuando se administran cuatro, lo difcil es que no se produzca una interaccin medicamentosa. Cuando hablamos de interaccin medicamentosa nos referimos a la modificacin que sufre la accin de un medicamento por la presencia simultnea de otro u otros medicamentos, sustancias fisiolgicas y sustancias exgenas no medicamentosas en el organismo 2, que puede traducirse como la aparicin de un efecto teraputico o txico de intensidad mayor o menor de lo habitual o previsto producto de la interaccin.

Clasificacin de las interacciones medicamentosas. Las interacciones pueden clasificarse de diferentes formas: segn las consecuencias de la interaccin 3, el sitio de la interaccin 2 o el mecanismo por el que se produce la misma 2,3, siendo esta ltima clasificacin la ms til desde nuestro punto de anlisis. Consecuencias de la interaccin medicamentosa Las interacciones medicamentosas segn las consecuencias de la interaccin se clasifican en beneficiosas o adversas 2. Se habla de interaccin beneficiosa cuando se observa un incremento de la efectividad teraputica, como sucede con la combinacin de frmacos en el tratamiento del cncer, hipertensin, angina, o cuando disminuye las toxicidades, como se observa cuando se asocian metoclopramida o fenotiacinas ms antihistamnicos H1, que reducen los efectos extrapiramidales de los anti D2, vasodilatadores ms betabloqueadores, etc. Se habla de interaccin adversa 2 cuando la misma disminuye la eficacia teraputica, como ocurre cuando

se administra quinidina y esta disminuye el efecto analgsico de la codena, inhibiendo el metabolismo de codena a morfina, o cuando aumenta las toxicidades, como ocurre cuando se administra etanol con depresores del SNC. Sitio de la interaccin medicamentosa Las interacciones medicamentosas segn el sitio de la interaccin se clasifican en externas, para hacer referencia a las incompatibilidades fisicoqumicas en las mezclas de administracin endovenosa por precipitacin o inactivacin, o internas que son las que ocurren en el tracto gastrointestinal (GI), en el hgado o en el sitio de accin de la droga.

Mecanismo de produccin de la interaccinmedicamentosa Segn el mecanismo de produccin, las interacciones medicamentosas se clasifican en: a) Interacciones de carcter farmacutico. Se refieren a incompatibilidades fsicoqumicas que impiden mezclar dos o ms frmacos en la misma solucin. b) Interacciones de carcter farmacocintico. Se deben a modificaciones producidas por el frmaco desencadenante sobre los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. c) Interacciones de carcter farmacodinmico: Son las debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector originando fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin. La interaccin puede estar a nivel del receptor (antagonismo, hipersensibilizacin, desensibilizacin), o a nivel de los procesos moleculares subyacentes a la activacin de los receptores, o a nivel de sistemas fisiolgicos distantes que se contrarrestan o contraponen entre s.

Interacciones de carcter farmacutico En la Tabla 1 se citan los mltiples ejemplos de las incompatibilidades fisicoqumicas que pueden originarse en las mezclas de administracin endovenosa por precipitacin o inactivacin.

Interacciones de carcter farmacocintico

Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en la absorcin Este tipo de interacciones pueden ocurrir a nivel gastrointestinal por interacciones fisicoqumicas, por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico, por cambios en la flora intestinal o por dao de la mucosa y a nivel tisular por asociacin con frmacos vasoconstrictoras. Por interacciones fisicoqumicas. Los antihistamnicos H2 como la cimetidina y los anticidos cambian el pH y esto afecta la ionizacin de otros frmacos. Los iones calcio e hierro y los cationes metlicos presentes en los aminocidos son quelados por la tetraciclina. Pueden formarse complejos que imposibilitan la

absorcin (colestiramina-digitoxina, colestiraminawarfarina, colestiramina-tiroxina, colestiraminaesteroides). Puede ocurrir adsorcin como sucede con el carbn activado que adsorbe muchas drogas (cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina, aspirina) y esto puede usarse desde el punto de vista teraputico en el tratamiento de envenenamientos.

Por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico. Los cambios en la motilidad gastrointestinal pueden afectar tanto la velocidad de absorcin como la cantidad de droga absorbida; la absorcin puede ser completa an cuando sea retardada, teniendo en cuenta que la absorcin de muchas sustancias ocurre a lo largo del tracto GI. La importancia de las interacciones que se producen por cambios de la motilidad dependen del inicio de accin de la droga que es afectada y de su ndice teraputico. La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gstrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rpidamente absorbibles por el intestino alto 7. Los catrticos aumentan la motilidad GI y pueden disminuir la absorcin de drogas moviendo la misma hacia el colon, donde la absorcin de la droga es pobre 7. Los anticolinrgicos y analgsicos opioides disminuyen la

motilidad y el vaciamiento gstrico, esto se asocia a una absorcin ms lenta, una disminucin de la concentracin mxima de la droga y que la misma alcance el pico srico de concentracin ms tardo. Algunos frmacos slo se disuelven bien en el estmago y por lo tanto cualquier circunstancia farmacolgica, fisiolgica o patolgica como la migraa que modifique el vaciamiento puede alterar notablemente la absorcin y en consecuencia el patrn de respuesta de los mismos. A su vez, la absorcin depende de varios factores; es obvio que las caractersticas anatmicas del intestino delgado son determinantes en la absorcin de nutrientes y frmacos, pero en este caso hay que considerar las paredes del tubo digestivo como una serie de estructuras lipdicas en las que el frmaco debe disolverse para atravesarlas y acceder a la circulacin sangunea, por lo que la absorcin depende de la liposolubilidad -que es a su vez funcin de la estructura qumica- pero tambin depende del pH del medio en que se encuentra el frmaco 9. Cuando un frmaco es capaz de disociarse la fraccin ionizada es muy poco liposoluble. El grado de ionizacin depende del pH del medio: Los antiinflamatorios no esteroides tienden a absorberse en el estmago porque el pH fuertemente cido se opone a la ionizacin de cidos ms dbiles.

En presencia de H+ la reaccin se desva a la izquierda (la forma no ionizada que es ms liposoluble, menos polar y se absorbe mejor). Las sustancias bsicas como la morfina y otros alcaloides no se absorben en el estmago porque al nivel del pH que all existe se encuentran totalmente disociadas.

En presencia de H+ se forma agua y la reaccin permanece desviada hacia la derecha.

Por cambios en la flora intestinal. La flora intestinal es importante para sintetizar vitamina K y tambin puede reactivar metabolitos inactivos conjugados excretados por la bilis desconjugndolos, de manera que la administracin crnica de antibiticos modifica o elimina la flora intestinal y por lo tanto evita la reactivacin de estos metabolitos y que no se prolongue el efecto de la droga. Los antibiticos que afectan la flora GI disminuyen la sntesis de vitamina K por lo que se intensifica el efecto de los anticoagulantes ingeridos que compiten con la vitamina K. Aproximadamente el 10% de los pacientes alberga una bacteria entrica, Eubacteriun lentum, que metaboliza en el intestino la digoxina a dihidrodigoxina. La administracin de antibiticos como eritromicina y tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorcin del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la toxicidad. Por dao de la mucosa. Las drogas con toxicidad especfica gastrointestinal podran daar la mucosa, bloquear el transporte activo y en teora resultar en interaccin con otras drogas. As, por ejemplo, la colchicina es un antimittico, inhibe la metafase y a dosis altas evita que las clulas inicien la mitosis. Como primero se afectan las clulas de alta tasa de divisin como el epitelio intestinal es posible que este efecto asociado a las altas concentraciones que se alcanzan en el tubo digestivo y secreciones intestinales postadministracin sean los responsables de su toxicidad.

A nivel tisular por asociacin con drogas vasoconstrictoras La utilizacin de epinefrina junto a anestsicos locales permite disminuir la absorcin del anestsico y de esta forma se localiza al medicamento en el sitio deseado, disminuye la toxicidad sistmica y prolonga e intensifica los efectos del anestsico. Producto de esta interaccin pueden producirse efectos adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si se absorbe el vasoconstrictor. Debido a que las aminas simptico-mimticas aumentan el consumo de oxgeno puede producirse edema tisular, necrosis, retardo en la cura de la herida y asociado al vasoconstrictor hipoxia, dao tisular local y gangrena. Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en la distribucin. Este tipo de interacciones se puede producir por alteraciones del flujo sanguneo, por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular, por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas, por alteracin del transporte activo en el sitio de accin y por modificaciones del pH sanguneo. Por alteraciones del flujo sanguneo El aclaramiento de los frmacos que tienen un alto coeficiente de extraccin heptica (lidocana, dextropropoxifeno, labetalol) depende de la cantidad de frmaco que llega al hgado tanto libre como unido a protenas plasmticas que es directamente porporcional al flujo heptico, que a su vez depende del gasto cardaco. Por lo tanto las drogas que comprometen el gasto cardaco disminuyen el flujo sanguneo heptico y el aclaramiento heptico de las mismas como los betabloqueantes y antiarrtmicos. La capacidad de metabolizacin de los frmacos con bajo coeficiente de extraccin depende de la cantidad de frmaco disponible a nivel de las enzimas hepticas, que es directamente proporcional a la concentracin plasmtica libre, por lo que el metabolismo de estas drogas est determinado por la actividad metabolizadora del hgado y el grado de unin a las protenas plasmticas. Por alteracin en la captacin, extraccin yunin tisular 2. La localizacin de la droga en los tejidos es usualmente no especfica. Muchas drogas se localizan en los tejidos en sitios que nada tienen que ver con la accin teraputica deseada, como sucede con la digoxina en el msculo esqueltico; en este caso el tejido sirve como sitio de almacenamiento del cual pueden ser desplazados por otra droga. El lugar estratgico del hgado entre el intestino y la circulacin sistmica permite importantes interacciones. Si recordamos que biodisponibilidad es igual a 1E (coeficiente de extraccin), las drogas que interfieren con la captacin heptica, biotransformacin, unin intracelular o excre cin biliar de otras drogas que tienen un importante efecto de primer paso (aspirina, cloropromacina, dextropropoxifeno, imipramina, dinitrato de isosorbide) pueden aumentar la biodisponibilidad sistmica. El etanol administrado una hora antes de la amitriptilina aumenta la concentracin de amitriptilina el doble durante la fase absortiva. La cimetidina inhibe la captacin de propanolol por el hgado; por lo tanto aumenta las concentraciones plasmticas de propanolol y en consecuencia puede aumentar su efecto y toxicidad. Por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas (pp).

El impacto del desplazamiento de los frmacos de su unin a la albmina depende del Volumen de distribucin (Vd) y del Indice Teraputico (IT). Si el Vd es grande el frmaco desplazado de la albmina se mueve hacia la periferia, donde no es alcanzada por los rganos de eliminacin y el tiempo de vida media se prolonga. Si el Vd es pequeo el frmaco no se mueve tanto hacia la periferia y la fraccin libre en plasma aumenta. Si el IT es pequeo, el aumento de las concentraciones libres en plasma podran tener significacin clnica. Las interacciones por desplazamiento de las protenas plasmticas adquieren importancia cuando la administracin del frmaco desplazante se inicia con altas dosis durante la terapia crnica de la droga desplazada, cuando el volumen de distribucin del frmaco desplazado es pequeo y cuando la respuesta del frmaco o el efecto ocurre ms rpido que su redistribucin o aumento de su eliminacin. Por alteracin del transporte activo en el sitio de accin. Un nmero de complejas interacciones involucran alteracin en la regulacin de neurotrasmisores. Los antidepresivos triciclcos bloquean la captacin de norepinefrina y por lo tanto aumentan las concentraciones postsinpticas del neurotransmisor. La guanetidina inicialmente disminuye la liberacin de noradrenalina por antagonismo fisiolgico con el calcio, bloqueando la exocitosis. De forma crnica depleta y agota lo almacenado por liberacin intraneuronal que es atacada por la monoaminooxidasa e inhibe la sntesis porque impide la entrada de dopamina a la vescula. Con el tratamiento crnico con guanetidina puede esperarse que los receptores postsinpticos estn supersensibles en compensacin a los niveles bajos del neurotransmisor. Cuando los bajos niveles sinpticos de norepinefrina durante el tratamiento con guanetidina son aumentados por la administracin de desipramina puede aumentar de manera significativa la tensin arterial. La imipramina impide el acceso de guanetidina a la terminal nerviosa, impidiendo que ejerza su efecto. Por modificaciones del pH sanguneo. Las modificaciones del pH de la sangre cambian el grado de ionizacin de algunos frmacos y por tanto la facilidad de su paso a travs de la barrera hemaotenceflica (penetran los no ionizados y liposolubles). Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas 3ra. generacin, imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim, rifampicina. Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en el metabolismo Dependen en gran medida de la intervencin de las enzimas del citocromo P450 12,13. El citocromo P450 est formado por un grupo de isoenzimas que poseen especificidades superponibles hacia muy diversos sustratos, se localiza en las membranas del retculo endoplsmico liso y se considera el sistema de metabolismo de frmacos ms utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas como por el nmero de frmacos que la utilizan 13. Las isoformas del citocromo P450 son: CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6 (4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7. En orden decreciente las familias que ms metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2 C; las familias 1 A2 y 2 E1 lo hacen en forma aproximadamente igual. Si conocemos qu isoforma enzimtica metaboliza a determinado frmaco o frmacos y a su vez los que pueden comportarse como inductores o inhibidores de las enzimas 3,13,14 (Tablas 2 y 3) pueden conocerse las posibles interacciones medicamentosas que se pueden producir por induccin o inhibicin del metabolismo de los frmacos 12,13. La induccin del metabolismo aumenta el grado de biotransformacin heptica, aumenta el ndice de

produccin de metabolitos, disminuye el tiempo de vida media, aumenta el aclaramiento heptico, disminuye la concentracin srica total y de droga libre y disminuye los efectos farmacolgicos si los metabolitos son inactivos. Los mayores inductores son: fenobarbital, rifampicina, constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de forma crnica. Durante la inhibicin del metabolismo se producen efectos opuestos a stos; los inhibidores de importancia clnica son la exposicin aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disulfiram y el propoxifeno.

Tericamente las interacciones medicamentosas pueden alterar el grado de eliminacin de los frmacos por cualquier ruta de excrecin; ya sea rin, heces, bilis, sudor, lgrimas o pulmn; sin embargo las nicas interacciones medicamentosas que han sido estudiadas cuidadosamente son aquellas que involucran los mecanismos de excrecin renal. Los frmacos alteran la excrecin de otras alterando la unin a protenas plasmticas (pp) y por lo tanto la filtracin glomerular, inhibiendo la secrecin tubular o alterando la reabsorcin tubular de las drogas filtrada (alterando el flujo urinario y el pH). Por el glomrulo slo se filtra la fraccin libre, porque la fraccin unida a pp se comporta como macromolculas con peso molecular mayor de 20000; por lo tanto a mayor o menor unin a pp mayor o menor ser el aclaramiento por el filtrado glomerular. Si un frmaco es capaz de desplazar a otra de su protena plasmtica y en plasma se encuentra una fraccin alta de frmaco libre, la filtracin por el glomrulo ser tan

grande como fraccin de frmaco libre exista. El mecanismo de secrecin tubular se considera el mecanismo ms importante de excrecin de frmacos. La secrecin ocurre primero en los tbulos proximales mediante dos sistemas de transporte activo que requieren de energa y pueden disminuir la concentracin plasmtica casi a cero. (Un sistema de transporte de aniones para las formas protonizadas de cidos dbiles y un sistema de transporte para cationes para las formas protonizadas de bases dbiles). Cada sistema de transporte tiene baja especificidad y puede transportar muchos compuestos por lo tanto la competencia entre frmacos por los sistemas de transporte puede ocurrir dentro de cada sistema de transporte (Tabla 4). A medida que el frmaco avanza hacia el tubo contorneado distal su concentracin aumenta y excede a la del espacio perivascular; si el frmaco no est cargado puede difundir hacia fuera de los tbulos renales. La modificacin del pH urinario puede utilizarse para minimizar la cantidad o cuanta de la difusin retrgrada (reabsorcin tubular) para aumentar as el aclaramiento de los frmacos. Un paciente con sobredosis de fenobarbital se trata con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina y lograr que se mantenga el frmaco ionizado y de esta forma disminuir la reabsorcin. Si el frmaco es una base dbil, la acidificacin de la orina con cloruro de amonio permite protonizarla y que aumente su aclaramiento.

Interacciones de carcter farmacodinmico Son las interaccines debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector 2. La interaccin puede estar a nivel del receptor y puede producirse por antagonismo fisiolgico, antagonismo farmacolgico competitivo reversible o irreversible, antagonismo no competitivo, agonismo parcial, desensibilizacin de los receptores, hipersensibilidad de los receptores o puede deberse a sinergismos funcionales. Antagonismo fisiolgico. Dos frmacos agonistas que actan sobre receptores diferentes produciendo efectos opuestos (Tabla 5).

Antagonismo farmacolgico competitivo . Ocurre cuando dos frmacos con efectos opuestos actan sobre el mismo receptor 1 (receptor para el frmaco agonista y antagonista). El antagonismo puede ser reversible: se vence al antagonista aumentando las dosis del agonista: el flumazenil es antagonista de receptores para benzodiacepinas (BZD) y se utiliza para revertir la sedacin por BZD; los opiceos estimulan receptores D2 de la zona quimiorreceptora de disparo emtico bulbar y producen vmitos. La metoclopramida y la clorpromacina son antagonistas de receptores D2 y se utilizan en la emesis por medicamentos 7,8. El antagonismo puede ser irreversible: en este caso el antagonista se une de forma irreversible (no competitivo). Antagonismo farmacolgico no competitivo El frmaco antagonista bloquea el efecto del agonista ms all del sitio receptor, o sea en la cadena de reacciones que desencadena el agonista para producir un efecto (el antagonista acta en un sitio diferente del receptor dentro del sistema efector). Los anticlcicos previenen

el influjo de calcio a travs de la membrana celular por lo que bloquea la contraccin del msculo liso vascular inducido por otras drogas. Agonismo parcial El frmaco se une al receptor y produce una respuesta subptima. El pindolol es un agonista parcial. La actividad simpaticomimtica intrnseca (ASI) B1 es menor que la ASI B2, se comporta como un agonista en ausencia del agonista total y como antagonista en presencia del agonista total 10. Densibilizacin de los receptores. Es la prdida de la respuesta de una clula a la accin de un ligando como consecuencia de la accin de ese ligando sobre la clula. Mediante la desensibilizacin la clula se protege de la estimulacin excesiva o prolongada del frmaco agonista. Cuando se desarrolla de manera rpida se llama taquifilaxia y cuando lo hace de manera crnica tolerancia. La utilizacin de betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardaca con gestiva responde al hecho de que la estimulacin sostenida del receptor por norepinefrina desensibiliza la poblacin de receptores con prdida del nmero de receptores y desacoplamiento de la va receptorpostreceptor y el betabloqueante aumenta el nmero de receptores y el acoplamiento de la va efectora 23. Hipersensibilidad del receptor. Incremento de la respuesta de la clula a la accin de un ligando como resultado de la falta de accin del ligando sobre la clula. Se puede producir por aumento del nmero de receptores porque aumente su sntesis o disminuya su degradacin. Este fenmeno fisiolgico aparece cuando se denerva una va nerviosa, el receptor se bloquea con antagonista o es deplecionado el neurotrasmisor de la va nerviosa. Interacciones de carcter farmacodinmico por sinergismos funcionales Pueden tener aplicaciones teraputicas o consecuencias txicas; se puede producir sinergia de efectos depresores con la utilizacin de hipnticos, ansiolticos y alcohol; neurolpticos y opiceos 24. Se puede producir sinergia de efectos estimulantes con la utilizacin de antidepresivos, anfetaminas e inhibidores de la monoaminooxidasa. Se obtiene sinergismo con la utilizacin de frmacos antihipertensivos que actan a diferentes niveles, frmacos antianginosos que actan por mecanismos distintos. Muchos diurticos disminuyen las concentraciones de potasio plasmtico y por ello aumentan la automaticidad y favorecen la inhibicin de la enzima por el digital por lo que aumentan su toxicidad; los adrenrgicos aumentan la automaticidad y la sensibilidad a las arritmias. Los betabloqueantes, verapamilo, flecainida, disminuyen la conduccin aurculo-ventricular, por lo que pueden precipitar las arritmias por digitlicos. La accin hipoglicemiante de la insulina puede ser reducida por algunos frmacos: tiacidas, esteroides, anticonceptivos orales o puede ser incrementada por otros como los betabloqueantes 24. La warfarina compite con la vitamina K y previene la sntesis de sta. Si la sntesis de vitamina K en el intestino es inhibida por antibiticos la accin del anticoagulante disminuye. Los frmacos que producen sangrado como el cido acetilsaliclico, que inhibe la tromboxano-sintetasa y pueden daar el estmago, aumentan el riesgo de sangrado por warfarina. Las sulfonamidas previenen la sntesis de cido flico, el trimetoprim inhibe la reduccin a tetrahidrofolato. Administrados juntos

actan sinrgicamente en el tratamiento del Pneumocystis carinii. Los antimicrobianos se combinan en diferentes tipos de infecciones para lograr efecto sinrgico.