Factores fisiolgicos que condicionan la respuesta a los frmacos Embarazo La utilizacin de frmacos en el embarazo ha de tener en cuenta dos aspectos:

a) los efectos sobre el feto de los frmacos administrados a la madre y b) la influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los frmacos. Efectos sobre el feto Los efectos de los frmacos administrados a la madre sobre el feto pueden ser de tres tipos: a) efectos teratgenos que se producen principalmente en el primer trimestre del embarazo; b) efectos sobre el desarrollo que pueden producirse durante todo el embarazo, y c) efectos secundarios sobre el feto y el neonato que se producen en el tercer trimestre, especialmente en torno al parto. Efectos sobre la madre. Se producen de forma gradual, se acentan en el tercer trimestre del embarazo y vuelven a los valores basales unas semanas despus del parto. Absorcin. Durante el embarazo se observan una disminucin del 40 % en la secrecin cida y un aumento de la secrecin de moco (que elevan el pH gstrico), un alargamiento del 30-50 % en el vaciado gstrico y en el trnsito intestinal (atribuido al aumento de progesterona) y un au-mento del flujo sanguneo intestinal por aumento del gasto cardaco (aunque puede estar disminuido por estasis venosa). Sin embargo, aunque la absorcin de la digoxina al parecer est aumentada y la de la clorpromazina reducida, no se han descrito alteraciones clnicamente relevantes de la absorcin de los frmacos por va oral. Ms importante suele ser la influencia de los vmitos y del reflujo gastroesofgico que suele haber en el embarazo. La accin de los frmacos inhalatorios (anestsicos o b2-adrenrgicos) est aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto y del flujo sanguneo pulmonar en el 30 %. La absorcin intramuscular est aumentada por vasodilatacin y aumento del gasto cardaco, pero en el tercer trimestre del embarazo puede estar reducida en los glteos por estasis. Distribucin En el ltimo trimestre del embarazo aumentan la volemia el 50 %, el gasto cardaco el 30 % y el flujo sanguneo renal, pulmonar y uterino, pero no el heptico. El agua total aumenta unos 8 l, de los que el 60% corresponde al feto, la placenta y el tero, y el 40 %, a otros tejidos maternos. La unin a las protenas plasmticas disminuye debido a la reduccin progresiva de la albmina en 10 g/l (fenobarbital, fenitona y d iazepam), a la disminucin de la a1-glucoprotena (bupivacana, lidocana y penbutolol), al aumento de inhibidores endgenos como los cidos grasos (diazepam, fenitona, propranolol y valproato), a la disminucin de la afinidad (salicilatos) o a la variacin del volumen de distribucin (teofilina). Todos estos factores tienden a aumentar el volumen de distribucin (tabla 7-3) y reducir los niveles sricos totales, aunque la concentracin de frmaco libre puede ser similar. Excrecin El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular aumentan el 50% al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de la filtracin glomerular se acompaa de un incremento del aclaramiento de creatinina y de los frmacos que se excretan por el rin, como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucsidos, litio o digoxina. Los estrgenos pueden producir colestasis que, unida a cierta retencin urinaria, reduce la eliminacin biliar de la rifampicina

Metabolismo Aumenta progresivamente el metabolismo de frmacos que dependen de la capacidad metablica heptica (carbamazepina, fenitona, fenobarbital y teofilina), lo que se ha atribuido a la accin inductora de laprogesterona (mxima al final del tercer trimestre). Por el contrario, no vara el flujo sanguneo heptico, ni por tanto el aclaramiento de frmacos con alta fraccin de extraccin, como labetalol, petidina, midazolam o propranolol. Adems, hay una disminucin del metabolismo del diazepam o cafena que se ha atribuido al aumento de estrgenos. En general, tanto el incumplimiento como el aumento del volumen de distribucin y del aclaramiento tienden a reducir los niveles sricos, lo que puede ser causa de ineficacia y requerir mayores dosis de antibiticos o antiepilpticos: el aumento del volumen de distribucin requiere una dosis de choque mayor, mientras que el aumento del aclaramiento precisa una dosis de mantenimiento mayor. En las infecciones urinarias no se requiere un aumento de las dosis. Es importante tener en cuenta que estos cambios, mximos al final del embarazo, revierten con rapidez despus del parto y que, si se ha aumentado la dosis al final del embarazo, sta debe reducirse tras el parto para evitar su toxicidad. Cambios farmacodinamicos Durante el embarazo disminuye la accin de la heparina, por lo que se requieren dosis ms altas. Hay mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la accin de la insulina. Nutricin La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional. Las dietas carentes de calcio, potasio, cido ascrbico y protenas, incrementan la sensibilidad a los frmacos, debido a una inhibicin del sistema microsomal heptico. Adems, los frmacos se unen de modo variable a las protenas, especialmente, a la albmina, as que los factores dietarios que disminuyen la concentracin de las protenas plasmticas potencian tanto los efectos teraputicos como los txicos. La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal especialmente de las especies monogstricas constituye un factor determinante; no slo puede reducir la velocidad de absorcin, sino que adems pueden disminuir la cantidad de frmaco absorbido, secundario a la formacin de quelatos o complejos con los compuestos de los alimentos, como sucede con ciertos antibiticos como las Tetraciclinas, la Lincomicina y el Ketoconazol entre otros. En contraste, algunos medicamentos como la Griseofulvina, la Eritromicina y la Nitrofurantoina pueden aumentar notablemente. Peso corporal Es importante considerar que la tasa metablica de un individuo obeso es virtualmente idntica a la de un individuo normal; sin embargo, el individuo obeso es difcil de anestesiar porque tejido adiposo acumula anestsico, lo cual disminuye su nivel en S.N.C. Adems, se tiende a sobredosificar a los animales obesos porque la dosis en funcin del peso es mayor. Por otra parte, los animales delgados son ms susceptibles a las intoxicaciones agudas con insecticidas organoclorados y organofosforados porque no poseen buena capacidad de almacenamiento en grasa y el nivel sanguneo es mayor; esto facilita la toxicidad en el S.N.C. (organoclorados) o en la placa neuromuscular (organofosforados) . Los efectos farmacolgicos dependen de la concentracin de la droga en el organismo, que est dada por la relacin entre la dosis y el peso corporal; por esta razn, en farmacologa experimental, se ofrece la dosis en mg/kg. En los animales obesos el porcentaje de tejido adiposo es mayor y el de masa muscular es menor, lo que altera la distribucin de numerosos medicamentos. En sujetos obesos con funcin renal normal, la eliminacin renal de los aminoglucsidos y la biotransformacin heptica de los corticoides aumentan. Algunos medicamentos liposolubles como las ivermectinas tienden a depositarse en el tejido graso, por lo tanto, la dosis en animales con mayor porcentaje de grasa como los suinos debe ser ms alta que la utilizada en animales con menor cantidad de grasa corporal como los bovinos.