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SANTIAGO HUNG LLAMOS

Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de II Grado en Endocrinologa Profesor Titular de Endocrinologa en la Universidad de La Habana

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La Habana, 2006

Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas Hung Llamos Santiago Endocrinologa en ginecologa I. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2006. 2t. XIV. 430p. Figs. Cuadros Incluye un ndice general de los dos tomos. Incluye un ndice general del tomo 1. Incluye 12 captulos con sus bibliografas al final de cada captulo. Incluye un ndice de abreviaturas. ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-182-6 1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.LIBROS DE TEXTO WP520

Revisin tcnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi Gonzlez

Edicin: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Ro y Lic. Daisy Bello lvarez Diseo de cubierta: Luciano O. Snchez Nez Diseo interior: Ana Gertrudis Rosell del Ro Ilustracin interior: Santiago Hung Llamos Ilustracin de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composicin: Xiomara Segura Surez Heredera de Santiago Hung Llamos, 2006. Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2006.

Editorial Ciencias Mdicas Calle I No. 202 esquina a Lnea, El Vedado Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Telfonos: 8 325338, 553375

A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cario. A mis hijos: Por su inocente sostn.

A mis amados dejo mis obras pequeas, porque las grandes son para todos. Tagore

Prlogo
Nacido en la indmita regin oriental, el Dr. Santiago Hung estudi medicina, dedicndose posteriormente a la especialidad de endocrinologa en los albores del proceso revolucionario, al cual dedic sus ms caros esfuerzos. Dentro de su pequea estatura corporal se abrigaba una gran humanidad, una generosidad filial y una nobleza difciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un cientfico consecuente y un genuino revolucionario. Otras tierras del mundo conocieron de su labor mdica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagracin profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal acadmico que le confiri la categora de Profesor Titular. Este libro al cual dedic con febril entusiasmo sus ltimos esfuerzos recogen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, nicamente su modestia podra valorarse con mritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la peticin de su viuda hago esfuerzos para escribir algunas lneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era ms valioso el aporte de su capacidad profesional y cientfica, el mdico amistoso, el profesor destacado y el hombre extraordinario nos abandon dejando sembradas numerosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro ser un valioso instrumento para nuestros colegas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se gan con creces la categora donde se ubican los imprescindibles.
Dr. Miguel Valds Mier
N. del E: El realizador de este prlogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicacin.

Prlogo
El Dr. Hung desde que inici su residencia en Endocrinologa y su trabajo en la consulta de Reproduccin se percat de que muchas de las enfermas acudan por trastornos en la esfera ginecolgica, lo cual le oblig a profundizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinologa, aunque atenda todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicndose cada vez ms a la atencin de la pareja infrtil y a los pacientes con enfermedades hipofisarias. Con el transcurso de los aos fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en ms de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y ms de 100 investigaciones y trabajos de graduacin de residentes. Una publicacin en la que particip como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology del ao 1979. Su interrelacin con varios gineclogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrinologa y la Ginecologa. De ah el ttulo de Endocrinologa en Ginecologa I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad en el autor trabaja en la preparacin de su segundo libro que titular Endocrinologa en Ginecologa II. Cada tomo tiene doce captulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinologa ginecolgica. En el tomo I (Endocrinologa en Ginecologa I) la obra consta de 444 pginas, 139 cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinologa en Ginecologa II) consta de 464 pginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias estn actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma coherente a su libro a lo largo de sus 24 captulos. Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinlogo, un gineclogo, un internista o un especialista de medicina general integral. Profesor Juan Rodrguez-Loeches Fernndez
N. del E: Este prlogo fue realizado en el ao 2003, fecha en la cual el autor termin de escribir su obra.

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ndice general
TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10. Captulo 11. Captulo 12. TOMO II Captulo 13 Captulo 14 Captulo 15 Captulo 16 Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer Fisiologa de la reproduccin en la mujer Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis Tumores hipotlamo-hipofisarios Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria Endocrinologa de la gestacin Silla turca vaca Prolactina y reproduccin Amenorreas genticas Hipogonadismo femenino Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin Inductores de la ovulacin Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica Sndrome de insulinorresistencia Menopausia normal y precoz Endometriosis

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Captulo 17 Captulo 18 Captulo 19 Captulo 20 Captulo 21 Captulo 22 Captulo 23 Captulo 24

Evaluacin de la pareja infrtil Biotica de la reproduccin Hiperandrogenismo Sndrome de ovarios poliqusticos Amenorrea y anovulacin crnica Trastornos de la diferenciacin gonadal Seudohermafroditismo femenino Sndrome premenstrual

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ndice
TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10. Captulo 11. Captulo 12. Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria/ 1 Endocrinologa de la gestacin/ 22 Silla turca vaca/ 92 Prolactina y reproduccin/ 108 Amenorreas genticas/ 165 Hipogonadismo femenino/ 204 Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin/ 218 Inductores de la ovulacin/ 242 Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica/ 279 Sndrome de insulinorresistencia/ 318 Menopausia normal y precoz/ 369 Endometriosis/ 407

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Captulo

ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO Y DE LA IMPLANTACIN EMBRIONARIA

ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO Regulacin hormonal del cuerpo lteo Gonadotropina corinica humana Estrgenos Progesterona Prolactina Oxitocina Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Interferones Radicales libres o especies reactivas de oxgeno Metaloproteinasas Lipoprotenas de baja densidad ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN Regulacin hormonal de la implantacin Gonadotropina corinica humana Estrgenos y progesterona Glucocorticoides Prolactina Relaxina Activina Calcitonina Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Factores de hemostasis cido retinoico BIBLIOGRAFA

ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO

El cuerpo lteo se forma por una serie de cambios morfolgicos y bioqumicos que sufren las clulas granulosas y tecales del folculo colapsado, en respuesta al pico preovulatorio de la hormona luteinizante (LH) que induce la ruptura folicular y la formacin del cuerpo lteo. Alcanza su madurez unos 7 das despus del pico de LH, momento en que tiene un dimetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor produccin de progesterona (P). La P es la principal hormona secretada por el cuerpo lteo; pero este produce, adems: andrgenos; estrgenos; prostaglandinas (PGs), y hormonas peptdicas como la relaxina, oxitocina y la inhibina. La vida y funcin del cuerpo lteo son reguladas por la accin coordinada de hormonas hipofisarias, ovricas y por varios factores con accin local autocrina y paracrina. La actividad del cuerpo lteo es esencial para la supervivencia del embrin recin im-

plantado. Por tanto, es indispensable conocer cmo se mantiene la secrecin de P en el cuerpo lteo al inicio del embarazo. El problema se complica por el hecho de que no se ha demostrado una accin luteoltica del tero de la mujer, anloga a la descrita en la oveja y la cerda. En muchas especies de mamferos no primates, la lutelisis se produce por la liberacin uterina pulstil de prostaglandina-F2 (PGF2), y la remocin del tero mantiene el cuerpo lteo. Por el contrario, la remocin del tero no modifica la regresin del cuerpo lteo en primates. El mecanismo de la lutelisis es complejo y no se conoce con exactitud. Se ha propuesto que al final de la fase ltea se pierde la accin de la P sobre el hipotlamo y el tero, por un proceso de reduccin cataltica de sus propios receptores o down regulation. Esto reinicia la accin de los estrgenos sobre sus receptores en el hipotlamo y el tero. Los estrgenos afectan centralmente al generador de pulsos de la secrecin de oxitocina (OT) y produce una serie de epi-

sodios intermitentes de secrecin de OT. En el tero, los estrgenos aumentan la expresin endometrial de los receptores de la oxitocina (OTr). Finalmente, la interaccin de la OT neurohipofisaria con sus receptores endometriales, aumenta la frecuencia de los pulsos de secrecin de PGF 2 uterina que inducen la lutelisis. Por tanto, el tero puede considerarse un traductor que convierte las seales neurales intermitentes del hipotlamo, en forma de secrecin episdica de OT, en pulsos luteolticos de PGF2 uterina. Recientemente se ha sealado que el endometrio y miometrio de la yegua, rata y la cerda producen OT y, es posible que acten como una fuente suplementaria de OT durante la lutelisis en estas especies1 (Fig. 1.1). En el ovario y el cuerpo lteo de primates se ha hallado PGF2, su receptor, OT y el

OTr. Es probable que seales de OT neurales o locales sean traducidas en pulsos de PGF2 en el ovario, lo que explica la lutelisis en ausencia de tero en estas especies. Independientemente del mecanismo, la cada de los niveles de P parece la consecuencia y no la causa de la produccin de las PGs uterinas asociadas con la menstruacin y la lutelisis en primates. En contraste, la lutelisis en no primates parece depender de la produccin endometrial de PGs. La produccin de PGs por el tero, hallada en los primates, puede ser un mecanismo vestigial conservado durante su desarrollo evolutivo.1-3
Regulacin hormonal del cuerpo lteo

El control hormonal del cuerpo lteo es complejo, no se conoce con exactitud y slo

Fig. 1.1. Hiptesis de los mecanismos de la lutelisis. Al final de la fase ltea la progesterona (P) disminuye el nmero de sus propios receptores (Pr) en el hipotlamo, por accin cataltica de la propia hormona (down regulation). sto aumenta la accin del estradiol (E2) sobre sus receptores (Er). La interaccin del E2 con sus receptores aumenta la frecuencia de los pulsos de secrecin de oxitocina (OT) en el hipotlamo y la sntesis de los receptores de oxitocina (OTr) en el endometrio uterino. En no primates, la interaccin de la OT hipotalmica con sus receptores uterinos produce pulsos secretorios de PGF2 uterina que inducen la lutelisis en el ovario, por lo que la remocin del tero determina la permanencia del cuerpo lteo. En primates, se ha demostrado en el ovario la presencia de PGF2, su receptor OT y el OTr. La fuente de PGF 2 tal vez sea el propio ovario, lo que explicara la involucin cclica del cuerpo lteo despus de la histerectoma.

fines pedaggicos permiten separarlo del control autocrino/paracrino. En el cuadro 1.1 se resumen las acciones de las principales hormonas que participan en la fisiologa del cuerpo lteo durante el embarazo.
Gonadotropina corinica humana (hCG)

La regulacin de la esteroidognesis en el cuerpo lteo es diferente a la del folculo preovulatorio. As, la hormona foliculoestimulante (FSH) no participa en la esteroidognesis, ni modifica la sntesis de estradiol (E2) en los cultivos de clulas del cuerpo lteo humano. No obstante, son necesarias cantidades adecuadas de FSH para que se desarrolle normalmente el folculo y se forme un cuerpo lteo normal. 4 La funcin luteotrpica de la hCG es un principio fundamental de la endocrinologa de la gestacin, pero es menos manifiesta la importancia que tiene la hormona luteinizante (LH) para mantener el cuerpo lteo

humano. En el hmster, existen receptores para la LH, FSH y la PRL en las clulas luteales, y la produccin de P durante el embarazo puede estimularse con estas hormonas.5 En humanos, la produccin de P durante la fase luteal depende de la LH hipofisaria, pero el cuerpo lteo involuciona si no es rescatado por la hCG producida por el blastocito implantado, a pesar de la secrecin continua de LH. La hCG y la LH actan a travs del mismo receptor, cuya expresin se mantiene durante toda la vida funcional del cuerpo lteo del embarazo, sin que aparentemente se produzca el fenmeno de down regulation, a pesar del aumento exponencial de la hCG.6, 7
Estrgenos

No se ha podido caracterizar adecuadamente el efecto biolgico del E2 sobre la funcin del cuerpo lteo humano. Los estrgenos parecen participar en los mecanismos

Cuadro 1.1. Regulacin hormonal del cuerpo lteo

Gonadotropina corinica humana (hCG) Tiene accin luteotrpica Aumenta la produccin de P por el cuerpo lteo durante el embarazo No suprime la expresin de sus propios receptores durante el embarazo Estrgenos El E2 intraluteal induce la lutelisis e intramuscular disminuye la sntesis de P En la rata, el 2-hidroxiestradiol aumenta la sntesis de P Progesterona (P) Principal producto de secrecin del cuerpo lteo Tienen accin estabilizadora del cuerpo lteo. Su deprivacin aumenta la IL-8 y la COX-2, que participan en la apoptosis luteal Junto con la PRL tiene accin luteoltica, participa en la apoptosis de las clulas lteas y en la acumulacin de macrfagos Prolactina (PRL) No se conoce con exactitud su accin en el cuerpo lteo humano En ratas, aumenta la produccin de IGF-I en el cuerpo lteo, lo que facilita su hipertrofia. Tiene accin luteotrpica en accin sinrgica con la FSH y la LH. Su exceso tiene efecto luteoltico En monos, aumenta la produccin de PAF, que estimula la liberacin de PGF2 y tiene efectos luteolticos En diversos animales, tiene accin luteotrpica en sinergismo con la FSH y la LH, pero su exceso tiene efecto luteoltico Oxitocina (OT) Adems de la hipfisis, puede producirse en el endometrio y miometrio de los no primates y en el ovario de los primates Tiene accin luteoltica importante a travs de la secrecin de PGF2 en el tero de los no primates y es posible que pueda inducirla en el ovario de los primates

COX-2: ciclooxigenasa-2. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-8: interleucina-8. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGF2: prostaglandina F2. PRL: prolactina.

reguladores locales de la vida del cuerpo lteo, pues la administracin intraluteal de E2 induce la lutelisis y por va intramuscular disminuye la sntesis de P. 8 Se ha sealado que los catecolestrgenos participan en la esteroidognesis luteal. En la rata, el 2-hidroxiestradiol (2-OHE2), derivado catecolestrgeno del E2, tiene un efecto estimulador de la 20,22-desmolasa que escinde la cadena lateral del colesterol (P450scc o CYP11A1) y sobre la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3-HSD), pero parece inhibir la 20-hidroxiesteroide dehidrogenasa (20-HSD). El efecto resultante determina un aumento de la sntesis de P.7
Progesterona (P)

La P es el principal producto de la biosntesis del cuerpo lteo y su concentracin en la sangre es uno de los mejores indicadores de su funcin. La propia P puede tener una accin autocrina favorecedora de la funcin del cuerpo lteo, pues el bloqueo de su sntesis con trilostane, un inhibidor especfico de la 3-HSD, disminuye sus niveles y acorta la vida del cuerpo lteo. 8-11 Por otra parte, la P participa en los mecanismos luteolticos regulando la interleucina 8 (IL-8), el pptido-1 quimiotxico de los monocitos (MCP-1), y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En humanos, 48 h despus de la deprivacin de P se eleva significativamente la IL-8 mediadora de la respuesta inflamatoria y el ARNm de la COX-2, lo que sugiere un efecto estabilizador de la P sobre el cuerpo lteo. 12 Junto con la prolactina (PRL), la P participa en la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo en regresin y en la apoptosis de las clulas luteales. Estudios realizados en ratas demuestran que la P no tiene efectos luteolticos en ausencia de PRL y que son necesarias ambas hormonas para inducir la apoptosis del cuerpo lteo. Por el contrario, la acumulacin de macrfagos quizs sea un efecto dependiente exclusivamente de la PRL.13, 14
Prolactina (PRL)

mocriptina no modifica la sntesis de P, ni la duracin de la fase ltea en mujeres normales. Por otra parte, la infertilidad de la mujer hiperprolactinmica parece depender de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un efecto directo de la PRL sobre la esteroidognesis ltea.15 En el cuerpo lteo de la rata, la PRL aumenta la produccin del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), lo que incrementa la expresin de los receptores estrognicos en las clulas luteales, las hace ms sensible a los estrgenos y facilita su hipertrofia. En el mono, la PRL aumenta la produccin del factor activador de las plaquetas (PAF) y tiene efecto luteoltico. En diversas especies de animales, su exceso induce la apoptosis de las clulas luteales y tiene accin luteoltica, pero adicionada junto con la LH y la FSH tiene accin luteotrpica y aumenta la produccin de P en los cultivos de clulas luteales.16-21 Un componente importante del efecto luteoltico de la PRL es la expresin de MCP-1, adems de la invasin del cuerpo lteo por monocitos y por macrfagos.22
Oxitocina (OT)

La OT es una hormona esencial en la regresin del cuerpo lteo. Adems de la hipfisis, puede producirse en el endometrio y el miometrio de los no primates, y en el cuerpo lteo y ovario de los primates. En no primates, la OT se une a sus receptores en el endometrio uterino y la liberacin de PGF2 que induce provoca la lutelisis en el ovario. En primates, se ha hallado PGF2 y su receptor, OT y el OTr, en el cuerpo lteo y en el ovario. Es posible que la lutelisis sea mediada por la PGF2 originada en el propio ovario por accin de la OT sistmica y/o local.2 Ello explica la conservacin del cuerpo lteo despus de la histerectoma en no primates y su involucin en ausencia del tero en primates.
Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo

No se conoce con exactitud la accin de la PRL en el cuerpo lteo humano. La bro-

A continuacin se analizan los factores locales que median y/o modulan la accin

de las hormonas ms importantes sobre el cuerpo lteo (Fig. 1.2 y cuadro 1.2).
Macrfagos

La protena quimiotxica de los monocitos quiz participe en la afluencia de macrfagos dentro del cuerpo lteo durante la lutelisis. Su concentracin en el cuer-

po lteo aumenta en el momento de la lutelisis y tiene una distribucin similar a la de los linfocitos T. Esta protena puede ser responsable de la acumulacin de leucocitos durante la lutelisis, como ha sido demostrado en el bovino.23
Sistema renina-angiotensina (SRA)

HORMONAS

Todos los integrantes del sistema sistmico de la renina renal estn presentes en el ovario. El principal producto secretorio del SRA sistmico es la renina y el sistema es regulado por la presin arterial, el sistema simptico -adrenrgico y el Na+. En contraste, el SRA del ovario parece regulado por las gonadotropinas y su principal producto secretorio es la prorrenina. No obstante, la prorrenina tiene actividad similar a la renina en los tejidos reproductivos y puede formar angiotensina-I a partir del angiotensingeno, lo que constituye una diferencia notable con el SRA sistmico.24 La angiotensina-II liberada por el cuerpo lteo bovino, aisladamente o en combinacin con la PGF2, disminuye la liberacin de P por las clulas luteales in vitro. La angiotensina-II, junto con la PGF 2 y la endotelina-1 (ET-1), parecen influir en la cascada de los eventos que inician la lutelisis en bovinos.25
Prostaglandinas (PGs)

Fig. 1.2. Accin de las hormonas y factores autocrinos/paracrinos sobre el cuerpo lteo y la produccin de progesterona. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. ERO: especie reactiva de oxgeno. ET-1: endotelina 1. FPV/VEGF: factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento del endotelio vascular. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-4: interleucina 4. IL-10: interleucina 10. IL-1: interleucina 1. IFN-tau: interfern-tau. LDL: lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGE 2 : prostaglandina E 2 . PGF 2 : prostaglandina F 2 . PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TNF: factor de necrosis tumoral . +: luteotrpica y/o favorecedora de la sntesis de progesterona. : luteoltica y/o bloqueadora de la sntesis de progesterona.

Las PGs son cidos grasos cclicos que contienen 20 tomos de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Estos derivados del cido prostanoico se diferencian por el grado de saturacin del anillo ciclopentano y de la cadena lateral aliftica. As, las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetnico. Las designaciones numricas indican el nmero de dobles enlaces en las cadenas alifticas (Fig. 1.3). En general, las PGs se forman en todos los tejidos corporales a partir de cidos grasos esenciales insaturados, particularmente del cido araquidnico, y estimulan la produccin de AMPc con lo cual activan o inhiben la actividad celular segn el tejido

Cuadro 1.2. Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo

Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina- II tiene una accin luteoltica sinrgica con la PGF2 y la ET-1 Prostaglandinas (PGs) La PGF2 tiene efecto luteoltico. En ovinos, aumenta la concentracin de OT en la vena del ovario que tiene el cuerpo lteo. La PGE2 tiene una accin luteotrpica Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) Estimula el crecimiento de las clulas lteas, del complejo P450arom o CYP19 y aumenta la produccin de E2 y P en el cuerpo lteo, en accin sinrgica con la LH Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Participa en la esteroidognesis del cuerpo lteo Factor activador de las plaquetas (PAF) Tal vez sea el factor generador de pulsos de PGF2 .Tiene accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2. La PRL aumenta su produccin y su accin es bloqueada por el IFNtau Factor de necrosis tumoral- (TNF-) Accin luteoltica, posiblemente mediada inhibiendo la expresin de la protena StAR o de los receptores de la LH/hCG Factor de permeabilidad vascular y de crecimiento endotelial (FPV/VEGF) Accin mitognica sobre las clulas endoteliales, favorece la angiognesis necesaria para la formacin del cuerpo lteo y aumenta la permeabilidad capilar Interleucinas (IL) La IL-10 y la IL-4 aumentan la produccin de P en los cultivos de clulas lteas, mientras que la IL-1 la disminuye Endotelina-1 (ET-1) La ET-1 disminuye la produccin de P por el cuerpo lteo Interfern-tau (IFN-tau) Es producido por el trofoectodermo de los rumiantes. Su accin antiluteoltica inhibe la secrecin de PGF2 y la expresin de los receptores estrgenos y de OT Interfern- (IFN-) Estimula la sntesis de las PGs. Disminuye la produccin de E2 y tambin la de P inducida por la hCG en las clulas granulosas luteinizadas Radicales libres o especies reactivas de oxgeno Tienen accin luteoltica. Inducen la prdida de los receptores de la LH/hCG en las clulas lteas, disminuyen la traduccin de la seal del receptor, interfieren la incorporacin del colesterol a las mitocondrias y disminuyen la esteroidog-nesis. El H2O2 en concentraciones bajas estimula la sntesis de P Metaloproteinasas Participan en la remodelacin hstica. El inhibidor de la metaloproteinasa se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero no se conoce su funcin fisiolgica Lipoprotenas de baja densidad (LDL) Su disponibilidad limita la sntesis de P

E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana. IFN: interfern. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina-I. IL: interleucinas. LDL: lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2: prostaglandina F2. PRL: prolactina. P450arom: citocromo P450 aromatasa o CYP19. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. TNF-: factor de necrosis tumoral-.

diana. La ciclooxigenasa (COX), es una enzima limitante en la biosntesis de las PGs. La mayor expresin de COX-1 se localiza en la superficie del epitelio glandular endometrial de la fase luteal, pero disminuye bruscamente con el embarazo. En contraste, la COX-2 desaparece en el epitelio, pero aumenta en el estroma del sitio de implantacin. Al parecer, la expresin de la COX-1 es regulada primariamente por la P, mien-

tras que la expresin de la COX-2 en el sitio de implantacin probablemente debe involucrar un mediador adicional de origen embrionario. 26 Las PGs desarrollan varias acciones sobre el sistema reproductivo de la mujer: estimulan la lutelisis y la contraccin del msculo uterino; actan como mediadoras de la liberacin de LH inducida por la GnRH, y, al parecer, interviene en la ovulacin

Fig. 1.3. Estructura de las prostaglandinas. Las prostaglandinas son cidos grasos cclicos derivados del cido prostanoico, con 20 tomos de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Se diferencian por el grado de saturacin del anillo ciclopentano y de la cadena lateral aliftica. Las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetnico. Las PGs 1 tienen un doble enlace en la cadena aliftica y las 2 tienen dos dobles enlaces. As, la denominacin PGF 2 indica que esta prostaglandina tiene un grupo hidroxilo en el carbono 9 y dos dobles enlaces en la cadena aliftica.

La PGF2 disminuye la produccin ovrica de P en la oveja y puede provocar el aborto al principio del embarazo en la mujer, momento en que el cuerpo lteo desempea una funcin primordial. Sin embargo, tambin desencadena contracciones del tero y, es probable, que esta sea la causa del efecto abortivo en la mujer. 29 No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de la PGF2 en el cuerpo lteo, pero se ha sealado su efecto sobre el nmero de receptores de la LH/hCG, el flujo sanguneo, un efecto citotxico directo y en el metabolismo de la P y la OT.30-33 En ovinos, la PGF2 aumenta la concentracin de OT en la vena del ovario que posee el cuerpo lteo. Las clulas lteas grandes tienen receptores de alta afinidad para la PGF2 y quizs sean las clulas diana del efecto luteoltico de esta PG. La accin de la PGF2 parece estar mediado a travs de la produccin de OT por las clulas lteas grandes y esta hormona, por efecto paracrino, tal vez disminuya la produccin de P en las clulas lteas pequeas.33 Por el contrario, los sitios de unin para la LH han sido detectados, fundamentalmente, en las clulas lteas pequeas de diversas especies, incluyendo la humana. Es probable que estas clulas medien el efecto luteotrpico de la LH por un mecanismo AMPc dependiente. 33
Factores de crecimiento y otras citocinas

inducida por la LH. En varias especies de mamferos no primates, la PGF2 tiene una accin decisiva en el proceso de lutelisis, mientras que la PGE2 tiene una accin luteotrpica estimuladora de la sntesis de P. El rescate del cuerpo lteo durante el embarazo se produce en el momento de mayor sensibilidad a la LH/hCG y su involucin parece mediada por un aumento de la sensibilidad a la PGF2 en el cuerpo lteo envejecido. 27, 28

Las clulas luteales humanas expresan antgeno funcional leucocitario DR en su superficie, lo que sugiere una interaccin fisiolgica de estas clulas con los linfocitos T durante el ciclo menstrual y las etapas iniciales del embarazo. Adems, las clulas mononucleares perifricas estimulan la produccin de P por las clulas luteales, lo que indica su participacin en la regulacin de la funcin del cuerpo lteo.34, 35 Factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). El IGF-I, o somatomedina C, que est presente en la sangre es sintetizado en el hgado por accin de la hormona de crecimiento humana (hGH). Diversos rganos, entre ellos el tero y los ovarios,

expresan el ARNm de este factor. En el folculo, el IGF-I regula localmente la proliferacin y diferenciacin de las clulas, el control de la esteroidognesis y tiene un efecto sinrgico con la LH en la produccin de andrgenos por las clulas tecales. En el cuerpo lteo, el IGF-I estimula la expresin del receptor estrognico tipo en las clulas lteas, lo que las hace ms sensibles a la accin del E2 y determina finalmente la hipertrofia de estas clulas.22 Adems, estimula de forma significativa la produccin basal de E2 y P, pero no de andrgenos, lo que sugiere que acta sobre el complejo P450arom. Todo parece indicar que la produccin de P y E2 por el cuerpo lteo est controlada por la accin sinrgica de la LH y el IGF-I, mientras que la de los andrgenos es controlada preferentemente por la LH.36 Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Se ha sealado que el EGF puede participar en la esteroidognesis del cuerpo lteo, ya que el cuerpo lteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual y no se han podido demostrar en el cuerpo lteo atrsico, ni en el estroma ovrico.37 Factor activador de las plaquetas (PAF). Se ha sugerido que este factor es el generador de los pulsos de secrecin de la PGF2 uterina en ovinos, pues es capaz de inducir pulsos episdicos de PGF2 uterina y tiene accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2. La produccin de PAF es regulada por las hormonas esteroideas y puede ser bloqueada por el IFN-tau, lo que sugiere su participacin en la liberacin de las PGs durante la lutelisis.38 En primates, la PRL aumenta la produccin de PAF y su mayor produccin en el cuerpo lteo se produce el da 13 del ciclo, momento en que comienza la lutelisis y declina la produccin de P.16 Factor de necrosis tumoral (TNF-). La involucin del cuerpo lteo es promovida por la interaccin de clulas inflamatorias y el TNF. Se han hallado linfocitos T clase 2 en el tejido luteal, pero a diferencia de los macrfagos no aumentan en el momento de la regresin del cuerpo lteo. A travs de mecanismos no precisados, el embarazo

pospone la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo y prolonga su funcin durante la gestacin.39 El TNF- parece mediar su efecto luteoltico por inhibicin directa de la expresin de la protena reguladora aguda de la esteroidognesis (StAR), o indirectamente disminuyendo la expresin del receptor de la LH/hCG. Los niveles de ARNm de la protena StAR se correlacionan con el incremento de la P en el suero y coinciden con la capacidad de produccin de P por el cuerpo lteo, de manera que es posible pueda usarse como un marcador funcional del desarrollo del cuerpo lteo.40 Factor de permeabilidad vascular (FPV) y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Las clulas endoteliales que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta la mitad de la fase ltea, seguido de una disminucin considerable de estas clulas en la fase ltea tarda. 41 El FPV/VEGF se ha hallado en clulas granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo folicular y, despus de la ovulacin, en las clulas granulosas luteinizadas humanas y de varias especies animales. Induce la angiognesis, tiene accin mitognica sobre las clulas endoteliales y aumenta la permeabilidad capilar. El FPV/ VEGF se considera responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales y de la angiognesis que ocurre despus de la ovulacin. Participa tambin en la formacin del tejido conectivo del estroma durante la formacin del cuerpo albicans. 41 Interleucinas (IL). En cocultivos de clulas luteales y de clulas mononucleares de la sangre perifrica, se halla un incremento de la produccin de IL-10 por las clulas luteales de mujeres no embarazadas, y de IL-10 e IL-4 por las clulas luteales obtenidas de mujeres embarazadas. La IL-10 y la IL-4 aumentan la produccin de P en los cultivos de clulas luteales, especialmente de las obtenidas del cuerpo lteo de las etapas iniciales del embarazo. Estos datos indican que los linfocitos perifricos participan en la funcin y diferenciacin del cuerpo lteo, principalmente los linfocitos T tipo 2 (Th2).34

Por el contrario, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-), estimulan la produccin de PGs y disminuyen la produccin de P por el cuerpo lteo estimulado con LH.42, 43 La IL-8 es una citocina que media la respuesta inflamatoria del endometrio junto con la protena quimiotxica 1 y la COX-2. La concentracin de IL-8 y de COX-2 aumenta con la deprivacin de P.12, 43 Endotelina 1 (ET-1). La ET-1 es un poderoso pptido vasoconstrictor y parece participar en los mecanismos de la reproduccin. Esta citocina reduce la produccin de P por el cuerpo lteo, tanto en condiciones basales como despus de la estimulacin con hCG. 44, 45
Interferones

sea un regulador importante de la esteroidognesis del cuerpo lteo. Por otra parte, el IFN- estimula la sntesis de PGs y su accin quizs sea mediada por intermedio de estas sustancias.40, 43, 49
Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO)

Interfern-tau (IFN-tau). El IFN-tau es una nueva clase de IFN tipo I que no es inducida por virus, a diferencia de otros IFNs. Se produce en el trofoectodermo de los rumiantes en las primeras etapas del embarazo durante un perodo relativamente corto de tiempo y tiene una accin esencial en el reconocimiento materno del embarazo en estos animales. El IFN-tau es una seal del embrin con actividad antiluteoltica, que inhibe la secrecin pulstil de PGF2 y la sensibilidad uterina a la OT durante el embarazo temprano. Se considera que suprime la secrecin de PGF2 y evita la expresin de los receptores de la oxitocina y los estrgenos en el tero. Adems, regula el metabolismo de las PGs y posiblemente tambin, la relacin PGE/PGF2.46 Xiao y colaboradores, 47 sealaron que la OT es responsable de la liberacin episdica de PGF2 por el tero en los rumiantes y que la atenuacin de sus efectos por el IFNtau es esencial para prevenir la lutelisis del embarazo en la vaca. Al parecer, ese interfern inhibe la produccin de las PGs inducidas por la OT, al disminuir los OTr, la COX-2 y la sintetasa de las PGs.48 Interfern (IFN-). Disminuye la pro duccin de estrona (E1), E2 y la de P inducida por la hCG en los cultivos de clulas granulosas luteinizadas, sin afectar la viabilidad de estas clulas. Este efecto tal vez

La lutelisis est directamente relacionada con un aumento de las ERO. Los radicales libres producen una peroxidacin de los lpidos de la membrana plasmtica de las clulas lteas, con prdida de los receptores para las gonadotropinas, una disminucin de la traduccin de la seal hacia el compartimiento intracelular y, por lo tanto, una disminucin de la sntesis de esteroides durante la regresin ltea. En ratas, durante la lutelisis, se producen cantidades de H2O2 capaces de modificar las funciones celulares. El H2O2 puede afectar la sntesis de esteroides en distintos niveles: desacopla el receptor de la LH/hCG de los otros componentes del sistema receptor; bloquea la sntesis de P dependiente del AMPc, y, adems, interfiere el transporte del colesterol hacia el interior de las mitocondrias. Sin embargo, concentraciones bajas de H2O2 estimulan significativamente la sntesis de P, lo que sugiere una accin moduladora del H2O2 sobre la esteroidognesis, especialmente en las clulas de la fase ltea media.33, 50-53
Metaloproteinasas

El sistema de metaloproteinasas y su inhibidor hstico se han implicado en los procesos de la remodelacin hstica, incluidos los cambios durante la lutelisis. El inhibidor hstico de la metaloproteinasa-I es una protena que se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero no sufre cambios durante la fase luteal y es probable que tampoco participe en la inhibicin de la lutelisis durante el embarazo. 54-56
Lipoprotenas de baja densidad (LDL)

La sntesis de P por el cuerpo lteo depende de la LDL, que aporta el colesterol necesario para la esteroidognesis. La dispo-

nibilidad de la LDL-colesterol en la granulosa avascular es un factor limitante de la sntesis de P en el folculo preovulatorio. Despus de la ovulacin, la neovascularizacin del cuerpo lteo permite que la LDLcolesterol llegue a la granulosa luteinizada y pueda ser utilizado el colesterol en la sntesis de la P.
ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN

Se conocen mejor los mecanismos hormonales que actan sobre el organismo de la madre y permiten que ocurra la implantacin, que los que actan sobre el blastocito y lo preparan para su implantacin. En los ltimos aos se han desarrollado varios modelos experimentales en animales para poder estudiar la receptividad endometrial, y aspectos esenciales de la implantacin, como: el momento apropiado de desarrollo del endometrio para la implantacin; la remodelacin endometrial para la adhesin del blastocito, y la invasin del trofoblasto. Sin embargo, debido a las diferencias entre las especies, no siempre se pueden extrapolar los resultados al humano. El desarrollo de la histeroscopia, la ultrasonografa y la resonancia magntica nuclear (RMN), ha permitido estudiar mejor estos mecanismos en humanos. Estas tcnicas, unidas a modelos experimentales en mamferos y cultivos de tejidos de clulas endometriales de diferentes fases del ciclo ovrico, son muy utilizadas en la actualidad para estudiar la funcin endometrial y han permitido estudiar los mecanismos celulares, bioqumicos y moleculares involucrados en la receptividad uterina y en la implantacin; como, la interaccin celular homotpica y heterotpica, la accin de hormonas esteroideas, citocinas, factores de crecimiento, agentes inmunomoduladores y la accin de varios agentes farmacolgicos.57 La implantacin se produce normalmente en el endometrio, pero ste no admite al embrin si no ha sido preparado convenientemente por la accin hormonal. Por otra parte, puede haber implantacin fuera del tero humano, en sitios como el ovario o en el mesenterio. En el ratn, experimental-

mente se ha logrado la implantacin en un lugar tan inslito como lo es el testculo. 58 El endometrio humano produce una serie de pptidos que tienen accin biolgica en la implantacin y en la placentacin, pero no ha sido posible precisar la funcin especfica de la mayora de estas sustancias. El epitelio glandular del endometrio produce varias protenas que parecen participar en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Varias hormonas y protenas transportadoras son producidas por las clulas estromales y probablemente influyen en el metabolismo endometrial. Por otra parte, la matriz proteica extracelular, producida por las clulas estromales, es esencial para la estructura e integridad funcional del endometrio y la adherencia del trofoblasto. Adems, las citocinas y factores de crecimiento tienen una accin integradora en el crecimiento, diferenciacin y en el metabolismo local de los procesos fisiolgicos del endometrio. Finalmente, factores complementarios y otros componentes secretorios participan en el mantenimiento de la asepsia uterina.59 La implantacin del blastocito y el establecimiento del embarazo requiere una delicada interaccin entre el embrin y el medio ambiente materno. Este complejo proceso se controla en la interfase madre-embrin por factores del endometrio decidualizado y del propio trofoblasto. Se produce una reaccin inflamatoria local y una respuesta materna inmune sistmica, decisivas para la supervivencia y desarrollo de la unidad fetoplacentaria.60 En el perodo embrionario preimplantatorio, la comunicacin de la madre con el embrin es mediada por el trofoectodermo. Durante la fase luteal, se producen cambios fisiolgicos en el endometrio que permiten la implantacin del blastocito. En respuesta a seales del embrin, se liberan protenas especficas del embarazo en la sangre materna y se producen en el medio uterino una serie de cambios morfolgicos, bioqumicos e inmunolgicos. Estas modificaciones sistmicas y locales pueden considerarse como las respuestas maternas para reconocer el embarazo.60

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El endometrio permite la implantacin dentro de un perodo de tiempo especfico o ventana de implantacin, que es el perodo de mxima receptividad uterina para la anidacin. Se piensa que este momento se halla entre los das 19-24 de la fase secretoria del ciclo menstrual. Durante este perodo el endometrio sufre importantes cambios estructurales y funcionales inducidos por la accin de los estrgenos y la P, que lo preparan para ser receptivo a la implantacin del embrin. La bsqueda de marcadores bioqumicos para identificar esta fase crtica es uno de los mayores retos actuales en el estudio de la reproduccin y las tcnicas de reproduccin asistida (RA). 61 El feto puede ser considerado un trasplante semialognico en el organismo de la madre, puesto que la mitad de su genoma procede del padre. Sin embargo, la madre no rechaza al embrin a pesar de conservar su respuesta inmunolgica y ser gentica e inmunolgicamente diferente a este. Experimentos en animales permiten suponer que en la inmunotolerancia materna pueden participar los factores siguientes: la posicin anatmica del feto; la falta de expresin de las molculas clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (HLA) en el tejido trofoblstico; la actividad de anticuerpos bloqueadores; la modificacin de la respuesta materna inmune, y finalmente, la sntesis placentaria de hormonas y sustancias inmunosupresoras. Entre los cambios importantes de la respuesta inmune materna durante el embarazo, se hallan la reduccin de la actividad de las clulas asesinas y el aumento de la sntesis de citocinas por los linfocitos T, que inhiben la inmunidad mediada por clulas. Es posible que la P tenga una influencia inmunosupresora importante, mediada por una protena llamada factor bloqueador inducido por la P o PIBF (PIBF = del ingls progesterone induced blocking factor). No obstante, la importancia de cada uno de estos factores no se conoce con exactitud. 62 En la tolerancia al feto intervienen complejos mecanismos del trofoblasto que evitan la vigilancia inmunolgica materna, como son: 1. La ausencia de antgenos de

trasplantes clsicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto embrionario. Los antgenos del sistema HLA estn presentes en todas las clulas y de ellos depende su identidad inmunolgica. Estos antgenos son responsables de la activacin de los linfocitos T, F y de la cascada inmunolgica contra antgenos extraos. Habitualmente, el organismo necesita de 12 a 14 das para rechazar un tejido con diferente HLA-I y 40 a 45 das cuando es diferente del HLA-II. El trofoblasto que se encuentra entre la madre y el embrin durante todo el embarazo carece de antgenos de trasplante y slo expresa un nuevo tipo de antgeno, llamado HLA-G, que no produce rechazo inmunolgico. Por tanto, la madre no reconoce la presencia inmunolgica del embrin y por ello no lo ataca.63,64 El segundo mecanismo es la presencia del mismo receptor, para un mismo ligando de la decidua y el trofoblasto. Este es el caso del receptor de la IL-1 tipo I (IL-1r tI), que se localiza en el sincitiotrofoblasto de la interfase maternofetal y que su ligando, la IL-1, es producido por el citotrofoblasto y por las clulas deciduales. De esta forma, la misma protena producida por el embrin y el endometrio puede activar un nico receptor comn, situado justo entre ellos, lo que posibilita el intercambio de sus efectos.65
Regulacin hormonal de la implantacin

La implantacin consta esencialmente de tres fases consecutivas llamadas aposicin, adhesin e invasin. En la aposicin el blastocito se sita de una forma especial y en una zona determinada del tero. La adhesin necesita el contacto directo entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por su parte, la invasin consiste en la penetracin del trofoblasto embrionario en el endometrio materno (Fig. 1.4). Hay dos formas de interrumpir un embarazo reciente por accin endocrina. En primer lugar, pueden emplearse agentes que inhiban la produccin de las hormonas indispensables para la anidacin o para la evolucin normal del embarazo.64 En se-

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tudios detenidos.51, 65 A continuacin analizaremos la accin de las principales hormonas que intervienen en la implantacin (cuadro 1.3).
Gonadotropina corinica humana (hCG)

Fig. 1.4. Etapas tempranas de la implantacin Embrionaria. Despus de romper la zona pelcida el blastocito se orienta con la masa celular interna hacia el endometrio. El posicionamiento y orientacin garantizan que el trofoectodermo polar se site de frente al sitio de implantacin en primates. Despus de adherido y fijado el blastocito, se produce la penetracin e invasin del sincitiotrofoblasto hasta contactar con los vasos sanguneos. Reproducido de: Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101.

gundo lugar, pueden utilizarse las propias hormonas naturales para romper el equilibrio endocrino necesario para el proceso de implantacin. Se ha demostrado que la administracin de altas dosis de estrgenos despus del coito impide el embarazo. Sin embargo, no hay ninguna razn para suponer que los estrgenos puedan provocar la prdida de un embrin ya implantado. El blastocito no est aislado desde el punto de vista hormonal. Se comunica con el cuerpo lteo y estimula la produccin de los estrgenos y la P necesaria para mantener la gestacin, hasta que la placenta asuma esta funcin. En el momento de la implantacin, el estradiol (E2) y la P se hallan en muy bajas concentraciones en los lquidos biolgicos y es posible que las variaciones hormonales que determinan el proceso de implantacin sean demasiado pequeas para apreciarlas por los mtodos conocidos. La funcin de las hormonas y otros factores autocrinos/paracrinos que regulan la implantacin y el trnsito tubrico son, sin duda alguna, problemas que merecen es-

La hCG es el factor luteotrpico ms importante en la especie humana. Es una glucoprotena con una cadena comn con el resto de las hormonas glucoproteicas y una cadena que le confiere su especificidad. Es producida en el sincitiotrofoblasto, se detecta en el plasma 8 a 10 das despus del pico de LH, alcanza su nivel mximo en la dcima semana de gestacin y se reduce con posterioridad. Se analiza junto con las hormonas proteicas producidas por la placenta. La hCG tiene efectos fisiolgicos sobre el endometrio, blastocito y, adems, modula el medio ambiente uterino antes de la implantacin.52 Su efecto es indirecto, a travs del E2 y la P, pero puede tener una accin endometrial directa, pues su aplicacin local altera los parmetros secretorios endometriales. La hCG inhibe significativamente los niveles de PRL, protena transportadora 1 de IGF (IGF-BP1) y del factor estimulador de la colonia de macrfagos (MCSF). Por su parte, el VEGF tiene un aumento inicial que es seguido por una cada de sus niveles intrauterinos.53
Estrgenos y progesterona

La accin de los estrgenos sobre el endometrio preparado por la P parece ser esencial para suprimir su resistencia a la implantacin. Experimentos en animales indican que los estrgenos estimulan la produccin de enzimas endometriales que actan sobre el blastocito y provocan la lisis de la zona pelcida, lo que permite que el huevo fecundado se adhiera a la mucosa uterina. El aumento preovulatorio de P parece necesario para la ovulacin y la implantacin del blastocito, pero la administracin de mifepristona puede inhibir o demorar la ovulacin sin afectar la receptividad del endometrio.54

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Cuadro 1.3. Regulacin hormonal de la implantacin

Gonadotropina corinica humana (hCG) Es producida por el sincitiotrofoblasto y estimula la produccin de esteroides placentarios Parece tener una accin local directa sobre la secrecin endometrial pues inhibe los niveles de PRL, IGF-BP, MCSF y de VEGF Estrgenos y progesterona Estrgenos Estimulan la produccin de enzimas endometriales que participan en la lisis de la zona pelcida y facilitan la implantacin del blastocito En ratones, el 4-hidroxiestradiol sintetizado en el tero, a partir del E2, activa al blastocito para su implantacin Progesterona (P) La P induce cambios secretorios del endometrio previamente preparado por los estrgenos Aumenta la expresin de PRL y del PRLr en el endometrio luteal tardo y en la decidua Aumenta la secrecin de calcitonina en el tero del ratn en el perodo preimplantatorio del blastocito y la protena transportadora de Ca2+ Estrgenos + Progesterona El E2 y la P regulan la secrecin de la mucosa tubrica y la velocidad del paso del embrin por la trompa Glucocorticoides El exceso de Cs quizs afecte el desarrollo del embrin preimplantatorio Prolactina En ratas, en bajas concentraciones favorece el crecimiento endometrial y, viceversa, en altas concentraciones

Es posible que el dPRP regule el volumen y los electrlitos del lquido amnitico y los fluidos extracelulares fetales
Relaxina La relaxina aumenta marcadamente la sntesis proteica y la expresin de lamilina en las clulas del estroma endometrial de la rata Tiene una accin sinrgica con las hormonas esteroideas en el crecimiento de las clulas del estroma endometrial Activina Parece participar en la implantacin pues la expresin de activina y de sus receptores vara segn el estado embrionario Calcitonina Es probable que la calcitonina uterina regule la diferenciacin del blastocito por seales mediadas por el Ca2+ intracelular

Cs: cortisol. dPRP: protena decidual relacionado con la PRL. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-BP: protena ligadora del factor de crecimiento con accin insulnica. MCSF: factor estimulador de la colonia de macrfagos. P: progesterona. PRL: prolactina. PRLr: receptor de la prolactina. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

El mecanismo por el cual los estrgenos participan en la implantacin es poco conocido. En ratones, Paria y colaboradores,66 hallaron que el tero receptivo puede sintetizar 4-hidroxiestradiol (4-OHE2), a partir del E2, y que este metabolito catecolestrgeno del E2 es capaz de activar al blastocito para su implantacin. Los autores consideran que los estrgenos tienen un mecanismo de accin doble en la implantacin. El primero es debido a un mecanismo endocrino mediado por el E2, por va de sus receptores nucleares, que prepara al tero y, el segundo, es mediado por un mecanismo paracrino donde participa el 4-OHE2 uterino, que puede activar el blastocito.

La implantacin ocurre slo cuando el estado de activacin del blastocito coincide con un estado receptivo del endometrio que permita la anidacin. Para la supervivencia del blastocito es esencial que la P produzca los cambios secretorios y la decidualizacin del endometrio, previamente modificado por los estrgenos. La P induce la expresin de varios marcadores de la decidualizacin, pero esta transformacin es favorecida por una reduccin de la actividad proteoltica durante la decidualizacin endometrial. El E2 aumenta esta respuesta pero es incapaz de producirla.67 Por otra parte, la P estimula la produccin de PRL y su receptor (PRLr), de

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calcitonina y de la protena transportadora de Ca2+ en el endometrio decidualizado, lo que favorece la implantacin. 68, 69 El acondicionamiento hormonal de la mucosa tubrica tambin es indispensable para la implantacin. La implantacin ocurre en 8 a 10 das despus de la ovulacin en la mayora de los embarazos exitosos y el riesgo de aborto temprano aumenta cuando la implantacin es tarda.70 La P y los estrgenos regulan la secrecin de la mucosa tubrica y la velocidad del paso del huevo por la trompa. Si el huevo fecundado recorre con excesiva rapidez la trompa, llega al tero antes que se haya inhibido la resistencia a la implantacin. Por el contrario, si el paso es excesivamente lento el huevo puede llegar demasiado tarde para que pueda efectuarse la implantacin.
Glucocorticoides

volumen y los electrlitos del lquido amnitico y los fluidos extracelulares fetales.70
Relaxina

En las ratas, la relaxina aumenta la sntesis proteica y la expresin de lamilina en las clulas del estroma endometrial y, en accin sinrgica con las hormonas esteroideas, promueve el crecimiento de las clulas del estroma. La lamilina se considera un marcador de la transformacin decidual de las clulas del estroma en ratones, y es necesaria para la adhesin y penetracin del trofoblasto en el estroma.72
Activina

El exceso de corticosteroides puede alterar el patrn normal de crecimiento y diferenciacin del feto en primates. Este efecto es prevenido por la accin de la placenta, que convierte el Cs en cortisona, de manera que poco o ningn Cs es transferido hacia el feto. Se ha hallado relacin entre la decidualizacin, in vivo, y el aumento de la capacidad de metabolizar los glucocorticoides. La expresin de la 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11-HSD) en la decidua puede ser esencial en la regulacin de la exposicin del embrin a los corticosteroides antes de la implantacin.71
Prolactina (PRL)

La expresin de activina y sus receptores depende del estado embrionario. La activina endometrial y sus receptores parecen participar en la preparacin del embrin preimplantatorio y en la interaccin endometrio-embrin.
Calcitonina

El endometrio humano puede sintetizar PRL o un pptido decidual relacionado con la PRL (dPRP) durante la fase luteal tarda y el embarazo. La funcin biolgica de la PRL y su receptor, en la implantacin y mantenimiento del embarazo, es sugerida por la afectacin de la fertilidad en ratones con alteraciones en la PRL. Esta hormona aumenta el crecimiento celular del endometrio en bajas concentraciones y lo inhibe en concentraciones elevadas. Su efecto dual sugiere que su accin es mediada por mecanismos autocrinos/paracrinos. Durante la gestacin, es posible que el dPRP regule el

En el ratn, la P regula la secrecin de calcitonina en el tero gravdico y la administracin de mifepristona, un antiprogestgeno, disminuye drsticamente su expresin en el endometrio y afecta severamente la implantacin de los embriones. La expresin de calcitonina en el epitelio glandular se limita al breve perodo que precede a la implantacin del blastocito y la expresin del ARNm de su receptor se eleva en el embrin, entre el estadio de 1 a 8 clulas, lo que sugiere que este pptido tiene una participacin crtica en la preparacin del blastocito y la receptividad uterina.61,73 La calcitonina activa la adenilciclasa y eleva los niveles de Ca2+ en el citoplasma. Esto ocurre durante la aceleracin del desarrollo del embrin preimplantatorio y sugiere que la calcitonina uterina puede regular la diferenciacin del blastocito por intermedio de seales mediadas por su receptor y el Ca2+ intracelular.61,73 La protena transportadora de Ca2+ se considera un regulador de la concentracin del calcio intracitoplasmtico y se expresa en el epitelio endometrial durante el perodo

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de implantacin en presencia del embrin, lo que indica su participacin en la implantacin, por medio de la regulacin local de la concentracin del Ca2+. La P aumenta la expresin del ARNm de esta protena en el tero, pero no sucede as con los estrgenos.69

Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin La implantacin depende de una interaccin y sincronizacin apropiada entre el blastocito en desarrollo y las modificaciones del endometrio, en respuesta a una serie de seales producidas por el embrin preimplantatorio. As, se producen cambios sistmicos y locales que establecen un breve perodo de receptividad endometrial o ventana de implantacin. Estos procesos son mediados por las hormonas esteroideas ovricas y una variedad de sustancias. Algunas de stas influyen en el crecimiento y desarrollo de la placenta, mientras que otras participan en la limitacin de la invasin del trofoblasto. Un delicado equilibrio y una interaccin precisa entre varias hormonas y factores autocrinos/paracrinos son crticos para que se produzca y mantenga la gestacin74-77 (Fig. 1.5). La regulacin de la implantacin humana no se conoce con exactitud. Evidencias obtenidas en ratas, sugieren una participacin esencial de varios mediadores autocrinos/paracrinos, pero las diferencias entre especies no permiten extrapolar los resultados a la concepcin humana. La creacin de los dispositivos de microdilisis uterina ha permitido reconocer varias citocinas en el medio ambiente uterino durante la fase folicular y luteal, en mujeres no embarazadas. As, estas sustancias incluyen la IL-1, IL-1, IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), MCSF, EGF, VEGF, la IGF-BP1 y otras citocinas (cuadro 1.4).
Macrfagos

Fig. 1.5. Posibles sitios de accin de las hormonas y factores locales en la implantacin. CSF-1: factor estimulante de colonia tipo 1. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana. IL-1: interleucina 1. LIF: factor inhibidor de la leucemia. P: progesterona. PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1. PGs: prostaglandinas. PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TF: factor tisular. TGF-: factor de crecimiento transformante . VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

go, su participacin en la implantacin es menos conocida que su participacin en la lutelisis, el mantenimiento del embarazo y en el parto. 78
Sistema renina-angiotensina (SRA)

Existen receptores de la angiotensina II en la placenta y el tero, lo que sugiere una accin autocrina/paracrina de esta hormona. Es posible que el SRA uteroplacentario participe en la implantacin y la placentacin, estimulando la decidualizacin y la angiognesis. Adems, la angiotensina-II puede regular la sntesis y la secrecin de otras hormonas formadas en la placenta.25
Prostaglandinas (PGs)

Los macrfagos y linfocitos producen citocinas y otras sustancias que participan en los mecanismos del embarazo. Sin embar-

El endometrio produce PGF2, alcanzando sus mayores valores en la mitad de la fase luteal y los mnimos durante la ovulacin. Las PGs quizs participen en la implantacin del blastocito, pues la mifepristona, un antiprogestgeno que tiene efecto antiimplantatorio, inhibe tambin la secrecin de PGs.65,79

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Cuadro 1.4. Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin

Macrfagos Producen citocinas que contribuyen al desarrollo del embarazo Sistema renina angiotensina Participa en la implantacin y placentacin. La angiotensina- regula la sntesis de las hormonas placentarias Prostaglandinas La PGF2 quizs participen en la implantacin del blastocito Citocinas y factores de crecimiento Factor estimulante de colonia tipo 1 (CSF-1). Su sntesis es regulada por el E2 y la P. Acta sobre el embrin y el endometrio. Promueve o impide la fijacin del blastocito, segn las condiciones Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Acta sobre el endometrio, favorece su desarrollo y posibilita la implantacin del blastocito Factores de crecimiento transformantes (TGF). El TGF- regula el crecimiento y diferenciacin de las clulas endometriales y participa en la implantacin. El TGF- participa en la transformacin del citotrofoblasto en sincitio y limita su invasin Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Participa en el crecimiento y diferenciacin de las clulas epiteliales endometriales y facilita la implantacin Endotelina-1 (ET-1). Interviene en la regulacin local del endometrio durante la implantacin y el embarazo temprano Factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). Participa en la angiognesis durante la placentacin, y la diferenciacin celular del trofoblasto y del endometrio. Influye sobre la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina La interleucina 1 (IL-1). Es producida por el blastocito, induce la formacin de su propio receptor en el estroma endometrial, se une al blastocito y facilita la implantacin Factores de hemostasis El factor hstico (TF), es un iniciador primario de la hemostasis por medio del factor de activacin Xa El inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), es un inhibidor rpido del activador de plasmingeno de tipo hstico cido retinoico Es producido por los embriones de mamferos y es esencial para su desarrollo. Su dficit produce la muerte de los embriones
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E2: estradiol. P: progesterona. PGF2: prostaglandina-F2.

Factores de crecimiento y otras citocinas

Factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoprotena que estimula la proliferacin y diferenciacin de los fagocitos mononucleares. Es producido por el epitelio uterino y su sntesis parece estar regulada por la accin sinrgica del E2 y la P. Las clulas diana son el embrin y el endometrio, donde se une a su receptor (CSF-1r), presente en la decidua y el trofoblasto, y promueve la fijacin del blastocito. Los ratones osteopetrticos, con ausencia total de CSF-1 en el tero y la placenta, tienen un porcentaje ms bajo de implantacin y viabilidad fetal. Esta situacin puede revertirse con la administracin de CSF-1 exgeno.64

Por el contrario, otros autores han demostrado que la administracin de CSF-1 a ratones normales, durante el perodo de preimplantacin, inhibe la implantacin y reduce la supervivencia del feto. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con el momento de su administracin y/o con diferencias en su concentracin.80 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es un polipptido que regula, in vitro, la proliferacin y diferenciacin de clulas de la lnea hematopoytica, embrionaria, neuronal, endotelial y osteoblstica. Se expresa en el tero grvido y en el blastocisto durante el perodo periimplantatorio. En humanos, se ha localizado por tcnicas inmunohistoqumicas en el epitelio y estroma uterino.

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Su concentracin aumenta significativamente en la mitad de la fase luteal y durante la implantacin, lo que sugiere su participacin en este proceso pues no parece participar en el desarrollo del blastocito. En ratones transgnicos sin el gen del LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarrollan, efecto que puede ser revertido con la administracin de LIF exgeno.81-83 Factor de crecimiento transformante y y factor de crecimiento epidrmico. El TGF- se ha hallado en las clulas epiteliales endometriales en la fase proliferativa. Su concentracin disminuye y alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a aumentar en la fase secretoria tarda, cuando el embrin se halla en la cavidad uterina. Estos hallazgos sugieren una posible participacin en la implantacin del blastocito y en la proliferacin del trofoblasto. Su accin es similar a la del EGF que, en sinergismo con los estrgenos y la P, puede regular el crecimiento y la diferenciacin de las clulas epiteliales endometriales para facilitar la implantacin. El TGF- es producido por las clulas deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por la accin de la urocinasa trofoblstica activadora del plasmingeno. Limita la accin de las proteasas y es capaz de transformar el citotrofoblasto invasor en sincitiotrofoblasto no invasor. De esta forma, el tero modula la accin invasiva del trofoblasto.84-86 Endotelina-1 (ET-1). La ET-1 se ha localizado en la cavidad endometrial, donde aumenta durante el perodo implantatorio, y se ha sealado que puede participar en la regulacin paracrina del endometrio y del embrin durante la implantacin y el embarazo temprano. Se localiza principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, glandular, en los vasos capilares y en el miometrio. Es producida principalmente por las clulas del epitelio endometrial y, en pequeas cantidades, por las clulas del estroma y del embrin. Se han detectado sitios receptores para la endotelina en el miometrio y en el endometrio. 87 Factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). La neoangiognesis es crucial

durante la implantacin embrionaria y el VEGF tiene una participacin fundamental en este proceso. Al parecer, el blastocito segrega una sustancia que neutraliza antagonistas solubles del VEGF y sensibiliza el endometrio a su accin. El VEGF participa en la placentacin y, adems de su accin angiognica, parece influir la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina y la diferenciacin celular del epitelio glandular y del trofoblasto.88. 89 Sistema de la interleucina-1. La IL-1 y la IL-1 se han detectado en los macrfagos del endometrio, las clulas endoteliales, el ovocito y en el embrin preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las clulas epiteliales del endometrio humano durante todo el ciclo menstrual y alcanza sus niveles mximos durante la fase ltea. El bloqueo del IL-1r-tI con su antagonista (IL-1ra) impide la implantacin en el ratn y, al parecer, su accin no es por efecto txico, pues no afecta in vitro el desarrollo embrionario precoz o tardo.65,90 Se ha propuesto que la unin de la IL-1 a su receptor es un paso necesario en la implantacin y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r-tI por todo el epitelio luminal para que pueda iniciarse una interaccin apropiada donde quiera que el embrin se fije. Una vez que el embrin se ha fijado, su propia secrecin de IL-1, induce la formacin de IL-1r-tI en el estroma vecino y facilita la implantacin. La concentracin de ARNm de la IL-1 aumenta en el blastocito adherido, lo que supone una participacin importante de esta en la implantacin.91-93
Factores de hemostasis

La supervivencia del blastocito implantado requiere que el trofoblasto acceda a la circulacin materna, lo que se alcanza cuando el trofoblasto abre una brecha en los capilares y las vnulas endometriales. El citotrofoblasto extravelloso penetra las arterias espirales e induce su transformacin morfolgica en una rica red vascular con un flujo elevado y poca resistencia. Este proceso

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proporciona al embrin una fuente indispensable de oxgeno y nutrientes, pero tambin el riesgo de una hemorragia decidual que puede provocar el aborto. La invasin endovascular del trofoblasto ocurre dentro de la matriz de las clulas estromales endometriales decidualizadas, que estn temporal y espacialmente situadas para crear un medio local favorecedor de la hemostasia que contrarresta la tendencia a la hemorragia. Se ha demostrado que las clulas deciduales de la fase luteal y del endometrio del embarazo expresan dos factores con efecto modulador crucial en la hemostasis: 1. El factor hstico (TF), que es un iniciador primario de la hemostasis por va del factor de activacin Xa, y 2. El inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), que es un inhibidor rpido del activador de plasmingeno de tipo hstico. El aumento coordinado del TF y PAI-1 es un mecanismo por el cual las clulas deciduales controlan la hemostasis local durante la invasin endovascular del trofoblasto. Estudios en cultivos de clulas estromales endometriales y deciduales, aisladas del endometrio del primer trimestre, demuestran que los progestgenos aumentan el TF y el PAI-1 por medio de factores autocrinos/paracrinos.94, 95 Los activadores del plasmingeno, junto con las metaloprotenasas de matriz (MMP), degradan la mayor parte de los componentes de la matriz del estroma endometrial que sufre un rpido recambio. Los progestgenos inhiben la actividad cataltica de la colagenasa intersticial, que es una metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), y de la estromalisina, que es una MMP-3. La inhibicin de las proteasas y metaloproteinasas por los progestgenos modula la adhesin, migracin y diferenciacin del trofoblasto. En contrario, la disminucin de P promueve la degradacin del endometrio e induce los cambios caractersticos del endometrio premenstrual.67
cido retinoico

llo de los embriones de mamferos. La deprivacin severa de vitamina A ocasiona infertilidad en las ratas; y los embriones de ratonas con afectacin de los genes que expresan el cido retinoico, desarrollan malformaciones fetales severas y mueren en la mitad de la gestacin. El cido retinoico producido por el embrin de mamfero implantado parece esencial para su desarrollo y su dficit produce la muerte del embrin en etapas tempranas del embarazo.96, 97

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El cido retinoico es un derivado activo de la vitamina A, importante para el desarro-

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Captulo

ENDOCRINOLOGA DE LA GESTACIN
ENDOCRINOLOGA DE LA PLACENTA Hormonas proteicas de la placenta Hormonas hipotalmicas producidas por la placenta Hormonas hipofisarias producidas por la placenta Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Hormonas esteroideas de la placenta Estrgenos Progesterona Glucocorticoides Biosntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria Regulacin de la esteroidognesis en el embarazo Importancia de los esteroides plasmticos y urinarios en la viabilidad fetal Factores autocrinos/paracrinos de la placenta Macrfagos placentarios Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos o endorfinas Aminas bigenas xido nitroso cido retinoico Otras protenas placentarias con actividad biolgica Protena ligadora de la CRH Protena placentaria 14 Protena placentaria 12 RELACIONES HORMONALES EN EL EMBARAZO Hormonas esteroideas Tiroxina y triyodotironina Insulina Paratohormona ENDOCRINOLOGA DEL PARTO Maduracin fetal final Mecanismos hormonales del parto Oxitocina Bloqueo de la progesterona Relacin progesterona/estrgenos Corticosteroides Hormona liberadora de corticotropina Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos Regulacin fetal del parto BIBLIOGRAFA

Es difcil investigar los mecanismos hormonales que regulan la gestacin humana y muchos de los conocimientos obtenidos en la experimentacin animal no se pueden extrapolar al hombre, dadas las diferencias entre las especies. Por tanto, es importante seleccionar con mucho cuidado los modelos animales que se usan para la investigacin, pues incluso algunos primates como el mono rhesus son poco adecuados para extrapolar los resultados al hombre. Otros primates, como el mandril y el chimpanc, son ms adecuados.1, 2 Los cambios endocrinos caractersticos del embarazo son atribuibles a las hormonas esteroideas y peptdicas producidas en

grandes cantidades por la placenta. La unidad fetoplacentaria es regulada por una compleja interrelacin entre factores endocrinos, autocrino y paracrino, en la que participan hormonas, citocinas y factores de crecimiento producidos por la placenta. La intercomunicacin de los diferentes tejidos intrauterinos es crtica para una gestacin exitosa, desde la implantacin hasta la fase expulsiva del parto, y la barrera placentaria contribuye a la distribucin hacia el compartimiento materno y fetal de los productos formados por el trofoblasto. La placenta controla directamente la liberacin de sustancias como la gonadotropina corinica humana (hCG), el lactgeno placen-

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tario humano (hPL) o somatomamotropina corinica humana (hCS), las hormonas esteroideas y las prostaglandinas (PGs), entre otras. Adems, los tejidos intrauterinos tienen efecto sobre el eje gonadal y adrenal de la madre y el feto. Por tanto, la placenta es un rgano esencial en la iniciacin, el mantenimiento y la conclusin exitosa del embarazo, y la alteracin de este complejo sistema regulatorio placentario puede causar severas alteraciones y la prdida del embarazo.3, 4 Los mecanismos locales de control placentario son comparables con los mecanismos de feed-back hipotlamo-hipfisoglndula perifrica. De hecho, la placenta produce hormonas hipotalmicas, tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGHRH), somatostatina, vasopresina, oxitocina (OT) y el neuropptido Y (NPY). Produce hormonas hipofisarias, como un pptido decidual relacionado con la prolactina (dPRP) y una variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V). Como si fuera poco, produce tambin hormonas gonadales, como los esteroides sexuales, la inhibina, la activina y la relaxina (cuadro 2.1). Las hormonas placentarias tienen una actividad biolgica similar a sus equivalentes producidas en otras glndulas e igualmente pueden modular la liberacin de hormonas hipofisarias, gonadales y adrenales. Por otra parte, los opioides endgenos, factores de crecimiento, citocinas y otros productos de la propia placenta, modulan la liberacin de las hormonas placentarias. Esta compleja interaccin es regulada por tres poblaciones celulares: el trofoblasto intermedio y el citotrofoblasto que producen factores inhibidores y estimuladores, y el sincitiotrofoblasto, que produce hormonas peptdicas y esteroideas. No obstante, estudios histoqumicos han demostrado estas hormonas en diferentes tipos de clulas. La comunicacin dentro de la placenta puede ser endocrina, autocrina y paracrina. La secrecin de las neurohormonas y

otras hormonas placentarias puede ser afectada por hormonas y sustancias neurales producidas por la madre y el feto. En contrario, la unidad fetoplacentaria representa una fuente extra de hormonas, que actan sobre la propia placenta y entran en la circulacin materna y fetal, produciendo cambios maternofetales esenciales para el xito de la gestacin. En la circulacin sistmica, las neurohormonas placentarias pueden actuar sobre la hipfisis y otros rganos receptores, como el cerebro, las vas urinarias, las vas gastrointestinales y las clulas relacionadas con el sistema inmune. Sin embargo, su efecto puede ser modulado por protenas transportadoras que las neutralizan. Estos hechos demuestran la complejidad de la regulacin neuroendocrina durante el embarazo.5 Entre el embrin y la madre se establecen canales de comunicacin hormonal desde etapas muy tempranas del embarazo. El embrin preimplantatorio acta localmente sobre el tero y sistmicamente sobre el organismo de la madre, para procurarse un medio ambiente propicio para su desarrollo, favoreciendo el desarrollo de un endometrio receptivo para la implantacin y el mantenimiento del cuerpo lteo. La produccin de progesterona (P) por el cuerpo lteo es determinante para mantener la gestacin, hasta que la placenta asuma la funcin de mayor productor de hormonas esteroideas, alrededor del da 50 de la gestacin en el humano.6, 7 Reconocer el embarazo es una importante respuesta materna ante la presencia del concebido dentro de sus vas reproductivas. Algunas seales que la madre recibe reflejan los intentos del embrin para modular la funcin del cuerpo lteo, el aporte sanguneo al tero, el sistema inmune de la madre y otros aspectos de la fisiologa materna. El concebido es reconocido como un extrao por la madre y solo sobrevive utilizando mecanismos inmunoprotectores y produciendo mltiples isoformas de glucoprotenas inmunoprotectoras, que son liberadas en la interfase trofoblasto-endometrio y se unen a pptidos antignicos.

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Cuadro 2.1. Principales productos biolgicos de la placenta

A. Hormonales Hormonas proteicas 1. Hormonas hipotalmicas: Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH) Tirotropina corinica (hCT) Somatostatina Vasopresina Oxitocina (OT) Neuropptido Y (NPY) 2. Hormonas hipofisarias: Variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V) Prolactina (PRL) o protena decidual relacionada con la prolactina (dPRP) 3. Hormonas ovricas: Inhibina Activina Relaxina 4. Otras hormonas proteicas: Gonadotropina corinica humana (hCG) Somatomamotropina corinica humana (hCS) o lactgeno placentario humano (hPL) Pptido relacionado con la paratohormona (PTHrP) Leptina Pptido natriurtico atrial (ANP) Sistema renina-angiotensina Adrenomedulina Eritropoyetina Corticostatin-1 (CS-1) Hormonas esteroideas Progesterona (P) Estrgenos Glucocorticoides B. Factores autocrinos/paracrinos: Prostaglandinas: PGF2 y PGE2 Factores de crecimiento y otras citocinas: Factores de crecimiento con accin similar a la insulina y (IGF- e IGF-) Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Factor de crecimiento fibroblstico (FGF) Factor de crecimiento transformante (TGF-) Factor de necrosis tumoral- (TNF-) Factor de crecimiento plaquetario (PGF) Factor estimulante de la colonia de los macrfagos (MCSF) Factor inhibidor de la migracin de macrfagos (MIF) Pptido similar al liberador de gastrina (GRPLI) Interleucinas (IL) Endotelinas Interfern- Otras protenas placentarias con actividad biolgica Protena transportadora de la hormona liberadora de corticotropina (CRH-BP) Protena placentaria 14 (PP-14) Protena placentaria 12 (PP-12) Opioides endgenos Endorfinas Dinorfina -neoendorfina Aminas bigenas Serotonina Catecolaminas xido nitroso

La regulacin del crecimiento fetal es compleja y poco conocida. En ella participan la transferencia de oxgeno, los nutrientes, como la glucosa y los aminocidos esenciales, las hormonas y productos hsticos que actan sobre el metabolismo fetal. 8 Durante el primer trimestre del embarazo, el crecimiento de cada rgano est controlado por

el suministro de los nutrientes y de factores de crecimiento locales. Posteriormente, el crecimiento fetal depende esencialmente del aporte maternoplacentario de nutrientes. Las hormonas participan mediando la utilizacin de los sustratos disponibles. El tamao de la placenta y el crecimiento del feto se correlacionan en las etapas finales

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de la gestacin, lo que indica su participacin en la regulacin del crecimiento fetal. Es importante entender el mecanismo molecular involucrado en el crecimiento y en la funcin endocrina de la placenta. La modulacin de los receptores del factor de crecimiento transformante- (TGF) y del factor de crecimiento epidrmico (EGF), durante el desarrollo de la placenta; as como, las alteraciones de los receptores del EGF en el retardo del crecimiento fetal, sugieren una participacin determinante de estos factores en el desarrollo fetoplacentario. Adems, la placenta secreta hGH-V, cuyos niveles estn disminuidos en embarazadas con fetos con retardo del crecimiento.9 En este captulo se analizan los eventos hormonales, autocrinos y paracrinos esenciales para una gestacin exitosa. En especial, la endocrinologa de la placenta, las relaciones hormonales durante el embarazo y la endocrinologa del parto.
ENDOCRINOLOGA DE LA PLACENTA

to enzimtico para una esteroidognesis completa. No obstante, utiliza el colesterol plasmtico para la sntesis de P y los compuestos C19 esteroideos, producidos por las glndulas adrenales maternas y fetales, para la sntesis de estrgenos. Por otra parte, las secreciones hormonales placentarias no son especficas, ya que las hormonas son producidas tambin por varias glndulas y tejidos del organismo.
Hormonas proteicas de la placenta

Adems del intercambio de nutrientes y productos metablicos entre la madre y el feto, la placenta de los primates sintetiza varios pptidos y hormonas proteicas que controlan el crecimiento y el desarrollo del feto. Por razones didcticas es que se analizan separadamente las hormonas placentarias que tienen similitud con hormonas del hipotlamo, de la hipfisis, de los ovarios y, finalmente, con las hormonas proteicas especficas de la placenta.
Hormonas hipotalmicas producidas por la placenta

La funcin ms importante de la placenta es el intercambio entre el feto y la madre de nutrientes, gases y otros productos. Es asombrosa la capacidad de sntesis de la placenta. El conjunto de hormonas placentarias es prcticamente similar a la suma de la secrecin hormonal del hipotlamo, de la hipfisis, del ovario y de la adrenal. Por ello, hacia el final del embarazo la placenta produce diariamente unos 20 mg de estradiol (E2), 50 a 100 mg de estriol (E3), 250 a 600 mg de P, 1 a 2 mg de aldosterona y 3 a 12 mg de desoxicorticosterona. Produce, adems, renina, angiotensingeno, angiotensina II, hPL o hCS, hCG, tirotropina corinica humana (hCT), CRH, hormona melanotrpica (MSH), somatostatina, Gn-RH, OT, relaxina, inhibina y activina, entre otras. Como si fuera poca su produccin hormonal, la placenta tambin sintetiza opioides endgenos y una gran variedad de protenas no hormonales, enzimas, citocinas e interfern , entre otras sustancias.10-12 A pesar de su enorme capacidad funcional, la placenta no tiene todo el equipamien-

La placenta humana produce y secreta neurohormonas hipofisotrpicas clsicas. En contraste con las mujeres no embarazadas, los niveles de Gn-RH y CRH pueden medirse en el plasma materno durante el embarazo. La amplitud de los pulsos de la CRH es significativamente mayor al final del embarazo, mientras que los de Gn-RH son mayores en el primer trimestre de la gestacin. 13 Hormona liberadora de corticotropina (CRH). Aunque la CRH fue inicialmente identificada como un pptido hipotalmico, se sintetiza tambin en la placenta y otros tejidos intrauterinos de los primates, como la decidua materna, el amnios y el corion. Es secretada a la circulacin materna y fetal, y tambin al fluido amnitico del embarazo humano. Su concentracin se eleva en el plasma materno a medida que avanza la gestacin y cae rpidamente hasta concentraciones basales indetectables pocas horas despus del parto. La CRH se considera el reloj placentario que determina la duracin de la gestacin y sus niveles elevados quizs

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sean tiles para identificar a las mujeres con riesgo de parto pretrmino.4,14,15 La duracin del embarazo y el inicio del parto tienen relacin con el aumento de la CRH y la disminucin de la CRH-BP al final de la gestacin.15,16-21 (cuadro 2.2). El ARNm de la CRH se expresa en las membranas amniticas en el tercer trimestre de la gestacin, pero no durante el primer y segundo trimestre, lo que sugiere que el origen de la CRH durante el embarazo son la placenta y las membranas amniticas; y que la expresin de sus genes aumenta durante el embarazo.22 La rata no expresa CRH en la placenta, lo que indica una expresin gentica variable segn las especies animales.23 A diferencia de la CRH hipotalmica, los glucocorticoides estimulan la sntesis y liberacin de la CRH placentaria y la P es capaz de inhibirla. El aumento de la CRH durante el tercer trimestre se relaciona con la elevacin de los glucocorticoides fetales, siguiendo un modelo de feed-back positivo entre stos y la CRH placentaria. La maduracin fetal y el estrs pueden acelerar este proceso.24 La accin de la CRH puede variar en los distintos tejidos. La derivada del sincitiotrofoblasto parece tener efectos endocrinos cuando alcanza la circulacin materna y fetal, mientras que la derivada del amnio, del corion y de la decidua, puede tener efectos locales autocrinos/paracrinos.25-30 Accin sobre la madre. Aunque los niveles de ACTH y cortisol (Cs) aumentan durante el embarazo, la CRH no participa en esta elevacin, ni en el incremento de la funcin adrenal materna durante el parto. Ello se explica por el bloqueo de su accin por la secrecin placentaria de una protena ligadora de la CRH (CRH-BP), y la desensibilizacin hipofisaria ante los altos niveles de Cs circulante.31 Aunque la CRH no estimula el eje adrenal materno, parece contribuir a la supresin del sistema inmune de la madre y prevenir el rechazo del feto; ya que inhibe la produccin de citocinas en las clulas mononucleares humanas, efecto que se potencializa con la inhibicin de las cito-

Cuadro 2.2. Hormona liberadora de corticotropina

Se produce en el sincitiotrofoblasto, amnio, corion y la decidua; y desde estos sitios pasa a la circulacin materna y fetal A diferencia de la CRH hipotalmica, es estimulada por el cortisol e inhibida por la P En la madre No acta sobre el eje adrenal materno, pues es neutralizada por la CRH-BP Parece inhibir la respuesta inmune materna y el rechazo del feto. Inhibe la produccin de citocinas inflamatorias por las clulas mononucleares humanas y quizs participe en los procesos inflamatorios durante la decidualizacin del estroma endometrial y la implantacin del blastocito Tiene poderosos efectos vasodilatadores en la circulacin fetoplacentaria humana y parece participar en el control de la resistencia vascular al flujo sanguneo Regula la -endorfina materna durante el tercer trimestre En el feto Estimula el eje adrenal fetal y tal vez acte en el desencadenamiento del parto, y la modulacin del eje adrenal fetal en situaciones de estrs y embarazos anormales
CRH: hormona liberadora de corticotropina. CRH-BP: protena ligadora de la hormona liberadora de corticotropina

cinas producida por los glucocorticoides.32-34 La CRH, por sus efectos sobre las citocinas proinflamatorias, quizs participe en los procesos inflamatorios y vasculares intrauterino, asociados con la decidualizacin del estroma y la implantacin del blastocito.35, 36 El ovario de las ratas y las clulas de Leydig del testculo producen CRH. Esta hormona quizs participe en los procesos inflamatorios que se producen durante la ovulacin y la lutelisis. Su presencia en el endometrio proliferativo y el secretorio sugiere su participacin en los procesos inflamatorios que ocurren en el endometrio durante la menstruacin, la reparacin de la superficie epitelial y la implantacin.15

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Por otra parte, la CRH tiene efectos vasodilatadores poderosos en la circulacin fetoplacentaria humana y parece participar en el control de la resistencia vascular al flujo sanguneo.37, 38 Su concentracin puede aumentar en la embarazada con insuficiencia vascular placentaria, en la hipertensin inducida por el embarazo y en el parto pretrmino, lo que puede ser un mecanismo compensatorio de la placenta en respuesta al estrs.39 Muchas mujeres con parto pretrmino tienen niveles elevados de CRH placentaria y -protena fetal, en etapas tempranas del embarazo. La combinacin de ambas determinaciones en el segundo trimestre del embarazo es mejor indicador del parto pretrmino que consideradas aisladamente y puede ser til para tomar medidas preventivas.40-42 La CRH regula la -endorfina materna durante el tercer trimestre. Por su parte, la endorfina inhibe in vitro la secrecin de hCG de la placenta. No obstante, en la semana 11 despus del pico de hCG, las endorfinas estimulan la secrecin de hCG. Dada la accin muscular relajante de los opioides es probable que participen en la contractilidad miometral.35, 42-44 La urocortina es un nuevo pptido miembro de la familia de la CRH. En humanos, se ha demostrado que estimula la secrecin placentaria de ACTH y de PGE2; y que modula la contractilidad miometral, lo que sugiere su participacin en la regulacin de la accin de la CRH en condiciones fisiolgicas.45 Accin sobre el feto. El eje adrenal fetal parece tener una participacin importante en el inicio del parto, la maduracin del pulmn fetal y en la respuesta neonatal al estrs.46 Al parecer, existe un reloj placentario que se activa desde las primeras etapas del embarazo humano y determina la duracin de ste y el inicio del parto. La secrecin placentaria de CRH es un marcador de este proceso y su concentracin plasmtica, en etapas tan tempranas, como de las 16 a 20 semanas de embarazo, puede diferenciar las mujeres que van a tener parto pretrmino, normal o postrmino.

El aumento de la CRH en la fase final del embarazo se asocia con una disminucin de la CRH-BP, lo que determina un aumento rpido de los niveles de CRH bioactivas, que actan directamente como un iniciador del parto en humanos, aumentando la liberacin de ACTH en la hipfisis materna y/o actuando sobre otros receptores no hipofisarios de la CRH.47, 48 Sin embargo, algunos autores consideran que la CRH no tiene un efecto directo en el eje adrenal fetal, debido a su muy restringido paso transplacentario.49 La CRH estimula la produccin de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en la adrenal fetal, metabolito precursor para la sntesis de E2 por la placenta.50, 51, 52 En la rata embarazada, los corticosteroides y la ACTH inhiben la secrecin de la P. La corticosterona inhibe directamente la secrecin de P en el cuerpo lteo, mientras que el efecto de la ACTH es mediado por la placenta.53 El retardo del crecimiento fetal se relaciona positivamente con los niveles de CRH, de ACTH y de Cs, y negativamente con las cantidades de DHEA-S. En los embarazos con insuficiencia uteroplacentaria y con afectacin del medio ambiente uterino, la CRH parece regular el eje adrenal y aumentar la secrecin del Cs fetal. As lo sugieren los niveles de CRH y Cs ms elevados en mujeres con preeclampsia.15,27,31,51,54-57 Es posible que la CRH placentaria, al igual que la hipotalmica, se estimule en condiciones de estrs crnico y module el eje adrenal fetal en los embarazos con alto riesgo.58-62 La hipoxemia fetal puede producir un aumento dramtico y significativo de ACTH, dehidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-S, androstenodiona (A), E1 y de E2, pero no produce cambios significativos en el Cs plasmtico fetal. El aumento de E1 y de E2 es secundario al aumento de la produccin de los precursores estrognicos por la adrenal fetal, probablemente mediado por la ACTH.63 Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La Gn-RH hipotalmica es un decapptido que controla la sntesis y liberacin de las gonadotropinas hipofisarias.

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Adems, se le han atribuido otras posibles acciones extrahipofisarias, como su participacin en la preparacin del endometrio, en el desarrollo del embrin preimplantatorio y en el proceso de implantacin (cuadro 2.3). La Gn-RH placentaria estimula la liberacin de hCG, la nica gonadotropina que es producida por la placenta. La perfusin de la placenta, con pulsos Gn-RH, aumenta la expresin del ARNm de la hCG y establece el patrn placentario de liberacin episdica, caracterstico de esta hormona. 63 El ARNm del receptor de la Gn-RH se expresa en todas las clulas blastmeras del embrin en el estado de mrula, en el trofoectodermo y en la masa celular interna del blastocito.64 Estos hechos sugieren que la Gn-RH participa en el desarrollo del embrin preimplantatorio y en la implantacin.65

Cuadro 2.3. Hormona liberadora de gonadotropinas

Estimula la liberacin de gonadotropina corinica humana por las clulas trofoblsticas El ARNm del receptor de la Gn-RH se expresa en todas las blastmeras del embrin en el estado de mrula, en el trofoectodermo y en la masa celular interna del blastocito Participa en el desarrollo embrionario y en la implantacin El E2 aumenta, mientras que la P disminuye la liberacin de Gn-RH en la placenta La secrecin de hCG se produce en forma de pulsos cada 11 a 23 min. La Gn-RH aumenta y la P disminuye esta secrecin La expresin del ARNm de la Gn-RH no vara durante el embarazo y la secrecin de hCG parece modulada por la variacin en la expresin del receptor de la Gn-RH La produccin de activina en la placenta depende del AMPc inducido por la Gn-RH. Por su parte, la activina e inhibina modulan la liberacin y el efecto hormonal de la Gn-RH en los cultivos de clulas de la placenta humana
AMPc: adenosina monofosfato cclico. E2: estradiol. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. P: progesterona. ARNm: cido ribonucleico mensajero.

Petraglia y colaboradores, 66 hallaron que el E2 aumenta, mientras que la P disminuye la liberacin de Gn-RH en los cultivos de clulas placentarias, lo que sugiere una interaccin entre estos esteroides en la liberacin de la Gn-RH. Estudios de perfusin con placenta humana demuestran que la secrecin de hCG se produce en forma de pulsos cada 11 a 23 min y que la Gn-RH aumenta, mientras que la P disminuye su secrecin. Aunque la Gn-RH es un regulador paracrino de la secrecin de hCG por el trofoblasto durante el embarazo, la expresin del ARNm de la Gn-RH no cambia en el curso del embarazo y el contenido placentario de Gn-RH no sigue un curso paralelo al de la secrecin de hCG. Algunos autores consideran que el estmulo de la secrecin de hCG por la Gn-RH se modula mediante la expresin de los genes de su receptor (GnRHr), y que la disminucin de la secrecin de hCG en la fase final del embarazo se debe a una disminucin de la expresin de los Gn-RHr, a un aumento de su ocupacin o a un proceso de down regulation del receptor producido por la Gn-RH o por un ligando similar.67-71 Li y colaboradores, 72 consideran que la expresin de los genes placentarios de la activina, en el trofoblasto obtenido al final del embarazo, depende de la influencia directa del AMPc inducido por la Gn-RH. Por su parte, la activina e inhibina modulan la liberacin y el efecto hormonal de la Gn-RH en los cultivos de clulas de la placenta humana.73, 74 Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH). Al igual que en otras hormonas hipotalmicas, genes de la hGH-RH se expresan abundantemente en la placenta y quizs participen en el mantenimiento de los niveles de la hGH circulantes durante el embarazo.75 Sin embargo, los niveles de hGH-RH en mujeres no gestantes son similares a las gestantes, a pesar de la elevacin de hGH en estas ltimas. Tampoco hay diferencias en las cantidades de la hGH-RH en el plasma materno y la sangre del cordn, lo que sugiere que esta hormona no tiene una accin importan-

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te en el mantenimiento de los niveles de hGH durante el embarazo75 (cuadro 2.4). Vasopresina. Estimula la secrecin de ACTH. Su efecto es mayor en el animal no embarazado, pero aumenta a medida que el embarazo progresa y disminuye en el perodo posparto. sto contrasta con la ausencia de respuesta de la ACTH a la CRH durante la gestacin. Al parecer, la estimulacin crnica de la CRH placenCuadro 2.4. Otras hormonas hipotalmicas producidas por la placenta
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH) Quizs participe en el mantenimiento de los niveles de hormona del crecimiento durante el embarazo. Sin embargo, sus niveles son similares en mujeres gestantes y no gestantes, a pesar de la elevacin de hGH en las gestantes Vasopresina Estimula la secrecin de ACTH. Su efecto, al contrario de la CRH, aumenta a medida que progresa el embarazo. Por otro lado, activa los receptores de OT, el Ca2+ intracelular y la actividad miometral Oxitocina (OT) Se ha hallado en la placenta, en las clulas trofoblsticas y en las citotrofoblsticas. Interacta con sus receptores en el tero y es importante en la expresin de la COX-2 y la liberacin de PGF2a durante el parto La OT estimula la liberacin placentaria de pptidos derivados de la POMC y modula la funcin del receptor de la CRH en el miometrio a trmino, aumentando as su contractilidad Neuropptido Y (NPY) Es un neuropptido hipotalmico producido tambin en el ovario y la placenta. Junto con la sustancia P y el VIP tiene accin sinrgica con la LH en la produccin de P en el ovario del bovino Es capaz de aumentar la liberacin de CRH en los cultivos de clulas de la placenta
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. COX-2: ciclooxigenasa 2. CRH: hormona liberadora de corticotropina. hGH: hormona del crecimiento humana. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PGF2 : prostaglandina F2: POMC: proopiomelanocorticotropina. VIP: polipptido intestinal vasoactivo.

taria durante el embarazo bloquea la respuesta de la ACTH a la CRH exgena y aumenta su respuesta a la vasopresina. Por otro lado, la lisina vasopresina activa los receptores de OT, el Ca2+ intracelular y la actividad miometral.76, 77 Oxitocina (OT). Por tcnicas de hibridacin e inmunohistoqumica, se ha demostrado OT y su ARNm en la placenta, en las clulas trofoblsticas y en las citotrofoblsticas. La OT interacta con sus receptores (OTr) en el tero y es importante en la expresin de la COX-2 y la liberacin de PGF2 durante el parto. 78, 79 El E2 estimula la sntesis de los OTr en el tero de la rata y es esencial para el parto normal. Por el contrario, la disminucin de P aumenta los OTr y la PGE2, pero su efecto se demora en ausencia de estrgenos.80 A su vez, la PGE1 y la PGE2 aumentan la frecuencia de las oscilaciones del Ca2+ inducida por la OT.81, 82 Por otra parte, la OT estimula la liberacin placentaria de pptidos derivados de la proopiomelanocorticotropina (POMC) y modula la funcin del receptor de la CRH en el miometrio a trmino, lo que disminuye la actividad biolgica de la CRH y los niveles del AMPc, y aumenta la contractilidad miometral.82, 83 Neuropptido Y (NPY). Este neuropptido hipotalmico es producido tambin en la placenta y el ovario. Se ha sealado que el ovario tiene una inervacin peptidrgica, adems de la adrenrgica; y que el NPY, junto con la sustancia P y el polipptido intestinal vasoactivo (VIP), tiene una accin sinrgica con la LH en la produccin de P en el ovario del bovino.84 El NPY se produce en el epitelio amnitico y el citotrofoblasto durante el embarazo, y la placenta tiene receptores para este polipptido. 85 Puesto que el NPY es capaz de aumentar la liberacin de CRH en los cultivos de clulas de la placenta, se ha sugerido su participacin en la produccin hormonal placentaria.86
Hormonas hipofisarias producidas por la placenta

Hormona del crecimiento placentaria (hPGH) o variante placentaria de la hGH (hGH-V). La hGH y su variante placenta-

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ria son protenas de la misma especie, con prcticamente el mismo peso molecular y considerables similitudes estructurales. La hGH-V difiere en 13 aminocidos de la secuencia de la hGH hipofisaria, remplaza a la hGH en la circulacin materna en la segunda mitad del embarazo y es probable que la sustituya en sus efectos sobre el metabolismo materno. Algunos autores consideran que la hGH forma complejos de largas masas moleculares, responsables de la desaparicin de la hGH monomrica durante el embarazo87, 88 (cuadro 2.5). Es posible que la hGH-V tenga tres isoformas: una de 22 kilodaltons (kd) similar a la hGH hipofisaria; una forma glicada de 25 kd, y, posiblemente, una tercera forma de 26 kd, que se produce por un empalme o unin de su ARNm. Estas variantes tienen efecto somatognico similar en las clulas del conejo y la rata, pero difieren en su actividad lactognica en la rata.87, 88-96 La hGH hipofisaria disminuye progresivamente hasta niveles indetectables en la segunda mitad del embarazo, mientras que la hCG-V aparece en la circulacin a mitad del embarazo, aumenta hasta su terminacin y desaparece 1 h despus del parto.88, 91 La sangre del cordn contiene hGH, pero no hGH-V y, al parecer, la hGH-V es secretada selectivamente en el compartimiento materno.97 La hGH-RH no afecta la liberacin de la hGH-V placentaria y al trmino del embarazo la secrecin de hGH hipofisaria est suprimida y no aumenta con la administracin de hGH-RH.97 La hGH no parece necesaria para alcanzar una talla normal al nacer, en humanos y en muchas especies animales. Ello se explicaba por la inmadurez o la ausencia de los receptores de la hGH (hGHr) en los tejidos fetales. Sin embargo, se ha logrado detectar el hGHr en el tejido cerebral, heptico y pancretico de fetos humanos y en los tejidos fetales de la rata. Por otra parte, se ha demostrado que la hGH tiene accin mitognica en el hgado y estimula la sntesis de insulina en el pncreas. Estos hechos obligan a reevaluar las posibles acciones de la hGH durante el embarazo humano.98-100

Cuadro 2.5. Hormonas hipofisarias producidas por la placenta

Variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V) La hGH-V remplaza a la hGH en la circulacin materna en la segunda mitad del embarazo y es probable que la remplace en sus efectos sobre el metabolismo materno Al parecer, la hGH-V es secretada selectivamente en el compartimiento materno. Aparece en la circulacin a mitad del embarazo, aumenta hasta la terminacin del embarazo y desaparece 1 h despus del parto. Su secrecin no es afectada por la hGH-RH La hGH no parece necesaria para el crecimiento del feto en humanos y en varias especies animales La hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulacin de los niveles de IGF- durante el embarazo humano Prolactina (PRL) o pptido decidual relacionado con la prolactina (dPRP) Las clulas estromales decidualizadas humanas expresan PRL o dPRP y PRLr, lo que apoya la hiptesis de una accin autocrina de la PRL en el endometrio y la decidua En el miometrio humano se ha demostrado secrecin de PRL y expresin de su ARNm. Su expresin es inhibida por la IL-4, el EGF, el VIP y el IFN-, lo que sugiere un control autocrino de su secrecin En la rata, se ha demostrado una amplia expresin de los PRLr en el feto y tejido uteroplacentario, lo que indica la participacin de la PRL en el desarrollo fetal El dPRP recombinante no se une a los PRLr, ni tiene la accin de la PRL sobre la proliferacin de las clulas de linfoma Nb2 de la rata. No obstante, es una protena fijadora de heparina que tal vez facilite el establecimiento del embarazo
EGF: factor de crecimiento epidrmico. hGH: hormona del crecimiento humana. hGH-RH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina-I. IFN-: interfern . IL-4: interleucina 4. PRL: prolactina. PRLr: receptor de la prolactina. ARNm: cido ribonucleico mensajero. VIP: pptido intestinal vasoactivo.

En la mujer, el IGF-I aumenta progresivamente durante el embarazo, a pesar de la disminucin de la hGH hipofisaria, y se ha

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sugerido que la hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulacin del IGF-I materno. En mujeres con cantidades normales de hGH-V, los niveles de IGF-I son normales, mientras que las alteraciones de la unidad fetoplacentaria con bajos niveles de hGH-V se corresponden con cantidades bajas de IGF-I. Estos hechos sugieren que la hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulacin de IGF-I durante el embarazo humano.101, 102 Prolactina (PRL) o protena decidual relacionada con la PRL (dPRP). En la mujer, las clulas estromales decidualizadas expresan PRL o dPRP, lo que unido a la presencia de receptores de la PRL (PRLr), en las clulas estromales del endometrio, apoyan la hiptesis de una accin autocrina de la PRL en el endometrio y la decidua. 103 Por otra parte, se ha demostrado secrecin de PRL y expresin de su ARNm en el miometrio humano. Esta secrecin se inhibe con medio condicionante de placenta humana. La IL-4 es el ms potente inhibidor de la expresin de la PRL en el tejido miometral, pero el EGF, el VIP y el IFN- tambin inhiben su secrecin. Estos hechos sugieren que la expresin de PRL en el miometrio es modulada por factores locales.104 En la rata, se ha demostrado una amplia expresin de los PRLr en el feto y tejido uteroplacentario, lo que sugiere la participacin de la PRL en el desarrollo fetal.105 Rasmussen y colaboradores, 106 obtuvieron dPRP recombinante y hallaron que no se une a los PRLr, ni tiene la accin de la PRL sobre la proliferacin de las clulas de linfoma Nb2 de la rata. No obstante, sostienen que el dPRP es una protena fijadora de heparina y que tal vez facilite el establecimiento del embarazo.
Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta

Inhibina. Es definida como una hormona gonadal que inhibe la secrecin de FSH en las clulas gonadotropas hipofisarias. Tiene una funcin reguladora importante en el desarrollo de las clulas de Sertoli y los tbulos seminferos en el testculo, y de los folculos en el ovario. Se produce en las c-

lulas de Sertoli y en las clulas de la granulosa, y su sntesis se estimula por la FSH y se inhibe por la P. Es un heterodmero formado por una subunidad y una , muy relacionado con la activina que est formada por dos unidades -A (activina A) o por una unidad A y otra B (activina B). En realidad, la inhibina forma parte de una gran familia de hormonas glucoproteicas y factores de crecimiento, que incluye a la activina, a la hormona antimlleriana (AMH), al TGF y al factor de diferenciacin eritrocitaria, una protena propia de los insectos con accin importante en la diferenciacin107 (cuadro 2.6). En primates, la concentracin de inhibina en la mitad del embarazo puede ser 16 veces mayor en la sangre fetal que en la materna. El tejido uteroplacentario contribuye a los niveles de inhibina circulante durante el tercer trimestre del embarazo y se ha aislado ARNm de subunidades en la placenta al final de la gestacin. La produccin de inhibina no es regulada por la secrecin de estrgenos placentarios y su disminucin al final del embarazo quizs se regule por el crecimiento del feto y/o la placenta. Estos resultados apoyan el concepto de la participacin de la inhibina en la interaccin fetoplacentaria en primates.108 Sin embargo, la funcin fisiolgica de la inhibina producida por el cuerpo lteo y la placenta no se conoce con exactitud. La placenta humana expresa protenas relacionadas con la inhibina y la activina. Estas hormonas tienen acciones opuestas en la liberacin de FSH, en la diferenciacin de los eritrocitos y en la produccin de hormonas esteroideas gonadales. La activina aumenta la produccin de Gn-RH y de P, y potencia la liberacin de hCG inducida por la Gn-RH. La inhibina, por s misma, no afecta la produccin placentaria de Gn-RH, hCG, ni de P, pero revierte los efectos producidos por la activina. Ninguna de las dos hormonas influyen en la liberacin de hCS. 109 Al parecer, la inhibina materna es secretada por el cuerpo lteo al inicio del embarazo humano, mientras que la placenta es su fuente principal en la mitad y al final de este. No est clara la contribucin fetal a

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Cuadro 2.6. Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta

Inhibina Es producida en las clulas de Sertoli y de la granulosa. Inhibe la FSH y regula el desarrollo de las clulas de Sertoli y de los tbulos seminferos en el testculo, y de los folculos en el ovario. Revierte la accin estimuladora de la activina en la sntesis de P y de la hCG placentaria. Estimula la produccin de mGH-RH y de mPL- placentarios en la rata La FSH estimula su produccin, mientras que la P y la T la inhiben. Su concentracin durante el embarazo depende de la concentracin de T, de la edad gestacional en el momento del parto y de la capacidad fijadora de la SBG Activina Se produce en el sincitiotrofoblasto, en el citotrofoblasto, en las clulas de Hofbauer y en las membranas de la placenta. Estimula la secrecin de hCG En la rata, en contradiccin con su denominacin, inhibe la secrecin de mGH-RH y mPL- Relaxina Es un polipptido de 6 000 kd relacionado con la insulina y los IGFs. Se produce en el cuerpo lteo del embarazo y del ciclo menstrual, en las glndulas de la decidua, las clulas granulosas y tecales del folculo ovrico, la placenta, la prstata y en el atrio cardaco En la mujer, la relaxina circulante es secretada por el cuerpo lteo, su liberacin es estimulada por la hCG y su concentracin se relaciona con esta hormona durante el embarazo temprano. La placenta y la decidua tambin producen relaxina, pero sta no entra en la circulacin y su accin es local Aumenta el ndice de resistencia y de pulsatilidad del flujo uterino y quizs contrarregule la accin de los estrgenos y de la P en la disminucin de la resistencia del flujo uteroplacentario, a medida que avanza la gestacin Favorece el desarrollo in vitro de las clulas T antgeno especfico y aumenta la produccin del IFN-. Parece contribuir a la regulacin de la homeostasis autoinmune durante el embarazo

FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IFN-: interfern gamma. IGF: factor de crecimiento con accin insulnica. mGH-RH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento del ratn. mPL-II: lactgeno placentario II del ratn. P: progesterona. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona.

la inhibina que circula en la sangre materna, pero la ausencia de gradiente de esta hormona en la sangre de la arteria y de la vena umbilical niega su produccin por el feto. En el varn, su concentracin se correlaciona inversamente con la concentracin de T; pero en la mujer se relaciona, adems, con la edad gestacional en el momento del parto y la capacidad fijadora de la protena transportadora de sexoesteroides (SBG). 110 Activina. Las clulas placentarias pueden liberar inhibina, activina y Gn-RH. Al parecer, existe un mecanismo de control autocrino/paracrino entre estas hormonas dentro de la placenta.74 Rabinovici y colaboradores,111 demostraron la presencia de activina A en el citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto durante todo el embarazo, y en las clulas de Hofbauer y membranas de la placenta durante el primer y segundo trimestre del embarazo.

La activina estimula la secrecin de hCG en los tejidos placentarios del primer trimestre.112 En el ratn, la activina A estimula la secrecin de FSH, pero inhibe la secrecin de hormona liberadora de la hormona del crecimiento en el ratn (mGH-RH). En contraste, la inhibina, un inhibidor de la secrecin de la FSH, estimula la secrecin de mGH-RH.12 Por otra parte, tambin en contradiccin con sus denominaciones, la activina A inhibe la secrecin del lactgeno placentario II del ratn (mPL-II) en las clulas placentarias de las etapas iniciales del embarazo, mientras que la inhibina estimula su secrecin en las clulas placentarias de ms de 12 das de embarazo. La folistatina bloquea tambin el efecto inhibidor de la activina. Estos hallazgos sugieren que la activina e inhibina tienen efectos autocrinos/paracrinos contrarreguladores en la liberacin de mGH-RH y mPL-II placentarios,

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inversos a su accin en la secrecin de la FSH hipofisaria.113 Relaxina. Es un polipptido de 6 000 kd relacionado estructuralmente con la insulina y los IGFs. Est formada por dos cadenas, una cadena A y una cadena B, unidas por dos puentes disulfricos. A diferencia de la insulina, tiene grandes variaciones estructurales en la secuencia de sus aminocidos en diferentes especies animales. A pesar de ello, su actividad es similar en los bioensayos de formacin del ligamento interpbico en los ratones y los conejillos de indias, y en la inhibicin de la motilidad uterina en diferentes modelos animales, lo que se explica porque su sitio de unin al receptor en la cadena B es similar en las diferentes especies animales. Inicialmente, la relaxina fue reconocida como una hormona del embarazo, pues alcanza sus mayores niveles en este momento y es secretada por el cuerpo lteo del embarazo, las glndulas de la decidua y por la placenta. No obstante, tambin es secretada por las clulas granulosas y tecales del folculo ovrico, principalmente despus de la estimulacin con LH/hCG, por el cuerpo lteo del ciclo menstrual y por la prstata. Adems, se ha identificado en el atrio cardaco.114 La relaxina est presente durante la ovulacin y la implantacin, pero su accin en estos procesos no se conoce con precisin. Es una hormona a la cual se le han sealado amplias funciones biolgicas, como: la induccin del remodelamiento del colgeno y el ablandamiento de las vas genitales para el parto; inhibicin de la actividad contrctil del tero; estimulacin del crecimiento y diferenciacin de las glndulas mamarias, y de las clulas del cncer de mama en cultivos; dilatacin de los vasos sanguneos en varios rganos, incluidos el tero, las glndulas mamarias, los pulmones y el corazn; accin cronotrpica en el corazn; disminucin de la agregacin de las plaquetas y de su liberacin por los megacariocitos; inhibicin de la liberacin de histamina por los mastocitos, y, finalmente, accin en la secrecin de las hormonas hipofisarias. El

mecanismo de accin de la relaxina es la estimulacin de la produccin de AMPc y la generacin de xido ntrico, con el consecuente aumento del GMPc intracelular en las clulas diana de su accin.115 En la rata, el cuerpo lteo es la mayor fuente de relaxina y su presencia es ms evidente en los sitios de implantacin que entre stos, lo que sugiere que algn factor del embrin puede estimular su produccin en el endometrio. No obstante, la hormona est presente en ratas ovariectomizadas sustituida con esteroides ovricos, lo que demuestra que el endometrio tambin produce relaxina.115 Dos genes humanos, llamados H1 y H2, expresan la relaxina en los tejidos reproductivos y su expresin depende del tejido y del estado reproductivo. Su mayor concentracin se halla en el cuerpo lteo del embarazo, seguido, en orden descendente, por el cuerpo lteo del ciclo menstrual, la placenta, la prstata y la decidua parietal. La expresin en la placenta vara grandemente en los diferentes tejidos y dentro de un mismo tipo de tejido.116 En la mujer, la relaxina circulante es secretada por el cuerpo lteo, su liberacin es estimulada por la hCG y su concentracin se relaciona con esta hormona durante el embarazo temprano. Los rganos diana son el cuello uterino, miometrio, endometrio y la decidua. Otros sitios presuntivos, pero improbables, son la snfisis del pubis, articulacin sacroilaca, las glndulas mamarias y la hipfisis. La placenta y la decidua tambin producen relaxina, pero sta no entra en la circulacin y su accin es local. En la mujer, su concentracin durante el embarazo difiere considerablemente de la de otras especies, lo que sugiere una accin diferente en el embarazo humano. Su concentracin es baja en la sangre del cordn umbilical; pero en la materna aumenta durante las primeras 14 semanas, disminuye gradualmente entre las semanas 14 a 24 y permanece constante en la ltima parte del embarazo. Las mujeres con embarazo anormal tienen menores niveles sricos de relaxina durante las primeras etapas del

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embarazo y puede producirse hiperrelaxinemia en las gestaciones mltiples, lo que puede asociarse a un aumento de la frecuencia de partos prematuros. La relaxina muestra una correlacin positiva con el ndice de resistencia y de pulsatilidad del flujo uterino y, viceversa, el E2 y la P. A medida que progresa la gestacin, la relaxina quizs module la accin de estas hormonas esteroideas, en la disminucin de la resistencia del flujo sanguneo en la circulacin uteroplacentaria.117 La relaxina, in vitro, favorece el desarrollo de las clulas T antgeno especfico y aumenta la produccin del IFN-. Estos hechos sugieren que la hormona contribuye a la regulacin de la homeostasis autoinmune durante el embarazo. No obstante, se precisan ms investigaciones para caracterizar la accin de la relaxina durante el embarazo humano.118-120
Otras hormonas proteicas producidas por la placenta

Gonadotropina corinica humana (hCG). Su accin principal es mantener la produccin de P por el cuerpo lteo gravdico, esencial para el embarazo humano durante el primer trimestre. Se produce en el sincitiotrofoblasto desde el inicio del embarazo y se detecta en el suero materno unos 7 a 12 das despus de la ovulacin en los ciclos grvidos, momento en que el trofoblasto invade al endometrio durante el perodo de la implantacin embrionaria. Alcanza sus valores mximos (60 a 100 U/L), entre las 9 a 12 semanas de embarazo, y luego cae a niveles entre 12 y 28 U/L a las 16 a 30 semanas. Al final del embarazo, tiene una segunda subida gradual hasta unas 45 U/L. Los valores menores que 10 U/L hacen probable el aborto, los mayores que 18,6 U/L son favorables para el mantenimiento del embarazo y los mayores que 320 y hasta 500 U/L son propios de la mola hidatiforme y neoplasias trofoblsticas. Sus niveles aumentan tambin en caso de embarazo mltiple, conflicto Rh y en algunas pacientes con diabetes mellitus (cuadro 2.7). La hCG es una hormona glucoproteica placentaria de doble cadena, con un peso mo-

lecular aproximado de 36 a 40 kd. Tiene reacciones inmunolgicas cruzadas con las otras hormonas glucoproteicas hipofisarias, como la LH, la FSH y la TSH, debido a su cadena bioqumica e inmunolgicamente similar. La cadena es bioqumica e inmunolgicamente diferente en todas las hormonas glucoproteicas y se aprovecha para desarrollar radioinmunoanlisis especficos. Su vida media tiene una curva de desaparicin de dos componentes: el primero dura unas 11 h, y el segundo tiene una duracin de unas 23 h. La hCG tiene una gran heterogeneidad estructural y varias isoformas, relacionadas con la variabilidad de la fraccin glucdica y su contenido de cido silico. As, se han identificado: el heterodmero intacto con dos subunidades maduras y (hCG); las formas libres de la subunidad y (hCG- y hCG-); la hCGn (del ingls nicked = cortada), que son fragmentos de la cadena polipeptdica de la hCG o de la hCG- formados por la escisin entre los residuos 44-45 y 47-48 de la subunidad , y, finalmente, el producto de degradacin o extremo de la cadena sin el ncleo central de la hCG-, llamado hCGbcf (del ingls core-fragment = ncleo central). La hCG- es importante en el diagnstico y seguimiento de las enfermedades trofoblsticas, neoplasias testiculares y los tumores no gonadales.121, 122 Los fragmentos de la molcula de hCG o de la hCG- pueden formar del 20 al 25 % de la hCG en el suero y la orina, pero no compiten con la hCG intacta pues tienen menos afinidad por el receptor y menos capacidad para estimular la produccin de P en el cuerpo lteo. Al parecer, las variantes de la hCG son estructuras polipeptdicas incompletas, productos o precursores metablicos, que no tienen la actividad biolgica del heterodmero intacto.123 Por otra parte, se ha sealado que algunos embarazos anormales producen una hCG con menor actividad biolgica que la del embarazo normal.124 Durante el primer trimestre del embarazo, la hCG est formada por subunidades y inmaduras, caracterizadas por grupos aminos unidos a grandes cadenas de mano-

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Cuadro 2.7. Gonadotropina corinica humana

El sincitiotrofoblasto produce hCG desde el inicio del embarazo y sta se detecta en la madre 7 a 12 das despus de la ovulacin en los ciclos conceptivos La hCG tiene reacciones inmunolgicas cruzadas con otras hormonas glucoproteicas, como la LH, la FSH y la TSH. Es un heterodmero con varias isoformas: hCG; hCG-a; hCG-b; hCGn, y hCGbcf. Las variantes de la hCG tienen menor actividad biolgica que la hCG La OT y la vasopresina aumentan la secrecin de hCG, mientras que la PRL, administrada en forma de pulsos en cultivo de placenta, la inhibe La IL-1 estimula la liberacin de hCG en los cultivos de trofoblasto La hCG en concentraciones entre 200 a 1000 mU/ mL aumenta la expresin del ARNm de sus propias subunidades, concentraciones > 1000 mU/mL y < 200 mU/mL no la afectan y las > 5 000 mU/mL la disminuyen La hipfisis produce un material similar a la hCG, pero con actividad biolgica 50 % menor La hCG producida por el blastocito implantado mantiene la produccin de P en los ciclos conceptivos Existen receptores para la LH/hCG en el tero y la placenta humana. La hCG parece actuar en estos tejidos por accin endocrina, autocrina y/o paracrina, y quizs exista un mecanismo de autorregulacin placentaria de la hCG La hCG, per se, y con el aumento de la produccin de PGE2, promueve la decidualizacin de las clulas estromales, lo que parece ser importante en la implantacin del blastocito y el mantenimiento del embarazo La hCG aumenta las uniones celulares y la difusin intercelular durante la fusin de las clulas del trofoblasto para formar el sincitio Las subunidades a de las hormonas glucoproteicas tienen accin sinrgica con la P en la decidualizacin, y en la produccin de PRL y de IGF-BP1 por las clulas decidualizadas Las altas concentraciones de hCG pueden estimular la sntesis de esteroides en las suprarrenales del feto. Administrada al recin nacido, aumenta la excrecin urinaria de DHEA La hCG, la TSH y sus receptores, tienen similitudes estructurales, lo que puede explicar el hipertiroidismo gestacional transitorio, el asociado a las enfermedades trofoblsticas y el de los tumores productores de hCG

DHEA: dehidroepiandrosterona. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. hCG-: cadena de la hCG. hCG-: cadena de la hCG. hCG-bcf: fragmento de hCG sin el ncleo central: hCGn: fragmento de la hCG cortados entre los carbonos 44-45 47-48. IGF-BP1: protena ligadora del factor de crecimiento con accin similar a la insulina-I. IL-1: interleucina-1. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PGE 2: prostaglandina E 2. PRL: prolactina. ARNm: cido ribonucleico mensajero. TSH: hormona tiroestimulante.

sa. Estas subunidades inmaduras se acumulan en el retculo endoplsmico rugoso en mayor cantidad que la hCG con subunidades maduras y pueden unirse a otras protenas para formar agregados de gran peso molecular.125 Produccin de la hCG. El sincitiotrofoblasto produce hCG, mientras que el citotrofoblasto es el sitio de produccin de la GnRH, lo que sugiere una interrelacin entre las capas de la placenta similar a la que existe entre el hipotlamo y la hipfisis. En el hipotlamo, las neuronas peptidrgicas productoras de Gn-RH y las bioaminrgicas productoras de cido -aminobutrico (GABA), son elementos importantes en la

liberacin de las gonadotropinas hipofisarias. En la placenta, Licht y colaboradores,126 hallaron que los pulsos de GABA estimulan la expresin del ARNm de las subunidades de la hCG y la liberacin de la hCG, lo que sugiere que la Gn-RH y el sistema GABA participan tambin en la sntesis de hCG placentaria. El ARNm de la hCG- se localiza casi exclusivamente en el sincitiotrofoblasto y disminuye a partir del primer trimestre, mientras que el de la Gn-RH se localiza en todas las clulas de la placenta incluido el estroma y permanece sin cambios, lo que sugiere un modelo complejo en la regulacin paracrina de la hCG por la Gn-RH.127

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Por otra parte, el tejido neural embrionario puede inhibir la secrecin de hCG- en las clulas de tejido placentario, y modular la expresin de la hCG y de la P placentaria durante el embarazo temprano.128 La OT, la vasopresina y la PRL son hormonas de estrs que modifican la secrecin de hCG en los cultivos de tejidos placentarios, obtenidos en las etapas iniciales del embarazo. La OT y la vasopresina aumentan la secrecin de hCG, mientras que la PRL no tiene efectos en los experimentos estticos con cultivo de tejidos placentarios, pero puede inhibir la hCG cuando se administra en forma de pulsos.129 La IL-1 es segregada en cantidades significativas por los macrfagos placentarios y es capaz de estimular la liberacin de hCG en los cultivos de trofoblastos. Es probable que esta citocina participe en la regulacin paracrina de la secrecin de hCG.130 La hCG altamente purificada produce una respuesta bifsica en los niveles de ARNm de sus propias subunidades, en los cultivos de tejido placentario. Concentraciones de hCG entre 200 a 1 000 mU/mL aumentan la expresin del ARNm de sus propias subunidades, las concentraciones mayores que 1000 mU/mL y menores que 200 mU/mL no la afectan y las concentraciones mayores que 5 000 mU/mL la disminuyen. Por otra parte, la hCG exgena tiene un efecto down regulation sobre sus propios receptores. Estos hallazgos indican que la hCG puede regular su propia secrecin y ayudan a explicar el comportamiento de los niveles de hCG durante el embarazo en la mujer.127,131 Se acepta generalmente que la hipfisis produce tres hormonas glucoproteicas, la LH, la FSH y la TSH; mientras que la hCG es la nica hormona glucoproteica producida por la placenta. Sin embargo, aunque la hCG no se considera una hormona hipofisaria, un material inmunorreactivo similar se ha hallado en el tejido hipofisario, la sangre y en la orina de mujeres normales no embarazadas. Esta hCG hipofisaria tambin contiene sulfatos y cido silico, pero su bioactividad es 50 % menor que la de la placenta en los ensayos de produccin de AMPc.131, 132

Acciones fisiolgicas de la hCG. La hCG llega al feto en pequeas cantidades, pues la mayor parte pasa al compartimiento materno y regula la esteroidognesis ovrica durante las primeras 4 semanas de gravidez. Durante la fase luteal disminuye la expresin de 3-HSD-II, lo que disminuye la produccin de P al final de la fase ltea. En los ciclos conceptivos, la hCG producida por el blastocito implantado mantiene las vas de la esteroidognesis, la produccin de P y es responsable de la conversin del cuerpo lteo de la menstruacin en el cuerpo lteo del embarazo.133 Recientemente, se han hallado receptores para la LH/hCG en el tero y la placenta humana.134 En la placenta se localizan en: las clulas deciduales, el epitelio amnitico y el citotrofoblasto. En el tero, estn presentes en: el epitelio glandular, luminal, las clulas estromales endometriales, fibras musculares lisas miometrales y las vasculares. Estos hallazgos sugieren que la hCG acta en la regulacin de estos tejidos por accin endocrina y/o autocrina/paracrina, y que puede existir un mecanismo placentario de autorregulacin de la hCG.71 En los fetos masculinos, antes de que se inicie la secrecin de LH hipofisaria, es probable que la hCG sea la responsable de la produccin de la T por el testculo fetal. La hCG aumenta la expresin de los genes de la COX-2 y la produccin de PGE2, y esta promueve la decidualizacin de las clulas estromales, pero se ha descrito que la LH y la hCG, por s mismas, pueden promover este proceso sin la presencia de E2 ni de P. Esta accin directa de la LH y de la hCG, descubierta recientemente, tal vez sea importante para la implantacin del blastocito y el mantenimiento del embarazo.135 El trofoblasto se desarrolla por la fusin de las clulas citotrofoblsticas para formar el sincitiotrofoblasto. El intercambio molecular en los canales de uniones celulares, o sitios de gap junction, participa en el control de esta diferenciacin celular e hstica. Estos canales de uniones intercelulares se establecen entre las clulas trofoblsticas, las sincitiotrofoblsticas y tambin entre ambos

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tipos de clulas. La hCG aumenta las uniones celulares y la difusin intercelular durante la diferenciacin del trofoblasto en sincitio.136 Subunidades comunes a todas las hormonas glucoproteicas se secretan por la hipfisis durante el ciclo menstrual y por la placenta en el embarazo. Estas subunidades se consideraban inactivas, pero se ha sealado que pueden participar en la reproduccin por su accin sinrgica con la P en la decidualizacin y en la produccin de PRL y de IGF-BP1 por las clulas decidualizadas. No obstante, se desconoce su accin durante el ciclo menstrual. 137 Hay diferencia en las concentraciones arteriales y venosas de la hCG en el cordn umbilical, lo que indica su absorcin o su metabolismo en los tejidos fetales. Se considera que las altas concentraciones de hCG pueden estimular la sntesis de esteroides en las suprarrenales del feto y que la hormona, administrada al recin nacido, es capaz de aumentar la excrecin de DHEA. Muchas pacientes con tumores trofoblsticos tienen hipertiroidismo. Los altos niveles de hCG y los suprimidos de TSH sugieren que la hCG tiene actividad tirotrpica. Por otra parte, la actividad estimuladora del tiroides del suero de las mujeres embarazadas se relaciona con los niveles sricos de hCG. En el hipertiroidismo transitorio, asociado a la hiperemesis gravdica que se presenta al final del primer trimestre de embarazo, la actividad tirotrpica del suero se correlaciona con el pico de hCG y la severidad de los vmitos con el grado de estimulacin tiroidea.138 Investigaciones recientes han demostrado la homologa estructural entre la hCG, la TSH y sus receptores, lo que puede explicar la reactividad cruzada de la hCG con los receptores de la TSH. La hCG y la TSH activan el mismo sitio del receptor de la TSH, por lo que en el embarazo normal la hCG puede estimular la glndula tiroidea y aumentar la secrecin de tiroxina, aunque no lo suficiente para producir un hipertiroidismo. La identificacin de posibles isoformas de la hCG con mayor potencia tirotrpica, tal vez contribuya a resolver las dudas del hipertiroidis-

mo gestacional asociado a las enfermedades trofoblsticas y del hipertiroidismo de los tumores productores de hCG.139 Lactgeno placentario humano (hPL) o somatomamotropina corinica humana (hCS). La hCS es una hormona polipeptdica de 190 aminocidos producida por el sincitiotrofoblasto, con un peso molecular de 21,5 kd, una vida media circulante de 12 a 25 min y con una gran similitud biolgica con la PRL y la hGH.140 Su secuencia de aminocidos es similar a la de la hGH, con la cual tiene reactividad inmunolgica cruzada parcial debido a la presencia de determinantes antignicos comunes. De hecho, los 5 genes del mismo locus del cromosoma 17, que expresan la hGH y la hCS, tienen una gran similitud en su secuencia de nucletidos y se considera que codifican ambas hormonas.141,142 No obstante, la hCS difiere de la hGH en 13 aminocidos, tiene menor efecto somatognico, poca actividad lactognica y es secretada de manera no pulstil por el sincitiotrofoblasto. Es interesante que en primates la hCS tiene ms relacin con la hGH, mientras que en roedores y rumiantes se relaciona ms con la PRL (cuadro 2.8). Produccin de la somatomamotropina corinica (hCS). Es la hormona proteica producida en mayor cantidad en el ser humano, pues puede producirse 1 g o ms diario al final del embarazo normal. Se detecta en concentraciones de unos 0,2 mg/mL en el suero materno, entre la quinta o sexta semana del embarazo, y aumenta progresivamente hasta estabilizarse, en cantidades de 6 a 10 mg/mL, desde la 34 semana hasta el final del embarazo. Su secrecin es inhibida por la glucosa, in vitro e in vivo, y disminuye en la circulacin materna en caso de embarazo con crecimiento fetal retardado.143 Su concentracin es menor en la embarazada con alteraciones trofoblsticas; y sus niveles bajos, asociados a valores muy altos de hCG despus de las ocho semanas de embarazo, son propios de enfermedad trofoblstica. En el ratn, el mPL aumenta rpidamente su concentracin al inicio de la segunda mitad del embarazo y su produccin parece

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Cuadro 2.8. Somatomamotropina corinica

La hCS es un pptido de 21,5 kd que tiene similitudes biolgicas con la PRL y la hGH. De hecho, la hCS y la hGH se expresan por cinco genes del mismo locus del cromosoma 17 Es secretada de manera no pulstil por el sincitiotrofoblasto, se detecta en el suero materno desde la sexta semana de embarazo y aumenta progresivamente hasta estabilizarse a las 34 semanas La hCS es una hormona con mltiples funciones en diversas especies animales. En humanos, parece regular y coordinar el crecimiento y el metabolismo del feto y de la madre, pues sus niveles se relacionan con el desarrollo de la unidad fetoplacentaria. En la primera mitad de la gestacin, puede ser secretada preferentemente en la circulacin fetal y promover su crecimiento en el momento de mximo crecimiento lineal. En la segunda mitad del embarazo, puede predominar su accin en el metabolismo materno de los carbohidratos y los lpidos, lo que asegura el suplemento de nutrientes necesarios para el crecimiento del feto
hCS: somatomamotropina corinica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

estar bajo el control inhibitorio de la mGH. La hipofisectoma en la ltima mitad del embarazo eleva el mPL-II en el suero materno.144 El EGF estimula y el TGF- inhibe la secrecin de mPL, y quizs participen en su regulacin placentaria.145 Por su parte, la P inhibe la diferenciacin de las clulas productoras de mPL-I y disminuye la secrecin de esta hormona in vitro.146 Acciones fisiolgicas de la somatomamotropina corinica (hCS). En diversas especies de animales, la hCS tiene actividad somatotrpica, lactognica, mamotrpica, luteotrpica, diabetognica y eritropoytica. Adems, se ha observado un sinergismo con la hGH y la eritropoyetina, una accin supresora sobre la liberacin de Gn-RH y estimuladora de la liberacin de insulina, accin antagnica de la insulina, in vitro, y una accin reguladora del nivel de IGF-I materno. No obstante, no se conoce con exactitud su participacin en las modificaciones hormonales del embarazo humano.

Los fetos anenceflicos tienen talla normal, lo que sugiere que la hGH hipofisaria no participa en su desarrollo somtico. Ello se atribua a la ausencia de receptores para esta hormona en los tejidos fetales. Sin embargo, recientemente se han hallado receptores para la hGH en el embrin y el feto; y se ha demostrado que la hGH estimula el crecimiento de los islotes pancreticos, la liberacin de insulina in vitro y que tiene accin mitgena sobre los hepatocitos obtenidos al final del primer trimestre.147 Los niveles de la hCS en el plasma materno se relacionan con el desarrollo de la unidad fetoplacentaria.148 La hCS parece regular el crecimiento del feto y, adems, coordinar su metabolismo con el de la madre. En la primera mitad de la gestacin, la hCS puede ser secretada preferentemente en la circulacin fetal y promover el crecimiento del feto en el momento de mximo crecimiento lineal. En la segunda mitad del embarazo, puede predominar la accin sobre el metabolismo de los carbohidratos y los lpidos en la madre, lo que asegura el suplemento de nutrientes al feto y ayuda al mantenimiento de la proliferacin celular. Por tanto, la hCS acta sobre el crecimiento fetal directamente, o indirectamente a travs de la madre. Aunque la hCS pueda actuar como una hormona del crecimiento en el embarazo, la regulacin de su sntesis y secrecin difiere marcadamente de la hGH. Sus acciones principales parecen ser la movilizacin de las reservas adiposas y la regulacin de la glucemia materna, debido a su efecto antagnico de la insulina y para satisfacer ptimamente los requerimientos calricos del feto. Estas acciones explican su efecto diabetognico.149,150 Pptido relacionado con la paratohormona (PTHrP). El PTHrP es una protena de 141 aminocidos que posee una regin N-terminal 1-36 similar a la PTH, con accin relajante de la musculatura uterina, y una regin media 67-86, que aumenta el transporte de calcio en la placenta. Su mayor concentracin se ha localizado en el amnio, aunque tambin se ha encontrado en el epitelio amnitico, el corion, la placenta, la decidua y en el miometrio. Disminuye con

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la ruptura de las membranas fetales y, teniendo en cuenta que el pptido es un potente inhibidor de la contractilidad uterina, parece estar relacionado con el inicio del parto151,152 (cuadro 2.9). Emly y colaboradores,153 comunicaron que el PTHrP puede participar en el crecimiento, diferenciacin y vasorregulacin fetoplacentaria, en el transporte de calcio de la placenta, la dilatacin de las membranas fetales y en la inhibicin de la contractilidad uterina. Su expresin en los tejidos extraembrionarios sugiere su participacin en la implantacin, la relajacin de los msculos miometrales y en la regulacin del tono vascular; mientras que su presencia en las estructuras del feto sugiere la produccin

local del pptido y su participacin en los procesos de crecimiento y diferenciacin.154 Leptina. Se reconoce que la leptina es una hormona producida por el adipocito, que acta como una seal aferente de saciedad y que modula en el hipotlamo la expresin del NPY o pptido anorexgeno hipotalmico. Se considera un marcador del estado nutricional del cuerpo y la obesidad puede producirse por una resistencia central a la leptina, por diferentes mecanismos, como: la saturacin de su transporte en el fluido cerebroespinal, y la anormalidad en su receptor hipotalmico o en los mecanismos de transcripcin posreceptor. El trofoblasto de la placenta humana es una fuente no adiposa de leptina y es posible

Cuadro 2.9. Pptido relacionado con la paratohormona, leptina y factor natriurtico atrial

Pptido relacionado con la paratohormona (PTHrP) Es una protena de 141 aminocidos presente en el amnio, el epitelio amnitico, corion, la placenta, la decidua y en el miometrio Tiene accin relajante de la musculatura uterina y aumenta el transporte de calcio en la placenta Su concentracin disminuye con la ruptura de las membranas fetales y parece participar en el inicio del parto Puede participar en el crecimiento, diferenciacin y vasorregulacin fetoplacentaria, en el transporte de calcio en la placenta, la dilatacin de las membranas fetales, inhibicin de la contractilidad uterina, implantacin y en el crecimiento celular y diferenciacin del feto Leptina Es una hormona del adipocito, que es producida tambin por las clulas trofoblsticas de la placenta humana Sus niveles aumentan continuamente desde las 6 a 8 semanas hasta las 38 a 40 semanas del embarazo, caen en el posparto y 6 semanas despus son similares al inicio del embarazo Los estrgenos y la hCG estimulan la produccin de leptina por el adipocito, in vitro, lo que

puede contribuir a la elevacin de sus cantidades en la gestacin En humanos, es probable que la leptina sea la seal para el sistema neuronal de la Gn-RH de los cambios metablicos durante la pubertad. Sus cantidades son similares en ambos sexos antes de la pubertad, pero disminuyen en el varn en la pubertad. En la mujer, durante la pubertad, sus mximos niveles coinciden con la mayor produccin de P en la fase luteal y posiblemente participa en las irregularidades menstruales de las obesas, las desnutridas y del sndrome de ovarios poliqusticos Factor natriurtico atrial (ANF) El ANF es un pptido de 28 aminocidos producido por los miocitos del atrio cardaco, para modular la funcin cardiovascular y renal. En la placenta humana, es sintetizado por una pequea subpoblacin celular del citotrofoblasto. Tiene accin contrarreguladora del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en el balance de Na+ y en el control del volumen sanguneo. Participa en la homeostasis hdrica y del Na+, y tiene una marcada actividad relajante de las fibras musculares lisas vasculares estimuladas por la angiotensina

Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana.

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sible que participe en su concentracin en la sangre materna durante la gestacin.155 Sus niveles aumentan continuamente desde las 6 a 8 semanas hasta las 38 a 40 semanas del embarazo, caen significativamente en el posparto inmediato y 6 semanas despus son similares al inicio del embarazo.156 Estos cambios no se relacionan con el ndice de masa corporal, pero la produccin in vitro de leptina por el adipocito puede estimularse con estrgenos y hCG, lo que sugiere su contribucin a la elevacin de la leptina durante la gestacin.157, 158 En roedores, la leptina es reconocida como un factor de saciedad y participa en varios procesos fisiolgicos. Promueve la maduracin sexual, participa en la reproduccin y puede restaurar la fertilidad a los ratones ob/ob (ratones obesos e infrtiles con mutacin gentica). En hembras de estos ratones, la reduccin de peso no mejora la fertilidad y todo parece indicar que existe un defecto funcional hipotlamo-hipofisario, pues los ovarios producen embriones viables cuando se trasplantan a las hembras delgadas y cuando se administra extracto hipofisario, gonadotropinas, P y relaxina.159 Es probable que la leptina acte en el eje gonadal como un regulador que enva seales al cerebro de las condiciones del organismo y no de una forma aguda, pues estudios in vitro, han hallado efectos negativos de la leptina en la produccin de esteroides ovricos y no han encontrado ningn efecto en la funcin testicular.160 En humanos, los niveles de leptina se correlacionan con el ndice de masa corporal y se ha sealado que cambios metablicos ligeros regulan el eje reproductivo. Es probable que la leptina sea la seal para el sistema neuronal de la Gn-RH de los cambios metablicos durante la pubertad. La concentracin de leptina es similar en ambos sexos antes de la pubertad. Sus cantidades no varan en la nia durante la pubertad, pero sufren cambios durante el ciclo menstrual y alcanzan sus mximos en el momento de mayor produccin de la P en la fase luteal. En el varn, su concentracin tiende a disminuir con la pubertad. Es posible que

la leptina acte directamente sobre el ovario y participe en las irregularidades menstruales de las obesas, las desnutridas y del sndrome de ovarios poliqusticos (SOP). La resistencia a la leptina tambin parece estar involucrada en la obesidad y en la afectacin de la fertilidad en mujeres con SOP.161 En el embarazo, se producen cambios importantes en el peso corporal de la madre, debidos a la retencin de agua, sodio y al aumento de tejido adiposo corporal. Los mecanismos que regulan los cambios en la masa adiposa de la madre y el feto no se conocen con exactitud y, aunque la concentracin de leptina aumenta durante el embarazo, sta no se relaciona con los cambios en la composicin corporal de la madre. Por otra parte, se han hallado niveles anormalmente bajos de leptina en mujeres con aborto espontneo en el primer trimestre del embarazo.162 Factor natriurtico atrial (ANF). El ANF, tambin conocido como pptido natriurtico atrial (ANP), es un pptido de 28 aminocidos producido y secretado por los miocitos del atrio cardaco para modular la funcin cardiovascular y renal. Es sintetizado y secretado tambin por una pequea subpoblacin de clulas del citotrofoblasto en la placenta humana y, es posible, que tenga accin local o entre en la circulacin fetoplacentaria.33 El ANF es un contrarregulador del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el balance del Na+ y en el control del volumen sanguneo. Esta contrarregulacin se mantiene durante el embarazo y la disminucin de ANF es uno de los mecanismos del aumento de la volemia en la gestacin. En el embarazo, se produce un marcado aumento del volumen sanguneo y del gasto cardaco, una vasodilatacin perifrica y una disminucin de la sensibilidad a la angiotensina. El ANF participa en la homeostasis hdrica y del Na+ y tiene una marcada actividad relajante de las fibras musculares lisas vasculares estimuladas por la angiotensina.163, 164 Sistema renina-angiotensina (SRA). Las hormonas placentarias regulan la sntesis de angiotensina- II. Los estrgenos es-

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timulan la sntesis heptica de angiotensingeno, un precursor de la angiotensina I que es convertida en angiotensina-II en el pulmn por accin de la enzima convertidora. Adems, los estrgenos y la P estimulan la sntesis de renina, enzima que cataliza la conversin del angiotensingeno en angiotensina-I. La accin estimuladora de la angiotensina-II en la sntesis de la aldosterona, en la zona glomerular de la corteza adrenal materna, se mantiene durante el embarazo, pero los vasos sanguneos son refractarios a la accin vasoconstrictora de la angiotensina-II. Esto permite la expansin del volumen sanguneo, desde unos 3 500 mL antes del embarazo, hasta alrededor de 5 000 mL al final de este lo que aumenta la tolerancia a las prdidas sanguneas durante el parto. En contraposicin con el SRA sistmico, se han acumulado evidencias de la existencia de un SRA local en diferentes partes del sistema reproductivo, como el hipotlamo, la hipfisis, las gnadas, el tero, la placenta y las membranas fetales. Este sistema local acta en los tejidos reproductivos junto con otros sistemas regulatorios, lo que unido a sus variaciones en las diferentes especies de animales dificulta su estudio en condiciones experimentales (cuadro 2.10). En el hipotlamo, el SRA local puede actuar en la secrecin de LH. En el ovario, parece participar en la maduracin del ovocito, la ovulacin y la atresia folicular. En la unidad uteroplacentaria, es probable que sea importante en la implantacin del blastocito y en la placentacin, estimulando la decidualizacin y, posiblemente, la angiognesis. Adems, participa en la regulacin del flujo sanguneo uteroplacentario y quizs est involucrado en la regulacin de la sntesis y secrecin de hormonas formadas en la unidad uteroplacentaria. Durante el parto, la angiotensina-II tal vez estimule la contraccin de la musculatura uterina.165 La presencia de receptores de angiotensina-II en la placenta y el tero; as como, la expresin del ARNm de la renina en el endometrio, la decidua y en las partes fetales de la placenta, indican la existencia del SRA y la sntesis local de renina en estos tejidos.166

La prorrenina se encuentra en altas concentraciones en el saco gestacional en etapas tempranas del embarazo y es la forma predominante de sntesis del SRA del ovario, el testculo, la decidua uterina y de la placenta. Esta prohormona tiene actividad intrnseca de renina y bajo ciertas circunstancias puede formar angiotensina, aunque no se conoce si la angiotensina-II producida localmente es dependiente del sistema reninaangiotensina-enzima convertidora.167 La P y el E2 aumentan los niveles de angiotensina, pero disminuyen el nmero de receptores de la angiotensina-II en la placenta y parecen tener una accin importante en el control del nmero de receptores de la angiotensina-II durante el embarazo.72,167,168 Por otra parte, la actividad de renina plasmtica aumenta relacionadamente con los niveles de E2 y P durante la estimulacin ovrica y el embarazo temprano, y caen coordinadamente durante la lutelisis. Estos resultados sugieren que el E2 y la P participan en la homeostasis de electrlitos, en combinacin con el sistema renina-angiotensina-aldosterona.169 El SRA puede alterarse en los tumores del ovario, el embarazo ectpico, la preeclampsia y en el sndrome de hiperestimulacin ovrica, pero la accin del SRA en la placenta humana es poco conocida. La angiotensina II no afecta la sntesis de P, pero estimula la aromatizacin esteroidea y parece participar en la sntesis de E2, la maduracin ovular, la ovulacin y en la formacin del cuerpo lteo.170,171 Por otra parte, la concentracin de angiotensina II y del receptor de la angiotensina aumentan durante el embarazo y se relacionan positivamente con la hCS en la placenta humana a trmino, lo que sugiere su posible participacin en la endocrinologa de la placenta.172 La angiotensina-II, la renina y su sustrato, aumentan durante el embarazo en el plasma materno. Sin embargo, los valores mximos de renina se hallan en el segundo trimestre y los de angiotensina-II en el tercer trimestre, y no hay correlacin entre la angiotensina II, la renina y el sustrato de renina en el plasma, lo que sugiere que esta

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Cuadro 2.10. Otras hormonas proteicas producidas por la placenta

Sistema renina-angiotensina (SRA) El SRA est presente en el hipotlamo, la hipfisis, las gnadas, el tero, la placenta y las membranas fetales. Parece actuar en la secrecin de LH, maduracin del ovocito, ovulacin, atresia folicular, implantacin del blastocito, placentacin, regulacin del flujo sanguneo uteroplacentario, secrecin de las hormonas de la unidad uteroplacentaria y en la contraccin de la musculatura uterina. La prorrenina predomina en la sntesis del SRA de las gnadas, la decidua y de la placenta, donde tiene actividad de renina. La P y el E2 aumentan la angiotensina y la actividad de renina plasmtica, pero disminuyen el nmero de los receptores de angiotensina-II en la placenta. La angiotensina-II estimula la aromatizacin y parece participar en la sntesis de E2, maduracin del vulo, ovulacin y en la formacin del cuerpo lteo. La concentracin del receptor de la angiotensina se correlaciona positivamente con la hCS en la placenta humana a trmino. Adrenomedulina Es un pptido vasoactivo descubierto en el feocromocitoma. Se produce tambin en la placenta y se ha hallado en altas concentraciones en el plasma y en el fluido amnitico de mujeres embarazadas. Su presencia durante todo el embarazo indica su participacin desde la implantacin hasta el parto. Se expresa en el sistema cardiovascular, neural, esqueltico y en los principales rganos internos de los embriones de la rata y de los ratones. Es un pptido multifuncional que promueve el crecimiento de varias lneas celulares en mamferos Eritropoyetina Hormona renal cuyos niveles aumentan durante la gestacin. Se expresa en la decidua, el citotrofoblasto placentario y en las clulas del coriocarcinoma. No se conoce su accin sobre el trofoblasto humano. Corticostatin-1 (CS-1) El CS-1 es el pptido corticosttico ms conocido. En el pulmn materno y fetal se haya en grandes cantidades, y aumenta con el progreso de la gestacin. La adrenal fetal y la placenta contienen grandes cantidades de CS-1. Su concentracin disminuye en la adrenal y en el compartimiento fetal, y aumenta en la placenta y en el compartimiento materno con el desarrollo del embarazo. Tirotropina corinica humana (hCT) Se ha aislado un pptido con estructura parecida a la TSH en la placenta humana. No est clara su accin, pero se eleva en el embarazo molar y es posible que produzca la hiperestimulacin del tiroides materno en estas mujeres.

E2: estradiol. hCS: somatomamotropina corinica humana. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. TSH: hormona tiroestimulante.

hormona no regula los niveles de angiotensina II en el embarazo tardo.173 Adrenomedulina. La adrenomedulina es un pptido vasoactivo descubierto en el feocromocitoma, pero que se ha hallado tambin en altas concentraciones en el plasma y en el fluido amnitico de mujeres embarazadas. Sus niveles son mayores en la vena umbilical que en la arteria, lo que sugiere que es producida por la placenta. Su presencia durante todo el embarazo humano indica que puede participar en el mismo, desde la implantacin hasta el parto. 173 La adrenomedulina se expresa en el sistema cardiovascular, neural, esqueltico y

en los principales rganos internos en formacin de los embriones de la rata y los ratones. Es un pptido multifuncional que promueve el crecimiento de varias lneas celulares en los mamferos. La placenta primitiva, en especial las clulas trofoblsticas gigantes, tiene niveles elevados de adrenomedulina y de su receptor. Su patrn de expresin se relaciona con el grado de diferenciacin y es probable que la hormona participe en el control de la invasin trofoblstica, la diferenciacin embrionaria y la proliferacin celular.174 Eritropoyetina. La eritropoyetina es una hormona renal cuyos niveles aumentan durante la gestacin. Se ha demostrado su pre-

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sencia en el citotrofoblasto y en el sincitiotrofoblasto de la placenta. Adems, las clulas del coriocarcinoma, del citotrofoblasto y, posiblemente, las clulas de la decidua expresan eritropoyetina. No se conoce la accin de esta hormona sobre el trofoblasto de la placenta humana.175 Corticostatin-1. El CS-1 es el pptido corticosttico ms conocido. Los datos disponibles indican que est localizado en numerosos tejidos en el conejo y que en varios tejidos se halla en los macrfagos. Se ha aislado en el pulmn y en los neutrfilos del conejo; y se ha demostrado su presencia en la placenta, el bazo, cerebro, intestino, pulmn y las glndulas adrenales. En la placenta y en el pulmn de la madre y del feto, se haya en grandes cantidades y aumenta con el progreso de la gestacin. La adrenal fetal contiene igualmente grandes cantidades de CS-1, pero su nivel disminuye a medida que progresa el embarazo.176 En el plasma materno y en el fetal hay pequeas cantidades de ACTH, que permanecen constante en la circulacin materna, pero aumentan en la fetal a medida que progresa el embarazo. Por su parte, el CS-1 decrece en el compartimiento fetal y aumenta en el compartimiento materno con el progreso de la gestacin. Estos cambios sugieren la participacin de los pptidos corticostticos durante el embarazo.176 Tirotropina corinica humana (hCT). Se ha aislado un pptido en la placenta humana con estructura parecida a la TSH, pero su componente principal es ms parecido a la TSH bovina. No est clara su accin, pero se ha hallado elevado en el embarazo molar y es posible que sea la responsable de la hiperestimulacin del tiroides materno en estas mujeres.
Hormonas esteroideas de la placenta

La contribucin de las adrenales, los ovarios y el hgado materno a las concentraciones esteroideas maternas; as como, de la placenta, las adrenales y el hgado fetal, vara con la edad gestacional. Despus de la concepcin, la principal fuente de esteroides circulantes es el cuerpo lteo, durante unas 12 a 13 semanas, que estimulado por los

niveles crecientes de hCG contina funcionando mucho despus de su vida normal de 14 das, hasta que se complete su desplazamiento por la placenta, que se inicia alrededor de la sptima semana de gestacin. El trofoblasto produce cantidades cada vez mayores de estrgenos desde la cuarta semana de embarazo, hasta convertirse en la fuente principal de estos esteroides en la sangre materna y fetal, desde el final del primer trimestre hasta el momento del parto. Durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, los niveles de esteroides en la circulacin materna se mantienen por una serie de interacciones de la placenta que intercambia precursores con las suprarrenales y el hgado de la madre y del feto. La esteroidognesis placentaria es nica en el organismo, pues la placenta es una glndula endocrina con esteroidognesis incompleta por sus dficit enzimticos. Sin embargo, usa metabolitos de la madre y del feto como precursores para completar la sntesis de esteroides placentarios (Fig. 2.1). La placenta es deficitaria de 17 hidroxilasa y no puede convertir los C21 en C19 esteroides. Por tanto, no puede utilizar la P para la sntesis de estrgenos y la aromatizacin se hace a partir de compuestos andrognicos C19 como la A, DHEA y T. Por otra parte, tiene gran actividad sulfatasa y forma el E2 y la estrona (E1), a partir del DHEA-S y el E3, utilizando el sulfato de 16hidroxidehidroepiandrosterona (16OHDHEA-S). La corteza suprarrenal fetal se caracteriza por una zona gruesa interna, o zona fetal, que comienza a diferenciarse alrededor de los 35 das de gestacin; y una zona externa delgada, o zona definitiva, que se diferencia a los 50 das. Sin embargo, no participa en la esteroidognesis hasta bien avanzado el segundo trimestre del embarazo, cuando se desarrollan el hipotlamo y los vasos portales hipofisarios. La zona fetal es la fuente principal de esteroides hasta el nacimiento, luego se atrofia con la remocin de la placenta. La suprarrenal fetal tiene un sistema sulfocinasa muy activo, un dficit del complejo enzimtico 3-HSD-II

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Fig. 2.1. Sntesis de estrgenos por la unidad fetoplacentaria. La placenta es deficitaria de 17-hidroxilasa y no puede utilizar la P para la sntesis de estrgenos. Por lo tanto, la aromatizacin se realiza a partir de compuestos andrognicos C19 como la A, la DHEA y la T. Por otra parte, la placenta tiene gran actividad sulfatasa formando E2 y E1, a partir del DHEA-S y de la E3, por aromatizacin de la 16-OHDHEA-S. Ver texto para ms detalles. 16-OH A: 16-hidroxiandrostenodiona. 16-OHDHEA: 16-hidroxidehidroepiandrosterona. 16-OHDHEA-S: sulfato de 16hidroxidehidroepiandrosterona. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. E1: estrona. E2: estradiol. E3: estriol. T: testosterona.

4,5-isomerasa y produce slo compuestos esteroides 5-C21 sulfoconjugados, como el sulfato de pregnenolona (PREG-S) y el sulfato de 17-hidroxipregnenolona (17OHPREG-S), y esteroides 5-C19 sulfatados, como el DHEA-S y el 16-OHDHEA-S, que sirven como precursores en la esteroidognesis placentaria. La adrenal materna es tambin una fuente importante de DHEA-S. El hgado fetal es la fuente principal del colesterol necesario para la sntesis de esteroides en la adrenal fetal, mientras que el hgado materno es la principal fuente de co-

lesterol para la produccin placentaria de P. En condiciones de desnutricin fetal, la deplecin de colesterol puede ser un factor limitante de la produccin de compuestos 5-esteroides sulfoconjugados. Por otra parte, el hgado fetal tiene un sistema de 16-hidroxilasa muy activo, importante en la formacin de los esteroides C18 , C19 y C21 que estn 16-hidroxilados. Convierte al DHEAS en 16-OHDHEA-S y favorece la sntesis de E3, de manera tal que esta hormona permanece durante el embarazo en una proporcin 10:1 en relacin con la concentracin

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de E1 y de E2, a diferencia de la mujer normal no embarazada, cuya proporcin es de 1:1. La corteza suprarrenal materna es una fuente importante de precursores para la esteroidognesis placentaria, particularmente de DHEA-S que aproximadamente 30 % de su produccin diaria es extrado y convertido en E2 por la placenta. El Cs materno es oxidado en el grupo 11-hidroxilo por la 11-HSD2 de la placenta e ingresa en la circulacin fetal como cortisona, con menor efecto txico que el Cs. El hgado materno es la fuente principal del colesterol circulante en la madre, es el precursor ms importante de la produccin de P placentaria y, en menor cuanta, de esteroides sulfoconjugados 16-hidroxilados. Por otra parte, conjuga los esteroides placentarios, que se hacen ms hidrosolubles y son eliminados fcilmente por los riones maternos. La placenta posee el equipamiento enzimtico necesario para producir la P a partir del colesterol materno circulante y el feto no contribuye a la formacin de P por la placenta. Por tanto, las concentraciones de P reflejan la funcin ltea durante las primeras 5 a 6 semanas de embarazo, la produccin ltea y placentaria hasta la semana 12, y la produccin placentaria desde la semana 12 hasta el final del embarazo. La E1 y el E2 se originan casi exclusivamente en el ovario de la madre durante las primeras 4 a 6 semanas del embarazo. Con posterioridad, la placenta sintetiza estas hormonas utilizando el DHEA-S de la madre y el feto y, a partir del primer trimestre, se convierte en la fuente principal del E2 circulante. Por otra parte, la placenta forma E3 no conjugado a partir del 16-OHDHEA-S, que se forma del DHEA-S secretado por la adrenal fetal. Por lo tanto, la produccin de E3 depende de la esteroidognesis adrenal fetal y refleja la presencia de un feto vivo. Su aparicin en el suero materno a las 9 semanas se corresponde con el mayor desarrollo de la esteroidognesis de la corteza adrenal fetal; y la muerte fetal, en cualquier momento del segundo o tercer trimestre, produce una cada llamativa de la concentracin

de E3 no conjugado 1 a 2 h despus de su muerte. Las anomalas fetales asociadas a hipoplasia o ausencia de las suprarrenales, como la anencefalia, la mola hidatiforme y el deterioro de la funcin fetoplacentaria en el tercer trimestre, se asocian a bajas concentraciones de E3.
Estrgenos

De los estrgenos placentarios 90 % se secreta hacia el compartimiento materno, donde se conjugan y se excretan rpidamente por el rin. Receptores de alta afinidad para la P y los estrgenos estn presentes en el tero y tejidos intrauterinos de las mujeres no embarazadas y durante el embarazo temprano. Estos receptores disminuyen a medida que avanza el embarazo, hasta ser indetectables al final de ste177 (cuadro 2.11). Los estrgenos tienen una accin integradora determinante en la comunicacin fetoplacentaria. Regulan la escisin de la cadena lateral del colesterol por la P450scc o CYP11A1 y aumentan la produccin de P placentaria. De esta manera, aumentan la captacin del colesterol de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) por el sincitiotrofoblasto, en respuesta al aumento de los estrgenos maternos a medida que avanza la gestacin. Por el contrario, la captacin de LDL en la placenta y la concentracin de P en la sangre materna declinan al final del embarazo con la disminucin de los estrgenos, la administracin de antiestrgenos o removiendo por la fetectoma en los animales los precursores andrognicos de los estrgenos.178 Por otra parte, los estrgenos regulan la diferenciacin del sincitiotrofoblasto, aumentan los componentes claves de la biosntesis de la P y la expresin de las isoenzimas 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1 y la 2 (11-HSD1 y 11-HSD2), que controlan la interconversin del Cs y la cortisona. La expresin de las 11-HSD cambia cuantitativa y cualitativamente los patrones del metabolismo esteroideo en la unidad fetoplacentaria e induce la maduracin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal fetal.179,180

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Cuadro 2.11. Estrgenos placentarios

La placenta secreta grandes cantidades de estrgenos hacia el compartimiento materno, donde se conjugan y se excretan rpidamente por el rin Los estrgenos aumentan la actividad de la CYP11A1 o P450scc que escinde la cadena lateral del colesterol, aumentan la captacin de colesterol de las LDL por el sincitiotrofoblasto y la produccin de P placentaria Aumentan la expresin de 11b-HSD1 y 11bHSD2. Estas enzimas controlan la interconversin del Cs y la cortisona, cambian cuantitativa y cualitativamente el metabolismo esteroideo en la unidad fetoplacentaria e inducen la maduracin del eje adrenal fetal Los estrgenos desencadenan la expresin de genes, factores de crecimiento y otras protenas secretorias que participan en la implantacin La produccin de E1 y la actividad de la aromatasa caen al inicio de la labor de parto, pero la E1 es una fraccin importante, aunque relativamente inactiva de los estrgenos y quizs proteja al medio ambiente uterino del efecto ms oxitcico del E2 Los niveles de estrgenos urinarios pueden indicar el riesgo de muerte fetal por insuficiencia crnica placentaria y por disminucin de la vitalidad fetoplacentaria; y pueden ser un indicador temprano de alteraciones, tales como, la anencefalia, hipoplasia adrenal fetal, hiperplasia adrenal congnita, ictiosis recesiva ligada al cromosoma X, la deficiencia de aromatasa y el sndrome de Down
11-HSD: 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa. E1: estrona. E 2: estradiol. LDL: lipoprotena de baja densidad. CYP11A1 o P450scc: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol. P: progesterona.

pero caen significativamente al inicio de la labor de parto. La E1 forma una cantidad importante, aunque relativamente inactiva de estrgenos y quizs proteja al medio uterino del efecto ms oxitcico del E2.}181 La disminucin de la excrecin de los estrgenos maternos puede ser una seal de alarma de la existencia de algn problema en el feto. La produccin de los estrgenos urinarios en el embarazo humano indica el alto riesgo de muerte fetal por insuficiencia crnica placentaria y tambin si est disminuida la vitalidad fetoplacentaria. Puede ser un indicador temprano de alteraciones fetales, como la anencefalia, hipoplasia adrenal fetal, hiperplasia adrenal congnita, ictiosis recesiva ligada al cromosoma X, deficiencia de aromatasa y el sndrome de Down. Sin embargo, son necesarias investigaciones especficas para confirmar cada diagnstico en particular.182
Progesterona (P)

Los estrgenos desencadenan la expresin de un grupo de genes, de factores de crecimiento y de otras protenas secretorias que participan en el control de la implantacin. Es probable que estos efectos sean mediados por los receptores estrognicos nucleares y puedan facilitar el transporte en la membrana plasmtica o la expresin de componentes de la membrana que participan en este transporte. 180 La produccin de E1 y la actividad de la aromatasa es elevada durante el embarazo,

La P es la principal hormona esteroidea producida por el cuerpo lteo del ovario y el sincitiotrofoblasto placentario. Es esencial para el mantenimiento del embarazo en mamferos. Su concentracin srica es menor que 1 ng/mL en la fase folicular del ciclo menstrual, pero en los ciclos con concepcin se eleva marcadamente hasta alcanzar una meseta de 10 a 35 ng/mL, durante los 7 das siguientes a la ovulacin, y se mantiene en estos niveles hasta la dcima semana de gestacin. Con posterioridad, tiene un aumento continuo hasta alcanzar niveles de 100 a 300 ng/mL al final del embarazo. De las mujeres con P menor que 10 ng/mL en el primer trimestre abortan y los niveles son mucho mayores que los normales para la edad gestacional, combinados con niveles de hCG mayor que 320 U/L, son sugerentes de mola hidatiforme (cuadro 2.12). La P es producida en el cuerpo lteo del ovario hasta las 5 a 6 semanas de gestacin, pero alrededor de la semana 7 comienza el desplazamiento luteoplacentario y la placenta es la fuente de la P circulante despus de la semana 12. La placenta secreta 2 a 3 ve-

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Cuadro 2.12. Progesterona placentaria

La P es la principal hormona esteroidea El E2 y la P regulan la secrecin de la mucosa tubrica y la velocidad del paso del embrin por la trompaproducida por el cuerpo lteo del ovario y el sincitiotrofoblasto placentario. Es esencial para el mantenimiento del embarazo en mamferos. La placenta secreta 2 a 3 veces ms P hacia la madre que hacia el feto Tiene accin de proteccin inmunolgica del feto, por regulacin directa e indirecta de las clulas involucradas en la inmunidad local uterina. In vivo, inhibe el sistema inmune directa e indirectamente mediante la produccin de inmunosupresores uterinos, como la PGE2 , la uteroglobina, la protena plasmtica A y un inmunosupresor identificado en la secrecin uterina de la oveja La P aumenta la actividad de la 15-OH prostaglandina dehidrogenasa en el trofoblasto y en el sincitiotrofoblasto, enzima catablica que controla los niveles de PGs. Estos mecanismos parecen ser importantes en la elevacin de las PGs durante la labor del parto La P inhibe la produccin y la secrecin de hCG, en los cultivos estticos y perfundidos de clulas placentarias, y bloquea el efecto de la GnRH en la liberacin de la hCG por las clulas placentarias
Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. P: progesterona. PGs: prostaglandinas. PGE 2 : prostaglandina E2.

ces ms P hacia la madre que hacia el feto y no parece que la P del compartimiento materno vuelva hacia el feto, pero es evidente que de la circulacin fetal puede pasar a la materna. La supervivencia del feto depende de la actividad de las clulas linfoides materna y de la expresin de genes del trofoblasto. La P tiene una accin inmunolgica que protege al feto, por regulacin directa e indirecta de las clulas involucradas en la inmunidad local uterina, sin afectar la respuesta inmune sistmica de la madre. 183 In vivo, la P inhibe directamente el sistema inmune e indirectamente a travs de la produccin de inmunosupresores uterinos. Aumenta la produccin y acta en accin sinrgica con la PGE2 , que suprime en muchas especies animales varias respuestas de las clulas T. La

uteroglobina es inducida por la P en el endometrio del conejo y bloquea el reconocimiento por las clulas inmunosupresoras maternas. Otros dos inmunosupresores, la protena plasmtica A asociada al embarazo humano y un inmunosupresor identificado en la secrecin uterina de la oveja, son inducidos por la P en el endometrio del embarazo y suprimen varias respuestas necesarias para la formacin del linfocito. Estos mecanismos inmunosupresores, probablemente protejan al concebido durante todo el embarazo, suprimiendo varias respuestas inmunes que normalmente destruyen las clulas y los tejidos que expresan antgenos extraos a la madre.184 No se conoce con exactitud el mecanismo de la accin inmunolgica de la P. Ehring y colaboradores,185 consideran que puede actuar sobre los canales de K+ despolarizando los potenciales de membrana, lo que inhibe las seales de Ca2+ y la respuesta nuclear de las clulas T activadas, que dirigen la expresin de los genes que participan en la respuesta inmunolgica. La 15-OH prostaglandina dehidrogenasa es una enzima catablica que controla los niveles de PGs y se localiza en el trofoblasto y en el sincitiotrofoblasto. El Cs inhibe la actividad y la expresin de esta enzima, mientras que la P aumenta su actividad. Es probable que estos mecanismos sean importantes en la elevacin de los niveles de PGs durante el parto.186 La P inhibe la produccin y la secrecin de hCG en los cultivos estticos y perfundidos de clulas placentarias, y bloquea el efecto de la Gn-RH en la liberacin de hCG por las clulas placentarias. Su accin parece mediarse por medio de la inhibicin de la Gn-RH endgena. En contraste, el Cs y el E2 tienen un efecto estimulador de la secrecin de hCG.187
Glucocorticoides

El Cs y la corticosterona cruzan la barrera placentaria y, como sucede con la T4 , su paso est regulado por protenas transportadoras en cada uno de los compartimientos. La concentracin de glucocorticoides maternos puede influir sobre la funcin suprarrenal del feto. Esto se pone claramente

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de manifiesto cuando se administran corticosteroides a la madre y disminuye la excrecin de E3, debido a la disminucin de sus precursores producidos por las suprarrenales fetales (cuadro 2.13). La interconversin de esteroides activos e inactivos es determinante en la activacin de los receptores glucocorticoides y la espeCuadro 2.13. Glucocorticoides placentarios
El Cs y la corticosterona atraviesan la barrera placentaria y pueden influir sobre la funcin suprarrenal del feto La 11b-HSD2 es una isoenzima que convierte el Cs en cortisona y la corticosterona en 11-DOC, al contrario de la isoenzima 11b-HSD1. Su disminucin en la placenta aumenta la exposicin del feto a los glucocorticoides maternos, produce bajo peso al nacer y agrandamiento de la placenta Es posible que la 11b-HSD1 contribuya a la regulacin del feed-back de la ACTH fetal durante los ltimos das de gestacin. En el hgado fetal, contribuye a la formacin de Cs, que puede participar local o sistmicamente en la maduracin pulmonar, en la modulacin de los procesos de desarrollo y en la retroalimentacin con la ACTH. En la placenta, la 11b-HSD2 protege al feto del efecto inhibitorio del crecimiento ejercido por los glucocorticoides maternos Los glucocorticoides estimulan la produccin de hCG y tal vez modulen la funcin endocrina del trofoblasto humano. Son potentes inhibidores de la fibronectina placentaria y sus bajos niveles en el primer trimestre del embarazo pueden favorecer la expresin de fibronectina y estabilizar la adherencia de la placenta al tero. Por el contrario, es probable que los altos niveles de glucocorticoides en el momento del parto reduzcan su adherencia y favorezcan su separacin del tero La elevacin de los niveles maternos de corticosteroides depende de la corteza adrenal materna, mientras que el pico de glucocorticoides en el momento del parto refleja el estrs materno y fetal del inicio del parto
11-HSD: 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa. ACTH: hormona adrenocorticotrpica. Cs: cortisol. hCG: gonadotropina corinica humana. DOC: desoxicorticosterona

cificidad de los receptores mineralocorticoides. Existen dos isoformas de la 11-HSD. La 11-HSD2 es una enzima NAD dependiente, con actividad unidireccional, que convierte el Cs en cortisona y la corticosterona en 11-DOC, y se halla presente en varios tejidos, como el rin y la placenta.188, 189 Por el contrario, la 11-HSD1 es una enzima NADPH dependiente con actividad reversible, que convierte la cortisona en Cs y la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosterona, y est localizada principalmente en el hgado. Sin embargo, Sun y colaboradores, 190 hallaron ambos tipos de 11-HSD en placentas perfundidas y consideran que ambas isoenzimas pueden participar en la regulacin de la transferencia transplacentaria de glucocorticoides, como parece suceder en monos.191 La mutacin del gen de la 11-HSD2 disminuye la expresin de esta enzima en la placenta, lo que aumenta la exposicin del feto a los glucocorticoides maternos, y determina un bajo peso al nacer y el agrandamiento de la placenta. En animales, se ha demostrado que el peso al nacer se relaciona positivamente con los niveles placentarios de 11-HSD2 y, viceversa, con el peso de la placenta. En otras palabras, la exposicin a mayores cantidades de glucocorticoides maternos disminuye el peso del neonato y aumenta el tamao de la placenta. La administracin de dexametasona (dxm) a la rata preada, que es pobremente metabolizada por la 11-HSD2, produce en la descendencia bajo peso al nacer e hipertensin arterial cuando alcanza la edad adulta. Por tanto, el fallo en la inactivacin placentaria de los glucocorticoides maternos puede ser un mecanismo importante en los cambios fetales intrauterinos y la causa de algunas enfermedades en el adulto.34,188,189,192-194 No obstante, Stewart y colaboradores, 195 hallaron relacin entre la actividad de la 11-HSD2 y el peso fetal, pero no con el peso de la placenta, por lo que estos hallazgos necesitan confirmacin definitiva en humanos. Es posible que la 11-HSD1 contribuya a la regulacin del feed-back de la ACTH fetal durante los ltimos das de la gesta-

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cin. En el hgado fetal, la enzima contribuye a la formacin de Cs, que puede participar local o sistmicamente modulando los procesos de desarrollo y la retroalimentacin con la ACTH. En la placenta, la 11-HSD2 puede proteger al feto del efecto inhibitorio del crecimiento ejercido por los glucocorticoides maternos.189,196 La adrenal fetal difiere de la del adulto en el equipamiento de las enzimas que participan en el metabolismo de los esteroides, y sus esteroides se han implicado en la maduracin de los rganos fetales y en la iniciacin del parto en algunas especies. El Cs fetal participa en la maduracin pulmonar y la P placentaria es el precursor del Cs adrenal fetal.197 Los niveles de Cs materno aumentan durante la gestacin, al igual que los receptores de glucocorticoides en el tejido placentario. La elevacin de Cs se debe en parte a un aumento de la globulina transportadora de Cs y a la disminucin de su aclaramiento, lo que prolonga su vida media plasmtica. La dxm estimula la produccin de hCG y este efecto es bloqueado por la mifepristona, un antagonista de la P y de los corticosteroides, lo que indica que los receptores de glucocorticoides son necesarios para esta accin y sugiere que los glucocorticoides modulan la funcin endocrina del trofoblasto humano.198 La fibronectina es una protena de la matriz extracelular importante en la regulacin de la adherencia de la placenta al tero. El Cs, la dxm y el acetato de medroxiprogesterona son potentes inhibidores de la fibronectina, pero no sucede as con la P, el E2, ni la DOC. Los glucocorticoides quizs sean los reguladores fisiolgicos de la fibronectina. Durante el primer trimestre de la gestacin, los bajos niveles de glucocorticoides y una disminucin de la respuesta hstica pueden favorecer la expresin de las protenas en la matriz extracelular y estabilizar la adherencia de la placenta al tero. Por el contrario, es probable que sus niveles elevados en el momento del parto, as como el aumento de la respuesta a ellos inhiban

la sntesis de protenas en la matriz extracelular de la placenta, reduzcan su adherencia y, por tanto, favorezcan su separacin del tero.199,200 La adrenal materna est involucrada en los mecanismos de adaptacin del embarazo. La elevacin de los niveles maternos de corticosteroides depende de la corteza adrenal materna, mientras que el pico de glucocorticoides en el momento del parto es un reflejo del estrs materno y fetal del inicio del parto.201
Biosntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria

El embarazo humano se caracteriza por el gran aumento de la excrecin en la orina materna de pregnandiol (Pdiol), estrgenos y ciertas clases de esteroides C21. Durante el ltimo decenio se han realizado mltiples investigaciones para determinar el sitio donde se elaboran los precursores de esos esteroides urinarios; as como, las influencias mutuas entre el feto y la placenta en la sntesis de los precursores y de los productos finales. Resultado de esos estudios, nace el concepto de la unidad fetoplacentaria, con el que se describe la interdependencia de las funciones de los tejidos placentarios y fetales en la elaboracin de estrgenos durante el embarazo humano. De acuerdo con este concepto, los tejidos del feto humano contienen las enzimas hidroxilantes de los esteroides y las sulfocinasas de que carece la placenta, mientras que esta ltima dispone de las sulfatasas, las enzimas aromatizantes y la 3-HSD inexistentes en los tejidos fetales. La actividad de estas enzimas se integra en la unidad fetoplacentaria, que puede elaborar as sus productos acabados. La esteroidognesis sigue en la unidad fetoplacentaria el mismo proceso que en los dems tejidos endocrinos. Es decir, degradacin del colesterol en pregnenolona (PREG) y transformacin de este esteroide en P. Luego la P es hidroxilada en C11, C17 y C21 para formar hidrocortisona, como sucede en la glndula suprarrenal adulta. Una buena parte de los conocimientos actua-

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les sobre la esteroidognesis en la unidad fetoplacentaria deriva de estudios basados en precursores marcados perfundidos en el feto o inyectados en la vena umbilical a mitad del embarazo. Por consiguiente, los datos obtenidos se refieren a lo que ocurre en esa etapa de la gestacin y no pueden extrapolarse a perodos ulteriores de esta. Adems, los datos describen slo las vas de biosntesis fetoplacentaria y no indican la importancia cuantitativa relativa. Acetato y colesterol como precursores. La sntesis in novo de colesterol a partir del acetato es limitada en la placenta y el colesterol que se necesita para la sntesis de esteroides se obtiene principalmente, de la LDL materna circulante. En el feto, puede sintetizarse colesterol a partir del acetato en las fases intermedias de la gestacin y algunos autores consideran que 50 a 70 % de los esteroides secretado por la adrenal fetal se forman a partir del colesterol de la LDL circulante y el resto a partir de la sntesis in novo de colesterol.202 La LDL es captada por el sincitiotrofoblasto en todas las etapas del embarazo. Su captacin es mediada por una poblacin saturable de receptores de alta afinidad en la membrana plasmtica, cuya concentracin es el factor ms importante para la cantidad de colesterol captada por la clula. La LDL, unida al receptor de membrana, se internaliza por un proceso de endocitosis y la membrana de la vescula de endocitosis se fusiona con los lisosomas, lo que permite que las enzimas lisosomales hidrolicen la lipoprotena y liberen el colesterol de sus steres. El colesterol liberado est disponible entonces para las mitocondrias que lo convierte en pregnenolona (PREG) y, posteriormente, sta es convertida en P en el retculo endoplasmtico. La captacin de LDL y su degradacin aumentan con la edad de la gestacin y se asocian con el aumento de la concentracin de E2 en el suero materno, lo que sugiere que el aumento de estrgenos determina el incremento de la captacin de la LDL en la placenta. 203

Progesterona y pregnenolona como precursores. La placenta transforma el colesterol en PREG y a esta en P. Muchos tejidos fetales metabolizan la PREG y la P. Las suprarrenales fetales hidroxilan la P en distintos tomos de carbono, como el C11, C16, C17 y C21, para formar esteroides biolgicamente activos, como la hidrocortisona, algunos de los cuales se conjugan con cido sulfrico. Adems, la P se reduce ampliamente en C20 y en C3. Tambin las dobles ligaduras en C4 y C5 se reducen en muchos tejidos fetales y algunos de esos metabolitos se conjugan con el cido sulfrico o el cido glucurnico. La adrenal del feto transforma la PREG en 17-hidroxipregnenolona (17OHPREG), esteroide que despus se oxida en DHEA. Por exceso de hidroxilacin en la posicin 16, el hgado fetal convierte la DHEA en 16-hidroxidehidro-epiandrosterona (16OHDHEA), que puede pasar a la placenta donde se transforma en E3. La PREG y sus metabolitos se detectan en el feto sobre todo en forma de sulfoconjugados, lo cual se debe a la gran actividad de las sulfatasas fetales. Cuando estos conjugados llegan a la placenta, las sulfatasas de los tejidos placentarios los hidrolizan rpidamente (Figs. 2.1 y 2.2). El feto humano de 16 a 20 semanas secreta, independientemente de la madre, los glucocorticoides y mineralocorticoides ms importantes, como el Cs, la cortisona y la aldosterona. La P y la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), son derivadas primariamente de la placenta y son suministradas al feto para la sntesis del Cs y la aldosterona.204 Sulfato de dehidroepiandrosterona, dehidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona como precursores. La placenta convierte en E2 el DHEA-S secretado por las glndulas suprarrenales maternas. Este proceso se intensifica hasta la semana 34 de la gestacin, cuando 40 a 50 % del esteroide circulante se utiliza para esa sntesis. Se ha calculado que hacia el final del embarazo 90 % del E2 presente en la madre procede de metabolitos precursores que son elaborados en la unidad fetoplacentaria. Estos precursores proceden tanto de la PREG placentaria, como de la formada a partir del

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Fig. 2.2. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

acetato en el compartimiento fetal. Se ha demostrado que la PREG inyectada en la vena umbilical se puede transformar en 16-OHDHEA-S en el feto y que este esteroide puede servir de precursor del E3 en la placenta. La A y la T se aromatizan rpidamente en la placenta para formar E1 y E2. Ambos esteroides se convierten en el feto en sulfato de T, que atraviesa la placenta sin hidrolizarse. En la mitad del embarazo, los tejidos fetales metabolizan activamente la T, la A y la DHEA; y sus productos reducidos se conjugan con el cido sulfrico. La adicin de PREG al medio de cultivo de placenta aumenta la produccin de P y la adicin de A aumenta la produccin de estrgenos, en forma de dosis dependiente.205 La sulfatasa esteroidea es una enzima importante en la

sntesis de estrgeno a partir de los precursores esteroideos sulfatados y se ha demostrado su expresin en el sincitiotrofoblasto humano. 206
Regulacin de la esteroidognesis en el embarazo

Una pequea cantidad de los esteroides del compartimiento materno puede llegar al compartimiento fetal, debido a su rpido aclaramiento en la madre y porque son devueltos preferentemente a la circulacin materna por la placenta. Por otra parte, pueden ser metabolizados antes de pasar al feto, como el Cs que es devuelto en su mayor parte a la circulacin materna y entra en pequeas cantidades al feto como cortisona. Los C19-esteroides, como el DHEA-S, la DHEA, A y la T, generalmente no pasan a

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la circulacin materna debido a la gran actividad aromatasa de la placenta, que los convierte en estrgenos y protege al feto de su efecto virilizante. La placenta extrae la A fetal y la materna, aunque es mayor el aclaramiento metablico de la A de la madre. El aclaramiento de A es tres veces mayor en el feto que en la madre y su conversin en E2 es mayor que su conversin en T y E1 en ambos compartimientos, patrn que no se modifica con la edad de la gestacin. El recin nacido sintetiza corticoides y 5-3hidroxiesteroides sin la ayuda de precursores externos. Se ignora en que momento se produce la maduracin de los sistemas enzimticos, que permiten al feto hacer esas transformaciones, y poco se sabe sobre las funciones de estos esteroides en la vida y el crecimiento del feto humano. La hipfisis fetal es necesaria para el crecimiento de la suprarrenal del feto. La ACTH fetal es el mayor regulador de la esteroidognesis adrenal fetal, por medio de genes que intervienen en la expresin de enzimas que participan en los procesos de hidroxilacin y la biosntesis de Cs. Por otro lado, la ACTH estimula la expresin de factores de crecimiento locales, como el IGF-II y el factor de crecimiento fibroblstico (FGF-). El tratamiento con dxm disminuye la concentracin materna y fetal de la ACTH y del Cs.207 Al final del embarazo, la zona fetal de la adrenal involuciona por un proceso de apoptosis, en el que tal vez participen la activina y el TGF-. La CRH producida por la placenta puede producir una variedad de procesos, incluido el estmulo directo de la esteroidognesis de la adrenal fetal que culmina en el inicio del parto.208 Los estrgenos, el Cs, Adiol, DHEA-S, la dxm, hCG, ACTH y la DHT no afectan la produccin in vitro de la P. Por el contrario, la nortestosterona, la A y el Adiol estimulan la produccin de P en el embarazo temprano, mientras que al trmino de este, slo el Adiol puede estimular la sntesis de P. Estas observaciones sugieren que los C18 y C19 esteroides pueden tener una accin reguladora importante en la produccin de P

por la placenta durante el embarazo temprano.209 La protena reguladora aguda de la esteroidognesis (protena StAR), permite el transporte del colesterol hasta la superficie interna de la membrana mitocondrial, donde la enzima P450scc escinde su cadena lateral y completa el primer paso en la sntesis de los esteroides. Por su parte, el factor de la esteroidognesis-1 (SF-1), es determinante para la transcripcin de los genes de la protena StAR en condiciones basales y en respuesta al AMPc.210 La 11-HSD cataliza la interconversin del Cs activo en cortisona inactiva. En el feto humano, no se ha podido detectar el ARNm de la 11-HSD1 en ningn tejido en la mitad de la gestacin. En contraste, se ha hallado el ARNm de la 11HSD2 en el pulmn, el colon, los riones y la adrenal fetal. En la placenta a trmino, existen cantidades elevadas de 11HSD2 que se correlacionan con el peso del feto, lo que sugiere una posible relacin de esta enzima con el desarrollo del eje adrenal y del feto. En el adulto, la expresin de los genes de la 11-HSD2 se limita a los rganos diana de los mineralocorticoides, como el rin y el colon; mientras que la 11-HSD1 se expresa predominantemente en los tejidos sensibles a los glucocorticoides, como el hgado, el pulmn, el cerebelo y la hipfisis.211 La CYP19 o P450arom se localiza en las microvellosidades corinicas y en el retculo endoplsmico de las clulas del sincitiotrofoblasto de las vellosidades corinicas, su concentracin aumenta durante el embarazo, pero su naturaleza y localizacin se mantienen sin cambios. El aumento de su actividad durante el embarazo parece ocurrir debido a una elevacin de su concentracin y no a un incremento de su actividad enzimtica.212 En la rata, el ARNm de la P450scc y de la P450c17 se expresa en el trofoblasto placentario en diferentes momentos del embarazo. La P450scc se expresa entre los das 10 y 12 del embarazo, luego declina y permanece baja. Por su parte, la P450c17 aumenta lenta y progresivamente, alcanza su pico el da 18 y declina justo antes del parto. La disminucin de los niveles de la LH y de la hCG

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disminuye la expresin de ambas enzimas, lo que sugiere que la expresin de sus genes es regulada por estas hormonas.213 Formacin y metabolismo de los C21-esteroides. Adems de la PREG y la P, se ha investigado el metabolismo de otros C21-esteroides en la unidad fetoplacentaria, tales como la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), 16hidroxiprogesterona (16-OHP) y la 15hidroxiprogesterona (15-OHP). La 17OHP puede convertirse en A y T en los testculos y las glndulas suprarrenales del feto a mitad de la gestacin. Adems, varios tejidos fetales pueden reducirla en C20 y en los anillos A y B. Sus metabolitos reducidos se conjugan con el cido sulfrico y con el cido glucurnico. La 16-OHP no se hidroliza, sino que se reduce en gran proporcin en el C20 y los grupos funcionales de los anillos A y B. Algunos de sus metabolitos se conjugan con el cido sulfrico y el glucurnico. La orina de la madre contiene 15-OHP durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. La 15-hidroxilacin ocurre nicamente en el feto y sus metabolitos se utilizan para la sntesis de estetrol o 15-hidroxiestradiol (E4). Esto hizo pensar que el estetrol puede ser un mejor indicador del estado fetal que el E3, pero no ha sucedido as. Los tejidos fetales reducen activamente la hidrocortisona, la corticosterona y la DOC, luego la hidrolizan en C6 y C11. Un proceso metablico semejante puede observarse con los esteroides 21sulfoconjugados de estos corticosteroides. Se ha demostrado que la suprarrenal fetal convierte la corticosterona en aldosterona, pero no se conoce la importancia fisiolgica de esta actividad, ni la proporcin del total de los corticosteroides maternos que producen las suprarrenales fetales. Como la placenta no parece hidrolizar el sulfato de corticosterona, ni el sulfato de hidrocortisona, estos metabolitos llegan inalterados a la circulacin materna.
Importancia de los esteroides plasmticos y urinarios en la viabilidad fetal

Los metabolitos esteroideos valorados en la sangre y la orina durante el embarazo se

originan por biosntesis complejas. En consecuencia, es arriesgado fundarse en dichas valoraciones para derivar conclusiones sobre la produccin de precursores esteroideos en la unidad fetoplacentaria. Por ejemplo, para la formacin del E3 existen no menos de cuatro vas distintas y su importancia cuantitativa puede diferir considerablemente segn el embarazo sea normal o patolgico. La mayor parte de los metabolitos esteroideos que actualmente se miden en el embarazo resultan de la interaccin del metabolismo fetal, placentario y materno. Por consiguiente, sus concentraciones en los lquidos biolgicos maternos dependen de muy diversas actividades biosintticas. Como en la prctica clnica diaria el inters se concentra en la viabilidad fetal, es natural que se preste ms atencin a los esteroides cuya biognesis depende en gran medida de los procesos que se desarrollan en el compartimiento fetal. Por tanto, el E3 urinario, cuya formacin supone la adicin de un grupo hidroxilo en la posicin del C16 , actividad principalmente fetal, es un mejor ndice del estado fetal que la determinacin del Pdiol urinario, derivado, sobre todo, de la P placentaria. El problema se complica porque an no ha sido posible identificar los procesos limitantes de las concentraciones de esteroides que resultan alterados en diversas afecciones de la gestacin y, por ello, no se ha podido caracterizar el defecto enzimtico especfico que sea responsable de una modificacin determinada. Puede suponerse que para conocer el estado del feto lo mejor es valorar los esteroides producidos slo por ste y que no se metabolicen en la placenta, ni en el organismo materno. Al parecer, por lo menos tres esteroides renen estas condiciones. El primero de ellos es el 15-hidroxiestradiol, estetrol o E4 , que tiene la misma estructura del E3 pero con un grupo hidroxilo ms en la posicin 15. Aunque es probable que este compuesto se forme sobre todo en el feto, an no se ha demostrado que su valoracin en la orina indique el estado fetal con

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mayor precisin que la determinacin del E3 urinario. Los pocos datos actualmente disponibles indican que si en las mismas muestras de orina se valoran el E4 y el E3 se obtienen cifras paralelas, con el E4 representando una fraccin constante del E3. Otro esteroide interesante es el 11-dehidro17-estradiol, que parece ser un producto exclusivo del metabolismo fetal. Un tercer compuesto que se ha demostrado tiene un origen puramente fetal es la 15-OHP, pero es poco lo que se conoce acerca de su concentracin durante la gestacin normal y patolgica. En la prctica obsttrica se emplean valoraciones del E3 urinario y se considera ms til determinar este compuesto que el Pdiol urinario. Las determinaciones de E1 y E2 han resultado menos tiles, en parte porque las concentraciones de estos esteroides son menores, ms difciles de valorar, y, tambin, porque los compartimientos fetal y materno contribuyen, casi en la misma proporcin a su excrecin. Por su parte, las determinaciones de E4 han sido poco tiles y no han dado los resultados esperados.

entre las hormonas, las PGs y las citocinas. Estas clulas contribuyen a los eventos de desarrollo durante el embarazo y pueden tener efectos beneficiosos o adversos en caso de infeccin. En los cultivos de trofoblastos, los macrfagos tienen actividad paracrina, producen citocinas y regulan la liberacin de algunas sustancias. De esta forma, aumentan la produccin de hCG, disminuyen la de angiotensina II y la de PGF2, y no modifican la de endotelina-2 (ET-2).214
Prostaglandinas (PGs)

Factores autocrinos/paracrinos de la placenta

Existen varios factores producidos localmente en la placenta que son capaces de regular su crecimiento, diferenciacin y actividad funcional. Estos factores locales son capaces de modular la produccin y/o accin hormonal y son la base molecular del sistema autocrino/paracrino, que traduce la accin del estmulo hormonal sobre la clula sensible a la accin hormonal o clula diana.
Macrfagos placentarios

Los macrfagos tienen patrones de distribucin dentro del tero gravdico y se piensa que en ello participa un factor quimiotxico de estas clulas. Al igual que en otros tejidos, los macrfagos uterinos son multifuncionales y su actividad es regulada por una compleja interrelacin funcional

La PGF2 y la PGE2 se hallan en la decidua, el fluido amnitico y en el plasma materno. Se ha descrito una interrelacin entre la CRH, ACTH y las PGs placentarias, que es posible que sea importante en la regulacin del flujo sanguneo placentario y en el trabajo de parto. Las citocinas intrauterinas pueden estimular la secrecin de CRH, implicando la participacin del eje inmune neuroendocrino en el proceso.23,214-216 El tero es fuente rica de eicosanoides, sintetizados a partir del cido araquidnico por la va de las ciclooxigenasas. En ratas, el endometrio expresa COX-1 y COX-2 en cantidades abundantes, con expresin mnima en el miometrio al inicio de la gestacin, pero sta aumenta con posterioridad y parece participar en la modulacin de la contractilidad uterina durante el embarazo y el parto217 (cuadro 2.14). La PGE2 tiene una accin relajante del miometrio, mientras que la PGF2 tiene una poderosa accin estimulante del miometrio durante el embarazo y puede provocar la expulsin del concebido, particularmente al inicio de la gestacin. La expresin del ARNm del receptor de la PGE2 en el miometrio se asocia con la quiescencia uterina y es significativamente mayor en la embarazada no a trmino, comparada con la gestante a trmino sin labor de parto. Por su parte, el ARNm de los receptores de PGF2 declina durante la gestacin, aumenta con la labor de parto y se asocia con el aumento de las contracciones uterinas. Es probable que

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Cuadro 2.14. Prostaglandinas placentarias

La PGF2a y la PGE2 se hallan en la decidua, el fluido amnitico y el plasma materno. Es posible que participen en la regulacin del flujo sanguneo placentario y en el trabajo de parto La PGE2 tiene una accin relajante del miometrio, mientras que la PGF2a tienen una poderosa accin estimulante del miometrio durante el embarazo y puede provocar el aborto La expresin de los receptores de la PGE2 se asocia con la quiescencia uterina, mientras que la de los receptores de la PGF2a se asocia con el aumento de las contracciones uterinas. Es probable que el balance entre estos dos tipos de receptores regule la contractilidad miometral durante el embarazo y el parto En ovinos, la PGE2 estimula la hipfisis fetal y aumenta la concentracin de ACTH en la circulacin fetal. Por otra parte, puede estimular directamente la secrecin de glucocorticoides en la adrenal fetal y parece ser la base bioqumica de la relacin entre la maduracin fetoplacentaria y la duracin de la gestacin Un aumento de la sntesis de PGs intrauterinas y/o la prdida de la actividad de la dehidrogenasa de las PGs en las membranas fetales, pueden participar en el incremento de la actividad miometral durante el parto. Es posible que el aumento de Cs al final del embarazo desplace la P de los receptores del Cs e inhiba la transcripcin de la dehidrogenasa de las PGs Las PGs estimulan la produccin de inhibina en la placenta y parecen participar en la regulacin de los niveles de esta hormona durante el embarazo humano
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. Cs: cortisol. P: progesterona. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2 : prostaglandina F2.

el balance entre estos dos tipos de receptores regule la contractilidad miometral durante el embarazo y el parto.218 En ovinos, la mayor fuente de PGE2 es la placenta y su secrecin es bidireccional, hacia la circulacin fetal y la materna. La secrecin de PGE2 aumenta paralelamente con la funcin placentaria, lo que sugiere que es una respuesta de sta a las demandas crecientes del feto. La PGE2 tiene una potente accin estimuladora del eje adrenal fetal, es-

timula la hipfisis fetal y aumenta la concentracin absoluta y la fraccin bioactiva de la ACTH en la circulacin fetal, efecto que quizs sea debido a la liberacin de CRH y vasopresina. Por otra parte, tambin puede estimular directamente la secrecin de glucocorticoides en la adrenal fetal. La PGE2 parece ser una va de la comunicacin de la placenta con la adrenal fetal y probablemente la base bioqumica de la relacin entre la maduracin fetoplacentaria y la duracin de la gestacin.219, 220 Un aumento de la sntesis de PGs intrauterinas y/o la prdida de la actividad de la dehidrogenasa de las PGs en las membranas fetales, pueden participar en el aumento de la actividad miometral durante el parto. La dehidrogenasa de las PGs determina la concentracin de PGs biolgicamente activas en la placenta y en las membranas fetales humanas durante el parto. Esta dehidrogenasa tiene una regulacin multifactorial y en algunas regiones de las membranas fetales su expresin depende de los niveles de las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, mientras que en otras, puede ser regulada a nivel transcripcional por la actividad competitiva de la P y el Cs. Es posible que durante el embarazo la P mantenga la actividad de la dehidrogenasa de las PGs, actuando a travs de su propio receptor o a travs del receptor del Cs. Al trmino del embarazo, el Cs aumenta y es posible que desplace a la P de los receptores del Cs e inhiba la transcripcin de la dehidrogenasa de las PGs. Es probable que por este mecanismo la disminucin local de P acte en los tejidos intrauterinos, sin que se requieran cambios en la P circulante. Adems, los glucocorticoides aumentan la expresin de las enzimas que participan en la sntesis de PGs en el corion y el amnios.221 Finalmente, las PGs estimulan la produccin de inhibina en la placenta y parecen participar en la regulacin de las concentraciones de esta hormona durante el embarazo humano. Las PGs en particular la PGE2 y la PGF2, aumentan significativamente la secrecin de inhibina en los cultivos de clulas trofoblsticas, despus de 24 h de

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incubacin y el efecto aumenta adicionando el factor de crecimiento epidrmico (EGF) al medio. Estos hechos sugieren que las PGs estimulan la produccin de inhibina, ms que su liberacin, y que el efecto puede deberse a la diferenciacin del citotrofoblasto en sincitiotrofoblasto, ms que a la proliferacin celular.222
Factores de crecimiento y otras citocinas

los macrfagos y los linfocitos participan en el crecimiento del trofoblasto, el desarrollo embrionario, en los mecanismos inmunolgicos de los tejidos reproductivos y en el inicio del parto.224 Factores de crecimiento con accin insulnica I y II (IGF-I e IGF-II). Varios hallazgos sugieren que los IGFs, y sus protenas transportadoras (IGF-BPs), tienen una participacin importante en el crecimiento fetal humano225 (cuadro 2.15). El gen INSL4, que expresa los IGFs, pertenece a una superfamilia de genes que exCuadro 2.15. Hallazgos que sugieren la participacin del sistema IGF en el crecimiento fetal
Los IGFs se detectan en muchos tejidos fetales a partir del primer trimestre Los niveles de IGFs aumentan en la circulacin fetal durante el embarazo y al trmino de este tienen relacin directa con el peso al nacer En ratones, la lesin de los genes que expresan los IGFs produce un retardo severo del crecimiento En el primer trimestre del embarazo, las concentraciones de IGF-BP1 son mayores en el fluido celmico que en el amnitico o en el suero materno En las semanas 9 a 12 de la gestacin, hay un aumento marcado de IGF-BP1 e IGF-BP2 en el fluido amnitico La IGF-BP1 y la IGF-BP2 son las principales protenas fijadoras en el feto humano Desde etapa tan temprana del embarazo, como la semana 16, hay una correlacin inversa entre los niveles fetales de IGF-BP1 y el peso del feto al nacer Las cantidades de IGF-I y de IGF-BP1 aumentan en la circulacin materna durante el embarazo Los niveles maternos de IGF-BP1 se elevan en la preeclampsia severa y en el retardo del crecimiento intrauterino, especialmente a los asociados con flujo sanguneo uterino reducido Las concentraciones de IGF-BP1 se elevan durante el parto, especialmente en situaciones de hipoxia fetal
IGF: factor de crecimiento con accin insulnica. IGF-I: factor de crecimiento con accin insulnica I. IGF-BP: protena ligadora del IGF

El crecimiento embrionario y fetal dependen de factores genticos y no genticos. Los factores genticos son determinados por el genoma embrionario, pero los factores medio ambientales modifican la expresin de estos genes. Los factores de crecimiento, junto con los nutrientes y el oxgeno, son los factores no genticos ms importantes en el crecimiento embrionario y fetal. Los factores de crecimiento son pptidos que regulan el crecimiento y diferenciacin de las clulas embrionarias y fetales, por mecanismos autocrinos, paracrinos o endocrinos. Varias familias de factores de crecimiento, como el IGF, EGF/TGF-, TGF-, FGF, factor de crecimiento neural (NGF), los factores de crecimiento hematopoytico y otros, se expresan en el embrin, la placenta y en los tejidos reproductivos maternos, donde tienen accin promotora o inhibidora del crecimiento y/o de la diferenciacin de las clulas en desarrollo. El crecimiento fetal final se determina por una delicada interaccin entre los factores de crecimiento y los factores nutrientes.223 Las citocinas, originalmente conocidas como protenas inmunorreguladoras, pueden modular y mediar la accin de las hormonas en sus clulas diana y, en contrario, las hormonas regulan la produccin de citocinas, la expresin de sus receptores y la respuesta celular a estas protenas. Por otra parte, las citocinas tambin tienen accin endocrina y actan sobre tejidos distantes. Muchos de los cambios que ocurren en el ovario y en el endometrio son similares a los procesos inflamatorios y regenerativos de otros tejidos en los que participan las citocinas e igualmente stas parecen estar involucradas en estos procesos en los tejidos reproductivos. Las citocinas secretadas por

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presan la insulina, el IGF-I, el IGF-II, la relaxina, un pptido con actividad insulnica hallado en la placenta del primer trimestre o EPIL (del ingls early placenta insulin-like peptide), y el gen INSL3. Los genes INSL4 se localizan en el brazo corto del cromosoma 9, y participan en la regulacin de la formacin del hueso fetal y en el desarrollo del trofoblasto.226, 227 Los estrgenos aumentan la expresin de los genes del IGF-I en el endometrio y se asume que el IGF-I media la accin de los estrgenos. Por su parte, la expresin de IGF-II se asocia con la diferenciacin endometrial. Existen seis IGF-BP en el endometrio, la ms abundante es la IGF-BP1, que es producida por las clulas estromales predecidualizadas, decidualizadas y tambin por la decidua del embarazo. De hecho, el IGF-BP1 es el principal producto secretorio de las clulas estromales decidualizadas. Esta protena ligadora bloquea la unin del IGF-I a su receptor y, por tanto, su accin biolgica en el endometrio y en los cultivos de clulas trofoblsticas. Al parecer, la IGF-BP1 endometrial regula la accin de los IGFs en la interfase endometrial embrionaria despus de la implantacin, ya que las clulas trofoblsticas contienen receptores de los IGFs y expresan IGF-II, pero no la IGF-BP1.226-233 En el mono, la remocin del feto disminuye los niveles maternos de IGF-II y la produccin placentaria de este factor. Este efecto no es revertido por la A ni el E2, lo que sugiere que el feto regula la produccin placentaria y la concentracin materna de IGF-II por un factor diferente de los estrgenos o de sus precursores andrognicos.231 Los IGFs tienen efectos proliferativos, diferenciadores y metablicos. El tero y la placenta sintetizan IGFs e IGF-BPs. Este sistema autocrino/paracrino de factores de crecimiento est implicado en los procesos de decidualizacin, y en el crecimiento y la diferenciacin de varias clulas trofoblsticas de la placenta. 232 En el endometrio, las clulas estromales producen el IGF-I, el IGFII y la IGF-BP. Por su parte, las clulas epi-

teliales y las estromales, en menor cuanta, contienen receptores de membrana para estos factores de crecimiento.232 La concentracin de IGF-BP1 aumenta gradualmente en el lquido amnitico entre las semanas 14 a 20 de la gestacin y se correlaciona con los niveles de IGF-I e IGF-II. El IGF-II regula la composicin del feto, de los tejidos extraembrionarios y del trofoectodermo. Los niveles elevados de IGF-II se asocian con el peso placentario bajo y se discute su valor como predictores del bajo peso del feto para la edad gestacional. Los IGFs derivados de la masa celular interna cooperan en el control del volumen del fluido extracelular del embarazo.234 El receptor del IGF-I (IGF-Ir) se halla en la membrana de las clulas epiteliales glandulares durante el ciclo menstrual y el embarazo temprano, pero su concentracin en la fase luteal tarda y en el embarazo temprano es menor que en la fase folicular. Est ausente en las clulas estromales durante todo el ciclo, pero se observa un aumento de estos receptores en el estroma y en el sitio de la implantacin, cuando se produce el embarazo. Estos datos sugieren que el IGF-I media la interaccin entre las clulas trofoblsticas y la madre, probablemente por medio de su receptor en la membrana celular.235,236 Los IGFs disminuyen la conversin de la A en estrgenos en el tejido citotrofoblstico incubado y, en concentraciones tan bajas como 2,0 ng/mL, suprimen la actividad aromatasa. En contraste, aumentan la actividad de la P450scc o CYP11A1 y de la 3HSD II o HSD3B2, que determinan la conversin del colesterol en P y de la PREG en P, respectivamente. Estos hallazgos permiten explicar las bajas concentraciones de estrgenos y las altas cantidades de P que se observan en la diabtica embarazada.199 Al parecer, en el embarazo humano, la hGH-V, ms que la hCS, sustituye a la hGH en la estimulacin del IGF-I, pues en los embarazos patolgicos con niveles bajos de hGH-V placentaria, se hallan niveles relativamente bajos de IGF-I materno237 (cuadro 2.16).

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Cuadro 2.16. Factores de crecimiento producidos por la placenta

Factores de crecimiento con accin insulnica (IGF) Se expresan por genes INSL4 de los brazos cortos del cromosoma 9. Los estrgenos aumentan su expresin en el endometrio y el IGF-I media la accin estrognica. La IGF-BP bloquea su unin al receptor, y su accin biolgica en el endometrio y en los cultivos de clulas trofoblsticas. Tienen efectos proliferativos, diferenciadores y metablicos. Estn implicados en los procesos de decidualiza-cin y en el crecimiento y la diferenciacin de varias clulas trofoblsticas de la placenta. Su elevacin se asocia con el peso placentario bajo. Inhiben la aromatasa y aumentan la actividad de la P450scc y de la 3b-HSD-II. La hGH-V parece estimular la produccin de IGF-I placentario Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Regulador local de las primeras etapas del crecimiento placentario, en sinergismo con las hormonas tiroideas. Aumenta la proliferacin celular y la sntesis de hCG, de hCS y de la inhibina en la placenta Factor de crecimiento transformante (TGF) Es producido en la placenta y la decidua. Regula procesos fisiolgicos reproductivos, como la implantacin, el crecimiento y diferenciacin embrionaria, la actividad proteoltica y la respuesta materna inmune. Su disminucin puede producir un fallo de la implantacin. Reduce la secrecin de hCG y de P en los cultivos de tejido placentario humano y, junto con la PGE2, modula antgenos de la membrana en los linfocitos humanos Factor de crecimiento fibroblstico (FGF) Aumenta su concentracin en la decidua mesometrial, donde ocurre la angiognesis y donde el trofoblasto parece promover su liberacin. Participa en la invasin del trofoblasto y la angiognesis durante la implantacin

3-HSD-II o HSD3B2: enzima 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa-II. ACTH: hormona adrenocorticotrpica. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. E 2: estradiol. hCG: gonadotropina corinica humana. hCS: somatomamotropina corinica humana. hGH-V: variante placentaria de la hormona del crecimiento humana. IGF: factor de crecimiento con accin similar a la insulina. IGF-BP: protena ligadora de IGF. IL-1: interleucina 1. INSL4: genes que expresan la insulina y los IGFs. mPL: lactgeno placentario del ratn. P: progesterona. P450 scc o CYP11A1: enzima citocromo P450 que escinde la cadena lateral del colesterol. PGE2: prostaglandina E2.

Factor de crecimiento epidrmico (EGF) En la yegua, el EGF aumenta en el endometrio en la fase luteal y en la gestacin normal, despus de los 40 das de embarazo. Su expresin puede ser inducida por la P y no se modifica por los estrgenos.238 En humanos, acta como un factor regulador local en las primeras etapas del crecimiento placentario, en accin sinrgica con las hormonas tiroideas, y la adicin de liotironina (T3) aumenta la secrecin de EGF en los cultivos de placenta.239,240 Se ha hallado EGF y su receptor en el citotrofoblasto de la placenta de 4 a 5 semanas, donde aumenta la proliferacin celular sin afectar su capacidad de produccin de hCG y hCS. En contraste, en la placenta de 6 a 12 semanas, el EGF y su receptor se localizan en el sincitiotrofoblasto y estimulan la liberacin de hCG y de hCS, sin afectar la proliferacin celular.239

El EGF y su homlogo el TGF-, tienen un receptor comn y regulan la sntesis de hCG en la placenta humana.241,242 El EGF aumenta la produccin de hCG en los cultivos de tejido placentario y su administracin, en forma de pulsos cortos de 1 a 4 min, aumenta la frecuencia y la amplitud de los pulsos de liberacin de hCG en las placentas perfundidas.243,244 Por otra parte, el EGF estimula la secrecin de inhibina en las clulas placentarias, accin sinrgica con la FSH, y que puede participar tambin en la compleja regulacin hormonal que se produce durante la gestacin humana.245 Factor de crecimiento transformante (TGF) El TGF- es un polipptido producido en la placenta y la decidua, que regula una variedad de procesos fisiolgicos reproduc-

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tivos, como la implantacin, el crecimiento y la diferenciacin embrionaria, la actividad proteoltica y la respuesta materna inmune. Una expresin baja de este factor en la cavidad uterina puede producir un fallo en la implantacin.246 Junto con la PGE2 modula la expresin de los antgenos de la membrana de los linfocitos humanos, lo que puede explicar los cambios fenotpicos en la poblacin de linfocitos deciduales durante el embarazo.247 La protena osteognica-1 es miembro de la superfamilia de protenas del TGF, que se expresa en el citotrofoblasto durante el embarazo y reduce la secrecin de hCG y de P en los cultivos de placenta humana.248 En ratones, el TGF- tiene un efecto modulatorio sobre las clulas placentarias gigantes productoras de mPL, aumenta la secrecin del lactgeno placentario- I del ratn (mPL-I) e inhibe la de mPL-II. sto se debe a un aumento de la subpoblacin de clulas que contienen el mPL-I y a una disminucin de las que contienen el mPL-II, sin que se afecte el nmero de las clulas que liberan ambas formas de mPL. Asimismo, el TGF disminuye la expresin del ARNm del mPLII, sin afectar la del mPL-I. 249 El TGF-1 tambin inhibe el nmero y la secrecin de mPL-II de las clulas placentarias de los das 9 a 12 del embarazo y no afecta la expresin del ARNm del mPL-II. Por otra parte, el TGF-1 no afecta la secrecin del mPL-I, ni la del mPL-II en las clulas placentarias del da 7 a 9 del embarazo, pero tiene una accin sinrgica con el EGF en la inhibicin de la secrecin de mPL-II sobre estas clulas. Estos hechos sugieren que los TGFs pueden inhibir la secrecin del mPL-II y que pueden actuar sinrgicamente con otros factores en la inhibicin de la diferenciacin de las clulas trofoblsticas. 250 El TGF-1 tambin es capaz de inhibir la secrecin de mGH-RH en la placenta del ratn.251 Factor de crecimiento fibroblstico (FGF) Se ha hallado un aumento de FGF en la decidua mesometrial, donde ocurre la angiognesis y donde el trofoblasto parece promover su liberacin. El FGF y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), han sido implicados en la invasin del trofoblasto y en la angiognesis intensa, ne-

cesarias ambas para que se produzca una implantacin exitosa.252 Factor de crecimiento plaquetario (PGF) El PGF y su receptor aumentan en el tejido placentario, particularmente en el segundo trimestre del embarazo y, es posible, que tenga una accin autocrina/paracrina en los mecanismos de la homeostasis placentaria.253 Las citocinas influyen en la secrecin de gonadotropinas y la esteroidognesis gonadal y, viceversa, las gonadotropinas y los esteroides gonadales influyen en la secrecin de citocinas por las clulas mononucleares, in vitro. Existen varias hiptesis sobre el posible valor de esta interrelacin en los procesos de adaptacin. Es probable que las citocinas induzcan la sntesis de enzimas proteolticas de la matriz proteica extracelular y sean importantes durante la remodelacin tisular necesaria para la ovulacin, la implantacin y el parto. Por otra parte, la tolerancia al feto requiere de una disminucin de las clulas efectoras citotxicas y de la regulacin humoral de las defensas de la madre. A continuacin se analiza la participacin de otras citocinas en los mecanismos de la gestacin (cuadro 2.17). Factor de necrosis tumoral (TNF-) El TNF- fue identificado originalmente como una citocina inflamatoria. Se sintetiza en el tejido adrenal, en las vas reproductoras femeninas, en la placenta, y en el embrin; adems, se ha encontrado en el fluido amnitico, lo que sugiere una participacin multifuncional de esta citocina. Las hormonas sexuales femeninas y los liposacridos influyen en la expresin de sus genes. Esta potente citocina participa en los principales procesos autocrinos/paracrinos de la reproduccin, incluido el desarrollo de los gametos, de los folculos ovricos, la esteroidognesis, ciclicidad uterina, diferenciacin placentaria, el desarrollo del embrin y el parto.254 El TNF- bloquea la respuesta a la ACTH en cultivos de adrenal fetal y desva la esteroidognesis hacia la sntesis de DHEA y DHEA-S, importantes precursores producidos por la adrenal fetal para la sntesis de esteroides por la placenta.255

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Cuadro 2.17. Otras citocinas placentarias

Factor de necrosis tumoral (TNF-) Se sintetiza en la adrenal, las vas reproductoras femeninas, la placenta y en el embrin. Las hormonas sexuales femeninas y los liposacridos influyen en la expresin de sus genes. Participa en el desarrollo de los gametos, de los folculos ovricos, en la esteroidognesis, ciclicidad uterina, diferenciacin placentaria, en el desarrollo del embrin y en el parto. El TNF-a bloquea la respuesta a la ACTH en los cultivos de adrenal fetal y desva la esteroidognesis hacia la sntesis de DHEA y DHEA-S Factor estimulador de la colonia de macrfagos (MCSF) Su concentracin en la placenta es estimulada por el E2 y la P. Se produce en los fibroblastos placentarios de las vellosidades del estroma, bajo el control de la IL-1 y del TNF-a. Estimula la agregacin del citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y aumenta la produccin de hCG y hCS Pptido similar al liberador de gastrina (GRPLI) Se ha localizado en el citotrofoblasto, el sincitiotrofoblasto, y en el epitelio y lquido amnitico del embarazo humano. Parece participar en el desarrollo placentario y fetal durante el embarazo humano Interleucinas (IL) Es probable que citocinas inmunorreguladoras, como la IL-6, IL-10, IL-13 y el TGF-b, supriman en la interfase maternofetal la produccin de citocinas inflamatorias, como la IL-2, IL-1a, IL1b, el IFN-g y el TNF-a. Citocinas asociadas a los macrfagos, como la IL-1b y el TNF-a, se expresan en la placenta y parecen ser crticas para la supervivencia del feto. Es posible que citocinas pirgenas, como la IL-1b, puedan inhibir la liberacin de LH y prevenir un embarazo inoportuno; y que el TNF-a y el IFN-g puedan provocar el aborto durante una infeccin La IL-10 y la IL-4 inhiben la produccin inducida por la PGE2, de la IL-1b y del TNF-a. Sus efectos antiinflamatorios, y en menor medida el TGF-b, tal vez neutralicen el efecto potencialmente peligroso de las citocinas inflamatorias en la unidad fetoplacentaria. La IL-10 participa en el reconocimiento y la aceptacin inmunolgica del feto, mientras que el MCP1, la IL-8 y la IL-10, quizs participen en los procesos inflamatorios del parto La IL-6 estimula la liberacin de hCG por las clulas del sincitiotrofoblasto y, posiblemente, de hCS. La IL-1 decidual o placentaria, aumenta la actividad aromatasa y la conversin de la A en estrgenos en las clulas del citotrofoblasto. Adems, aumenta la liberacin de CRH en los cultivos de clulas de la placenta humana Factor inhibidor de la migracin de los macrfagos (MIF) Se sintetiza en el citotrofoblasto y en el trofoblasto. Participa, junto con las citocinas inflamatorias, las hormonas hipofisarias y la accin contrarreguladora de los glucocorticoides, en la respuesta inmune. Es posible que participe en la implantacin humana y en las primeras etapas del desarrollo embrionario Endotelinas (ETs) Las ETs inducen una vasoconstriccin potente y de larga duracin. Se han localizado en clulas no endoteliales de la placenta, la mama, del tero, de la adrenal y las paratiroides. Se ha demostrado su accin contrctil en el miometrio y otros tipos de clulas musculares lisas, y su efecto mitognico sobre los fibroblastos, las fibras musculares lisas vasculares y otras clulas. Las ETs endometriales tal vez provoquen una contraccin de las fibras musculares lisas vasculares de las arterias espirales uterinas y contribuyan al proceso de reparacin endometrial y control de la funcin uterina durante el embarazo. Adicionalmente, aumentan la secrecin de IGF-II

CRH: hormona liberadora de corticotropina. hCG: gonadotropina corinica humana. hCS: somatomamotropina corinica humana. IFN-: interfern . IGF-II: factor de crecimiento con accin similar a la insulina II. LH: hormona luteinizante. MCP-1: pptido 1 quimiotxico de los monocitos. PGE2: prostaglandina E2. TGF-: factor de crecimiento transformante-. TNF-: factor de necrosis tumoral-.

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Factor estimulador de la colonia de macrfagos (MCSF) Es una glucoprotena necesaria para la proliferacin y la diferenciacin de las clulas fagocticas mononucleares. Su concentracin y la de su receptor en la placenta, son estimuladas por la accin sinrgica del E2 y de la P. El MCSF pertenece a una gran familia de protenas estimuladoras de la proliferacin y la diferenciacin de las clulas hematopoyticas progenitoras, en la cual se incluyen el factor estimulador de la colonia de los granulocitos (GCSF), el factor estimulador de la colonia de los granulocitos y los macrfagos (GM-CSF) y la IL3.255-258 El MCSF y su receptor estimulan la agregacin del citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y participan en la fisiologa de la placenta. Los fibroblastos de las vellosidades del estroma placentario producen MCSF, bajo el control de la IL-1 y el TNF- formados en el trofoblasto. Estas observaciones sugieren que un grupo de citocinas producidas por el feto se interrelacionan y actan en el desarrollo morfolgico y funcional de la placenta.256-258 El sincitiotrofoblasto es una capa de clulas epiteliales diferenciadas, situada entre el feto y el tejido materno, que se forma por la fusin de la capa de las clulas mononucleares del citotrofoblasto, o clulas de Langhan; y realiza una variedad de funciones de sntesis, secrecin y transporte, esenciales para el mantenimiento del embarazo. El MCSF y otras citocinas linfohematopoyticas estn implicadas en el desarrollo morfolgico del trofoblasto humano y pueden ser factores importantes en la invasin de la decidua por el citotrofoblasto y en la funcin del trofoblasto durante la placentacin, ya que junto con la diferenciacin morfolgica aumenta la produccin de hCG y hCS. El MCSF se expresa en el endometrio del ratn y del humano durante el embarazo temprano, y sus receptores estn presentes en el trofoblasto. Este factor participa en el crecimiento y la diferenciacin de la placenta, lo que explica que el ratn osteopetrtico, que tiene un dficit natural de los genes MCSF-1, tiene un porcentaje bajo de implantacin y viabilidad fetal. Aunque distintas especies animales pueden utilizar diferentes mecanismos para asegurar la produccin hormonal y la coordinacin del desarrollo

entre el embrin y la madre, las citocinas pueden ser participantes directos en los eventos del embarazo temprano, como factores locales autocrinos/paracrinos, y no simples moduladores de la respuesta inmune de la madre.261 Pptido inmunorreactivo similar al liberador de gastrina (GRPLI). Se ha hallado un pptido inmunorreactivo similar a la gastrina en grandes cantidades en los fluidos del embarazo en los bovinos, como el lquido alantoico, el esofgico, el amnitico, el plasma fetal, la orina y el plasma materno, en orden decreciente; adems, se ha detectado el pptido en el endometrio a trmino y en el miometrio. En humanos, se ha localizado en el citotrofoblasto, el sincitiotrofoblasto, y en el epitelio y el lquido amnitico.259, 260 Al igual que el pptido liberador de gastrina (GRP), que participa en el crecimiento hstico, el GRPLI puede participar en el desarrollo placentario y fetal humano. Interfern-tau En rumiantes, el embrin preimplantatorio secreta interfern-tau (IFN-tau), un IFN caracterstico que impide la destruccin del cuerpo lteo y asegura la sntesis de la P necesaria para la continuacin del embarazo. Es probable que el IFN-tau prevenga la lutelisis modulando la produccin de PGF2 uterina, paralelamente tiene actividad antiproliferativa y antiviral similar a otros IFNs. Existen 4 o 5 genes del IFN-tau en la oveja y en la vaca, que se expresan en el trofoectodermo solamente en el momento de la implantacin del blastocito, no son promovidos por infecciones virales y son diferentes de los IFNs tipo I.261 Factor inhibidor de la leucemia (LIF) Es una citocina multifuncional que se ha encontrado en el endometrio de la ratona alrededor del da 4 del embarazo. Las hembras con prdida funcional de los genes del LIF son frtiles, pero el blastocito falla en implantarse, lo que sugiere que esta citocina

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interviene en el control materno de la implantacin.261 Interleucinas (ILs) Varias citocinas participan en la reproduccin en diversas especies de animales. Es posible que las citocinas inmunorreguladoras de los linfocitos T helper tipo 2 (Th2), como la IL-6, IL-10, IL-13 y el TGF-, que se expresan en la decidua y placenta murina, supriman en la interfase maternofetal la produccin de citocinas inflamatorias, como la IL-2, IL-1, IL-1, el IFN- y el TNF-. Adems, los IFNs clase I pueden proteger al feto del rechazo inmunolgico y las infecciones virales. Citocinas Th1, como la IL-2 y el IFN-, no se expresan en el tejido de las vellosidades corinicas durante el primer trimestre, lo que puede deberse a la produccin local de IL-10. En contraste, citocinas asociadas a los macrfagos, como la IL-1 y el TNF- se expresan y su regulacin parece crtica para la supervivencia fetal. 262 La concentracin hstica y sangunea de citocinas pirgenas, especialmente la IL-1, vara temporalmente en el ciclo menstrual y el embarazo. Es posible que la influencia inhibitoria de la IL-1 en la liberacin de la LH pueda prevenir un embarazo inoportuno y que la influencia abortiva del TNF- y el IFN- pueda terminar el embarazo durante una infeccin.263 Citocinas como el MCP-1, la IL-8, IL-10, el regulador de la activacin y expresin de las clulas T normales, y otras citocinas, son liberadas en los cultivos perfundidos de placenta. La IL-10 y la IL-4 inhiben la produccin inducida por la PGE2 de la IL-1 y del TNF-. El efecto antiinflamatorio que muestran la IL-4, la IL-10 y, en menor medida el TGF-, tal vez neutralicen el efecto potencialmente peligroso de las citocinas inflamatorias de la unidad fetoplacentaria. La IL-10 es un elemento importante en la reaccin inmunolgica de reconocimiento y aceptacin del feto. Por su parte, el MCP-1, la IL-8 y la IL-10, quizs participen en los procesos inflamatorios del parto, pues la PGE2, un inmunomodulador importante en el tero a trmino, es capaz de estimular la liberacin de estas citocinas en la circulacin materna y fetal.264,265

No se conoce con exactitud la accin de las ILs en la liberacin de las hormonas placentarias. La IL-6 estimula la liberacin de hCG por las clulas del sincitiotrofoblasto y posiblemente del lactgeno placentario humano (hPL), pues aumenta la expresin del ARNm de esta hormona en los tejidos placentarios.266 La IL-1 es un pptido inmunorregulador multifuncional y su presencia en la placenta puede tener una accin autocrina reguladora de la funcin placentaria, pues aumenta la actividad aromatasa y la conversin de la A en estrgenos en las clulas del citotrofoblasto.267 Adems, aumenta la liberacin de CRH en los cultivos de clulas de la placenta humana, efecto que puede bloquearse con antagonistas de la CRH y con indometacina, un inhibidor de la sntesis de PGs.268 Factor inhibidor de la migracin de los macrfagos El MIF se identific originalmente por su capacidad de inhibir in vitro la migracin de los macrfagos. Se sintetiza en el citotrofoblasto y en el trofoblasto. Interviene, junto con las citocinas inflamatorias, las hormonas hipofisarias y los glucocorticoides, en la respuesta inmune. Es posible que participe en la implantacin humana y en las primeras etapas del desarrollo embrionario.269 Endotelinas Las endotelinas (ETs) son 3 familias de pptidos que producen una vasoconstriccin potente y de larga duracin y que tienen 21 aminocidos y dos puentes disulfricos en su estructura. La ET-1 induce broncoconstriccin, inhibe la liberacin renal de renina, modula la transmisin autonmica y tiene un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Su accin vasoconstrictora renal es 5 veces ms potente que la de la angiotensina-II y es contrarrestada por las prostaciclinas, el pptido atrial natriurtico (ANP) y un factor relajante de origen endotelial. Las ETs se han hallado en clulas no endoteliales de la placenta, la mama, del tero, de la adrenal y de las paratiroides. Se ha de mostrado su accin contrctil en el miometrio y otros tipos de clulas musculares li-

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sas; as como, su efecto mitognico sobre los fibroblastos, las fibras musculares lisas vasculares y otras clulas. Las ETs endometriales tal vez provoquen las contracciones de las fibras musculares lisas de las arterias espirales uterinas y participen en la reparacin del tejido endometrial y en el control de la funcin uterina durante el embarazo.270 Las ETs y el ANP son pptidos vasoactivos con accin sobre el tero y las arterias umbilicales. Las ETs contraen los msculos lisos vasculares, y el ANP contrarresta el efecto vasopresor de la angiotensina-II en las arterias uterinas humanas.271 La placenta humana expresa el ARNm de la ET-1 en pequeas cantidades, desde las 14 a 17 semanas de gestacin, y en cantidades significativas al trmino de sta. La ET-1 aumenta el recambio del inositol fosfato y del IGF -II, pero no del IGF-I. Por otra parte, en accin sinrgica con el IGF-I, esti-

mula la sntesis de ADN en el fibrobroblasto placentario.272

Opioides Endgenos o Endorfinas

Los pptidos endgenos se originan a partir de tres tipos de molculas precursoras: 1. La proopiomelanocorticotropina (POMC); 2. La proencefalina, y 3. Las prodinorfinas (Fig. 2.3). La mayora de los opioides deriva directamente de la -lipotropina (-LPH), un precursor comn con el cual comparten secuencias de aminocidos similares. La -endor-fina se forma de la POMC, una gran molcula precursora a partir de la cual se forman varios pptidos, entre ellos la -LPH, la ACTH y la hormona melanocitoestimulante (MSH). La -LPH contiene fragmentos peptdicos que comparte con otras protenas hipofisarias, como la metencefalina, y otros pptidos opioides endgenos, como la endorfina, la -endorfina, la -endorfina

Fig. 2.3. Relaciones estructurales entre la ACTH y la -LPH. Se sintetizan a partir de un precursor comn. Las lneas verticales en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapptido (Met-Glu-His-Phe-ArgTrp-Gly), comn en la ACTH, -MSH, -LPH, -LPH y -MSH. Las lneas verticales en trazo continuo incluyen el pentapptido (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) comn en los pptidos opiceos, que adems tienen secuencias estructurales idnticas a determinados segmentos de la molcula de -LPH. ACTH: hormona adrenocorticotrpica. -MSH: hormona melanocitoestimulante-. MSH: hormona melanocitoestimulante-. -LPH: -lipotropina. -LPH: -lipotropina.

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y la -endorfina. La -endorfina es uno de los opioides ms potente, comparte la secuencia de aminocidos del 61 al 91 de la LPH, se localiza fundamentalmente en el lbulo intermedio de la hipfisis y, en menor cantidad, en el hipotlamo y otras reas del cerebro. La dinorfina y la -neoendorfina son opioides endgenos con secuencias de aminocidos similares a la POMC, pero se originan de otro precursor hormonal, la preproencefalina B. La leuencefalina comparte con la POMC una secuencia de aminocidos similar, pero se origina de la preproencefalina A. Los opioides se fijan en la membrana celular, a 4 tipos de receptores no totalmente especficos: los receptores fijan la morfina; los k las encefalinas; los la dinorfina, y los fijan la -endorfina.

Los pptidos opioides estimulan la liberacin de hGH y de PRL y, por el contrario, inhiben la secrecin de TSH y de gonadotropinas. El sistema opioide hipotalmico es uno de los mecanismos ms importante del control central de la Gn-RH y la liberacin de las gonadotropinas. Los opioides median el efecto de los sexoesteroides sobre la liberacin de la Gn-RH y tienen una participacin crucial en la integracin de varios mecanismos neuroendocrinos. La naloxona, un inhibidor de los opioides, puede restablecer la menstruacin en algunas mujeres con amenorrea hipotalmica y bloquear la actividad opioide aumentada que inhibe la liberacin de Gn-RH (cuadro 2.18). Los genes de los pptidos opioides se expresan tambin en los tejidos reproductivos

Cuadro 2.18. Opioides endgenos placentarios

Los opioides estimulan la liberacin de hGH y de PRL, e inhiben la secrecin de TSH y gonadotropinas. Median la inhibicin de los sexoesteroides sobre la Gn-RH y participan en la integracin de varios mecanismos neuroendocrinos Se expresan en el endometrio y la placenta. En las vellosidades y los extractos placentarios humanos se ha identificado -endorfina, metencefalina, encefalina, leuencefalina, y las dinorfinas 1 a 8 y 1 a 13. La dinorfina 1 a 8 es el opioide dominante y los receptores k los nicos detectados en la placenta humana La placenta produce otros pptidos hormonales derivados de la POMC, como la ACTH, la aMSH y la CRH, cuya liberacin es independiente de los glucocorticoides, pero es estimulada por la OT La -endorfina aumenta con la progresin del embarazo humano y alcanza su pico al trmino de la gestacin El embarazo es la nica condicin en que la POMC es producida y liberada al plasma fisiolgicamente, su procedencia es nicamente placentaria y no interfieren la secrecin de la hipfisis materna. Se puede detectar en el plasma en el tercer mes del embarazo, aumenta hasta la mitad de la gestacin, cae rpidamente en el posparto y se hace indetectable entre los das 1 a 3 del puerperio. Sus cantidades no tienen variaciones diurnas, ni son suprimidas por los glucocorticoides, son mayores en los embarazos mltiples y no se correlacionan con los niveles de ACTH , ni de Cs, pero s con los de la CRH La placenta contiene ACTH y -endorfinas y, es posible, que pptidos derivados de la POMC placentaria participen en el metabolismo materno La CRH regula la -endorfina materna durante el tercer trimestre, pero otros factores parecen involucrados en el parto y en la respuesta materna al estrs obsttrico. Por su parte, la -endorfina inhibe in vitro la secrecin de hCG de la placenta. No obstante, en la semana 11 despus del pico de hCG, las -en dorfinas estimulan la secrecin de esta hormona. Esto sugiere que su efecto es modulatorio y dependiente de la edad gestacional. Es posible que por su accin miorrelajante los opioides participen en el control de la contractilidad miometral.

-MSH: hormona melanocitoestimulante . ACTH: hormona adrenocorticotrpica. CRH: hormona liberadora de corticotropina. Cs: cortisol. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. OT: oxitocina. PRL: prolactina. POMC: proopiomelanocorticotropina. TSH: hormona tiroestimulante.

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perifricos, como el endometrio y la placenta, donde pueden tener una accin autocrina/paracrina.272 En las vellosidades y en los extractos de la placenta humana se han identificado pptidos opioides, como la -endorfina, metencefalina, encefalina, leuencefalina y las dinorfinas 1 a 8 y 1 a 13. En la placenta humana, la dinorfina 1-8 es el opioide dominante y los receptores k son los nicos tipos de receptores opioides hallados.273 Por otra parte, se han identificado en la placenta otros pptidos hormonales derivados de la POMC, como la ACTH, la -MSH y la CRH, que a diferencia de los hipofisarios, su liberacin es independiente de los glucocorticoides, pero es estimulada por la OT.273 La -endorfina aumenta marcadamente con la progresin del embarazo humano y alcanza su pico al trmino de este. Estos hechos indican que la -endorfina participa en la regulacin del embarazo y el parto.274 El embarazo es la nica condicin en que la POMC es producida y liberada al plasma fisiolgicamente. Su procedencia es nicamente placentaria, no interfiere la secrecin de la hipfisis materna y tal vez pueda ser un nuevo marcador placentario especfico. Se detecta en el plasma de la mayora de las mujeres en el tercer mes del embarazo, aumenta hasta la mitad de la gestacin, cae rpidamente en el postparto y se hace indetectable entre los das 1 a 3 del puerperio. Sus niveles no tienen variaciones diurnas, ni se suprimen por los glucocorticoides, son significativamente ms elevados en mujeres con embarazos mltiples y no se correlacionan con los niveles de ACTH, ni de Cs, pero s con los de la CRH en el plasma.275 La placenta contiene ACTH y -endorfinas, pero no se conoce con exactitud la accin fisiolgica de estos pptidos. El tero gravdico y la placenta pueden responder a la hipoglucemia secretando -endorfinas hacia la circulacin materna y, es posible, que los pptidos derivados de la POMC placentaria tengan alguna participacin en el metabolismo materno.276 La CRH regula la -endorfina materna durante el tercer trimestre, pero otros fac-

tores parecen involucrados en el parto y la respuesta materna al estrs obsttrico. Por su parte, la -endorfina inhibe, in vitro, la secrecin de hCG placentaria, efecto que parece mediado por sus receptores, ya que puede ser revertido por la naloxona, un antagonista de los receptores de los opioides. Sin embargo, la -endorfina estimula la secrecin de hCG en la semana 11, despus del pico de esta hormona, lo que sugiere que el efecto de la -endorfina es modulatorio y dependiente de la edad gestacional. Es posible que por su accin miorrelajante, los opioides participen en la contractilidad miometral.35,42-44
Aminas bigenas

Serotonina. A medida que avanza el embarazo pueden detectarse concentraciones crecientes de serotonina y sus metabolitos en diversas localizaciones intrauterina. La serotonina tiene una poderosa accin oxitcica sobre el tero, pero no se conoce si influye de manera importante en el desencadenamiento del parto en la mujer. En el lquido amnitico se detecta el cido 5-hidroxindolactico, un metabolito biolgicamente inactivo de la serotonina. Por otra parte, se ha encontrado actividad monoaminoxidasa (MAO) en las membranas fetales y el lquido amnitico. La MAO es una enzima que inactiva la serotonina y la convierte en cido 5-hidroxindolactico. Se ha sugerido que el metabolismo de las aminas bigenas en las membranas fetales puede reducir su concentracin y disminuir su efecto sobre el miometrio materno277 (cuadro 2.19). Catecolaminas. Las clulas epiteliales amniticas humanas y de primates pueden sintetizar y liberar acetilcolina y catecolaminas en el lquido amnitico, pero no se conoce totalmente su accin fisiolgica. La norepinefrina (NE) es la catecolamina hallada en mayor cantidad, pero no se han observado modificaciones notables en las concentraciones de epinefrina (E), ni de NE en el plasma humano durante la gravidez, ni en el msculo uterino con el comienzo del parto.278 Durante el parto aumenta la con-

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Cuadro 2.19. Aminas bigenas placentarias

Serotonina Se ha hallado cido 5-hidroxindolactico en el lquido amnitico y actividad monoaminoxidasa en el lquido amnitico y las membranas fetales. La serotonina tiene una poderosa accin oxitcica sobre el tero, pero no se sabe si influye en el desencadenamiento del parto en la mujer. Es posible que el metabolismo de las aminas bigenas en las membranas fetales disminuya su efecto sobre el miometrio materno Catecolaminas El epitelio amnitico humano sintetiza y libera catecolaminas y acetilcolina. La NE es la catecolamina presente en mayor cantidad No se han observado modificaciones en las concentraciones de E, ni de NE durante la gravidez. Durante el parto, aumenta la concentracin de catecolamina en el plasma con predominio de la E. En la toxemia, pueden aumentar las concentraciones urinarias de E y NE. La infusin de E puede inhibir el trabajo de parto, mientras que la NE tiene un efecto estimulante
E: epinefrina. NE: norepinefrina. P: progesterona.

La NE aumenta la secrecin de P en los cultivos de clulas trofoblsticas del primer trimestre. El aumento es mediado por los receptores adrenrgicos e implica un aumento de la produccin del AMPc Las catecolaminas provocan contracciones segmentarias del tero humano no gravdico. En el tero grvido, las contracciones son menos intensas. Es posible que estos cambios sean mediados por la P, pues puede amortiguar las contracciones provocadas por la E Las clulas placentarias tienen transportadores de NE y serotonina, y el aclaramiento de catecolamina en el feto es mayor que en ninguna otra condicin fisiolgica. Esto da gran capacidad al feto para secretar catecolaminas en el perodo posnatal temprano, cuando es esencial un aumento de la actividad simptico-adrenal para su supervivencia. Por otra parte, el aclaramiento elevado de catecolaminas hace al feto vulnerable a la accin de los inhibidores de la recaptacin

centracin de catecolamina en el plasma y hay un predominio de la E.279 En la toxemia, pueden aumentar los niveles urinarios de E y NE, pero su concentracin vara rpidamente y se modifica con medidas sencillas, como el reposo en cama. La infusin de E gota a gota puede inhibir el trabajo de parto, mientras que la NE tiene un efecto estimulante. Los niveles de catecolaminas son inferiores en el neonato pretrmino, lo que se explica por una menor secrecin de catecolaminas y no por un aumento de su degradacin. Es posible que el dficit de catecolaminas contribuya a la frecuente deficiencia de factor surfactante y participe en la hipoglucemia y en la hipotermia del neonato pretrmino.280 La NE aumenta la secrecin de P en los cultivos de clulas trofoblsticas del primer trimestre. Este efecto puede bloquearse con prazosin, un antagonista especfico de los 1-receptores, y aumentarse con la clonidina, que tiene una accin agonista sobre los

receptores. Al parecer, el aumento de la produccin de P inducido por la NE en el tejido trofoblstico del primer trimestre, es mediado por receptores adrenrgicos e implica un aumento de la produccin del AMPc.281,282 Es posible que estos receptores participen en una gran variedad de efectos metablicos y hemodinmicos, incluido el flujo sanguneo placentario.283,284 Las catecolaminas inducen contracciones segmentarias del tero humano no gravdico. En el tero grvido, las contracciones provocadas por la NE son menos intensas y es posible que estos cambios sean mediados por la P, pues atena las contracciones inducidas por la E.279 Los transportadores de aminas forman parte de una gran familia de transportadores de la membrana plasmtica, que median su recaptacin. La placenta expresa transportadores de NE y serotonina; y el aclaramiento de catecolamina en el feto es mayor que en ninguna otra condicin fisiolgica,

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proceso que es mediado en gran medida por estos transportadores. La elevada secrecin de catecolamina y su gran aclaramiento es una caracterstica esencial del medio neuroendocrino fetal. Esto proporciona al feto una gran capacidad para secretar catecolaminas en el perodo postnatal temprano, cuando es esencial para su supervivencia un aumento de la actividad simptico-adrenal. Por otra parte, el elevado aclaramiento de catecolaminas hace al feto vulnerable a la accin de los inhibidores de la recaptacin. El conocimiento de los mecanismos de expresin y regulacin de los transportadores de las aminas bigenas, es importante en condiciones con elevacin de los niveles de catecolaminas o de exposicin intrauterina a los inhibidores de la captacin de las catecolaminas.285 La asociacin de feocromocitoma y embarazo es rara, y generalmente produce una alta mortalidad materna y fetal. Dahia y colaboradores,286 comunicaron una paciente embarazada con feocromocitoma en la que los niveles de catecolaminas en la sangre del cordn eran bajos, a pesar del aumento de sus valores en la sangre materna, posiblemente debido a la gran actividad de MAO placentaria que protega al feto de su elevacin.
xido nitroso

Cuadro 2.20. xido nitroso y cido retinoico Placentarios

xido nitroso El xido nitroso, su sintetasa y sus metabolitos nitritos y nitratos aumentan durante el embarazo, hasta alcanzar su pico antes del nacimiento. El xido nitroso mantiene el tono vasodilatador durante el embarazo, estimula en el endotelio vascular la enzima guanilato ciclasa, que aumenta la concentracin de GMPc y relaja las fibras musculares lisas. El xido nitroso generado por los macrfagos, unido a otros radicales como el anin superxido, acta como un mecanismo de defensa El xido nitroso inhibe la contractilidad uterina durante el embarazo, pero no durante el parto. En la rata, su formacin aumenta durante el embarazo ,y disminuye durante el parto y postparto inmediato. El aumento de estrgenos al final del embarazo puede inhibir este sistema e iniciar la labor de parto. El nitroprusiato de sodio inhibe la liberacin de CRH, en lbulos de la placenta humana perfundida, lo que sugiere que el xido nitroso est involucrado en su liberacin cido retinoico El cido retinoico activa los genes que expresan la protena StAR, protena que transporta el colesterol hacia el interior de la mitocondria y aumenta la esteroidognesis
CRH: hormona liberadora de corticotropina. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. GMPc: guanosinmonofosfato cclico

El xido nitroso se produce en la mayora de las clulas animales mediante la conversin de la L-arginina en L-citrulina, por una reaccin catalizada por dos isoenzimas xido nitroso sintetasa. Una de ellas se activa por factores producidos por las clulas endoteliales y tiene propiedades relajantes de la fibra muscular lisa. La otra es una enzima inducida, que es producida por los macrfagos y su sntesis es estimulada por las citocinas (cuadro 2.20). A medida que el embarazo progresa, aumenta la concentracin de xido nitroso, su sintetasa y sus metabolitos nitritos y nitratos, hasta alcanzar sus picos antes del nacimiento. Se considera que la molcula del xido nitroso mantiene el tono vasodilatador durante el embarazo. Estimula la

guanilato ciclasa en el endotelio vascular, enzima que aumenta la concentracin de GMPc y relaja las fibras musculares lisas. Adems, el xido nitroso que es generado en el medio por los macrfagos acta como un mecanismo de defensa cuando se une a otros radicales, como el anin superxido. 287 El xito del embarazo depende de la interaccin trofoblasto/decidua y de un flujo sanguneo adecuado en el sitio de la implantacin. Se ha demostrado un efecto sinrgico de los antiprogestgenos y los inhibidores del xido nitroso en la prevencin del embarazo. La modificacin de la produccin del xido nitroso tal vez pueda ser una nueva teraputica capaz de promover o inhibir el embarazo.288

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El xido nitroso inhibe la contractilidad uterina durante el embarazo, pero no durante el parto. En la rata, la formacin de xido nitroso en los tejidos es baja, aumenta durante el embarazo y disminuye durante el parto y posparto inmediato. El contenido de GMPc vara en forma similar. La produccin de nitritos y de GMPc es menor en animales tratados con P y E2, que en los tratados con placebo o P. Estos hechos indican que el sistema xido nitroso-GMPc es regulado para mantener la quiescencia uterina durante el embarazo y que el aumento de estrgenos al final de este puede inhibir el sistema e iniciar el parto.289 La infusin de nitroprusiato de sodio inhibe la liberacin de CRH en lbulos de la placenta humana perfundida, lo que sugiere que el xido nitroso est involucrado en la liberacin de la CRH placentaria durante el embarazo.290
cido retinoico

El cido retinoico participa en la activacin de la transcripcin de los genes de la protena reguladora aguda de la esteroidognesis (protena StAR), y los niveles del ARNm de esta protena son influidos por las concentraciones del cido retinoico. La protena StAR tiene una accin esencial en el transporte del colesterol hasta la superficie interna de la membrana mitocondrial, que es un paso limitante y regulador de la esteroidognesis.291
Otras protenas placentarias con actividad biolgica

El trofoblasto tiene dos capas: una externa o sincitiotrofoblasto, y una interna o citotrofoblasto. Aunque prcticamente todos los productos placentarios pueden sintetizarse en ambos tejidos, se considera que el sincitiotrofoblasto es la fuente de la mayora de las protenas placentarias; y que las hormonas liberadoras de hCG y hCS, as como, la inhibina y la relaxina, son secretadas principalmente por el citotrofoblasto. Las protenas placentarias actan casi exclusivamente sobre el organismo de la madre, modificndolo para garantizar un desarrollo adecuado del embrin y del feto. Localmente, parecen mantener el medio y garantizar las funciones de intercambio placentario. Al igual que las hormonas, tampoco se conocen los mecanismos que controlan la produccin de las protenas placentarias. Todo parece indicar que la capacidad de sntesis proteica de la placenta est de forma directa relacionada con la masa total del trofoblasto y que su concentracin en la sangre materna depende de su concentracin en el espacio intervelloso y del flujo sanguneo en este espacio (cuadro 2.21).
Protena ligadora de la CRH (CRH-BP)

El trofoblasto produce mltiples protenas que pasan a la circulacin materna a partir de las 12 semanas de embarazo. Este tejido est en contacto directo con la circulacin materna a travs del espacio intervelloso, no sucede as con la sangre fetal de la cual est separado por la membrana basal y el endotelio de los capilares del feto. Estas caractersticas anatmicas facilitan que las protenas placentarias se secreten casi exclusivamente hacia la madre, que sus concentraciones sean 10 a 100 veces mayores en la madre que en el feto y que existan en el lquido amnitico cantidades intermedias.

La CRH-BP es la nica protena conocida capaz de ligar un neuropptido. Es un polipptido de 37 kilodaltons (kd) con 322 aminocidos, codificado por genes localizados en el cromosoma 13. Se produce en el cerebro, el hgado y la placenta; y se ha demostrado su presencia en el hipotlamo, las estructuras lmbicas, la placenta y las membranas relacionadas con sta. Sus concentraciones aumentan durante las semanas 30 a 35 de la gestacin, tienen un descenso brusco en las semanas 38 a 40 y regresan a los niveles propios de la mujer no embarazada en el postparto. La CRH-BP neutraliza la actividad de la CRH en los cultivos de clulas hipofisarias y placentarias, puede bloquear su actividad en la liberacin de PGs en el endometrio y en la contractilidad del miometrio humano. Estos hallazgos sugieren una accin moduladora de la accin de la CRH en el embarazo humano. 292-294 La CRH-BP parece ser una protena reguladora local de la

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Cuadro 2.21. Otras protenas placentarias con actividad biolgica

Protena ligadora de la CRH (CRH-BP) Es la nica protena capaz de ligar un neuropptido. Es un polipptido de 37 kd con 322 aminocidos, codificado por genes del cromosoma 13. Se produce en el cerebro, el hgado y la placenta. Se ha demostrado su presencia en el hipotlamo, las estructuras lmbicas, la placenta y las membranas relacionadas. Sus niveles aumentan durante las semanas 30 a 35 del embarazo, tienen un descenso brusco en las semanas 38 a 40 y regresan a los niveles normales de la mujer no embarazada en el posparto. La CRH-BP neutraliza la actividad de la CRH en los cultivos de clulas hipofisarias y placentarias, puede bloquear su accin en la liberacin de PGs en el endometrio y en la contractilidad del miometrio humano. Parece regular localmente la funcin de los tejidos uterinos durante el embarazo y ser el mayor mecanismo para controlar la actividad de la CRH durante el embarazo Protena placentaria 14 (PP-14) La PP-14, glicodelina o protena endometrial asociada a la P, es el principal producto secretorio del endometrio. Es una glucoprotena de 28 kd, secretada en mayor cantidad por el endometrio en fase secretoria tarda y la decidua gestacional. Se ha hallado en el endometrio, el suero y la leche humana. Su produccin es estimulada por la P, pero no por el E2. Es probable que participe en la regulacin de la fertilizacin, la implantacin y en el mantenimiento del embarazo. Puede inhibir la proliferacin de las clulas T estimulada por las fitohemaglutininas y la secrecin de citocinas por las clulas mononucleares. Estimula la produccin de IL-6 en cantidad significativamente mayor en el endometrio secretorio Protena placentaria 12 (PP-12). Es una glucoprotena de 34 kd, con una secuencia terminal de aminocidos idntica a la protena fijadora de la somatomedina. La PP-12 tambin se une a la somatomedina C y al IGFI. La P estimula su secrecin en el endometrio secretorio
CRH: hormona liberadora de corticotropina. E2: estradiol. IGF-I: factor de crecimiento con accin insulnica I. IL-6: interleucina 6. P: progesterona. PGs: prostaglandinas.

funcin de los tejidos uterinos durante el embarazo y el mayor mecanismo usado por los tejidos dianas para controlar la actividad de la CRH durante el embarazo.27,277 Dado que la concentracin de CRH-BP retornan a los niveles normales, a las 48 h despus del parto; y estn disminuidos en los embarazos con parto pretrmino y preeclampsia, se ha sealado su participacin en los mecanismos del parto.295-297
Protena placentaria 14 (PP-14)

La PP-14 y la PP-12 fueron aisladas originalmente de los extractos solubles de la placenta humana y membranas adyacentes. En realidad, no son sintetizadas por la placenta, sino por el endometrio secretorio y decidualizado, pero el uso ha mantenido su denominacin como protenas placentarias. La PP-14, tambin denominada glicodelina y protena endometrial asociada a la P, es el principal producto secretorio del endometrio.298 Es una glucoprotena de 28 kd, secretada en mayor cantidad por el endometrio en fase secretoria tarda y la decidua gestacional. Se ha hallado en el endometrio, el suero y en la leche humana. Su produccin es estimulada por la P, pero no por el E2, y se ha sugerido que puede ser producida por el propio ovario, aunque este no es una fuente importante de glicodelina.299. En el suero, la concentracin de PP-14 se eleva despus del incremento posovulatorio de la P y sus niveles se mantienen elevados los primeros das del ciclo siguiente.300,301 La mifepristona disminuye la concentracin de PP14 en las glndulas endometriales durante la etapa de la implantacin, lo que puede ser un efecto directo, por su accin antiprogesternica sobre las glndulas endometriales; o secundario, asociado al retardo de desarrollo del endometrio.302 La glicodelina tiene similitud estructural con la -lactoglobulina del bovino, principal protena sintetizada por las clulas glandulares del endometrio bovino por accin de la P, y es probable que tenga una accin fisiolgica esencial en la regulacin de la fertilizacin, la implantacin y el man-

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tenimiento del embarazo, pero el mecanismo exacto de su accin debe ser investigado. 303 La PP-14 puede inhibir la proliferacin de las clulas T estimulada por las fitohemaglutininas y la secrecin de citocinas por las clulas mononucleares. Por otra parte, estimula la produccin de IL-6 en cantidad significativamente mayor en el endometrio secretorio, comparado con el proliferativo, y su concentracin es menor en la fase luteal tarda y en las abortadoras habituales.304-307 No se conoce el mecanismo de su accin inmunolgica, pero es posible que inhiba los primeros eventos de las seales que se originan por la activacin de los receptores de las clulas T; y que intervenga en la fertilizacin y en la preparacin del tejido endometrial para la implantacin.308-310
Protena placentaria 12 (PP-12).

La PP-12 es una glucoprotena de 34 kd, con una secuencia terminal de aminocidos idntica a la protena fijadora de la somatomedina purificada del lquido amnitico. La PP-12, al igual que la protena ligadora de somatomedina, tambin se une a la somatomedina C y al IGF-I; y, al igual que la PP14, la P tambin estimula su secrecin en el endometrio humano secretorio.300
Relaciones hormonales en el embarazo

Algunas de las hormonas fetoplacentarias parecen estar ms relacionadas con la madre y otras con el feto. As, la hCS se secreta principalmente hacia el compartimiento materno. En cambio, la insulina no sale del compartimiento fetal en cantidades considerables y puede asumirse que acte nicamente en la unidad fetoplacentaria. Otras hormonas, como la hCG, estn presentes en la unidad fetoplacentaria y en la madre, por lo que puede suponerse que acten en la madre y el feto.
Hormonas esteroideas

Las hormonas esteroideas placentarias y fetales tienen una participacin importante en la regulacin de los eventos esenciales para el mantenimiento del embarazo y el desarrollo del feto. La P inhibe la proliferacin

de los linfocitos y la actividad del sistema inmune materno, acciones que son fundamentales para prevenir el rechazo del feto y de la placenta. La P tambin suprime el sistema calcio-calmodulina, la actividad de la musculatura lisa uterina y promueve la quiescencia del miometrio, lo que asegura el mantenimiento del embarazo.311 Los estrgenos aumentan el flujo sanguneo uteroplacentario. Adems, posibilitan que la neovascularizacin placentaria favorezca el aporte de los nutrientes y el intercambio gaseoso, requeridos para el rpido desarrollo fetal y placentario. Tienen un efecto estimulatorio especfico sobre los receptores que median la captacin de la LDL del plasma materno y sobre la actividad de la P450scc o CYP11A1 en el sincitiotrofoblasto, promoviendo as, la biosntesis de P.312 Por otra parte, intervienen en la regulacin de la expresin de la 11HSD en la placenta, proceso que refleja una diferenciacin funcional bioqumica de las clulas trofoblsticas en la gestacin avanzada. El aumento de la 11-HSD produce cambios importantes en el metabolismo transplacentario de los corticosteroides y activa el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal del feto. Como resultado de esta cascada de eventos hay un aumento en la expresin de POMC, ACTH y de enzimas claves, como la 3-HSD II y la 17-hidroxilasa, importantes para la formacin de Cs y la maduracin de la glndula adrenal fetal. Por otra parte, el Cs tiene una bien conocida accin en la sntesis de factor surfactante y la maduracin del pulmn fetal. Por ltimo, la preparacin de la mama para la lactancia implica un sistema multifactorial de regulacin que incluye a los estrgenos. 311 La adrenal fetal tiene una produccin esteroidea muy activa. Produce gran cantidad de DHEA-S, que es convertido en estrgenos en la placenta. Sin embargo, la adrenal fetal no puede producir eficientemente Cs a partir del colesterol o la PREG, debido a la poca actividad 3-HSD II, aunque convierte la P en Cs.313 La interaccin funcional de la adrenal fetal y la placenta en la sntesis de estrgenos se conoce desde hace muchos aos. No

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obstante, estudios recientes demuestran que la interaccin endocrina fetoplacentaria involucra complejos mecanismos fisiolgicos regulatorios. Los estrgenos producen un intercambio dinmico entre la placenta y el feto, responsable de la regulacin de la biosntesis de varios esteroides, hormonas peptdicas y de los receptores necesarios para el mantenimiento del embarazo y el desarrollo del concebido. Por tanto, es necesario investigar los mecanismos celulares y moleculares involucrados en estos importantes eventos regulatorios.311 La Gn-RH interacta con sus receptores en la placenta humana y aumenta la liberacin de hCG en forma de dosis dependiente, efecto similar a su accin sobre la liberacin de LH y de FSH en la hipfisis. Los anlogos de la Gn-RH se unen a los receptores de la placenta con menor afinidad que a los hipofisarios, lo que sugiere la existencia de sitios receptores diferentes. La secuencia transcripcional de los receptores placentarios es similar a la de los hipofisarios y, es posible, que los procesos postranscripcionales de los receptores sean diferentes o que exista ms de un receptor en la placenta para la GnRH.314
Tiroxina (T4) y triyodotironina (T3)

Las hormonas tiroideas atraviesan la barrera placentaria, proceso determinado en gran medida por las protenas transportadoras de hormonas tiroideas. No obstante, su paso transplacentario es tan limitado que la madre no puede mantener un estado eutiroideo en el feto atiresico. Por otra parte, es mayor la capacidad de fijacin de T4 en la madre que en el feto y tiende a establecerse un gradiente de ste hacia aquella, aunque tampoco el aporte fetal basta para compensar una insuficiencia tiroidea en la madre. El patrn de las hormonas tiroideas circulantes en el feto difiere del adulto y se caracteriza por los bajos niveles de T3. Es posible que la placenta contribuya a esta disminucin.315 La formacin de coloide en la tiroides fetal se inicia hacia la octava semana del embarazo y la concentracin de yodo alre-

dedor de la dcima. Sin embargo, hasta la duodcima semana no se detecta la presencia de la hormona tiroestimulante (TSH), por lo que se supone que un pptido similar a la TSH es el factor que desencadena la secrecin tiroidea fetal, ya que no se ha demostrado concluyentemente la existencia de una hormona tirotrpica placentaria. Es posible que el aumento de tamao de la glndula tiroides materna se deba a la actividad de la hCG, ms que a un aumento de la produccin de TSH.316 La adicin de T3 o T4 a los cultivos de las clulas placentarias del inicio del embarazo, aumenta la secrecin de P, E2, hCG y de hCS, pero no modifica la funcin de las clulas de la placenta madura. Por otro lado, en las etapas iniciales del embarazo, son necesarias concentraciones ptimas de hormonas tiroideas para ejercer su mxima accin estimuladora de la funcin endocrina del trofoblasto. Esto puede explicar la ocurrencia de aborto espontneo temprano en los estados de hipotiroidismo o de hipertiroidismo, por disponibilidad inadecuada de hormonas tiroideas en el trofoblasto placentario.317 Maruo y colaboradores,318 hallaron mayores concentraciones de hormonas tiroideas en el plasma de las mujeres que no abortan, comparadas con las que abortan, y consideran que los niveles de hormonas tiroideas pueden participar en el mantenimiento del embarazo en sus etapas tempranas.317 La inmunoglobulina estimuladora del tiroides atraviesa la barrera placentaria, desde la madre hacia el feto, y puede originar un hipertiroidismo transitorio en el recin nacido si la madre padece de enfermedad de Graves. Una vez que cesa la fuente materna de inmunoglobulina, el hipertiroidismo del neonato desaparece a los pocos meses. El cido retinoico y la T3 estimulan la sntesis y la liberacin de hCS, por un mecanismo que involucra la transcripcin de los genes de esta hormona.319 Por otra parte, las hormonas tiroideas tienen accin similar a la del EGF en la funcin endocrina del trofoblasto. De hecho, la T3 aumenta la secrecin de EGF en los cultivos de clulas placentarias y, en accin sinrgica con este fac-

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tor, regula el crecimiento y la actividad de la placenta en los primeros estados del embarazo.320
Insulina

ENDOCRINOLOGA DEL PARTO

Las concentraciones fisiolgicas de insulina inhiben la secrecin de hCG en los cultivos placentarios del primer trimestre, efecto que no se obtiene con el IGF-I, ni con el FGF. Por tanto, la insulina tal vez sea un modulador de la secrecin de hCG en las primeras etapas del embarazo. 321
Paratohormona (PTH)

La deplecin de calcio en el medio extracelular de los cultivos de tejidos placentarios del primer trimestre, produce una disminucin de la cantidad de hCG liberada en el medio y un incremento de esta hormona en los tejidos. Cuando se analiza la sntesis de hCG, con aminocidos precursores marcados en un medio sin calcio, se produce un aumento de la secrecin de hCG de produccin reciente, lo que sugiere que la hCG de sntesis reciente se libera preferentemente a la almacenada en un medio con ausencia de calcio.322 In vitro, la PTH aumenta la unin del EGF a su receptor en las clulas trofoblsticas y la actividad biolgica de este factor en la diferenciacin de las clulas trofoblsticas. Ello sugiere una accin de la PTH en la regulacin del crecimiento y la funcin endocrina de estas clulas.323 La produccin de hCG en la placenta tiene un control multifactorial. El EGF participa en la regulacin de la formacin y secrecin de hCG en los cultivos de placenta del primer trimestre. La PTH estimula la secrecin de hCG en los cultivos de placenta de las semanas 7 a 9 y su accin aumenta cuando se adiciona EGF. Sin embargo, en cultivos de placenta de 11 a 14 semanas, la PTH inhibe la secrecin de hCG, efecto que tambin es potenciado por el EGF.324 El sincitiotrofoblasto es el sitio de intercambio de nutrientes y minerales entre la madre y el feto. La PTH interviene en el transporte de fosfato en el borde de la membrana placentaria y aumenta la acumulacin de AMPc en la placenta.325

El feto humano est casi preparado para el nacimiento desde las 34 a 36 semanas y el parto produce generalmente un recin nacido sin riesgos de prematuridad a partir de las 37 semanas. La compleja cascada de los eventos que determinan el parto depende de la integracin de una serie de mecanismos en el feto, la madre y la placenta. Adems de los estrgenos y de la P, en los ltimos aos se ha investigado intensamente la participacin en los mecanismos del parto de las PGs, del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, de la OT, de los corticosteroides, los leucotrienos, del factor activador de las plaquetas, de las endotoxinas y de las citocinas, entre otros factores. Sin embargo, existen muchas evidencias que indican que muchos de estos factores convergen en la va final de las PGs, con el consecuente aumento de la respuesta miometral. Las PGs poseen un efecto estimulador de la contractilidad miometral y de la maduracin cervical.326 Por otra parte, estn involucradas en la formacin de las interconexiones celulares, la modulacin del flujo del calcio intracelular y, en interaccin con la OT, en la sincronizacin de las contracciones miometrales. La transicin del feto a neonato implica tres procesos importantes: la maduracin fetal durante la gestacin tarda; el parto, y los cambios necesarios para establecer una homeostasis independiente de la placenta. Estos procesos son regulados por una serie de eventos endocrinos de la placenta y el feto. La produccin de Cs fetal se pone bajo el control hormonal del feto y los glucocorticoides tienen una participacin importante en la preparacin del feto para el nacimiento, que incluyen el desarrollo del pulmn, del corazn y la maduracin de enzimas en una gran variedad de vas metablicas. El parto es un proceso complejo que todava es pobremente conocido en el humano. Su etapa final depende en gran medida de la accin de la PGF2 en el miometrio, asociada con un aumento de la actividad de la OT.327 El mecanismo final comn que modula la irritabilidad miometral, su contractilidad

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y el trabajo de parto, parece depender de la regulacin de la adenilciclasa miometral y del secuestro intracelular del Ca2+. Las hormonas y otras sustancias reguladoras de la contractilidad uterina tambin modulan los niveles de AMPc, de manera que un aumento de este y del secuestro intracelular del Ca2+, producen relajacin uterina y, viceversa, la disminucin del AMPc y la liberacin del Ca2+ intracelular aumentan las contracciones uterinas. Para explicar el mecanismo de la regulacin endocrina del parto en el humano se han propuesto varias hiptesis, que se analizan a continuacin. Sin embargo, aunque cada una de ellas se describe separadamente, no se excluye que el desencadenamiento del parto pueda resultar de la accin recproca de diversos factores mecnicos y hormonales, ninguno de los cuales ejerce una actividad predominante de manera sistemtica (cuadro 2.22).
Maduracin fetal final

Cuadro 2.22. Mecanismos hormonales del inicio del parto

Oxitocina (OT) Aumenta el calcio libre intracelular y estimula las contracciones uterinas. Parece tener mayor participacin en el perodo expulsivo del parto. El E2 aumenta la OT y los OTr, mientras que la P disminuye los OTr. Estos receptores median la contractilidad miometral y la liberacin de sustancias uterotnicas por el endometrio Progesterona (P) Disminuye la sensibilidad uterina a los inductores del parto. En algunos animales, el parto se inicia cuando el predominio de la P es reemplazado por el de los estrgenos y el miometrio se hace sensible a la accin de la OT. En humanos, no hay pruebas de que el bloqueo de la P desencadene el parto Estrgenos Inducen la expresin de los OTr y de protenas asociadas con la contraccin uterina, aumentan la sntesis de PGs, las uniones intercelulares y preparan al miometrio para el parto. En la rata, la oveja y los primates el cambio de la relacin progesterona/estrgeno es el principal disparador de las contracciones miometrales Glucocorticoides El Cs fetal estimula las enzimas placentarias que favorecen la sntesis de estrgenos y disminuye la relacin progesterona/estrgeno. El feedback negativo del Cs est disminuido al final del embarazo y permite que se eleven los niveles de ACTH Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Se expresa en la placenta de primates y es paradjicamente estimulada por los glucocorticoides. Esta regulacin positiva puede iniciar en el feto un feed-back entre el Cs y la ACTH, mediada por la CRH, que desencadenara el parto. Adems, al trmino del embarazo se produce una disminucin de la CRH-BP, que aumenta la disponibilidad de la CRH. La CRH estimula la liberacin de PGF2a por el amnio
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. CRH-BP: protena ligadora de corticotropina. Cs: cortisol. E2: estradiol. OTr: receptor de oxitocina. PGF2 : prostaglandina F2.

La transicin para el nacimiento se acompaa de cambios en la respiracin, la circulacin, la termorregulacin, la homeostasis de la glucosa y del inicio de una alimentacin oral independiente. Entre las semanas 34 a 36 del embarazo, se produce un marcado aumento de la exposicin del feto a los glucocorticoides endgenos, debido al incremento de la esteroidognesis adrenal fetal producido por la ACTH y una mayor sensibilidad de la glndula adrenal fetal a esta hormona.328 El aumento de glucocorticoides induce el desarrollo del sistema enzimtico productor de surfactante pulmonar y el almacenamiento de glucgeno en el hgado, en el msculo esqueltico y en el cardaco. El surfactante pulmonar es esencial para la estabilidad alveolar y cuando no est presente en cantidades adecuadas se producen atelectasias difusas y dificultades respiratorias despus del nacimiento. Por su parte, las reservas de glucgeno se relacionan directamente con la capacidad fetal para resistir la hipoxia durante el parto y son las fuentes para modular la glucemia durante las primeras horas de vida extrauterina.

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Mecanismos hormonales del parto Oxitocina (OT)

La utilizacin de la OT para provocar el parto se basa en la hiptesis de que este se inicie por la liberacin fisiolgica de OT, pero no se ha demostrado que el aumento de esta hormona o la disminucin de la actividad oxitocinasa sean importantes para desencadenar el parto. La OT es un regulador importante de la actividad uterina y sus receptores (OTr) tienen una participacin esencial en el establecimiento del embarazo y el parto de los rumiantes. En la oveja, la expresin de los OTr es regulada por las hormonas esteroideas y otros productos secretorios fetales. Estos receptores aumentan rpidamente en el epitelio luminal removido del medio materno, efecto que no requiere la presencia de hormonas esteroideas, pero que puede ser acelerado por el E2 y demorado por la P.329 El incremento de la OT inducido por el E2 se acompaa de una elevacin del ARNm del OTr, debido a un aumento de la transcripcin de los genes que lo expresan o a una estabilizacin del ARNm. Por el contrario, la P produce un fenmeno de down regulation de los OTr, por un mecanismo no genmico, que implica una interaccin directa de la P con estos receptores en la membrana celular. Al parecer, la P bloquea los OTr e impide su unin con la OT y sus funciones de sealizacin. Esta interaccin especfica de los esteroides con una protena G unida al receptor, constituye un novedoso mecanismo no genmico de accin esteroidea y un nuevo nivel de la interaccin entre una hormona esteroidea y una hormona proteica.330, 331 Los OTr estn presentes simultneamente en varios tejidos, incluido el tero. En el miometrio median su contractilidad, mientras que en el endometrio median la liberacin de sustancias uterotnicas, como las endotelinas (ETs), que actan como factores reguladores paracrinos de la actividad miometral.332 Los receptores de la CRH aumentan su afinidad por la CRH a medida que avanza el embarazo y esta hormona aumenta la sen-

sibilidad miometral a la OT. Segn Neulen,333 la OT induce una variedad de eventos autocrinos/paracrinos que culminan con un incremento del calcio libre intracelular y de las contracciones miometrales. Las PGs participan en esta cascada de eventos como agentes de retroalimentacin positiva, que aumentan la expresin de los OTr. Otro segundo mensajero de la accin de la OT es el inositol fosfato, que puede aumentar la concentracin del calcio libre intracelular. Finalmente, la ET-1 producida por el endometrio y la decidua, bajo el control de la OT, puede servir como un estimulador miometral adicional durante el parto, cuando los niveles de OT declinan y se requieren contracciones miometrales fuertes para prevenir la prdida de sangre, durante y despus de la expulsin de la placenta (Fig. 2.4).

Fig. 2.4. Mecanismo de accin de la oxitocina. La OT aumenta la contractilidad miometral por medio de los OTr y por la va del inositol fosfato, que aumenta el calcio libre intracelular. El E2 aumenta la produccin de oxitocina y, junto con las PGs, la expresin de los receptores de oxitocina. La P tiene un efecto down regulation de los OTr. Es posible que la ET-1 producida en el endometrio por accin de la OT aumente la contractilidad miometral cuando disminuye la accin de la OT, durante y despus de la expulsin de la placenta. La CRH aumenta la sensibilidad miometral a la OT. CRH: hormona liberadora de corticotropina. E 2: estradiol. ET-1: endotelina 1. OT: oxitocina. OTr: receptor de la oxitocina. P: progesterona. PGs: prostaglandinas.

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Bloqueo de la progesterona (P)

La P disminuye la sensibilidad uterina a los inductores de la labor del parto. Si se inhibe la accin de los gestgenos no se induce la labor del parto inmediatamente, pero aumenta la sensibilidad del miometrio a los agentes que inducen su contraccin. Los estrgenos inducen los OTr, preparan el miometrio para el parto y su accin puede considerarse uno de los primeros pasos en la preparacin del parto. En algunos animales de experimentacin, el parto se inicia cuando el predominio de la P es remplazado por el de los estrgenos y el miometrio se hace sensible a la accin de la OT. En consecuencia, aumenta la actividad contrctil del tero, se activa el reflejo del canal del parto y aumenta la liberacin de la OT almacenada en la hipfisis posterior. Sin embargo, en la oveja, la cascada endocrina preparto implica un aumento del Cs fetal, que a su vez induce cambios enzimticos en la placenta capaces de disminuir la sntesis de P y de aumentar la produccin de los estrgenos y las PGs.334 En la gestacin humana no se observa una reduccin de la P plasmtica antes del parto, ni durante las primeras fases de este. Adems, el embarazo no puede prolongarse mediante la administracin de P y es probable que la P del miometrio no disminuya antes del parto. En conclusin, no hay ninguna prueba directa de que en la especie humana el bloqueo de la P sea un mecanismo desencadenante del parto.
Relacin progesterona/estrgenos

La relacin progesterona/estrgenos se ha propuesto como un modelo hipottico para explicar la transformacin del miometrio quiescente, no respondedor y poco coordinado durante el embarazo, en un miometrio con una gran excitabilidad muscular, muy respondedor a los estmulos autocrinos/paracrinos y capaz de desarrollar contracciones intensas y sincrnicas durante el parto. En la rata, la oveja y en los primates, el cambio de esta relacin se considera el principal disparador de la contractilidad miometral durante el parto.

El aumento del predominio estrognico puede aumentar la sntesis de PGs y la expresin de protenas asociadas directamente con la contraccin del miometrio, o con factores de transcripcin inducidos por accin de los estrgenos, como el Fos, Jun y el Myc. Los estrgenos y estos factores pueden actuar en la transcripcin o en la estabilizacin del ARNm, en la traduccin de este, o en los procesos postranscripcionales de la sntesis de protenas. Una vez expresadas las protenas asociadas a la contraccin uterina, el miometrio se activa y es capaz de responder con efectividad a los estmulos endgenos; generando as, contracciones uterinas frecuentes, de gran intensidad y sincrnicas, como en la labor de parto. Por otra parte, la expresin de estas protenas quizs aumente la eficacia de los agentes externos inductores del parto. Si este modelo es vlido, la activacin del miometrio puede ser bloqueada o revertida y posiblemente pueda prevenirse el parto pretrmino.335, 336 La P reduce la sensibilidad miometral a los agentes inductores del parto, disminuye las uniones intercelulares y facilita la expresin de los receptores adrenrgicos, lo que aumenta la produccin de P en la placenta. La inhibicin de los gestgenos no induce directamente la labor del parto, pero sensibiliza el miometrio a la accin de los agentes que inducen la contraccin. En contraste, los estrgenos preparan directamente al miometrio para el parto, induciendo los OTr, lo que parece ser el primer paso en el inicio de este. La coordinacin de las contracciones musculares uterinas se favorece por el aumento de las uniones intercelulares inducido por los estrgenos, o fenmeno de gap junction, y la ausencia de estrgenos puede hacer fallar los mecanismos del parto.333 Mazor y colaboradores,337 hallaron que el parto humano pretrmino, comparado con el parto a trmino, se asocia con niveles significativamente ms bajos de la relacin P/17-E2 que el parto a tiempo. Sin embargo, aunque en el parto humano parece estar involucrado un aumento de la accin de los estrgenos en el miometrio, no se ha demostrado ningn cambio rpido en la eli-

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minacin urinaria de los estrgenos, ni modificaciones en las concentraciones plasmticas de E2, ni de E3 antes del parto. Por otra parte, la administracin de estrgenos a embarazadas normales no desencadena el parto y la hiptesis de la modificacin de la relacin progesterona/estrgenos carece de una base experimental adecuada.
Corticosteroides

En la oveja, concentraciones fetales de ACTH y de Cs aumentan al final de la gestacin. El aumento de Cs fetal estimula al complejo enzimtico 17-hidroxilasa/17,20-lia sa y favorece la conversin de la P en 17-OHP, y de sta en androstenodiona (A), que es un C19 precursor de la sntesis de estrgenos. sto determina que la placenta secrete relativamente ms estrgenos y menos P. La disminucin relativa de la relacin progesterona/estrgenos aumenta la contractilidad uterina e inicia la labor de parto. Adems, el feed-back negativo del Cs con la ACTH est disminuido al final del embarazo y permite que se eleven los niveles de Cs. Por otra parte, se ha sealado que un aumento de la CRH, como consecuencia del trabajo de parto, puede estimular tambin la secrecin fetal de ACTH.338,339 Por ltimo, las hormonas esteroideas son factores reguladores de la produccin de PGs en el miometrio. As, el Cs aumenta la liberacin PGE2 y disminuye la de PGF1, mientras que el DHEA-S eleva la concentracin de PGE2 miometral.340 En la mayora de los mamferos, el parto se anuncia por la cada de la P, lo que activa mltiples mecanismos que lo determinan. En humanos, se activan igualmente estos mecanismos, a pesar de no disminuir la produccin de P. Ello sugiere la presencia de un antiprogestgeno endgeno y/o un bloqueo de la accin de la P. Al final de la gestacin humana, aumenta marcadamente la produccin de Cs en la adrenal fetal y se ha demostrado, en cultivos de placenta humana, que el Cs puede competir con la P en la regulacin de los genes de la CRH placentaria, hormona involucrada en la regulacin del inicio del parto.341,342 A diferencia de la oveja, el DHEA-S est implicado en el control del parto en prima-

tes. 343 En humanos, es muy discutida la participacin de las hormonas esteroideas en el control del parto. Yoon y colaboradores, 344 hallaron un aumento de Cs, pero no de DHEA-S, relacionado con el inicio del parto pretrmino con ruptura prematura de membrana. Otros autores han hallado en el parto humano pretrmino mayores niveles de Cs, de 17-estradiol y de DHEA-S. La concentracin de la P no variaba, pero la relacin P/17-estradiol era significativamente menor. Es posible que las relaciones hormonales sean ms importantes para el inicio del parto que sus concentraciones absolutas.345
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La CRH placentaria es un neuropptido que se expresa slo en la placenta de primates. Su expresin es estimulada por los glucocorticoides y aumenta unas 100 veces durante las ltimas 6 a 8 semanas del embarazo. Paradjicamente, aunque los glucocorticoides inhiben la produccin de la CRH hipotalmica, pueden aumentarla en varias reas extrahipotalmicas, incluida la placenta. Es posible que esta regulacin positiva explique el aumento de CRH que precede al parto y que pueda iniciarse en el feto un feed-back positivo entre el Cs y la ACTH, mediado por la CRH, que inicie el parto.346 Sin embargo, aunque las cantidades de ACTH y Cs aumentan significativamente durante el parto, las de CRH no aumentan y disminuyen rpidamente despus del parto. Estos hallazgos sugieren que la CRH en la circulacin materna no est involucrada en la regulacin de la secrecin de la ACTH materna y que el estrs del parto no aumenta la liberacin de CRH, originada principalmente en la placenta.347 No obstante, la CRH se considera un marcador del inicio del parto, se han hallado receptores para la CRH en la placenta similares a los encontrados en la hipfisis y el miometrio; y su nmero se relaciona con la concentracin de CRH, lo que sugiere que la hormona puede regular su propia concentracin. Hacia el final del embarazo se produce un descenso de la CRH-BP que coincide con el inicio del parto, lo que de-

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termina un aumento de la disponibilidad de la CRH bioactiva y sugiere que la CRH puede ser el disparador de estos mecanismos.16 Por otra parte, la CRH produce vasodilatacin en la circulacin fetoplacentaria humana y tiene una accin reguladora autocrina y/o paracrina.348 Se ha sugerido la existencia de un eje CRH-ACTH-PGs en la placenta y decidua, que puede tener una accin importante en la regulacin local del flujo uteroplacentario y en el inicio de la labor de parto. La velocidad y duracin de la elevacin de la CRH se relaciona con el inicio del parto, esta hormona estimula la liberacin de ACTH y la esteroidognesis adrenal fetal para satisfacer las altas demandas de DHEA, principal fuente del E2 placentario.349 Por otra parte, el efecto de la CRH en la produccin de Cs y DHEA fetal determina la maduracin de los rganos fetales, participa en el inicio del parto y tiene un efecto beneficioso en la supervivencia posnatal.350, 351 El aumento marcado de Cs en la sangre fetal aumenta la produccin del agente surfactante pulmonar y el almacenamiento de glucgeno en el hgado, los msculos y en el corazn fetal. Esto previene los problemas respiratorios que se presentan cuando el agente surfactante es deficitario, prepara al feto para resistir la hipoxia durante el parto y para mantener niveles adecuados de glucosa durante las primeras horas de vida extrauterina. Adems, la CRH y la ACTH estimulan la liberacin de PGF2 por el amnio, lo que sugiere un mecanismo autocrino/paracrino en la induccin del trabajo de parto.61, 62 La CRH, junto con el factor activador plaquetario (PAF), regula la actividad miometral y participa en los procesos fisiolgicos del parto humano a travs del aumento de la produccin de PGs por las membranas fetales, mecanismo que parece involucrar la induccin de COX-2.352 Otros autores,353 no hallan accin de la CRH en la produccin de la PGF2, ni sobre la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas responsables de la produccin de las PGsE y las PGsF. Las infecciones o las citocinas estimulan la liberacin de CRH en el parto pretrmi-

no, lo que implica un proceso inmunoneuroendocrinolgico en estos casos. Por otra parte, el aumento de las PGs y la disminucin de la actividad de su dehidrogenasa en las membranas fetales puede aumentar la actividad miometral y desencadenar el parto.215 El receptor de la CRH (CRHr) cambia a un estado de alta afinidad y se acopla al sistema adenilciclasa al final del embarazo. En el miometrio a trmino se modifican los mecanismos de acoplamiento entre el CRHr y el componente cataltico de la adenilciclasa, lo que disminuye la estimulacin del AMPc por la CRH.354
Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrfagos

Si existe una infeccin, los interferones (IFNs) y los lipopolisacridos bacterianos (LPS) rompen el balance de los patrones normales de la sntesis en los macrfagos y aumentan la concentracin de las protenas y los lpidos con actividad biolgica. La elevacin de los niveles de IL-1, IL-6, TNF- y de PGs, producida por los macrfagos activados, se asocia con la terminacin del embarazo que es inducida por las infecciones. Algunas de estas molculas bioactivas inducen el parto prematuro y otras alteran funciones celulares. Aunque las clulas del trofoblasto tienen receptores para los LPS, es probable que el dao que sufren durante las infecciones bacterianas se deba a la accin de las molculas derivadas de los macrfagos y no a su exposicin a los LPS.355 (cuadro 2.23).
Sistema renina-angiotensina (SRA)

La angiotensina II puede ser importante para la contraccin de la musculatura uterina durante el parto. Por otra parte, tambin est involucrada en la regulacin del flujo sanguneo uteroplacentario.356
Prostaglandinas (PGs)

Las PGs estimulan las contracciones uterinas, participan en la maduracin cervical y es posible que sean una va final comn de los mecanismos iniciadores del parto, ya

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Cuadro 2.23. Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto

Macrfagos Los IFNs y lipopolisacridos bacterianos rompen el balance de la sntesis en los macrfagos y aumentan la concentracin de protenas y lpidos bioactivos. La IL-1, IL-6, el TNF- y las PGs producidas por los macrfagos activados se asocian con la terminacin del embarazo que es inducida por una infeccin Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina-II puede ser importante para la contraccin uterina durante el parto y participa en la regulacin del flujo sanguneo uteroplacentario Prostaglandinas (PGs) Estimulan las contracciones uterinas y participan en la maduracin cervical. Es posible que sean una va final comn de los mecanismos iniciadores del parto, ya que participan en la modulacin del flujo de calcio intrace-lular, y en la regulacin y sincronizacin de las contracciones miometrales. En la rata, la PGF2a aumenta marcadamente, justo antes del parto. En el parto humano, aumenta la expresin de COX-2 y la sntesis de las PGs dentro de las membranas fetales. La IL-1 y las endotoxinas bacterianas disminuyen el metabolismo de las PGs y contribuyen localmente a su aumento Factores de crecimiento y otras citocinas El TGF-b y los esteroides adrenales modulan la expresin de protenas relacionadas con el mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. El TGF- aumenta, mientras que la dxm disminuye la expresin de fibronectina El TFN-a aumenta el ARNm de las fosfolipasas y la sntesis de PGs, mecanismo importante en el aborto inducido por la infeccin intrauterina en humanos La IL-1b y, en menor medida la IL-1a, aumentan la COX-2 y la sntesis de PGE2 Los niveles de TGF- y sus receptores aumentan en el miometrio a trmino y se han involucrado, junto con las IL 1 y la IL-8, en el origen del parto prematuro Quizs la IL-8 participe en la dilatacin cervical y estimule el sistema TGF-, mientras que el TGF-b1 inhibe la respuesta de la IL-8 Opioides endgenos Las concentraciones de -endorfina y ACTH, en el plasma materno y la vena umbilical, aumentan marcadamente y estn relacionadas durante el parto. Las eventualidades relacionadas con el parto no disparan el eje adrenal, por la inhibicin producida por los opioides endgenos, lo que protege al feto del estrs durante el parto

ACTH: hormona adrenocorticotrpica. COX-2: ciclooxigenasa-2. dxm: dexametasona. IFNs: interferones. IL: interleucinas. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2: prostaglandina F2. ARNm: cido ribonucleico mensajero. TGF-: factor de crecimiento transformante . TNF-: factor de necrosis tumoral .

que participan en la regulacin de la contracciones del miometrio, la modulacin del flujo del calcio intracelular y, junto con la OT, en la sincronizacin de las contracciones miometrales.357 En la rata, la PGF2 aumenta marcadamente, justo antes del parto, y tiene una elevacin transitoria durante la lutelisis en el posparto, lo que sugiere su participacin en el parto y en la lutelisis posparto de la rata embarazada.358 En ratones con ausencia del receptor de la PGF2, no se produce el parto y el tero no se contrae con la administracin IV de OT, estos hallazgos demuestran la importancia de los OTr y de la PGF2 en la induccin de la labor de parto.359 El parto humano se asocia con un aumento de la sntesis de PGs dentro de las

membranas fetales. El ARNm de la COX-2 se expresa en las membranas fetales, se incrementa con la edad gestacional y tiene un aumento significativo antes y durante la labor de parto. La concentracin de COX-1 no vara, lo que sugiere que es el aumento de la COX-2 el que media la sntesis de PGs dentro de las membranas fetales a trmino y su expresin, antes del inicio del parto, indica que es la causa y no la consecuencia de la labor de parto.359 La PGE2 y la PGF2 estn involucradas en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Su produccin puede ser estimulada por varias citocinas y por las endotoxinas bacterianas que inducen el parto pretrmino. La IL-1 y las endotoxinas bacterianas disminuyen moderadamente el metabolis-

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mo de las PGs, lo que puede contribuir al aumento de los niveles locales de las PGs activas inducidas por estos estmulos.360
Factores de crecimiento y otras citocinas

Las citocinas producidas por los macrfagos activados y la decidua estn presentes durante el parto, pero su mecanismo de accin es poco conocido. El medio condicionado con macrfagos disminuye la produccin de P y aumenta la de E2 en los cultivos de placenta a corto plazo. Ello sugiere que productos secretorios de los macrfagos alteran la esteroidognesis y que pueden ser un factor importante en la fisiologa del parto.361 En la matriz extracelular de la placenta y las membranas fetales, existe un efecto contrarregulador entre el TGF y los esteroides adrenales que modula la expresin de protenas relacionadas con el mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. La fibronectina oncofetal es la principal protena sintetizada por la matriz extracelular de la placenta. El TGF aumenta y la dxm disminuye la expresin de fibronectina. 362 Por su parte, el TFN aumenta el ARNm de las fosfolipasas y la sntesis de las PGs, mecanismo que puede ser importante en el aborto inducido por la infeccin intrauterina en humanos. 363, 364 Las citocinas proinflamatorias de las membranas fetales participan en los mecanismos del parto, aumentan la liberacin de cido araquidnico y la biosntesis de PGs. La IL-1 y, en menor medida la IL-1, aumentan la COX-2 y la sntesis de PGE2. 365, 366 Las interleucinas participan en los mecanismos del parto y se ha descrito un aumento de la IL-8 en los segmentos uterino inferiores durante el parto, que quizs participe en la dilatacin cervical. 367, 368 Poco se conoce acerca de los mecanismos que controlan la expresin de protenas claves que regulan la excitabilidad y contractilidad del miometrio humano a trmino, pero existen evidencias de que el TGF- tiene una participacin esencial. Al parecer, regula y/o forma parte de una cascada de eventos fisiolgicos que involucran varias seales autocrinas. Las cantidades de TGF- y

sus receptores aumentan en el miometrio a trmino y se han involucrado, junto con las IL 1 y la IL-8, en la causa del parto prematuro. La IL-8 estimula el sistema TGF-, mientras que el TGF-1 inhibe la respuesta de la IL-8. Los estrgenos y la P aumentan la liberacin de TGF-1; no obstante, los altos niveles de E2 y P disminuyen la expresin de los receptores del TGF-. Por tanto, el aumento progresivo de las cantidades de esteroides puede ser responsable de los cambios observados en los niveles de TGF-1 y sus receptores. Los hechos referidos apoyan la idea de que existe una cascada de seales autocrinas que tienen gran importancia en los procesos fisiolgicos que preparan adecuadamente al miometrio para que ocurra el parto en tiempo.366,368
Opioides endgenos

Las concentraciones de endorfinas y ACTH en el plasma materno y en la vena umbilical estn relacionadas, adems, aumentan marcadamente durante el parto. 369 En la rata, durante los dos ltimos das del embarazo, la secrecin de corticosterona est aumentada, aunque la respuesta del eje adrenal ante el estrs fsico y emocional est bloqueada por accin de los opioides endgenos. Estos hechos indican que los eventos relacionados con el parto no disparan el eje adrenal por la inhibicin producida por los opioides endgenos y que esta ausencia de respuesta protege al feto del estrs durante el parto.370
Regulacin fetal del parto

El feto participa activamente en los mecanismos del parto, pues los fetos humanos y de otras especies animales con anomalas cerebrales e hipoplasia adrenal tienen gestaciones prolongadas, por demora en el inicio del trabajo de parto. En varias especies animales se considera importante la participacin de la corteza cerebral, la hipfisis y de las glndulas adrenales en el desencadenamiento del parto. En la oveja, la hipofisectoma o la seccin del tallo hipofisario en la madre, y la adrenalectoma en el feto, prolonga el embarazo. Por el contrario, la

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infusin de ACTH o glucocorticoides adelanta el trabajo de parto. El Cs fetal aumenta la actividad de la CYP17, o complejo enzimtico de la 17-hidroxilasa/17,20-liasa, y del complejo aromatasa, enzimas placentarias que intervienen en la sntesis de estrgenos a partir de la P. Tales mecanismos favorecen la cascada hormonal preparto, aumentando la sntesis de estrgenos a partir de la P que, en consecuencia, disminuye su concentracin. Es posible que el aumento de estrgenos pueda aumentar la sntesis uterina de PGs, que iniciaran el trabajo de parto.371 Cuando se conozca mejor el metabolismo de los sexoesteroides en el embarazo a trmino, se comprender la participacin de los estrgenos y de la P en el desencadenamiento del parto. En muchos mamferos, el inicio del parto es precedido por una cada de los niveles de P, pero ello no se ha demostrado en el humano. No obstante, s se ha hallado en el miometrio a trmino una disminucin de la capacidad de fijar P, comparado con el miometrio de mujeres no embarazadas. Los estrgenos aumentan la incorporacin de cido araquidnico, estimulan el recambio y sntesis de los fosfolpidos, la sntesis de PGs y el nmero de lisosomas en las clulas endometriales. Por su parte, la PGF2 aumenta las contracciones uterinas en cualquier momento del embarazo y se han detectado altas concentraciones de PGs en el lquido amnitico y en la sangre materna durante el parto. Es evidente que los mecanismos que controlan y determinan el inicio del parto no se conocen con exactitud y que es necesario desarrollar la tecnologa necesaria para poder investigar muchos aspectos de este complejo proceso, desconocidos hasta el momento. BIBLIOGRAFA
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Captulo

SILLA TURCA VACA

INTRODUCCIN Y CLASIFICACIN CONCEPTO EPIDEMIOLOGA ETIOLOGA Y PATOGENIA CUADRO CLNICO Edad Sexo Antecedentes patolgicos personales Motivo de consulta Historia genital Sntomas ms frecuentes Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Rinorrea Obesidad Hipertensin arterial ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Estudios radiolgicos Rayos X de crneo simple Tomografa computadorizada y resonancia Magntica nuclear Estudios neurooftalmolgicos Fondo de ojo Campimetra y perimetra Estudios hormonales Estudios hormonales basales Pruebas dinmicas hormonales DIAGNSTICO EVOLUCIN Y PRONSTICO TRATAMIENTO BIBLIOGRAFA

INTRODUCCIN Y CLASIFICACIN

La hipfisis es una estructura compleja formada por la fusin de dos prolongaciones ectodrmicas de diferentes orgenes: 1. La bolsa de Rathke, una evaginacin del techo de la regin bucal primitiva que dar

origen a la adenohipfisis, y 2. Una evaginacin del piso del III ventrculo, destinada a convertirse en la neurohipfisis. (Fig. 3.1). La glndula hipofisaria se localiza en la silla turca y est separada de la cavidad craneal por el diafragma de la silla turca, un pliegue firme de la duramadre que permite

Fig. 3.1. A. Corte sagital de un embrin de 6 semanas que muestra la bolsa de Rathke formada por una evaginacin dorsal de la cavidad bucal. El infundbulo se presenta como un engrosamiento del piso del diencfalo. B y C. Corte sagital de la hipfisis en desarrollo, en la undcima y decimosexta semanas, respectivamente. La pars tuberalis se forma por prolongaciones de la hipfisis anterior que rodean la pars nervosa. A veces se encuentra en la faringe restos de la bolsa de Rathke, que se conocen con el nombre de hipfisis farngea. Reproducido de Langman J. Sistema Nervioso Central. En: Embriologa Mdica. Ed. Pueblo y Educacin. La Habana, 1984:316.

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solamente el paso del tallo y los vasos hipofisarios. Por encima del diafragma selar est situada la cisterna supraquiasmtica, contenida por la aracnoides y las estructuras nerviosas del sistema ptico supraquiasmtico (quiasma, cintillas y nervios pticos), que pueden ocupar diferentes posiciones en relacin con la silla turca1. (Fig. 3.2). La silla turca vaca (STV) fue descrita por primera vez por Bush en 1951, cuando hall 40 casos en 788 autopsias. El trmino STV fue utilizado por primera vez por Colby y Kearns en 1962. En 1968, Lee y Adams, definieron la alteracin como un sndrome y un ao despus, identificaron dos formas clnicas del mismo: 2-9 1. Sndrome de la silla turca vaca primaria (SSTVP), si se desarrolla sin causa aparente, y 2. Sndrome de la silla turca vaca secundaria (SSTVS), si la alteracin es producida por la radioterapia, la ciruga hipofisaria u otra alteracin conocida. El trmino STV es utilizado por la mayora de los autores y ha resistido otros intententos de denominacin de este sndrome.

El trmino aracnoidocele es mucho menos utilizado, pero es ms apropiado, pues la silla turca en realidad no est vaca, sino ocupada por lquido cefalorraqudeo y la hipfisis, que rechazada y comprimida, se encuentra en su interior.
CONCEPTO

La STV es una condicin anatmica causada por una hernia intraselar del espacio subaracnoideo dentro de la silla turca, a travs de un diafragma selar incompetente. El tejido hipofisario rechazado y comprimido puede ser normal o tener diferentes grados de afectacin funcional.9-11 La alteracin era diagnosticada inicialmente por neumoencefalografa, pero en la actualidad se utiliza la Tomografa Axial Computadorizada (TAC) y la resonancia magntica nuclear (RMN).2, 12, 13 Algunos autores consideran que el hallazgo imagenolgico de una silla vaca en individuos asintomticos no constituye propiamente un sndrome, sino una condicin anatmica y proponen la denominacin de

Fig. 3.2. Anatoma de la hipfisis. El lbulo anterior es una estructura glandular donde se hallan las clulas que producen las hormonas trpicas hipofisarias. El lbulo posterior es una estructura nerviosa donde se almacenan la oxitocina y vasopresina. El tallo hipofisario conecta la hipfisis con las estructuras nerviosas superiores

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STV para estos casos. El trmino sndrome de la silla turca vaca (SSTV), lo reservan para los pacientes con manifestaciones clnicas o trastornos funcionales. En general, la mayor parte de los autores no diferencia ambas situaciones.11,13
EPIDEMIOLOGA

PATOGENIA

Se ha calculado que el 22 % de la poblacin general puede tener un defecto del cierre del diafragma selar capaz de producir una STV, porcentaje que es posible sea mayor en pacientes con defectos embrionarios de origen mesenquimatoso o neuroectodrmico.8,9,14 El hallazgo de una hipfisis que no ocupa toda la silla turca es una observacin comn, incluso en los individuos normales. Con la edad disminuye la ocupacin de la silla turca, fenmeno que es ms intenso en mujeres. De manera que el hallazgo de una STV, o parcialmente vaca, en la RMN de mujeres de edad avanzada, quizs no tenga significado patolgico.15 La silla turca vaca primaria (STVP) se presenta con mayor frecuencia en las pacientes del sexo femenino, multparas, con tendencia a la obesidad y afectadas de cefaleas, trastornos visuales, trastornos menstruales, galactorrea y de rinorrea.5,7,9,16-21 De 17,9 a 25 % de los pacientes con alteraciones hipofisarias pueden tener una STV.22, 23 Cacciari y colaboradores,24 en estudios de RMN de 399 nios con alteraciones hipotlamo-hipofisarias, hallaron una STV en 37 pacientes (10,9 %), con una frecuencia significativamente mayor en nios con dficit mltiples de hormonas hipofisarias. Estos autores hallaron una STV en el 34,9 % de los pacientes con dficit hormonal hipofisario (8,8 % de los pacientes con dficit de la hormona del crecimiento humana (hGH), 5,9 % de los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico, 40 % de los pacientes con pubertad diferida idioptica y en 4,2 % de los pacientes con pubertad precoz). No hallaron diferencias relacionadas con el sexo, ni con los antecedentes perinatales desfavorables.

La STV es un cuadro clnico variable y polmico en muchos de sus mecanismos de produccin, pero el defecto del cierre del diafragma selar es un detalle anatmico esencial. En la misma medida que se conozca mejor la patogenia de la STV se har necesario revisar los conceptos, pues es obvio que muchos casos de STVP debern ser considerados como silla turca vaca secundaria (STVS) al conocerse su causa. Por otra parte, en ocasiones es muy difcil establecer la relacin causa efecto entre la STV y las alteraciones que se le asocian, lo que hace difcil cualquier intento de clasificacin del sndrome. Como causas que favorecen la penetracin de la aracnoides en la silla turca se han sealado: los embarazos; la hidrocefalia; la hipertensin endocraneana benigna (HEB) o seudotumor cerebral (PTC), y los tumores cerebrales de crecimiento lento, entre otras causas11,12,25 (cuadro 3.1). La HEB se asocia con frecuencia a la STVP y es probable que sea un factor desencadenante o agravante del defecto del diafragma de la silla turca.25 En la HEB puede producirse una STV por herniacin del fluido subaracnoideo cerebroespinal a travs de un diafragma selar ausente, o parcialmente abierto, y si se normaliza la presin intracraneal, con acetazolamida o derivacin lumboperitoneal, el aspecto radiolgico de la STV puede normalizarse.26,27 En la STVS, la silla queda ocupada por una hernia del espacio subaracnoideo al producirse una disminucin del contenido hipofisario o daarse la oclusin del diafragma selar por efecto de la ciruga, radioterapia, necrosis tumoral, las adherencias, la herniacin del III ventrculo o de la hipertensin endocraneana.11,12,26,27 La vasculitis venosa periorbitaria crnica se ha sugerido como causa de HEB, STV y disfuncin endocrinolgica. De los pacientes con vasculitis crnica periorbitaria 60 % tiene una STV, 31 % obesidad y 81 % HEB. En estos pacientes es frecuente la trombosis de los vasos retinianos, lo que quizs explique las alteraciones mencionadas.28

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Cuadro 3.1. Etiologa de la silla turca vaca

Silla turca vaca primaria Causas Defecto en el cierre del diafragma selar Factores predisponentes o desencadenante Hipertensin endocraneana benigna Multiparidad Silla turca vaca secundaria Causas Hidrocefalia Tumores craneales de crecimiento lento Tumores hipofisarios operados, irradiados o necrosados Necrosis hipofisaria posparto Hipofisitis autoinmune Vasculitis venosa periorbitaria Adherencias subaracnoideas por traumas, infecciones o tumoraciones Destruccin del diagrama selar por un tumor Quistes selares o paraselares Quistes aracnoideos Atrofia o hipoplasia hipofisaria Alteraciones asociadas a la silla turca vaca Adenoma hipofisario Enfermedad y sndrome de Cushing Hipofisitis y sndrome pluriglandular autoinmune Leucemia Acidosis renal tubular Hiperparatiroidismo Glucagonoma Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica Sndrome de Lawrence-Moon-Bield-Bardet Sndrome de Hand-Schuller-Christian Monosoma 18p

Por ltimo, la STV puede asociarse a otras alteraciones sin que pueda establecerse con exactitud su relacin causa efecto. Es posible que, en muchos casos, la relacin sea simplemente casual. Se ha hallado una STV en pacientes con sndrome de Cushing,30-33 sndrome pluriglandular autoinmune y leucemia, 34,35 acidosis renal tubular 17 hiperparatiroidismo,36 adenoma hipofisario,37 glucagonoma,38 hipopituitarismo total o parcial,39 sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH),40 sndrome de Lawrence-Moon-Bield-Bardet,41 sndrome de Hand-Schuller-Christian,42 y monosoma 18p.43
CUADRO CLNICO

Edad

La STV es ms frecuente en adultos de edad avanzada, aunque puede presentarse en nios. La mayora de las pacientes es diagnosticada en la quinta dcada de la vida. En una serie estudiada por el autor 12 la edad de presentacin fue de 49,18 10,8 aos, cifra similar a la sealada por JaraAlbarn, 16 que fue de 47,3 12,9 aos.
Sexo

Se sealan, adems, otras posibilidades adquiridas de STV como: la necrosis de tumores hipofisarios; la ciruga, y la radioterapia hipofisaria; adherencias aracnoideas en el rea del diafragma selar debidas a: traumas, inflamaciones o tumoraciones; destruccin del diafragma selar por un tumor; ruptura de un quiste paraselar o intraselar; penetracin intraselar de un quiste aracnoideo; necrosis hipofisaria posparto; hipoplasia o atrofia hipofisaria; regresin de una hiperplasia hipofisaria previa, y a hipofisitis autoinmune.3-5,11,12,29

La STVP es mucho ms frecuente en el sexo femenino. En nuestra serie 12 slo 2 de 34 pacientes (5,8 %) eran del sexo masculino, para un predominio femenino de 16:1. Este predominio femenino puede estar en relacin con la hipertrofia hipofisaria secundaria al embarazo, y la mayor frecuencia de HEB y necrosis hipofisaria en la mujer, entre otros factores. 5-7, 16, 44, 45
Antecedentes patolgicos personales

La obesidad, hipertensin arterial, HEB, la diabetes mellitus y el hipotiroidismo son antecedentes frecuentes en la STVP y han sido vinculados al sndrome como causa, consecuencia o sntomas del mismo.9,17,37 En la obesidad pueden participar trastornos hipotalmicos producidos por la STV, pero su patogenia parece ser mltiple. En el hipotiroidismo primario sin tratamiento, o tratado inadecuadamente, puede pro-

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ducirse una hiperplasia de las clulas secretoras de TSH, que simula una tumoracin hipofisaria. El control del hipotiroidismo con hormonas tiroideas puede revertir la situacin y quedar una STVS, al desaparecer la hiperplasia hipofisaria. Por otra parte, la penetracin de la aracnoides en la silla turca puede daar la produccin de TSH y producir un hipotiroidismo secundario. El trmino HEB fue utilizado por primera vez por Foley, en 1955, para denominar un sndrome que hall en 116 mujeres, caracterizado por cefaleas, trastornos menstruales, LCR hipertenso sin alteraciones qumicas y un sistema ventricular normal. 44 Este sndrome se asocia con frecuencia a la STV y parece tener una participacin importante en su patogenia, al facilitar la penetracin de la aracnoides a travs de un diafragma selar que se ha sellado imperfectamente. 46-49
Motivo de consulta

cremento de la presin intraselar y por las alteraciones anatmicas y funcionales que ambas alteraciones producen.
Historia genital

La cefalea, los trastornos visuales, los trastornos menstruales y la galactorrea son los motivos de consulta que con ms frecuencia hemos hallado en nuestros pacientes con STVP (cuadro 3.2). Los sntomas descritos son tambin los principales motivos de consulta de los tumores hipofisarios. Ello se explica por el inCuadro 3.2. Motivo de consulta en 34 pacientes con silla turca vaca primaria
Motivo de consulta Casos %

En la STV, pueden producirse trastornos menstruales por disminucin o disfuncin en la secrecin de las gonadotropinas hipofisarias o de la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). 11, 12, 45 En algunas pacientes, los trastornos menstruales pueden explicarse por la existencia de una hiperprolactinemia, funcional o tumoral, que afecta la liberacin y la accin de las gonadotropinas. 50 Llama la atencin la frecuencia elevada de embarazos en pacientes con STVP. En nuestra serie 31 pacientes (96,8 %), tenan antecedentes de 175 embarazos, con 105 partos y 70 abortos; de estos 48 eran provocados y 22 espontneos. La media de embarazos fue 5,5 3,5. Es impresionante el hecho que 80 % de las pacientes tuvo 4 o ms embarazos (cuadro 3.3). Se ha sealado que la multiparidad, por la hiperplasia hipofisaria que se produce durante el embarazo, es un factor importante en la patogenia de la STVP. 49-51 Jara-Albarn Cuadro 3.3. Historia ginecolgica en 32 pacientes con silla turca vaca
Historia CASOS %

(n = 32)
Menstruaciones Normales Amenorrea secundaria Menopausia Oligomenorrea Hipermenorrea Amenorrea primaria Embarazos < 4 embarazos 4-8 embarazos > 8 embarazos Partos 12 8 5 3 3 1 31 6 20 5 31 37,5 25,0 15,6 9,3 9,3 3,1 96,8 19,3 64,5 16,1 96,8

(n = 34)
Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Obesidad Rinorrea Epilepsia Mareos 21 15 7 6 1 1 1 1 61,7 44,1 20,5 17,5 2,9 2,9 2,9 2,9

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

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y colaboradores,16 hallaron en una serie similar a la nuestra 48,7 % de pacientes con 12 embarazos y 51,2 % con tres o ms embarazos. No obstante, es discutida la relacin entre la STV y la multiparidad. Algunos autores no han hallado diferencias entre multparas y no multparas, en el tamao selar, ni en el volumen hipofisario, en estudios radiolgicos e histolgicos realizados en 205 autopsias.16 En el hombre, la STVP es poco frecuente y no se conoce con exactitud la frecuencia de alteraciones sexuales. En nuestra serie slo hallamos dos pacientes masculinos y no refirieron ningn sntoma de disfuncin sexual.11,12,16,45
Sntomas ms frecuentes

Cuadro 3.4. Hallazgos ms frecuentes en la silla turca vaca Sntoma Hung n = 34

67,6 67,6 62,5 55,6 46,8 44,1 44,1 25,0 20,5 17,6 11,7 11,7 9,3 5,8 5,8 2,9 2,9 0,0 0,0

Bragagni n = 44
62,7 14,6 11,6 9,3 16,6 19,0 4,6 9,3 2,3 2,3

Llama la atencin la ausencia de sntomas en algunos pacientes con STV. Por tal motivo, algunos autores consideran que debera llamarse silla turca vaca al hallazgo radiolgico de esta en un paciente asintomtico, reservndose la denominacin de sndrome de la silla turca vaca (SSTV) para los pacientes sintomticos con la alteracin radiolgica.47 Los sntomas ms frecuentes son: cefalea; trastornos visuales; ansiedad; trastornos menstruales; mareos; astenia; obesidad; hipertensin arterial, y galactorrea. En el cuadro 3.4 se muestran los principales hallazgos en nuestros pacientes y se comparan con los principales hallazgos de una serie publicada por Bragagni y colaboradores. 52
Cefalea

Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Ansiedad Mareos Astenia Obesidad Amenorrea secundaria Hipertensin arterial Galactorrea Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Oligomenorrea Poliquistosis ovrica Hipogonadismo Adenoma hipofisario Rinorrea Diabetes inspida Aumento de ACTH

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11. Bragagni G, Bianconcini G, Mazzali F, et al. Quarantatre casi di empty sella syndrome primitiva: contributo casistico. Ann Ital Med Int 1995; 10:138.

Es el sntoma ms frecuente de la STV y puede presentarse en el 60 a 80 % de los pacientes, segn diferentes autores.11,12,20 Se considera que la cefalea es producida por el aumento de la presin intraselar, al penetrar el espacio subaracnoideo en la silla turca y transmitirse las pulsaciones cerebrales, que gradualmente deforman la estructura sea de esta. Adems, se rechazan o comprimen las estructuras sensibles vecinas, como las arterias y las venas cerebrales, la arteria menngea media y sus ramas, los senos de la duramadre, la duramadre de la base craneal,

los nervios craneales V, IX, X y tambin los tres primeros nervios cervicales. 12, 20, 47, 48 La cefalea en la STV no tiene caractersticas especiales y es muy variable su localizacin, su intensidad y su frecuencia. Con mayor frecuencia es de moderada intensidad, crnica, intermitente, de localizacin frontal o anterior, simtrica, sin historia familiar de cefalea, ni sntomas de tipo migraoso, como aura, nuseas o vmitos. Algunos pacientes pueden sufrir cefalea todos los das. En nuestra serie la localizacin frontal, aislada o combinada, se hall en 13 de 23 pacientes (56,5 % de los pacientes con cefalea).
Trastornos visuales

Los trastornos visuales son sntomas importantes en pacientes con STV. Algunos

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autores los consideran raros, otros comunican una frecuencia que vara entre el 20 y el 50 % de los pacientes.11,12,53 Su frecuencia parece depender de la insistencia en su bsqueda y de los mtodos para investigarlos. De acuerdo con Mortara y Morell,51 las alteraciones visuales son ocasionadas por tres factores importantes: 1. La cada del quiasma y de los nervios pticos dentro de la silla turca por la prdida del diafragma selar. 2. El adelgazamiento del quiasma y del piso del III ventrculo, como consecuencia de las pulsaciones trasmitidas a los ventrculos cerebrales. 3. La compresin quiasmtica por las arterias cerebrales anteriores, quienes a su vez reciben las influencias presoras del III ventrculo. La compresin de las fibras nerviosas pticas puede producir inflamacin del nervio ptico y retardar el flujo axoplsmico. Por otra parte, la compresin de la vena central de la retina dificulta su retorno venoso y facilita la produccin de trombosis.54 Adems de la visin borrosa, se ha sealado en pacientes con STVP disminucin de la agudeza visual y diplopa transitoria.55 Es importante tener en cuenta la edad de la paciente, ya que la disminucin de la agudeza visual puede ser debida a presbiopa y/o cataratas, frecuentes en estas edades.
Trastornos menstruales

por la desconexin funcional hipotlamohipofisaria que puede producir el aracnoidocele, lo que trae como consecuencia una hiperprolactinemia al cesar el efecto inhibitorio tnico del hipotlamo sobre las clulas lactotropas normales. Si la STV se asocia a un adenoma hipofisario productor de PRL, la hiperprolactinemia puede producirse tambin por la secrecin de PRL por las clulas lactotropas tumorales.45,50,56,57
Rinorrea

La rinorrea espontnea es rara, aunque cuando se presenta es orientadora en el diagnstico de una lesin ocupativa de espacio en la regin selar. En la STV, la rinorrea se produce por la erosin de las paredes de la silla turca, debida al aumento de la presin intraselar. Se ha sugerido que la existencia de zonas de atrofia focal en reas de la silla turca facilita el efecto erosivo de la presin pulstil ejercida por el LCR.18
Obesidad

Los trastornos menstruales son frecuentes en las pacientes con STV. En algunas, son debidos a la menopausia, lo que influye mucho en la frecuencia de estos trastornos y deben diferenciarse de los causados propiamente por la STV. Los valores elevados de las gonadotropinas hipofisarias son tiles para identificar los trastornos menstruales propios de la menopausia.
Galactorrea

La obesidad es el hallazgo ms frecuente en el examen fsico de las pacientes con una STVP. En algunas series, se ha hallado en el 78,4 % de los pacientes.2 Su relacin con la STV es de difcil valoracin. Se han sealado alteraciones hipotlamo-hipofisarias, como causas de la obesidad en pacientes con STV. Sin embargo, en la obesidad intervienen factores nutricionales, educacionales y relacionados con la actividad fsica del individuo, lo que hace difcil la valoracin de una causa nica de la misma. Por otro lado, los estudios hormonales hipofisarios son normales en la mayor parte de los pacientes con STV.10
Hipertensin arterial

La galactorrea es un sntoma orientador de alteraciones en la regin hipotlamohipofisaria. En la STV puede ser ocasionada

La hipertensin arterial es un hallazgo frecuente en pacientes con STV. Fue referida por el 50 % de nuestros pacientes y detectada al momento del examen fsico en el 20,5 % de los mismos.11,12 Neelon y colaboradores,7 la hallaron en el 30,5 % de sus pacientes con STVP. En su patogenia parecen participar la obesidad, la edad avanzada

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de los pacientes y la menopausia, sin descartar posibles trastornos hipotalmicos.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Tomografa axial computadorizada (TAC) y resonancia magntica nuclear (RMN)

Adems de los estudios radiolgicos, que son indispensables para el diagnstico de la lesin anatmica, debe evaluarse la repercusin neurooftalmolgica y las posibles afectaciones hormonales.
Estudios radiolgicos Rayos X de crneo simple

Aunque el estudio del crneo puede ser normal, la mayora de los pacientes con STVP presentan un balonamiento de la silla turca que puede confundirse con el ocasionado por los adenomas hipofisarios. En los tumores hipofisarios, el balonamiento tiende a ser asimtrico, con mayor deformidad en el sitio hacia donde la tumoracin tiene su mayor expansin tumoral. En la STV, el balonamiento es ms regular que en los tumores hipofisarios, parece trazado con un comps y la lmina dura puede conservarse intacta, a pesar de su afinamiento. Puede haber poco o ningn desplazamiento posterior del dorso selar y de las clinoides posteriores, y el piso puede mostrar una concavidad simtrica en la proyeccin anteroposterior. Ocasionalmente hay prdida del piso de la silla turca. La presencia de un balonamiento selar simtrico, sin alteraciones endocrinas, ni visuales, favorece el diagnstico de STVP.11, 12

La TAC y la RMN han sustituido a la neumoencefalografa y a la ventriculografa en el diagnstico de la STV.58-60 En la TAC es caracterstico el hallazgo de una hipodensidad intraselar, similar al agua, en una silla agrandada simtricamente. El remanente hipofisario se observa como una zona ligeramente hiperdensa desplazada hacia un lado.2,9,12,58-60 Si se consigue visualizar el tallo hipofisario en el interior de la imagen hipodensa intraselar, signo del infundibulum, permite diferenciar la STV de los tumores qusticos hipofisarios, donde el tallo se visualiza en el borde superior de la zona hipodensa (Fig. 3.3). La RMN logra una mayor definicin de la regin hipotlamo-hipofisaria que la TAC, mejora los hallazgos anatmicos y contribuye al diagnstico de su origen. No se ha hallado una clara relacin entre el tamao de la hipfisis y la funcin glandular, aunque parece existir una relacin entre la altura de la glndula y la capacidad de secrecin de la hGH. 23, 61 Zucchini y colaboradores,24, 61,62 han comunicado varios hallazgos en la RMN de nios con alteraciones hipotlamo-hipofisarias. En algunos nios con insuficiencia hipofisaria y alteraciones en el desarrollo puberal hallaron una ectopia del lbulo posterior de la hipfisis, el tallo no visible, una

Fig. 3.3. Tomografa axial computadorizada de una paciente con silla turca vaca. En el corte coronal (A) puede visualizarse la hipodensidad similar al agua que ocupa toda la silla turca. En el corte sagital (B) se observa la hipfisis rechazada hacia abajo por el aracnoidocele que ocupa la parte superior de la silla turca.

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hipoplasia del lbulo anterior y una STV. Los autores consideran que el cuadro descrito est relacionado con anomalas congnitas de la lnea media. En pacientes con diabetes inspida, el lbulo posterior puede o no ser visible y el tallo puede verse engrosado cuando la duracin de la enfermedad es mayor de 2 aos. En los trastornos de la pubertad, las anormalidades selares son menos frecuentes, aunque el hamartoma del tuber cinereum, la STV y el aumento de la altura hipofisaria para la edad, son los hallazgos ms frecuentes en nias con precocidad sexual.
Estudios neurooftalmolgicos Fondo de ojo

Cuadro 3.5. Campos visuales en 34 pacientes con silla turca vaca

Campo Visual Normal Reduccin concntrica Hemianopsia bitemporal Reduccin nasal Visin tubular Escotomas Casos 17 9 5 2 1 1 % 50,0 26,4 14,7 5,8 2,9 2,9

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

En algunos pacientes con STV puede hallarse papiledema. Mathis,53 lo detect en 6 de 41 pacientes y nosotros lo hemos hallado en 2 de 34 pacientes, ambos con HEB asociada. 11, 12 La patogenia del papiledema en la STV es confusa y controvertida. Es probable que la elevacin de la presin intraselar o intracraneal pueda ser transmitida a los espacios de la vaina del nervio ptico y produzca un estancamiento de su retorno venoso. 48, 63 Por nuestra parte, consideramos el papiledema un hallazgo ms propio de la HEB que de la STV y su presencia en un paciente con STV obliga a descartar la existencia de una HEB asociada.44
Campimetra y perimetra

Estas diferencias se explican por el tipo de trastorno investigado, por la meticulosidad en su bsqueda y por los mtodos neurooftalmolgicos utilizados para el diagnstico. La visin borrosa, la disminucin de la agudeza visual, la diplopa y los trastornos campimtricos, se sealan como las alteraciones visuales ms frecuentes en los pacientes con STV. 5, 6, 12, 13, 53, 55, 64
Estudios hormonales Estudios hormonales basales

Los hallazgos de la perimetra y campimetra en la STV son variables y, al igual que en otras lesiones ocupativas de espacio de la relacin selar, dependen de las diferentes posiciones del quiasma ptico y de los distintos factores mecnicos e inflamatorios que los condicionan. La reduccin concntrica y la hemianopsia bitemporal son los trastornos hallados con mayor frecuencia. Estos trastornos tienden a permanecer estticos o muestran una evolucin progresiva lenta (cuadro 3.5). La frecuencia de trastornos visuales en la STV puede variar entre el 1,6 y el 50 % de pacientes, segn diferentes autores.5,7,12,13,53

Generalmente la STVP se presenta en mujeres, en la edad media de la vida y con funcin endocrina normal. Se han encontrado alteraciones endocrinas en el 25 % de los pacientes con STVP, aunque la mayor parte de los autores halla pocas alteraciones hormonales11,12 Estas alteraciones pueden ser variables, como: distintos tipos de hipofunc i n h i p o f i s a r i a ; 12,65-68 h i p e r p r o l a c tinemia; 12,56,69 sndrome de Cushing; 30 glucagonoma;38 sndrome pluriglandular autoinmune;34 diabetes inspida y diabetes mellitus;70,71 sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (SIADH),39 e hipersecrecin de TSH, por aumento del umbral de inhibicin del eje hipotlamo-hipofisario a las hormonas tiroideas.72 Es evidente que muchas de las alteraciones descritas se deben a enfermedades que pueden asociarse a la STV. Las alteraciones hormonales propias de la STVP son debidas al dao hipofisario y/o

100

a la desconexin hipotlamo-hipofisaria que produce el aracnoidocele al comprimir el tallo hipofisario. Los dficit hormonales son con mayor frecuencia selectivos y parciales; es decir, no se afectan todos los ejes, ni es completo el dficit hormonal del eje que se afecta. Llama la atencin que, a pesar de lo aparatoso de las deformaciones radiolgicas de la silla turca, la funcin hipofisaria se mantiene normal en la mayora de los enfermos y que no existe una relacin inequvoca entre la severidad del aracnoidocele y la intensidad de las alteraciones de la funcin hipofisaria.
Pruebas dinmicas hormonales

sona, lo que parece relacionado con los cuadros depresivos que presentaban. 77
DIAGNSTICO

Las pruebas hormonales dinmicas son de mayor utilidad que las determinaciones basales para diagnosticar los dficit hormonales ligeros. Prueba de estimulacin con TRH. La liberacin de TSH y PRL durante la estimulacin con TRH es normal en la mayora de los enfermos. En pacientes con hipotiroidismo secundario, se halla una disminucin de la respuesta de la TSH, y viceversa en pacientes con hipotiroidismo primario y STVS. 73 La hiperprolactinemia funcional aumenta durante la estimulacin con TRH, pero en algunas pacientes hiperprolactinmicas con STVP puede hallarse una respuesta disminuida de la PRL, lo que parece deberse a prolactinomas no detectados en la TC.74 Prueba de hipoglucemia inducida por la insulina. La prueba de hipoglucemia inducida por insulina, midiendo ACTH, cortisol y hGH, es normal en la mayora de los pacientes. Puede haber un dficit en la liberacin de ACTH, aunque por lo general la respuesta del eje adrenal es normal. Con mayor frecuencia est afectada la respuesta de la hGH a diferentes pruebas estimuladoras, lo que se ha interpretado como un dao hipotlamo-hipofisario orgnico o funcional.45,50,53,56,67,75,76 Prueba de inhibicin con 1 mg de dexametasona. En algunos pacientes, se han detectado respuestas paradjicas e inhibicin subnormal de la ACTH y del cortisol durante la inhibicin con 1 mg de dexameta-

El diagnstico de la STV puede ser fortuito en un gran nmero de pacientes. Foresti y colaboradores,78 examinaron la imagen de la RMN en 500 pacientes consecutivos, a los cuales se les haba indicado el estudio por causas no relacionadas con sospecha de alteraciones selares o paraselares; y hallaron STV total en 11,3 % de 248 hombres y en 13,5 % de 252 mujeres. En el 16,1 % de los hombres y en 15,1 % de las mujeres hallaron STV parcial. La alteracin aumentaba con la edad, 37,5 % de las mujeres en la quinta dcada de la vida y 40 % de los hombres en la sexta. En total hallaron STV en 140 sujetos (38%), 9,6 % de los menores de 40 aos y 39,9 % de los mayores de 40 aos. El diagnstico de STVP debe sospecharse en toda mujer con cefalea, obesa, multpara, hipertensa, sin alteraciones visuales, sin dficit hormonal y con una silla turca aumentada de tamao en el estudio radiolgico de crneo simple.12,38,51,55,79 El diagnstico se confirma con el hallazgo de una imagen hipodensa o hipointensa en la TAC o la RMN, respectivamente. La RMN es ms til para precisar si se ha producido una herniacin del sistema visual supraselar (quiasma, nervios y tractos pticos), aunque no existe una relacin inequvoca entre los trastornos visuales y el grado de herniacin del sistema visual supraquiasmtico.80 Los trastornos visuales pueden deberse a otros trastornos oculares que con frecuencia se asocian a la STVP y que deben ser descartados, como: el glaucoma de baja tensin; el glaucoma primario de ngulo abierto; la presbicia; las alteraciones de la refraccin, y la HEB.12,81,82 Las determinaciones hormonales son normales en la mayora de los pacientes, aunque puede hallarse hiperprolactinemia y diferentes tipos y grados de dficit de hormonas hipofisarias.12,17,45,50,56,83-86 En los pacientes con hipotiroidismo primario e imagen sospechosa de adenoma hipofisario, puede aparecer una STV con la administra-

101

cin de hormonas tiroideas; al desaparecer la imagen seudotumoral producida por la hiperplasia de las clulas tirotropas.12,87 Es oportuno sealar la relacin entre la STV y la HEB. La hipertensin del LCR y el papiledema y en la HEB y el aumento de tamao de la silla turca y la hipodensidad intraselar en la STVP, son elementos esenciales en el diagnstico diferencial. Pero muchos de sus sntomas son similares y ambas alteraciones pueden coincidir en el mismo paciente (cuadro 3.6). La HEB o PTC se caracteriza por papiledema uni o bilateral, en una paciente con ventrculos cerebrales de tamao normal, sin lesin ocupativa o proceso infeccioso cerebral, ni otros signos clnicos mayores.88 El sndrome parece producido por un edema cerebral hiposmolar o vasognico, con Cuadro 3.6. Comparacin de los hallazgos en pacientes con silla turca vaca primaria y con hipertensin endocraneana benigna
HEB ** % Femenino Embarazo Cefalea Obesidad Vmitos Mareos Obnubilacin Marcha inestable Acfenos Rinorrea Problemas visuales Papiledema Dolor movimiento ocular Alteracin campimetra Diplopa Hiperprolactinemia Hipopituitarismo 95,8 21,0 98,6 20,0 26,3 53,7 47,2 13,8 9,0 0,0 45,8 100,0 15,2 31,9 6,9 23,2 6,0 STVP * % 94,1 96,8 67.6 44,1 0,0 46,8 0,0 0,0 0,0 2,9 50,0 5,8 0,0 50,0 0,0 11,7 11,7

enlentecimiento de la circulacin venosa intracraneal, aumento del volumen sanguneo cerebral y enlentecimiento de la absorcin del fluido cerebroespinal. Su causa no se conoce con exactitud y el diagnstico se hace por exclusin.88,89 La HEB se ha descrito asociada a varias alteraciones como: anemia por dficit de hierro;90 durante la realizacin de dietas para reducir de peso;91 hipotiroideos con hiperplasia o seudotumor hipofisario;92,93 administracin de glucocorticoides; obesidad, e hipertiroidismo.93 Al igual que en la STV, en la HEB puede perforarse la lmina cribiforme y producirse rinorrea.94 Con frecuencia, el diagnstico de STV se hace de manera puramente fortuita cuando se investiga al paciente por otras causas como: sndrome de Cushing; 95, 96 tumor productor de prolactina; 97 sndrome de Sheehan;98 hipotiroidismo primario; 99 tumores hipofisarios;70,100-103 diabetes inspida,104,105 o meningioma, entre otras causas.106
EVOLUCIN Y PRONSTICO

* Deev AS, Karpikov AV, Burshinov AO. The syndrome of benign intracranial hypertension. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova 1995; 95:70. ** Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11. HEB: hipertensin endocraneana benigna. STVP: silla turca vaca primaria.

El pronstico de la STVP es favorable. En nuestra experiencia el cuadro clnico tiende a mantenerse esttico a partir del momento del diagnstico o tiene una evolucin progresiva lenta. Algunos sntomas pueden incluso mejorar espontneamente. En el cuadro 3.7 se muestra la evolucin natural de los principales sntomas de 34 pacientes con silla turca vaca, seguidos por el autor durante un perodo de tiempo mayor o igual que 5 aos. Slo fue necesario operar a una de las pacientes por rinorrea; y el dao visual de algunas pacientes no fue lo suficientemente severo como para considerar necesario el tratamiento quirrgico. El perfil hormonal se mantuvo sin cambios evolutivos en la mayora de los pacientes11,12 (cuadro 3.8). Gallardo y colaboradores,107 rellenaron la silla turca por va transesfenoidal en 56 de 69 pacientes con la evolucin siguiente: mejora de la cefalea 71 %; mejora de los trastornos visuales 46 %, y complicaciones posoperatoria 7,1 %. La rinorrea no mejor con la primera operacin en 6 de 13 pacientes. El autor seala que el 64,6 % de los pa-

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Cuadro 3.7. Evolucin de los principales Sntomas en 34 pacientes con silla turca vaca primaria
Sntoma Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Campimetra
Mejor Igual % % Peor %

17,4 0,0 0,0 66,6 0,0

67,5 86,9 86,6 33,3 64,7

13,0 13,0 13,3 0,0 35,2

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

Cuadro 3.8. Evolucin de las determinaciones hormonales basales en 34 pacientes con silla turca vaca primaria
Hormona hGH (ng/mL) T3 (nmol/L T4 (mg/dl) TSH (mU/L) Cs (nmol/L) FSH (mU/mL) PRL (ng/mL) Inicial X DS Evolutivo X DS

4,1 3,2 4,8 3,2 1,35 1,6 1,1 0,6 7,3 2,1 8,5 3,4 1,5 0,6 1,9 1,3 406,3 99,6 319,1 141,2 21,2 22,5 18,7 19,7 20,9 37,9 29,2 55,2

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Sndrome de la silla turca vaca primaria. Valoracin evolutiva clnica, bioqumica y radiolgica. Rev Cub Med 1991; 30:11. Cs: cortisol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina. TSH: hormona tirotropa. T3: triyodotironina. T4: tiroxina

cientes no operados mejor la cefalea y concluye que debe hacerse una cuidadosa seleccin de los enfermos debido a la frecuencia de complicaciones operatorias y a la mejora espontnea de algunos sntomas.
TRATAMIENTO

Existen discrepancias en el tratamiento de los pacientes portadores de una STVP. De acuerdo con nuestros resultados, un tratamiento sintomtico y la evolucin peridica y sistemtica son suficientes en la mayora de los pacientes.

La rinorrea y la afectacin visual progresiva son indicaciones precisas para el tratamiento quirrgico. En caso de rinorrea o lesin visual progresiva y/o severa, se rellena la silla turca por va transesfenoidal con msculo, cartlago, hueso, grasa o material sinttico.13,70,108,109 La implantacin de un catter lumboperitoneal puede facilitar el cierre del trayecto fistuloso en pacientes con rinorrea persistente. Otros autores han empleado tcnicas menos convencionales. Salpietro y colaboradores,110 lograron una mejora de la rinorrea rellenando el seno esfenoidal con fibrina sellante. Cybulski y colaboradores, 111 llenaron la silla turca con un baln inflable, en lugar de grasa, msculo, cartlago y/o hueso. Si se detectan adherencias quiasmticas responsables de las alteraciones visuales, puede ser necesaria la ciruga transcraneal para liberar las mismas y mejorar las lesiones del sndrome quiasmtico, producidas por traccin del sistema ptico supraquiasmtico.112,113 En pacientes con STV y adenoma hipofisario con indicacin quirrgica, debe resecarse el tumor durante la intervencin y luego rellenarse la silla turca con hueso, grasa u otro material apropiado.114 Si la STV se asocia a HEB se indicar una dieta hiposdica, acetazolamida y, de ser necesario, pueden usarse los glucocorticoides y las evacuaciones semanales del LCR, hasta descender la presin cerebroespinal a la normalidad. Puede utilizarse metilprednisolona 250 mg 4 veces al da durante 5 das, seguido de una dosis oral de mantenimiento, en combinacin con acetazolamida y ranitidina. En casos severos, puede realizarse la descompresin de la vaina del nervio ptico.11 Alatakis y colaboradores,116 publicaron recientemente un paciente con STV que present una hemorragia espontnea dentro de la STV y un cuadro de apopleja hipofisaria, con mejora rpida de los trastornos visuales despus de la evacuacin de la hemorragia intraselar por va transesfenoidal.

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Captulo

PROLACTINA Y REPRODUCCIN
MTODOS PARA MEDIR LA PROLACTINA Mtodos biolgicos Mtodo radioinmunolgico Receptores de la prolactina ESTRUCTURA DE LA PROLACTINA Estructura molecular de la prolactina Formas heterogneas de la prolactina Diferencias entre las especies Relacin entre la prolactina, la somatotropina y el lactgeno placentario METABOLISMO DE LA PROLACTINA Almacenamiento de prolactina Sntesis de prolactina Secrecin de prolactina PRESENCIA DE PROLACTINA EN EL ORGANISMO Sangre Lquido amnitico Lquido cefalorraqudeo Leche Semen Ovarios Otros sitios Produccin ectpica de prolactina CONTROL DE LA SECRECIN DE PROLACTINA Factor Inhibidor de la secrecin de prolactina Factor estimulador de la secrecin de prolactina Dopamina y otras aminas bigenas Opioides y pptidos endgenos Hormona liberadora de hormona tiroestimulante Antidopaminrgicos, psicofrmacos y otros medicamentos Estrgenos Otras hormonas esteroideas Hormonas tiroideas Melatonina Prostaglandinas Hipoglucemia Factores fisiolgicos Edad y sexo Ritmo diurno y efectos del sueo Ejercicio fsico y estrs Embarazo Succin del pezn Acto sexual Ciclo menstrual SECRECIN DE PROLACTINA EN ALGUNAS CONDICIONES PATOLGICAS ACCIONES FISIOLGICAS DE LA PROLACTINA Accin sobre las mamas Accin lactognica Accin sobre el endometrio Accin sobre la hipfisis Accin general sobre las glndulas productoras de esteroides Accin sobre la corteza adrenal Accin sobre las gnadas Ovarios Testculos Accin sobre las glndulas sexuales accesorias Accin metablica Accin sobre la osmorregulacin Accin sobre la conducta Accin sobre la hipfisis Accin inmunolgica Accin anestsica LACTANCIA Calostro Leche Control hormonal de la produccin de leche Prolactina Lactgeno placentario o somatomamotropina corinica Insulina y factores sricos de crecimiento Estrgenos y progesterona Hormonas tiroideas Hormona paratiroidea Oxitocina Esteroides suprarrenales Iniciacin de la Lactancia Efecto de la succin del pezn sobre la prolactina y la oxitocina Efectos del amamantamiento sobre el eje gonadal HIPERPROLACTINEMIA Cuadro clnico Hiperprolactinemia en la mujer Hiperprolactinemia en el hombre Sntomas ms frecuentes de la hiperprolactinemia Hiperprolactinemia en situaciones particulares Hiperprolactinemia con ovulacin Hiperprolactinemia oculta Hiperprolactinemia transitoria Macroprolactinemia Exmenes complementarios Determinacin de prolactina basal Pruebas dinmicas de la funcin de las clulas lactotropas Otras determinaciones hormonales Estudios radiolgicos Diagnstico Tratamiento Tratamiento de la hiperprolactinemia en la gestante BIBLIOGRAFA

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La prolactina (PRL) es una hormona polipeptdica secretada por las clulas lactotrpicas de la hipfisis anterior. Su accin ms conocida y generalizada es la secrecin de la leche en mamferos, pero tiene mltiples acciones en diversas especies animales. La actividad ms primitiva de la PRL es la estabilizacin del sodio plasmtico en telestos, indispensable para su supervivencia en aguas con menores concentraciones de este ion. En la paloma, es responsable de la elaboracin del material nutriente que utiliza para alimentar a su descendencia, producido por la proliferacin y descamacin del epitelio del buche. Esta accin se us para medir la PRL y valorar su accin biolgica, antes de la aparicin del radioinmunoensayo (RIA). En algunas especies de pjaros, la PRL promueve la actividad de la construccin del nido y el cuidado de la descendencia.1,2 En reptiles, la PRL estimula el crecimiento somtico, la regeneracin caudal, la descamacin epidrmica y tiene efecto antigonadal. En anfibios, estimula el crecimiento somtico durante el estado de larva, inhibe la reabsorcin de la cola, promueve la regeneracin de las extremidades, la secrecin de la jalea oviductal, moviliza las grasas, provoca hiperglucemia e induce la proliferacin de los melanforos. En salamandras terrestres, provoca el impulso hacia el agua y los cambios en la piel, efectos que se encuentran relacionados con la reproduccin.1 En 1928, se demostr que los extractos anterohipofisarios provocaban la secrecin de leche en la coneja pseudoembarazada. Pero no es hasta 1953, que Riddle y colaboradores,3 caracterizaron mejor la PRL, le dieron su nombre actual y crearon el anlisis biolgico estndar para medirla, basado en su accin sobre el buche de las palomas. No obstante, y a pesar de numerosas investigaciones realizadas, no pudo demostrarse su presencia en la sangre humana hasta el ao 1970.2-4 La dificultad para reconocer la PRL como una hormona diferente en el humano se debi a que la somatotropina u hormona

del crecimiento humana (hGH), a diferencia de la hormona del crecimiento de los no primates, tiene una fuerte actividad lactognica y se comporta de forma similar a la PRL en muchos procesos de separacin. Esta afinidad qumica, unido al hecho de que los extractos de hipfisis humana contienen aproximadamente 100 veces ms hGH que PRL, frustr los primeros intentos de separar ambas hormonas. En realidad, las clulas lactotropas y somatotropas hipofisarias se derivan de una misma lnea celular y, por otra parte, las clulas lactotropas estructural y funcionalmente son muy heterogneas, lo que puede indicar que se trata de subpoblaciones celulares en diferentes etapas de su proceso de maduracin.5 El aislamiento de PRL en primates y humanos, por cromatografa de afinidad, de intercambio inico y otros mtodos similares, junto con la demostracin de que la PRL humana no tiene reactividad inmunolgica cruzada con la hGH, hicieron posible el desarrollo de mtodos de RIA para medir la PRL, lo que ha enriquecido notablemente el conocimiento de la fisiologa de esta hormona en el hombre.2, 6,7
MTODOS PARA MEDIR LA PROLACTINA Mtodos biolgicos

El buche de la paloma (pigeon crop sac), y de otras especies de aves, tiene semejanza con la mama de los mamferos y, por accin de la PRL, las clulas epiteliales especializadas de la bolsa secretan una leche rica en lpidos que es usada para la nutricin de las cras. La prueba del buche de la paloma se basa en cambios morfolgicos inducidos por la PRL en dicha bolsa. A pesar de su baja sensibilidad, la prueba se us ampliamente para determinar la potencia de los estndares purificados de PRL, pero tiene el riesgo de inducir respuestas no especficas o inflamatorias, que se parecen a las producidas por la PRL. Adems, algunos lactgenos de mamferos, como la hGH, muestran potencias menores que cuando se investigan con anlisis biolgicos que utilizan tejido de mamferos.2,7

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El anlisis biolgico con mama de ratn, in vitro, utiliza tejido mamario de ratones hembras en mitad del embarazo, incubado en medio de cultivo orgnico durante 2 a 4 das. Este tejido es altamente sensible a la accin de la PRL y muestra muchos cambios morfolgicos y bioqumicos asociados a la sntesis de protenas lcteas. Estos cambios permiten un anlisis basado en el aspecto histolgico, que es capaz de detectar PRL en concentraciones de 5 ng/mL en el medio y de 15 ng/mL en el suero humano.2 Aunque el mtodo tiene baja precisin, su gran sensibilidad y especificidad fueron tiles para determinar PRL en humanos, antes del desarrollo del RIA.
Mtodo radioinmunolgico

El RIA es el mtodo estndar para medir la PRL. Tiene una sensibilidad de 1 a 2 ng/mL en el suero, lo que permite detectar la hormona en sueros normales y anormales. El RIA generalmente tiene buena correlacin con los mtodos biolgicos, lo que indica que lo inmunolgicamente medido es la hormona biolgicamente activa. La PRL tambin puede medirse en la orina, pero su utilizacin no se ha generalizado.8 La PRL inmunorreactiva no siempre se relaciona con la bioactiva, lo que se atribuye a la heterogeneidad de las molculas de PRL circulantes. Una tcnica actual de bioensayo, que est basada en el crecimiento de clulas de los ndulos linfomatosos de ratas, por accin de hormonas lactognicas, como la PRL, ha hecho posible realizar estudios comparativos precisos entre la PRL inmunorreactiva y la bioactiva en diferentes condiciones patolgicas y ha permitido explicar estas discrepancias. 9-12 Sin embargo, Ataya y colaboradores, 13 compararon el bioensayo con clulas de linfoma Nb2 de la rata con el RIA de PRL y concluyeron que no aportaba informacin diagnstica adicional a las tcnicas de RIA para definir la causa de los trastornos de la reproduccin y de la galactorrea normoprolactinmica.
Receptores de la prolactina

lar aproximado de 220 000 daltons, con una constante de afinidad para la PRL de 16 106 M-1. En varios animales, se han descrito receptores de la PRL largos, intermedios y cortos; pero en humanos, slo se ha demostrado la existencia de las formas largas y cortas de estos receptores.2,14,15 Se han identificado receptores de la PRL en la hipfisis, las glndulas mamarias, gnadas, el tero, hgado, cerebro, msculo liso, los riones, folculos pilosos, las vesculas seminales, clulas de Leydig, la prstata, y la zona fasciculada y reticular de la corteza adrenal. Los antisueros contra estos receptores reaccionan con los receptores de la PRL de varias especies animales diferentes, lo que indica que sus determinantes inmunolgicos no son especficos1,2 (cuadro 4.1). En realidad, estos receptores son proteolpidos localizados en la membrana plasmtica de las clulas que forman parte de una superfamilia de receptores hematopoyticos Cuadro 4.1. Caractersticas de los receptores de la prolactina
Son proteolpidos localizados en la membrana celular, con un peso aproximado de 220 000 daltons Pertenecen a una superfamilia de receptores hematopoyticos clase 1, capaces de acoplar a la PRL, la hGH, al hPL y a varias citocinas Se han hallado formas largas, intermedias y cortas de estos receptores, pero en el humano slo se han demostrado formas cortas y largas Se han identificado receptores de la PRL en la hipfisis, las glndulas mamarias, gnadas, el tero, hgado, cerebro, msculo liso, los riones, folculos pilosos, las vesculas seminales, clulas de Leydig, la prstata, y la zona fasciculada y reticular de la corteza adrenal. La afinidad de la PRL por sus receptores vara en diferentes especies y tejidos, lo que hace difcil la extrapolacin de las investigaciones Las hormonas sexuales modulan el nmero de receptores de la PRL en la membrana celular Al parecer, la PRL se internaliza con su receptor, acta sobre el ncleo celular y aumenta la densidad de sus receptores en la superficie celular (up-regulation)
PRL: prolactina. hPL: lactgeno placentario humano. hCG: gonadotropina corinica humana.

Los receptores de la PRL se han logrado purificar y parecen tener un peso molecu-

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clase 1, conocidos como receptores lactognicos y que pueden acoplar a la PRL, a la hGH, al lactgeno placentario humano (hPL) y a varias citocinas. El mecanismo de accin sobre estos receptores no se conoce con exactitud, pero parece involucrar un mecanismo de reordenamiento molecular desencadenado por cada hormona al unirse al receptor clase 1 e inducir su receptor respectivo. As, La hGH puede acoplarse a sus receptores y a los receptores de la PRL y, al parecer, la PRL no puede acoplarse a los receptores de la hGH2, 13-15 (Fig. 4.1). Hay diferencias en la afinidad de la PRL y la hGH para los diferentes tejidos, en diferentes especies animales. En el conejo, el hgado tiene receptores especficos para la hGH y no para otros lactgenos. La hGH, que tambin es un lactgeno, se liga bien a las membranas plasmticas de las clulas del hgado del conejo y de la rata. La hGH es desplazada por la GH bovina en el hgado de conejo, pero no sucede as en el de rata.2 Por otra parte, la regulacin de la unin de la PRL a su receptor vara en los diferentes tejidos. As, los estrgenos aumentan el nmero y la capacidad de unin de la PRL a su receptor en la mama y el hgado; la testosterona (T), por el contrario, disminuye la densidad y afinidad de estos receptores. En la prstata, el efecto de las hormonas sexuales sobre los receptores de la PRL, es completamente inverso al que tienen en la mama y el hgado.2 Las hormonas esteroideas sexuales modulan el nmero de los receptores de la PRL en la membrana plasmtica. La unin es mayor en el hgado de la rata hembra, que de la

macho, y aumenta con el embarazo. En el hgado de la rata macho, pueden incrementarse los receptores de la PRL con la castracin y con el tratamiento estrognico. La hipofisectoma disminuye los sitios de unin en la rata hembra e impide el aumento inducido por los estrgenos en la rata macho. El trasplante de la hipfisis o la implantacin de un adenoma hipofisario secretor de PRL, debajo de la cpsula renal, eleva la concentracin de la PRL srica y los sitios de unin de esta hormona en la clula diana. Al parecer, el efecto de las hormonas es mediado por cambios del nmero de los sitios de uniones y no por una alteracin en la afinidad de la PRL por su receptor.2 Las hormonas proteicas pueden internalizarse junto con su receptor, disminuyendo la densidad de stos en la superficie celular (down-regulation). Algunas hormonas proteicas, como la hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGHRH), la angiotensina II y la PRL pueden internalizarse e inducir la sntesis de su propio receptor, lo que eleva su concentracin en la superficie celular (up-regulation). El fenmeno de up-regulation se explica por la accin de la hormona internalizada sobre el ncleo, que induce la sntesis del ARN necesario para la sntesis de sus propios receptores, o por un mecanismo mediado por las prostaglandinas (PGs), ya que la indometacina, que inhibe la accin de las PGs, bloquea la sntesis de ARN 1, 2, 16-19 (Fig. 4.2). Los anlisis de receptores de lactgenos no han tenido mucha aplicacin prctica hasta el momento. Generalmente tienen una buena correlacin con las mediciones de
Fig. 4.1. La hormona del crecimiento es capaz de unirse a sus receptores (R1) y a los receptores de prolactina (R2). La prolactina slo se une a sus propios receptores. La accin lactognica del plasma humano depende de la suma de la concentracin de hormona del crecimiento y de la prolactina. En condiciones normales, la contribucin de la hormona de crecimiento a la actividad lactognica del plasma es poca, pero puede ser marcada en la acromegalia.

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Cuadro 4.2. Estructura molecular de la prolactina

La PRL es una hormona proteica polimorfa con 198 aminocidos y tres puentes disulfricos internos Circula en forma de PRL-pequea con un peso molecular de unos 22 000 daltons, de PRL-grande de 40 000-50 000 daltons y de PRL-grandegrande de unos 60 000 daltons La PRL-pequea y la PRL-grande tienen similar afinidad por los receptores, pero la PRL-grande-grande tiene poca afinidad por los receptores y menor actividad biolgica En las pacientes con hiperprolactinemia y reglas normales puede predominar la PRL-grande-grande, mientras que en las que tienen trastornos menstruales puede predominar la PRLpequea
PRL: prolactina

Fig. 4.2. Regulacin Positiva de los Receptores. La hormona se internaliza con su receptor para actuar sobre el ncleo celular e inducir el ARNm necesario para la sntesis de su propio receptor. H: hormona. R: receptor. RH: complejo hormona receptor. ARNm: cido ribonucleico mensajero

PRL por RIA, aunque puede haber discrepancia en los resultados de ambos anlisis en las variantes de PRL de alto peso molecular.
ESTRUCTURA DE LA PROLACTINA

un peso molecular de 40 000 a 50 000, es conocida como PRL-grande (Big-PRL). Por ltimo, una fraccin con un peso molecular de 60 000 daltons y una concentracin muy pequea circula como PRL-grande-grande (BigBig-PRL).1,2 El origen de las formas moleculares de la PRL no se conoce con exactitud. Los extractos hipofisarios y los medios de cultivos de la glndula hipofisaria humana tienen formas de PRL similar a la del plasma y no se ha demostrado la conversin de PRL-pequea en PRL-grande, en sueros incubados con PRL-pequea; aunque la congelacin y la descongelacin repetida del suero, o el almacenamiento por tiempo prolongado, pueden convertir algo de la PRLgrande en PRL-pequea. Estos hechos sugieren que la PRL-grande no se forma por agregacin de la PRL-pequea con una protena transportadora del plasma. Es posible que sea un producto secretorio de la hipfisis y represente la PRL-pequea unida a otra fraccin proteica no conocida an. Es poco probable que la PRL-grande sea un dmero o un trmero formado a partir de la PRLpequea. La PRL-grande-grande parece ser de carcter heterogneo y representar, en parte, formas agregadas de la hormona.1,2

Estructura molecular de la prolactina

La PRL es una hormona proteica polimorfa, formada por 198 aminocidos con tres uniones internas debidas a enlaces disulfricos, un peso molecular calculado de unos 22 550 daltons para el monmero y un punto isoelctrico de 5,1. Est presente en el suero o en el plasma de la mujer y del feto, en el lquido amnitico, en el plasma seminal, mucus cervical, en el lquido cefalorraqudeo y en otros sitios del organismo2 (cuadro 4.2).
Formas heterogneas de la prolactina humana

La PRL humana, al igual que la hGH y otras hormonas peptdicas, circula en el plasma en diferentes formas moleculares. La mayor parte de la PRL circula en forma monomrica o PRL-pequea (little-PRL), con un peso molecular de 22 000 daltons. Otra fraccin, de menor cuanta (8,2 %), con

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La PRL-pequea y la PRL-grande tienen afinidades similares con respecto al antisuero para la PRL y son tambin comparables en su unin a los receptores de la PRL. La PRL-grande-grande tiene poca afinidad por los receptores y, por tanto, tiene menor accin biolgica, comparada con su inmunoactividad hallada en el RIA. Los patrones cromatogrficos de las pacientes con hiperprolactinemia y menstruaciones normales tienen un predominio de PRL-grande-grande (79 %), mientras que las pacientes con trastornos menstruales tienen un predominio de PRL-pequea (69 %).20
DIFERENCIAS ENTRE LAS ESPECIES

Al aumentar la escala evolutiva de las especies, la PRL muestra crecientes diferencias inmunolgicas y biolgicas. En todos los vertebrados puede encontrarse una hormona con algunas de las funciones biolgicas propias de la PRL. La PRL bovina y la ovina tienen pequeas diferencias en su estructura aminoacdica y son esencialmente idnticas en su potencia biolgica e inmunolgica. La PRL humana tiene una marcada semejanza aminoacdica con la PRL bovina y ovina, una potencia biolgica similar a la hormona ovina, cuando se mide por anlisis biolgico en la mama de ratn, y una considerable reactividad inmunolgica cruzada con la ovina. Esto ha sido til para producir anticuerpos con la afinidad suficiente por la PRL humana, como para ser utilizados en su determinacin. La PRL de mono rhesus tiene una semejanza inmunolgica tal con la hormona humana, que puede ser analizada por medio de RIA humano homlogo.2
Relacin entre la prolactina, la somatotropina y el lactgeno placentario

cin gentica de un pptido ancestral de menor tamao molecular. Los primates son los nicos vertebrados con GH intrnsecamente lactognica y no se sabe por qu se ha conservado esta actividad, pues se ha perdido en la GH de otras especies2 (cuadro 4.3). La hGH y el hPL producen cambios lactacionales en la glndula mamaria del conejo, causan efectos luteotrpicos en ratas y estimulan la proliferacin del epitelio del buche de las palomas. Sin embargo, el hPL tiene muy poca actividad somatotrpica y es improbable que la hGH tenga un papel importante en el desarrollo mamario y en la lactancia humana, pues su secrecin se suprime durante la segunda mitad del embarazo y las pacientes con deficiencia gentica de hGH pueden tener un desarrollo mamario y una lactancia normal. Tres tipos de mamferos (roedores, rumiantes y primates), producen protenas en la placenta relacionadas en estructura con la PRL y la hGH. Curiosamente, en primates, el lactgeno placentario est ms relacionado con la GH, mientras que en los roedores y en los rumiantes tiene ms similitud estructural con la PRL. 21 Cuadro 4.3. Relacin entre la prolactina, la hormona del crecimiento y el lactgeno placentario
Tienen semejanza en su estructura aminoacdica y en la posicin de sus puentes disulfricos Es posible que tengan un precursor comn al inicio de la evolucin de los vertebrados La hGH tiene accin lactognica en primates La hGH y el hPL tienen accin lactognica en diversos ensayos biolgicos En primates, el lactgeno placentario est ms relacionado con la hGH y en roedores y en rumiantes tiene ms similitud estructural con la PRL El lactgeno placentario es un potente lactgeno y participa en el desarrollo de la mama en varias especies. Su participacin en el desarrollo mamario humano se discute
hGH: hormona del crecimiento humana. hPL: lactgeno placentario humano

La PRL, la hGH y el hPL tienen grandes semejanzas en su estructura aminoacdica, la posicin de los puentes disulfricos y en un residuo de triptfano de localizacin central. Estas semejanzas permitieron plantear la hiptesis de un precursor comn al comienzo de la evolucin de los vertebrados, posiblemente por un proceso de reduplica-

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El hPL es un potente lactgeno en varios sistemas experimentales, pero su participacin en el desarrollo mamario humano se discute. En la rata, la fetectoma selectiva produce una gran disminucin del lactgeno placentario, con serio deterioro del desarrollo de la mama y de la lactancia en el perodo posparto. Sin embargo, no se ha aclarado si el hPL afecta de forma similar a la mama en el embarazo humano. Es probable que la PRL y el hPL estimulen la formacin de los receptores estrognicos, aumentando as, la sensibilidad de la mama al estradiol (E2).1,2
METABOLISMO DE LA PROLACTINA

Cuadro 4.4. Almacenamiento de prolactina

Las clulas lactotropas constituyen de 10 a 25 % de las clulas de la adenohipfisis, y se agrupan en la parte lateral y anteromedial de la glndula La PRL se almacena en grnulos secretorios que se caracterizan por el polimorfismo de su forma y tamao, en relacin con su estado funcional La hipfisis humana almacena unos 100 g de PRL/glndula La PRL se secreta por exocitosis con mayor rapidez que otras hormonas hipofisarias y tiene un recambio alto en los grnulos de secrecin. La cantidad de PRL liberada durante la estimulacin con TRH puede superar el contenido total de la glndula Durante el embarazo aumenta el nmero de clulas lactotropas y su contenido de PRL El cinc estabiliza las uniones intermoleculares de la PRL y favorece su polimerizacin y almacenamiento
PRL: prolactina. TRH: hormona liberadora de hormona tiroestimulante

Almacenamiento de prolactina

Las clulas lactotropas constituyen del 10 al 25 % de las clulas de la adenohipfisis, y tienden a agruparse en la parte lateral y anteromedial de la adenohipfisis. La PRL se almacena en los grnulos secretorios de las clulas lactotrpicas, stos miden 185 35 n y se caracterizan por el polimorfismo de su forma y tamao en relacin con su estado funcional. La PRL tiene un recambio alto y es liberada por exocitosis de sus grnulos de secrecin con mayor rapidez que otras hormonas, como la hGH que se almacena por un perodo de tiempo mayor 22 (cuadro 4.4). Con los mtodos de tinciones tradicionales se demuestra que la PRL est contenida en clulas eosinfilas, difciles de distinguir de las que contienen hGH. En nuestros das, los procedimientos ms recientes que emplean anticuerpos anti PRL, en combinacin con coloraciones fluorescentes o sensibles para las peroxidasas, distinguen claramente las clulas lactotropas.23-25 El contenido de PRL de la hipfisis humana normal, obtenida poco despus de la muerte, es de unos 100 mg/glndula. Pero la PRL es ms lbil que la hGH y se degrada durante su procesamiento; por lo tanto, su contenido in vivo puede ser mayor. En comparacin, las reservas hipofisarias de la hGH son 50 a 100 veces mayores que las de PRL (5 a 10 mg/glndula). Sin embargo, el recambio de PRL dentro de la hipfisis es

rpido y la cantidad de PRL liberada 1 hora despus de realizarse una prueba con TRH puede exceder al contenido total de la glndula.22 Durante el embarazo hay un aumento del nmero de lactotropos y de su contenido de PRL. La PRL tambin se detecta fcilmente por mtodos inmunolgicos en muchos tumores hipofisarios, varios de los cuales se comportan como cromfobos con las coloraciones tradicionales. El cinc inhibe la liberacin de PRL, estabiliza sus uniones intermoleculares, favorece su polimerizacin y su almacenamiento en los grnulos secretorios. Si se remueve el cinc con urea o EDTA y se exponen los enlaces a tioles libres, se inicia un intercambio tiol disulfrico que transforma los grupos disulfricos intermoleculares en intramoleculares y se inicia la monomerizacin de la PRL, antes de su liberacin por exocitosis.26
Sntesis de prolactina

Los fragmentos de hipfisis mantienen la produccin hormonal durante horas o

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das, segn las condiciones de incubacin. La concentracin de PRL aumenta con el tiempo, mientras que disminuye la de otras hormonas hipofisarias. sto se explica por la prdida de la inhibicin hipotalmica tnica sobre la liberacin de PRL y la ausencia de hormonas hipotalmicas estimuladoras de las otras hormonas hipofisarias. Si se aade leucina marcada con tritio al medio de cultivo, sta es rpidamente absorbida por la glndula y ms de la mitad es liberada en forma de PRL inmunoprecipitable. Esto indica que la sntesis y liberacin de PRL son rpidas y que el almacenamiento es relativamente pequeo dentro de la glndula. 1, 2
Secrecin de prolactina

La PRL se secreta por un proceso de exocitosis, similar al observado para otras hormonas. El proceso provoca una disminucin general de los grnulos de secrecin en el citoplasma celular (cuadro 4.5). Cuadro 4.5. Secrecin de prolactina
La PRL se secreta por exocitosis al igual que otras hormonas La secrecin de PRL es pulstil, fluctuando un 20 % alrededor de la media sin sobrepasar los valores normales En el feto, la PRL aumenta despus de las 20 semanas hasta alcanzar niveles de 500 ng/mL, que se mantienen hasta el parto. Despus del parto, desciende hasta 50 a 80 ng/mL dentro de los primeros 7 das de vida extrauterina y a los niveles normales del adulto hacia la sexta semana La secrecin de PRL aumenta durante la pubertad en la nia y disminuye en la mujer menopusica Los niveles de PRL alcanzan su acm al final del tercer trimestre en la mujer embarazada En mujeres que lactan, la PRL se mantiene elevada y alcanza sus niveles basales alrededor del tercer o cuarto mes despus del parto No se ha demostrado la existencia de variaciones circanuales, pero s un ritmo circadiano, con un pico nocturno de secrecin relacionado con las etapas iniciales del sueo
PRL: prolactina

La secrecin de PRL puede variar en las diferentes etapas de la vida. En el feto, los niveles sricos se mantienen alrededor de 20 ng/mL hasta la semana 20 de la gestacin. En este momento, se produce un aumento marcado de la PRL srica que alcanza unos 500 ng/mL y se mantiene elevada hasta el nacimiento. Despus del nacimiento, disminuye hasta 50 a 80 ng/mL durante los primeros 7 das de vida. Alrededor de la sexta semana de vida extrauterina los niveles de PRL disminuyen hasta los niveles normales del adulto y se mantienen sin diferencia entre ambos sexos hasta el momento de la pubertad. En el perodo puberal aparecen diferencias sexuales en la secrecin de la PRL, sus niveles son mayores en la nia, reflejo del aumento de la secrecin de estrgenos ovricos en esta etapa. Esta diferencia sexual se mantiene durante toda la etapa reproductiva de la mujer y disminuye con la menopausia, momento en que la concentracin de PRL vuelve a ser igual a la del varn. En la mujer embarazada, los niveles de PRL aumentan hasta alcanzar su acm al final del tercer trimestre. Despus del parto, la secrecin de PRL pasa por tres perodos. En la primera semana, existen altos niveles de PRL que se mueven poco durante el amamantamiento. En la segunda y tercera semana, el nivel de PRL es la mitad del de la primera semana y aumenta unas 10 veces cuando la mujer amamanta al nio. Durante el tercer y cuarto mes, los niveles de PRL alcanzan de nuevo sus niveles basales y se elevan poco durante el amamantamiento, pero se mantiene una secrecin de leche materna adecuada.1,2 Al parecer, los cambios en la secrecin de PRL en el perodo postparto se deben a cambios en la amplitud, pero no en la frecuencia de los pulsos ni en el aclaramiento plasmtico de la PRL. Los picos de secrecin de PRL se producen cada 97 10 min durante la tercera semana y cada 114 9,9 min durante el tercer mes. Sin embargo, los picos de PRL son de 250 60 ng/mL durante la tercera semana y de 96 34 ng/mL durante el tercer mes del posparto.27

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Los niveles basales de PRL muestran fluctuaciones circadianas que reflejan, probablemente, oscilaciones en el tono del control central de su secrecin. Durante la noche, se produce un pico de secrecin de PRL relacionado con los diferentes perodos del sueo, pero no con los perodos de luz y oscuridad. El pico nocturno de PRL alcanza sus niveles ms altos en los perodos finales del sueo, entre 1 a 5 a.m., a diferencia del pico de hGH que alcanza sus mayores niveles en los perodos iniciales del sueo. El ritmo circadiano est presente desde el final de la vida fetal, pero est ausente en la hiperprolactinemia patolgica. Se discute la existencia de variaciones cclicas de los niveles plasmticos de PRL durante el ciclo menstrual. Falk y Anderson,28 detectaron un aumento transitorio de la PRL durante la fase ltea en 36 % de las mujeres ovuladoras normoprolactinmicas. La importancia fisiolgica de estos hallazgos se discute, pues las cantidades de progesterona (P) en la fase luteal fueron normales en estas mujeres. Tambin se ha comunicado un aumento de la secrecin de PRL y mayores oscilaciones en su secrecin al final de la fase proliferativa y en la fase secretoria del ciclo, coincidiendo con el pico preovulatorio de los estrgenos, pero estos hallazgos no son constantes.1,2
PRESENCIA DE PROLACTINA EN EL ORGANISMO

La elevacin de PRL es infrecuente en hombres sin sntomas de hiperprolactinemia, como la impotencia, la aneyaculacin, la ginecomastia y/o la galactorrea. Incluso, en hombres infrtiles con concentracin espermtica disminuida, su concentracin habitualmente es normal y tiene poco valor su estudio en ausencia de sntomas de hiperprolactinemia.30,31
Lquido amnitico

El lquido amnitico humano tiene concentraciones de PRL 2 a 100 veces mayores que el suero materno. En las primeras 20 semanas, su concentracin es de 1200 a 7000 ng/mL. Su concentracin es mayor durante los dos primeros trimestres del embarazo, alcanza un pico en el segundo trimestre y luego disminuye al final del embarazo. La mayor parte de la PRL del lquido amnitico se produce en la clula decidualizada del estroma endometrial, accin que es inducida por la P. El inicio de su sntesis coincide con el inicio de la decidualizacin y aumenta su concentracin a medida que la reaccin decidual se extiende por el estroma endometrial.22, 32-34
Lquido cefalorraqudeo

Sangre

El RIA de PRL tiene una sensibilidad de 1 a 2 ng/mL y puede detectar fcilmente la hormona en el suero humano. La hormona tiene una vida media de 20 a 30 min y se calcula que son liberados unos 200 g diarios en la sangre. Los valores medios en la mujer son de unos 10 ng/mL, con un lmite mximo normal de 20 ng/mL. En la prctica cualquier valor mayor que 15 ng/mL en el hombre o mayor que 20 ng/mL en la mujer debe considerarse sospechoso y potencialmente anormal.2,22,28 La PRL se une en el plasma a protenas transportadoras (PRLBP) con alto peso molecular, de las cuales se han logrado identificar dos fracciones con peso molecular de 50 y 160 kd.29

Las concentraciones de PRL en LCR varan de 1/2 a 1/20 de sus concentraciones sricas. En individuos normales y en pacientes con tumores hipofisarios, puede haber secrecin directa de PRL en el LCR. En normales pueden detectarse niveles bajos de PRL, cercanos al umbral de sensibilidad del anlisis. En embarazadas se han hallado valores promedios de 6,9 ng/mL; y en pacientes con prolactinomas, se han detectado valores de 4 000 ng/mL. 2
Leche

La PRL puede detectarse en la leche de madres que amamantan o de pacientes con galactorrea. En la leche de estos pacientes se han hallado valores medios de PRL de 69 ng/mL (rangos 8,5 a 215 ng/mL), y niveles promedio de PRL srica de 56 ng/mL (rangos 9,8 a 300 ng/mL). La PRL en la leche se relaciona con la PRL srica, aunque la pro-

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porcin de las concentraciones leche/suero vara en diferentes individuos y en diferentes muestras del mismo individuo. Su concentracin en la leche es mayor en las etapas iniciales de la lactancia y disminuye en etapas tardas de la misma. Es posible que la PRL de la leche participe en alguna forma en el desarrollo neonatal.35
Semen

la concentracin de PRL vara en los diferentes folculos, lo que sugiere la existencia de factores locales que regulan la concentracin de PRL en el lquido folicular.36
Otros sitios

Los valores de PRL en el plasma seminal son de 7,5 3.1 ng/mL. En hombres con concentracin y movilidad espermtica normal, se han hallado niveles de PRL en sangre de 14,7 1,48 ng/mL y valores de 10,0 1,05 ng/mL en el plasma seminal. Las concentraciones sanguneas y seminales de la PRL no cambian significativamente con las diferentes concentraciones de testosterona srica (T) y se regulan independientemente. Al parecer, la movilidad espermtica y la actividad secretoria de las vesculas seminales se correlacionan mejor con la PRL seminal que con la plasmtica.2,30,31 Se ha sealado que la PRL srica puede estar elevada en hombres con azoospermia y valores bajos de cido ctrico en el plasma seminal. 2, 30, 31 Por otra parte, la PRL seminal se correlaciona directamente con la movilidad espermtica e inversamente con la concentracin de espermatozoides. Puede aumentar en los hombres con altos niveles de cido ctrico seminal y disminuir en hombres con fructosa seminal baja. Si se aade PRL al semen aumenta el consumo de oxgeno de los espermatozoides, posiblemente debido a la activacin de la adenilciclasa que aumenta la concentracin de AMPc, un componente importante en el control de la movilidad espermtica.2,30,31
Ovario

Se ha hallado PRL inmunorreactiva en la orina y se han desarrollado mtodos sensibles para medirla, pero su uso no se ha generalizado en la prctica clnica diaria. 2, 8 El fluido uterino producido por el endometrio secretorio contiene PRL, pero no el producido por el endometrio proliferativo y, al parecer, la P es un factor importante en el control de la concentracin de la PRL uterina.37,38
Produccin ectpica de prolactina

La PRL excepcionalmente se produce fuera de la hipfisis y aunque pueden encontrarse trazas de PRL en extractos de muchos tejidos, es probable que sea PRL derivada del suero. A diferencia de la ACTH, la vasopresina y otras hormonas, es rara la produccin ectpica de PRL por los tumores no hipofisarios. Se ha descrito su produccin ectpica en pacientes con carcinoma broncognico, hipernefroma, tumor ovrico de los cordones sexuales, por la pared de un quiste dermoide del ovario y por una lnea celular linfoblastoide.2,39,40 Por otra parte, la PRL puede ser sintetizada tambin por las clulas miometrales de la mujer posmenopusica estimuladas con hGH y por las clulas estromales decidualizadas del endometrio de la fase secretoria tarda y del embarazo.41-43
CONTROL DE LA SECRECIN DE PROLACTINA

Se ha demostrado la existencia de PRL en el lquido folicular. Su concentracin es independiente de la plasmtica y quizs dependa de receptores especficos con alta afinidad para la PRL, la produccin folicular de PRL o ambos factores a la vez. En mujeres estimuladas para fertilizacin in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET),

La PRL es la nica hormona hipofisaria que se regula por un control inhibitorio del hipotlamo y que el regulador no es una hormona proteica, sino una amina, la dopamina producida por las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminrgico (TIDA). La secrecin de PRL, como todas las hormonas hipofisarias, se produce en forma de pulsos, que en el caso de la PRL son ms frecuentes al comienzo de la

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noche. El estrs estimula la secrecin de PRL y puede falsear sus determinaciones cuando las punciones venosas son traumticas o el individuo es muy temeroso, pero su influencia es muy variable de un individuo a otro. Los estrgenos actan sobre las clulas lactotropas hipofisarias, estimulan la liberacin de PRL, son responsables de la hiperplasia de dichas clulas y del aumento de volumen y la vascularizacin de la glndula hipofisaria durante el embarazo (Fig. 4.3). En realidad, el control de la secrecin de PRL es muy complejo y no se conoce con exactitud la accin fisiolgica de todos los factores que participan en su regulacin. En l intervienen una serie de factores inhibidores y estimuladores que modulan dicha secrecin, aunque se acepta que la resultante de la accin hipotalmica sobre la hipfisis tiene un efecto inhibitorio tnico sobre la secrecin de la PRL, ejercido por la dopamina. Adems de la dopamina, de otros posibles factores inhibidores de la PRL (PIF) y del factor liberador de PRL (PRF), intervienen tambin en la secrecin de PRL, las aminas bigenas, la TRH, la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), los opioides endgenos, otros polipptidos y las PGs.

El mecanismo exacto de la accin y la importancia fisiolgica de los factores reguladores de la secrecin de PRL se desconoce en muchas situaciones. La propia PRL puede inhibir su propia secrecin a nivel hipofisario e hipotalmico, pero no se conoce hasta que punto esta va puede operar fisiolgicamente. En ratas, la disminucin de la sensibilidad de este feed-back quizs participe en la hiperprolactinemia que se produce durante la lactancia2,44 (cuadro 4.6).
Factor inhibidor de la secrecin de prolactina (PIF)

La desconexin entre el hipotlamo y la hipfisis, por transeccin del tallo o por trasplante de la hipfisis en la cpsula renal, aumenta la secrecin de PRL y disminuye la de otras hormonas hipofisarias. Esto demuestra que la PRL est sujeta a la inhibicin tnica del hipotlamo, por va de la secrecin de un neurotransmisor inhibidor de su secrecin o PIF. No hay duda de que la forma predominante de regulacin de la PRL es inhibitoria, y, es probable, que casi todas las fluctuaciones de corta duracin de la secrecin de PRL estn mediadas por variaciones en los niveles de PIF, que llega a la hipfisis

Fig. 4.3. Regulacin de la prolactina. El hipotlamo tiene un efecto inhibitorio predominante sobre la secrecin de PRL, que se ejerce mediante la dopamina secretada por las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminrgico (TIDA). La succin del pezn y el estrs tienen un efecto estimulador de la liberacin de PRL, inhibiendo la liberacin de dopamina o estimulando la secrecin de factores liberadores de PRL. Los estrgenos sensibilizan a la hipfisis para la liberacin de PRL. La propia PRL inhibe su secrecin a nivel hipofisario e hipotalmico. PIF: factor inhibidor de la liberacin de PRL. PRF: factor liberador de PRL. TRH: hormona liberadora de la hormona tiroestimulante

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Cuadro 4.6. Control de la secrecin de prolactina

Prolactina Factor inhibidor de la PRL (PIF) Factor estimulador de la PRL (PRF) Dopamina y otras aminas bigenas Inhibe su propia liberacin por feed-back ultracorto y corto. Se desconoce la importancia fisiolgica de estos hechos Inhibe tnicamente la liberacin de PRL. Se identifica con la dopamina Estimula la secrecin de PRL. Se desconoce su estructura e importancia fisiolgica Dopamina: inhibe la secrecin de PRL por accin directa sobre la hipfisis. Se considera que es el PIF o el ms importante de estos factores Serotonina: efectos contradictorios. Es posible que estimule la secrecin de PRL Acetil colina: inhibe la secrecin de PRL cido -aminobutrico (GABA): en ratas, inhibe las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminrgico y los niveles de PRL Opioides: la morfina, las encefalinas y la -endorfina antagonizan la dopamina y estimulan la secrecin de PRL Polipptido intestinal vasoactivo (VIP): inhibe la liberacin de PRL Neuropptido Y (NPY): potencia el efecto inhibitorio de la dopamina sobre la secrecin de PRL Estimula la liberacin de PRL. Se discute su participacin en condiciones fisiolgicas Las fenotiazinas, las butirofenonas y la pimozida bloquean los receptores de la dopamina y aumentan la liberacin de PRL Inhiben la liberacin del PIF, estimulan las clulas lactotropas e inducen la formacin de los receptores de la PRL en diferentes tejidos. Accin sinrgica con la PRL en la diferenciacin mamaria y antagnica en la secrecin de la leche Progesterona: puede estimular o inhibir la secrecin de PRL en distintas especies Cortisol: el hipercortisolismo puede disminuir los niveles de PRL, y viceversa, el hipocortisolismo En el hipotiroidismo aumentan los niveles de PRL y su respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) Inhibe la liberacin de PRL Prostaglandinas de la serie E y F pueden estimular la liberacin de PRL Edad y Sexo: la PRL aumenta en el feto a partir de las 20 semanas. En la mujer aumenta en la pubertad y disminuye en la menopausia Ritmo Diurno: hay un marcado aumento nocturno en la secrecin de PRL, relacionado con el sueo Ejercicio fsico y estrs: aumentan la liberacin de PRL Embarazo: los niveles de PRL aumentan durante el embarazo. Despus del parto, si no hay lactancia, vuelven a niveles normales a los 2-3 meses Succin del pezn: aumenta la liberacin de PRL y oxitocina

Opioides y pptidos endgenos

Hormona liberadora de tirotropina Antidopaminrgicos Estrgenos

Otras hormonas esteroideas

Hormonas tiroideas Melatonina Prostaglandinas Factores fisiolgicos

por la sangre del sistema portal hipotlamohipofisario. El PIF, a su vez, parece estar controlado principalmente por estmulos que actan sobre el hipotlamo. En la actualidad, se considera que la dopamina es el propio PIF o el ms importante de estos factores inhibidores de la secrecin de PRL. Los factores inhibidores de la PRL se regulan por los estrgenos, la succin del pezn, la melatonina y otros factores que a travs del PIF modulan indirectamente la secrecin de PRL. Estos factores son tratados con posterioridad en esta misma seccin.

Factor estimulador de la secrecin de prolactina (PRF)

Los extractos hipotalmicos contienen por lo menos dos sustancias que estimulan la liberacin de PRL: la TRH, y un factor no TRH liberador de PRL. 45, 46 No se ha logrado precisar la estructura, la importancia fisiolgica, ni el grado en que el PRF, o los PRFs, pueden participar en el control de la secrecin de PRL. Sin embargo, se ha demostrado su presencia en clulas de la hipfisis posterior y en el tejido tumoral del lbulo hipofisario intermedio del ratn y no se pue-

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de descartar su participacin en la liberacin de PRL y somatostatina. 46

Dopamina y otras aminas bigenas

Las neuronas bioaminrgicas producen aminas que modulan la secrecin de las neuronas peptidrgicas. A su vez las neuronas peptidrgicas producen hormonas hipotalmicas que actan sobre la hipfisis (Fig. 4.4). El sistema de neuronas bioaminrgicas comprende: el sistema dopaminrgico; serotoninrgico; colinrgico; noradrenrgico; sistema del cido -aminobutrico (GABA), y el sistema histaminrgico. En el caso particular de la secrecin de PRL, el sistema dopaminrgico tiene una participacin esencial y acta directamente sobre las clulas lactotropas hipofisarias. Dopamina La dopamina se sintetiza en las neuronas del sistema TIDA. Las terminaciones axonales de estas neuronas terminan en el plexo capilar de la eminencia media hipotalmica, donde liberan la dopamina que es transportada hasta la hipfisis por los vasos portales hipofisarios. La membrana de la clula lactotropa hipofisaria tiene receptores capaces de internalizar la dopamina. Todo parece indicar que existe un flujo continuo de dopamina hacia el interior de las clulas lactotropas, que determina el estado de inhibicin tnica fisiolgica de las clulas lactotropas. El mecanismo por el cual la dopamina puede inhibir la secrecin de PRL es poco conocido y, aunque su liberacin puede ser inhibida por el 35AMPc, el efecto parece debido a un aumento del flujo del Ca2+ intracelular a travs de los canales de este ion, ms que por la accin del AMPc.47-50 La administracin de dopamina intravenosa, intraventricular, en el tallo hipofisario o aadida al medio de cultivo de tejido hipofisario, inhibe la liberacin de PRL, lo que demuestra su accin directa sobre la hipfisis. La L-dopa, que es decarboxilada y convertida en dopamina, suprime transitoriamente la PRL srica cuando se adminis-

Fig. 4.4. Control Neuroendocrino de la Hipfisis. La neurona 1 es una neurona bioaminrgica que conecta con el cuerpo de una neurona peptidrgica tuberoinfundibular (3). La neurona 2 es una neurona bioaminrgica que tiene conexin axo-axonal con la neurona peptidrgica. Las neuronas 3 y 4 representan neuronas peptidrgicas del sistema tuberoinfundibular que producen hormonas hipofisotrpicas hipotalmicas y las liberan en los vasos portales hipofisarios, desde donde alcanzan la adenohipfisis. La neurona 5 representa las neuronas peptidrgica de los sistemas supraptico y paraventricular que producen oxitocina y vasopresina, que son transportadas y almacenadas en la neurohipfisis. Las neuronas bioaminrgicas conectan los estmulos del medio externo con el sistema de neuronas peptidrgicas del rea hipofisotrpica hipotalmica. Reproducido de Gay VL. The hypothalamus: physiology and clinical use of releasing factor. Fertil Steril 1972; 23:50.

tra por va oral. Otros agonistas dopamnicos, como la apomorfina, tambin suprimen la produccin de PRL, in vivo, en el hombre, probablemente por accin directa hipofisaria e hipotalmica. Como quiera que la naturaleza qumica exacta del PIF no est establecida y que la dopamina puede actuar directamente sobre la hipfisis inhibiendo la secrecin de PRL, se ha sugerido que la dopamina puede ser el mismo PIF o el ms

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importante de estos factores inhibidores de la secrecin de PRL. 51 Los derivados del cornezuelo del centeno, con propiedades agonistas dopaminrgicas, son efectivos para suprimir la PRL durante perodos prolongados y se utilizan en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Los altos niveles de fenilalanina pueden disminuir la produccin de dopamina y noradrenalina. En pacientes con fenilcetonuria mal controlados, los altos niveles de fenilalanina se asocian con los bajos niveles de dopamina, elevacin de la PRL srica y mayor frecuencia de irregularidades menstruales. 52
Serotonina

Opioides y pptidos endgenos

Se ha sealado que la serotonina estimula la secrecin de PRL, pero no est claro si es un modulador importante de su secrecin y las observaciones sobre su accin son contradictorias. 53 Por el contrario, se ha sealado que el bloqueo de los receptores de la serotonina puede aumentar la frecuencia y la amplitud de los pulsos de PRL y que la ciproheptadina, un inhibidor de la serotonina, aumenta la liberacin de PRL. Este efecto puede explicarse tambin por la accin antidopaminrgica de la ciproheptadina. 2, 54 Son necesarios ms estudios sobre la accin de la serotonina en la liberacin de PRL, pero hay que tener en cuenta que algunos antiserotoninrgicos tienen tambin accin antidopaminrgica, como la ciproheptadina y la metisergida, lo que dificulta la interpretacin de los resultados.
Otras aminas bigenas

El sistema colinrgico parece tener un efecto inhibitorio en la secrecin de PRL. En humanos con bloqueo de los receptores de la dopamina, los mecanismos colinrgicos pueden inhibir la secrecin de PRL, lo que indica la presencia de un mecanismo independiente de la dopamina. 2 La accin del sistema gabargico en la liberacin de PRL es compleja. En ratas, el GABA inhibe tnicamente el sistema de neurona TIDA, disminuyendo la concentracin de dopamina y aumentando la concentracin de PRL plasmtica. 55

Los opioides son pptidos endgenos que tienen una gran afinidad por los receptores de la morfina. Opioides, como la morfina, las encefalinas y la -endorfina, estimulan la liberacin de PRL y disminuyen o revierten la accin inhibidora de la dopamina. Los antagonistas de los opiceos, como la naloxona, inhiben la secrecin de PRL. Es probable que los opioides sean responsables de la elevacin de la PRL en situaciones de estrs fsico y psquico, interfiriendo el control inhibitorio hipofisario producido por la dopamina. Se ha hallado un aumento de proencefalina en los tumores secretores de PRL y que la PRL es capaz de inducir la formacin de encefalinas en la neurona del sistema TIDA, mientras que el bloqueo crnico de la actividad opioide con naltrexona, puede disminuir los niveles de PRL en la fase luteal56-59 (cuadro 4.7). El pptido intestinal vasoactivo (VIP) parece mediar, a travs de un mecanismo autocrino/paracrino, la liberacin del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) y de la PRL producida por la TRH. Por otra parte, puede intervenir en el mecanismo de inhibicin dopaminrgico de la liberacin de PRL, inhibiendo la expresin del ARNm de la PRL y la liberacin de esta hormona. En contrario, tambin se ha sealado que la accin del IGF-I en la liberacin de PRL puede ser mediada por el VIP, por un mecanismo de accin autocrino/paracrino. 60, 61 El neuropptido Y (NPY) aumenta su expresin en el hipotlamo medio basal durante la lactacin. En parte, este aumento se debe a su aparicin en la neurona del sistema TIDA. Su accin parece ampliar el efecto inhibitorio de la dopamina sobre la secrecin de PRL y parece mediado por un efecto en los canales de calcio, que bloquea la entrada del Ca2+ extracelular al interior de la clula. 62
Hormona liberadora de hormona tiroestimulante (TRH)

Poco despus de su caracterizacin como hormona liberadora de TSH, se comprob

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Cuadro 4.7. Accin de los pptidos naturales en la liberacin de PRL

1. Inhibidores Arginina-vasopresina (in vitro) Histidil-prolina-dicetopiperacina (metabolito principal de la TRH) Somatostatina cido piroglutmico Neuropptido Y 2. Estimuladores Calcitonina (in vitro) Arginina-vasopresina (in vitro) Colecistoquinina (in vitro) Sustancia P (in vivo) TRH (in vivo e in vitro) VIP (in vitro) hGH-RH (in vivo) Opioides Encefalinas (in vivo) -endorfina (in vivo) Met-encefalina (in vitro) 3. Ambas acciones Gastrina: estimuladora Gastrina intratecal: inhibidora Bombesina: estimuladora en ratas tratadas con estrgenos Bombesina: inhibidora en ratas con estrs Neurofensina: estimuladora en ratas sin estrs Neurofensina: inhibidora en ratas con estrs
Modificado de: Andino N, Bidot C, Machado J y Cuti E. La prolactina y la infertilidad femenina. En: Temas de reproduccin femenina. RS Padrn-Durn Ed. Editorial Cientfico Tcnica, La Habana 1990:51. hGHRH: hormona liberadora de hormona del crecimiento humana. TRH: hormona liberadora de hormona tiroestimulante. VIP: polipptido intestinal vasoactivo.

ca en la liberacin de PRL y, por tanto, no se reconoce como el PRF. La concentracin de TSH no aumenta por la succin del pezn, como la PRL, lo que sugiere que la TRH no es la responsable del aumento de la PRL durante el proceso de amamantamiento. 63
Antidopaminrgicos, psicofrmacos y otros medicamentos

que la TRH liberaba PRL de las clulas clonadas de tumores hipofisarios de la rata, in vitro. 2 En humanos, est ampliamente demostrado que la administracin endovenosa y bucal de TRH libera PRL, por accin directa hipofisaria. En general, la TRH duplica los valores basales de PRL en la mayora de las pacientes con hiperprolactinemia funcional, pero su efecto estimulador es mucho menor en la mayora de las pacientes con tumores hipofisarios. Inicialmente se pens que la TRH podra ser el PRF. En la actualidad, se considera que la TRH no tiene participacin fisiolgi-

Las fenotiazinas, las butirofenonas y la pimozida bloquean los receptores dopaminrgicos, elevan la PRL en el suero humano y pueden producir galactorrea. La pimozida, a diferencia de los frmacos anteriores, bloquea los receptores de la dopamina, pero no los de norepinefrina. El mecanismo de accin de las drogas mencionadas es complejo. Pueden bloquear in vitro la inhibicin de la secrecin de PRL inducida por la dopamina, lo que supone una accin hipofisaria directa. No obstante, la seccin del tallo hipofisario en el mono suprime la respuesta a la clorpromazina, lo que indica un sitio de accin hipotalmico. 1, 2 Los tranquilizantes producen una elevacin moderada de los niveles de PRL, que tiende a estabilizarse o disminuir con el tratamiento a largo plazo. En un estudio con haloperidol, se observ un incremento de PRL desde los primeros 6 a 9 das, con un pico promedio de 37,4 ng/mL y un valor mximo de 77 ng/mL. Luego los valores tendan a estabilizarse con fluctuaciones menores.64 La clorpromazina intramuscular es el neurolptico ms estudiado como prueba de liberacin de PRL, dado su prolongado y potente efecto. No obstante, produce hipotensin postural y hay mucho solapamiento en la respuesta de las pacientes con hiperprolactinemia funcional y tumoral. La metoclopramida, un antiemtico no tranquilizante derivado de la procainamida, no causa hipotensin y produce una marcada estimulacin de la PRL. Al parecer, su accin se debe al bloqueo de los receptores centrales para dopamina, aunque puede tener otras acciones sobre el SNC. 2 Los barbitricos en grandes dosis elevan la PRL srica en ratas y en monos, pero se discute su efecto en el hombre. El zolpidem, hipntico de accin rpida no benzodiaze-

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pnico, puede aumentar la liberacin de PRL. 65 Otras drogas que son activas a nivel del SNC pueden elevar la PRL srica, como la reserpina, imipramina, -metildopa, sulpirida, 3-yodotirosina, lisurida, morfina y el cido -hidroxibutrico, un metabolito del GABA. La arginina, que puede liberar hGH cuando se administra en grandes dosis por va endovenosa en el hombre, es tambin un dbil liberador de PRL. En el cuadro 4.8 se relacionan las principales drogas que pueden modificar la liberacin de PRL.
Estrgenos

Cuadro 4.8. Drogas que intervienen en la liberacin de prolactina

. Drogas que inhiben la liberacin de prolactina 1. Estimulacin del PIF Catecolaminas L-dopa Iproniacida Pirogalol Pargilina Derivados del ergot 2. Inhibicin directa de la liberacin de prolactina a) Derivados del ergot Bromoergocriptina Pergolide Metergolina Lisurida Lergotrile Tergurida Cabergolina Quinagolida (CV 205-502) Ergotamina Ergonovina b) L-dopa c) Roxindol . Drogas que estimulan la liberacin de prolactina 1. Inhibicin del PIF Estrgenos Melatonina Serotonina Clorpromazina Imipramina Reserpina Metildopa Metoclopramida Haloperidol Fenotiazinas Estradiol Pimocina Fenobarbital Tetrapenazina 2. Liberacin directa de prolactina TRH Estradiol Sulpirida Liotironina (T3) y Tiroxina (T4) (ratas)

La relacin entre la PRL y los estrgenos es compleja. El estradiol (E2) inhibe la secrecin del PIF en el hipotlamo, estimula directamente las clulas lactotropas hipofisarias y bloquea la accin lactognica de la PRL a nivel del tejido mamario. 2 Esta ltima accin explica que, a pesar de los altos niveles de PRL en la sangre, no se produzca secrecin lctea al final del embarazo y que sta aparezca despus del parto, cuando hay una cada brusca de los niveles de estrgenos. Los estrgenos elevan los niveles de PRL srica humana y pueden aumentar la respuesta a los estmulos liberadores de esta hormona, como las fenotiazinas y la TRH. El E2 aumenta el nmero de receptores de la PRL en diferentes tejidos. Sin embargo, en el tejido mamario ambas hormonas tienen acciones sinrgicas en la diferenciacin mamaria y antagnicas con respecto a la secrecin de leche. En dosis fisiolgicas, el efecto estimulador de los estrgenos sobre los niveles basales de PRL es menor que sobre los valores estimulados y puede ser difcil de percibir. La diferencia en los niveles de estrgenos explica las mayores concentraciones de PRL basales en la mujer; y la hiperprolactinemia e hiperplasia de las clulas galactotropas en la mujer embarazada. El efecto de los estrgenos no es inmediato y tarda horas o das, de manera que su administracin intravenosa no estimula agudamente la liberacin de PRL. En ratas, el tratamiento prolongado con estrgenos aumenta la secrecin de PRL, el recambio de dopamina en la neurona del sistema TIDA y la liberacin de noradrenalina.2

Por otra parte, los estrgenos actan directamente sobre las clulas lactotropas au-

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mentando la sntesis de PRL y parecen tener una accin desensibilizadora de stas clulas a la accin de la dopamina. Los estrgenos producen un cambio estructural en los receptores de la dopamina, que impide su accin y que persiste un tiempo despus de suprimida su administracin.66 En las ratas, la administracin de dietilestilbestrol es capaz de inducir la formacin de un adenoma secretor de PRL. El efecto parece estar relacionado con un aumento de la proteincinasa dependiente del AMPc, con un aumento del peso hipofisario y del contenido del ADN de la clula lactotrpica hipertrofiada e hiperplasiada, que sufre con posterioridad una degeneracin adenomatosa.67
Otras hormonas esteroideas

similares a sus efectos sobre la TSH, pero la supresin producida por las hormonas tiroideas de la respuesta de la PRL a la TRH, es menos completa que la de la TSH. La administracin de las hormonas tiroideas revierte la hiperprolactinemia y la galactorrea en el hipotiroidismo primario, pero no en pacientes eutiroideos con galactorrea.
Melatonina

Es una hormona producida por la glndula pineal que agrupa los melanocitos, disminuyendo as la pigmentacin de la piel. La melatonina inhibe la liberacin del PIF, lo que se ha demostrado en ratas sometidas a perodos largos de oscuridad, durante los cuales aumenta la sntesis de melatonina, se inhibe el PIF y, en consecuencia, aumenta la concentracin de PRL en la sangre.2
Prostaglandinas

La P tiene efectos estimuladores o inhibidores sobre la PRL, los que dependen de la especie animal, del sexo y del estado fisiolgico al administrar la hormona. Se ha comunicado tambin una accin estimuladora de la T, ms dbil que la de los estrgenos, sobre la secrecin de PRL. No obstante, no se conoce con exactitud la accin fisiolgica de la T sobre la secrecin de la PRL humana.68 La accin de los glucocorticoides sobre la liberacin basal y estimulada de PRL es contradictoria, lo que tal vez se deba a la diferencias de dosis y de las condiciones experimentales de los distintos estudios. Sin embargo, el hecho de que es necesario que se produzca un hipocortisolismo o un hipercortisolismo, para aumentar o disminuir los valores de prolactina, respectivamente, sugiere que los glucocorticoides no participan como reguladores fisiolgicos en la secrecin de la PRL humana.69
Hormonas tiroideas

La PGF2, usada para inducir el aborto en humanos, eleva la PRL srica. No obstante, los inhibidores de la sntesis de PGs, como la indometacina y el cido acetilsaliclico, no afectan la liberacin de PRL. Varias de las PGs de la serie E y F estimulan la liberacin de la PRL, y se ha sugerido que la PGE2 de origen hipotalmico puede estar involucrada en el aumento de PRL despus del tratamiento con estrgenos.1,2
Hipoglucemia

Los cambios fisiolgicos de la glucemia no tienen accin importante en la regulacin de la PRL srica humana. La hipoglucemia estimula la liberacin de PRL y hGH, pero su accin sobre la PRL es menos intensa y constante que sobre la hGH. La hipoglucemia inducida por insulina tiene menos utilidad para investigar los trastornos de la secrecin de PRL, que las otras pruebas de liberacin de esta hormona.
Factores fisiolgicos Edad y sexo

El exceso de hormonas tiroideas, por administracin exgena o tirotoxicosis, puede atenuar la respuesta de la PRL a la TRH y otros secretagogos, pero afecta poco sus niveles basales.70 El hipotiroidismo, por el contrario, aumenta los niveles basales de PRL y su respuesta a la TRH. Los efectos del hiper e hipotiroidismo sobre la PRL son

La PRL del feto se produce en la hipfisis fetal, que comienza a secretar PRL desde la semana 11 de la gestacin, con un marcado aumento de su produccin a partir de la semana 20 de la vida intrauterina.22 Des-

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pus del parto, los niveles de PRL en el feto disminuyen rpidamente y a las 4 a 6 semanas son similares a los del adulto normal. Su concentracin promedio, a partir del ao de edad y hasta la pubertad, es de 5 a 10 ng/mL, sin diferencia en ambos sexos. Durante la pubertad, en la nia hay un ligero aumento hasta los lmites femeninos normales. La declinacin postmenopusica se debe a una menor frecuencia de los pulsos de la PRL, que se hace similar al hombre y menor que en la mujer con ciclos menstruales. Los menores niveles de estrgenos son responsables de los menores niveles de PRL que se hallan en el hombre y en la mujer menopusica.22, 71 En hombres adultos, se ha descrito una leve declinacin con la edad; y en la mujer menopusica, pueden elevarse los niveles de PRL con el tratamiento de remplazo hormonal estrognico.71-73 Recientemente, se ha demostrado que las clulas lactotropas aisladas muestran variaciones da a da en la liberacin de PRL, que parecen relacionadas con el dimorfismo sexual. La clula lactotropa aislada puede liberar PRL en forma continua o intermitente y la cantidad de PRL secretada es mayor en la que libera PRL continuamente. Esta variedad de clulas lactotrpicas con liberacin continua de PRL, predomina en las clulas de las hipfisis obtenidas de las mujeres y es posible que ello sea un efecto inducido por los esteroides sexuales. 74
Ritmo diurno y efectos del sueo

Por otra parte, se ha comunicado que la PRL puede participar en la regulacin del movimiento REM en ratas, gatos y en conejos; y se ha demostrado que la inyeccin intraventricular y sistmica de PRL puede promover este movimiento en estas especies de animales.
Ejercicio fsico y estrs

El ejercicio fsico (aerbico y anaerbico) y el estrs (fsico y psquico), aumentan la liberacin de PRL. 77 Esta respuesta es mayor en la mujer que en el hombre. El control hormonal de las funciones cerebrales es importante durante el estrs y se ha demostrado un aumento de los receptores de la PRL en los plexos coroideos inducidos por el estrs, que tal vez participe en el transporte de la PRL hacia el fluido cerebroespinal. 78 La ciruga mayor es un estrs que desencadena una gran liberacin de PRL; aunque, en parte, su efecto se debe a la anestesia general. El ejercicio fsico intenso eleva los niveles de la PRL, pero en menor grado que los de la hGH. Se ha descrito tambin un aumento de la PRL en el entrenamiento de los corredores de maratn, sometidos a un ejercicio intenso y repetido. 79 El estrs psicolgico ha sido menos estudiado que el estrs fsico, pero tambin es capaz de aumentar los niveles de PRL. 80
Embarazo

Hay un marcado aumento nocturno de la secrecin de PRL, asociado a los perodos que siguen a los ciclos de movimiento ocular rpido (REM) durante el sueo. Este aumento no se produce si el individuo se mantiene despierto durante la noche, pero puede aparecer durante el da si se le permite dormir. En la hiperprolactinemia del embarazo y la inducida por estrgenos, est presente el pico nocturno de PRL, mientras que en los prolactinomas es habitual su ausencia. La liberacin de PRL durante el sueo no es tan intensa y mantenida como para que los niveles matinales de PRL sean diferentes en la mujer que duerme. 75

Hay un aumento sostenido de PRL materna durante la gestacin, hasta alcanzar niveles alrededor de 200 ng/mL al trmino del embarazo. Este aumento se relaciona con la mayor concentracin de estrgenos en la sangre y su funcin parece ser la preparacin de la mama materna para la lactancia, en accin sinrgica con la P y el E2. Despus del parto, si la mujer no lacta, la concentracin de PRL cae progresivamente hasta alcanzar los niveles normales en 2 a 3 meses. 22
Succin del pezn

Es un estmulo fisiolgico que produce una intensa liberacin de PRL, por inhibi-

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cin de la secrecin del PIF y/o debido a la estimulacin de los PRFs. Este estmulo mecnico es responsable del comienzo y mantenimiento de la lactancia despus del parto, aunque existen factores psicolgicos que pueden modular la respuesta. La estimulacin de la mama eleva los niveles de PRL, pero sin la estimulacin directa del pezn stos no alcanzan cifras tan elevadas. La succin del pezn produce un reflejo neurohormonal en el que el asa aferente es neural y el asa eferente es hormonal. Recientemente, se ha demostrado que el estmulo de la compresin de la mama, combinado con el estmulo de succin del pezn, aumenta la cantidad de leche.81 El acto de amamantar es el estmulo fisiolgico ms especfico y poderoso para la liberacin de PRL. Esta hormona comienza a aumentar a los pocos minutos de comenzar la succin del pezn y pueden elevarse de 6 a 10 veces las cifras basales al final del amamantamiento. Los hombres no responden a la estimulacin mamaria con un aumento de PRL; y en las mujeres que no estn amamantando, el aumento se produce slo en la tercera parte de ellas. En mujeres que han amamantado durante largos perodos, el aumento de PRL puede ser leve, lo que sugiere una refractariedad de las clulas lactotropas al estmulo de la succin a medida que avanza la lactacin. 82 Al parecer, el reflejo es favorecido por las hormonas y otros factores del embarazo y del parto. La oxitocina, mediador de la salida de leche, no libera PRL. Esto se confirma por su incapacidad de aumentar la liberacin de PRL cuando se administra parenteralmente a las madres que estn amamantando.2
Acto sexual

Ciclo menstrual

Son contradictorios los datos sobre las variaciones de la secrecin de PRL durante el ciclo menstrual. Sus niveles son mayores durante la fase ltea y puede haber un aumento en la fase folicular tarda, coincidiendo con el pico de hormona luteinizante (LH). Estas variaciones son pequeas y se enmascaran fcilmente por las fluctuaciones normales de la hormona, lo que puede explicar las discrepancias en estudios de sus variaciones durante el ciclo menstrual. Tambin se ha observado una respuesta algo mayor de la PRL a la estimulacin con TRH en fases periovulatorias y la fase ltea, comparadas con la fase folicular temprana.2
SECRECIN DE PROLACTINA EN ALGUNAS CONDICIONES PATOLGICAS

La PRL es la nica hormona hipofisaria que se afecta por el acto sexual. El acto sexual, cuando hay orgasmo, se asocia a un aumento de PRL srica en algunas mujeres normales. Este aumento no se relaciona ni depende de la estimulacin mamaria asociada y no se produce en el hombre.83

La secrecin de PRL se afecta en varias alteraciones, aunque de manera inconstante y sin que se conozca con exactitud la participacin que pueda tener la hormona en la patogenia de muchas de estas alteraciones, ni el efecto de stas sobre la secrecin de PRL. Consideraremos brevemente las alteraciones sealadas con mayor frecuencia (cuadro 4.9). En el 31 % de las pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) puede haber hiperprolactinemia, aunque estas pacientes suelen usar medicamentos que pueden modificar los niveles de PRL.84 Por otra parte, el tratamiento con bromocriptina (BRC), puede disminuir transitoriamente los niveles de los anticuerpos antinucleares en las pacientes con LES. Otros autores no hallan aumento de PRL en pacientes con LES y consideran que los niveles de PRL no se relacionan con la actividad de la enfermedad.85-87 No obstante, se ha sealado la posibilidad de un sndrome inmunoendocrinolgico en pacientes con LES, pues en el 23,8 a 27,7 % de estos pacientes se detecta una elevacin de la hCG, en el 26,7 % anticuerpos antiovricos y en el 40 % se hallan anticuerpos antiendometriales; cifras superiores al 12,7, 8,0 y 7,6 %, respectivamente, halladas en pacientes normales.

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Cuadro 4.9. Secrecin de prolactina en algunas condiciones patolgicas

Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoidea Sndrome de Reiter Sndrome de ovarios poliqusticos Ooforectoma Menopausia precoz Sndrome de Klinefelter Trasplante de mdula sea Uremia Cirrosis heptica Pacientes crticos Cncer de mama Convulsiones epilpticas En el 31 % de las pacientes se ha hallado hiperprolactinemia y la bromocriptina puede mejorar los sntomas del LES. Es posible la existencia de un sndrome inmunoendocrino en pacientes con LES Hiperprolactinemia en algunos casos La frecuencia de conjuntivitis, uretritis, uveitis y de enteritis es mayor en las pacientes con el sndrome de Reiter e hiperprolactinemia Alrededor del 25 % de las pacientes tienen hiperprolactinemia y la bromocriptina puede normalizar las menstruaciones en el 50 % de las pacientes con SOP y PRL normal Puede producir una hiperprolactinemia transitoria, que comienza a descender despus de la segunda semana En su inicio, puede hallarse un aumento transitorio de los niveles de PRL, que descienden luego de 12-18 meses Puede haber hiperprolactinemia e hiperrespuesta de la PRL a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) En las pacientes con signos de rechazo puede haber hiperprolactinemia Puede haber hiperprolactinemia Es posible hallar hiperprolactinemia e hiperrespuesta de la PRL a la TRH Los niveles de PRL son normales bajos y no se produce el pico nocturno de secrecin En la rata, la PRL puede producir cncer de mama, in vivo, y estimular el crecimiento de las clulas del cncer de la mama, in vitro. No est comprobada su participacin en el cncer de mama en humanos Hay aumento de los niveles de PRL durante y despus de las crisis convulsivas, incluso antes de generalizarse las convulsiones

Por otra parte, en el 32,5 % de las pacientes con LES puede hallarse el marcador de tumor ovrico CA-125.88 Se ha hallado hiperprolactinemia en pacientes con artritis reumatoidea juvenil,89 y en el 36 % de las pacientes con sndrome de Reiter; sealndose, adems, que la frecuencia de conjuntivitis, uretritis, uveitis y de enteritis es mayor en las pacientes con hiperprolactinemia, que en pacientes con el sndrome de Reiter y normoprolactinemia.90 sto sugiere una posible accin inmunorreguladora de la hormona en la patogenia y expresin de la enfermedad. En el 25 % de las pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) puede haber una hiperprolactinemia,22 e igual porcentaje de pacientes con hiperprolactinemia tienen un SOP.91 Al parecer, el trastorno de los neurotransmisores hipotalmicos que se produce en estas pacientes no es primario, pues la ovariectoma mdica con agonistas de la Gn-RH (Gn-RHa) puede normalizar los niveles de PRL, lo que sugiere que su alteracin es secundaria a la alteracin de la funcin ovrica.92,93 En el 50 % de las pacientes con SOP y PRL normal pueden normalizarse las menstruaciones con BRC y, aunque

no se conoce el mecanismo por el cual se normalizan las menstruaciones, puede indicarse la BRC en estos casos.92 La ooforectoma bilateral por lesiones benignas puede producir un aumento transitorio de la PRL, que comienza a disminuir despus de la segunda semana, a diferencia de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la LH que tienen un aumento progresivo y sostenido.94 Tambin se ha sealado un aumento ms prolongado de los niveles de PRL al inicio de la menopausia precoz, que pueden normalizarse de 12 a 18 meses despus, mientras que los niveles de FSH y de LH permanecen elevados.95 En el sndrome de Klinefelter se ha hallado una elevacin de la PRL srica y una hiperrespuesta a la TRH. sto podra deberse a los niveles bajos de T o a un trastorno en la regulacin neuroendocrina, por afectacin de los neurotransmisores hipotalmicos.96 En pacientes con rechazo al trasplante de mdula sea, se ha observado un aumento de PRL, que tal vez participe en la patogenia del mismo.97 En la uremia pueden aumentar la PRL y la hGH, lo que se explica por la prolongacin de la vida media de

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estas hormonas, aumento de sus pulsos de secrecin y/o la disminucin del efecto feed-back negativo, por una resistencia tisular a la accin hormonal.98 En la cirrosis heptica se han detectado niveles basales elevados de PRL y una respuesta mayor o ms prolongada de la PRL a la estimulacin con TRH. Es probable que estas alteraciones se deban a alteraciones en los neurotransmisores a nivel central.99 En pacientes crticos prolongados, los niveles de PRL son normales bajos y no se produce el pico nocturno de PRL. Por su parte, las hormonas tiroideas estn disminuidas y hay una reduccin de los pulsos de secrecin de TSH.100 In vitro, la PRL puede estimular la conversin de la hiperplasia alveolar nodular de la glndula mamaria del ratn en carcinoma y el crecimiento de las clulas de cncer de mama humano.101 Se desconoce el mecanismo de accin de la PRL en la neoplasia de mama, pero se ha sugerido una accin inmunolgica en la que pueden participar los linfocitos estimulados por la PRL y la interleucina 2 (IL-2). 101, 102 Por otro lado, se ha sealado que la hormona puede tener un efecto permisivo en la produccin del cncer de mama, pues en las mujeres con neoplasia de mama se ha hallado: una disminucin de la produccin de andrgenos adrenales; una disfuncin ovrica con fase luteal insuficiente, un aumento de la produccin de T, de la 16-hidroxilacin del E2, del almacenamiento de dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenodiona (A) y de T en el tejido mamario y, finalmente, se ha demostrado que las clulas mamarias cancerosas producen PRL.103-105 Por ltimo, se ha observado un marcado aumento de la secrecin de PRL durante y despus de las convulsiones epilpticas. El aumento comienza incluso antes de generalizarse las convulsiones, cuando el individuo est consciente, tiene una actividad motora mnima y cuando la actividad del electroencefalograma est localizada. La secrecin de PRL se incremente al generalizarse las convulsiones.106 Es oportuno sealar que la PRL, al igual que la hGH, es una hormona cuya libera-

cin puede ser inducida por el estrs y, por tanto, en muchas situaciones el estrs puede inducir la liberacin de la hormona sin que necesariamente existan otros nexos patognicos entre la enfermedad de base y la hiperprolactinemia.
ACCIONES FISIOLGICAS DE LA PROLACTINA

La PRL tiene una amplia representacin en diferentes especies animales y es difcil resumir sus acciones. Incluso, se ha considerado, que la hormona era una molcula protectora vital en los primeros estados evolutivos y que a medida que se avanz en la escala filogentica fue perdiendo funciones que fueron asumidas por otras hormonas, hasta llegar a sus limitadas acciones fisiolgicas en el hombre (cuadro 4.10). Se ha sugerido que la PRL en concentraciones fisiolgicas puede actuar como un segundo mensajero para la accin de hormonas trpicas, como la LH y la ACTH, y que tiene un efecto permisivo en la accin de varias hormonas, actuando como un protector de funciones vitales de los organismos vivientes. La diversidad de las acciones fisiolgicas de la PRL en vertebrados es un hecho incomparable en la naturaleza, pero muchas de sus acciones son especficas de la especie y no pueden extrapolarse. Estos hechos demoraron el conocimiento de sus acciones en el ser humano.2
Accin sobre las mamas

La PRL tiene accin mamotrpica y lactognica. Durante el embarazo, los niveCuadro 4.10. Acciones generales de la prolactina
Vertebrados Reproduccin Regulacin osmtica Crecimiento Accin sobre estructuras ectodrmicas Sinergismo con esteroides gonadales En el hombre Produccin de la leche durante y despus del embarazo Cierta accin somatotrpica Cierta participacin en la regulacin del sodio plasmtico

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les elevados de PRL tienen accin mitgena sobre las clulas alveolares, estimulan la produccin de leche y aumentan la transcripcin y la vida media del ARNm que interviene en la sntesis de casena (cuadro 4.11). La PRL y el hPL son las principales hormonas que actan en la hipertrofia mamaria que se produce durante el embarazo, pero sus acciones se regulan por la P, el E2, los glucocorticoides y, en menor cuanta, por las hormonas tiroideas. La P inhibe la secrecin de leche, los estrgenos potencian la accin mitognica de la PRL sobre las clulas mamarias y los glucocorticoides inhiben la accin de la PRL en la produccin de la leche. En ratas, la PRL aumenta la contractilidad mamaria, por un efecto neural central que deprime el control beta adrenrgico del tono ductal de la mama.107 La PRL es necesaria para la proliferacin y diferenciacin de la mama. Este efecto es mediado por los receptores de la PRL, de los cuales se han descrito tres formas: larga; intermedia, y corta. En el humano slo han sido demostradas las formas largas y cortas de estos receptores. La PRL puede ser sintetizada por el tejido epitelial de la mama y, es posible, que tenga una accin autocrina/paracrina en el crecimiento de la mama y que pueda participar en la patogenia del cncer de mama. 17
Accin lactognica

crecimiento ductal y el desarrollo del sistema lobuloalveolar, con la formacin eventual de leche en los alveolos. En el tejido mamario de las ratonas embarazadas, en presencia de insulina y de hidrocortisona, la produccin de casena depende crticamente de la PRL.2 La PRL es esencial para la lactognesis y su administracin a los cultivos de tejido mamario del ratn aumenta el ARNm de la casena. 108 La accin de la PRL en la mama no parece involucrar la activacin de la adenilciclasa, ni el AMPc reproduce in vitro la accin de la PRL en el tejido mamario.
Accin sobre el endometrio

No se conoce con exactitud la accin de la PRL sobre el endometrio, pero su presencia temporal, la localizacin de los receptores de la PRL en el epitelio glandular, en clulas estromales endometriales de la parte media y final de la fase secretoria y en la decidua del primer trimestre, sugieren su participacin en la implantacin y placentacin y/o una accin inmunorreguladora paracrina/autocrina sobre las clulas decidualizadas.41,43 Es posible que la PRL del endometrio tenga tambin una accin autocrina/paracrina, aumentando el efecto decidualizador inducido por la P y el AMPc en clulas estromales.109 Por otra parte, ya se ha sealado que la PRL es capaz de inhibir su propia secrecin.
Accin sobre la hipfisis

Durante el embarazo, la accin sinrgica de la PRL, los estrgenos y la P induce el Cuadro 4.11. Accin de la prolactina sobre la mama y la lactancia
Durante el embarazo, los niveles elevados de PRL tienen accin mitognica sobre las clulas alveolares y estimulan la produccin de leche La PRL, los estrgenos y la progesterona participan en el desarrollo ductal y lobuloalveolar necesario para la produccin de leche Los estrgenos potencian la accin mitognica de la PRL sobre las clulas mamarias y los glucocorticoides inhiben la accin de la PRL en la produccin de la leche La PRL aumenta el ARNm de la casena y, por tanto, la produccin de casena y leche

La PRL, la hGH y los receptores de ambas hormonas, tienen un origen muy relacionado y se han demostrado receptores de la PRL en clulas somatotropas. En la hiperprolactinemia fisiolgica del puerperio se detecta una disminucin de la respuesta de la hGH a la estimulacin con el pptido-1 liberador de la hGH. Esto sugiere que las clulas productoras de PRL del embarazo pueden tener un efecto inhibitorio sobre las clulas somatotropas. 110
Accin general sobre las glndulas productoras de esteroides

En la gnada y en la adrenal hay una rpida regulacin de los receptores de las

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hormonas lactognicas despus de la estimulacin con la correspondiente hormona trfica. La LH y la ACTH internalizan el receptor de la PRL, disminuyendo as su densidad. Es probable, que durante la internalizacin del receptor entre en la clula la HDL-colesterol que es utilizada en la sntesis de hormonas esteroideas. La PRL estimula la actividad de la lipasa de los steres del colesterol. Esto puede explicar la alta densidad de receptores de la PRL en las glndulas esteroideas y en otras estructuras que metabolizan y sintetizan las lipoprotenas, como la mama y el hgado.2,111
Accin sobre la corteza adrenal

Cuadro 4.12. Accin de la prolactina sobre las gnadas

Ovarios En la rata, la LH y la PRL tienen accin luteotrpica. La supresin de la secrecin de PRL induce la regresin del cuerpo lteo, impide la implantacin y provoca el aborto En el humano, no se ha demostrado convincentemente una accin luteotrpica, pero son necesarias concentraciones normales de PRL para una funcin ltea normal La PRL inhibe la sntesis de E2 inducida por las gonadotropinas en clulas de la granulosa Testculos En las ratas, es necesaria una concentracin normal de PRL para una funcin testicular normal. La PRL aumenta los receptores de la LH en la clula de Leydig y promueve la sntesis de T. No se han podido demostrar acciones similares en el hombre En el hombre, la PRL aumenta la actividad adenilciclasa, la formacin de AMP, la utilizacin de fructosa y la oxidacin de glucosa en el semen y se ha hallado una relacin positiva entre los niveles de PRL y la movilidad de los espermatozoides
E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. PRL: prolactina. T: testosterona.

En ratas, se ha demostrado que la PRL disminuye la actividad de la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II, que convierte los esteroides 5 en 4. En el humano, se ha hallado en pacientes con hiperprolactinemia una disminucin de compuestos 4, como la androstenodiona (A), y un aumento de compuestos 5, como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S). Por otra parte, hay relacin entre los niveles sricos fetales de PRL y el peso de la adrenal fetal, y se han hallado receptores de la PRL en la zona fascicular y reticular de la corteza adrenal regulados sinrgicamente por la PRL y la hormona adrenocorticotrpica (ACTH).2
Accin sobre las gnadas Ovarios

En la rata, la LH y la PRL tienen accin luteotrpica y son necesarias para el mantenimiento de la produccin de P. Por tal motivo, la PRL fue llamada tambin hormona luteotrpica hipofisaria (LTH). La PRL estimula la sntesis de P en los primeros estadios del desarrollo del cuerpo lteo, pero a medida que el cuerpo lteo envejece tiene un efecto luteoltico. La supresin de la secrecin de PRL induce la regresin del cuerpo lteo, impide la implantacin ovular y provoca el aborto en la rata2 (cuadro 4.12). En mamferos superiores y en humanos, no se ha demostrado convincentemente una accin luteotrpica de la PRL, pero son ne-

cesarias concentraciones normales de PRL para una funcin adecuada del cuerpo lteo. Concentraciones de PRL menores que 5 ng/mL (72,5 mUI/L) o mayores que 30 ng/mL (975 mUI/L), disminuyen la sntesis de P por las clulas del cuerpo lteo.2,22 sto explica la insuficiencia luteal en la hiperprolac-tinemia y cuando disminuye el nivel de PRL por efecto de la BRC en mujeres normales. En el hipotlamo, la PRL interfiere el tono dopaminrgico y el de los opiceos, afectando los patrones de pulsatilidad de la liberacin de Gn-RH. La hiperprolactinemia se asocia a una falta de ritmicidad de la secrecin de LH y de la respuesta de feed-back positivo de la LH al estmulo estrognico. La resistencia hipotalmica al efecto estrognico parece mediada por un mecanismo dopaminrgico y por los receptores centrales de P, pues la administracin de P, en mujeres hiperprolactinmicas tratadas con E2, induce un pico de liberacin de LH.2,22

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En la hipfisis, en pacientes tratadas con BRC e inductores de la ovulacin, los altos niveles de E2 pueden disminuir la capacidad de la hipfisis de responder a la GnRH, sto afectara la secrecin de LH y la funcin del cuerpo lteo. Sin embargo, todos los estudios realizados sealan una respuesta normal de las gonadotropinas a la estimulacin con Gn-RH en el estado hiperprolactinmico.2,112 En el ovario, incluido el humano, se ha hallado una accin antigonadal o antigonadotrpica de la PRL. En ratas, la PRL inhibe la sntesis de E2 inducida por las gonadotropinas en la clula de la granulosa folicular y se ha demostrado que tambin puede demorar la ovulacin inducida por la hCG, posiblemente por supresin de factores activadores del plasmingeno, que intervienen en los fenmenos de protelisis de la pared folicular.113-115 La supresin de la hiperprolactinemia con BRC aumenta la respuesta folicular al tratamiento con gonadotropinas, lo que se evidencia por el aumento de la sntesis de E2 y del nmero de folculos grandes antes de la puncin folicular. Por otra parte, los valores bajos de PRL se asocian a una inhibicin de la formacin y funcin del cuerpo lteo, con menores niveles de P, lo que sugiere una accin luteotrpica de la PRL en el humano.1,2 Se ha comunicado que la PRL modifica la sntesis de PGs inducida por accin de la FSH en la clula de la granulosa y que puede actuar sobre la esteroidognesis ovrica, aumentando o disminuyendo la sntesis de PGs inducida por la FSH. Por ltimo, la PRL inhibe los receptores de la LH, creando un estado de desensibilizacin de la respuesta del folculo ovrico a la accin de la LH.2
Testculos

actividad secretoria de la prstata y de las vesculas seminales. No se han podido demostrar acciones similares en el hombre y son necesarias investigaciones ms precisas, ya que no se conoce con exactitud la accin fisiolgica de la PRL en el testculo humano. Se ha hallado PRL en el semen del humano y existen receptores de la PRL en la prstata, los epiddimos y las vesculas seminales. La hormona aumenta la actividad adenilciclasa, la formacin de AMP, la utilizacin de fructosa y la oxidacin de la glucosa en el semen. Los niveles seminales de PRL son mayores que en el plasma y se ha demostrado una relacin positiva entre los niveles de PRL y la movilidad de los espermatozoides. Sin embargo, no se ha hallado diferencia en el nivel srico de PRL entre azoosprmicos con espermatognesis completa, con arresto de la espermatognesis y con el sndrome de slo clulas de Sertoli (only Sertoli cells).116,117 En ratas, niveles muy elevados de PRL producen hipogonadismo con niveles bajos de T y atrofia de las glndulas accesorias. En el hombre, niveles prolongadamente elevados de PRL, asociados a un tumor hipofisario, pueden producir prdida de la libido e impotencia. Al parecer, son necesarios niveles normales de PRL para una reproduccin adecuada y un aumento de esta hormona afecta la fertilidad.2
Accin sobre las glndulas sexuales accesorias

En la rata, es necesaria una concentracin normal de PRL en el suero para que sea normal la funcin testicular. La PRL aumenta el nmero de receptores de la LH en la clula de Leydig y promueve la sntesis de T. Por otra parte, acta sinrgicamente con la T para estimular el crecimiento y la

Existen receptores de la PRL en la membrana de las clulas de la prstata y de las glndulas sexuales accesorias. Las concentraciones fisiolgicas de PRL en la prstata, promueven la captacin de T, dihidrotestosterona (DHT) y cinc; as como, la sntesis de protenas y la formacin de cido ctrico. Altas concentraciones de PRL srica pueden inhibir el crecimiento de la prstata. Por otro lado, la PRL participa en la induccin de algunas de las enzimas que participan en la sntesis de T e inhibe la conversin de esta hormona en DHT, posiblemente a travs de una accin especfica sobre la enzima 5-reductasa.1,2

131

Accin metablica

Los estudios sobre las acciones metablicas de la PRL son contradictorios. La PRL no tiene acciones metablicas importantes como la hGH, a pesar de sus homologas estructurales. Las pacientes con prolactinomas no tienen ni los estigmas fsicos, ni las anormalidades bioqumicas de los acromeglicos, pese a que las concentraciones de PRL en el suero pueden ser hasta unas 1000 veces mayores que las normales. sto sugiere que la PRL humana no tiene acciones metablicas importantes. No obstante, se ha hallado intolerancia a los carbohidratos durante la sobrecarga de glucosa en la hiperprolactinemia, que cesa al normalizarse los niveles de PRL. Por otra parte, la PRL aumenta en la hipoglucemia postinsulnica y se han hallado niveles elevados de PRL en la cetoacidosis diabtica. Sin embargo, es posible que estas situaciones sean una respuesta de la PRL frente al estrs y no una accin metablica de la hormona. Se ha demostrado que la hiperprolactinemia puede aumentar la sntesis proteica, y los niveles de cidos grasos libres y de colesterol. 1, 2
Accin sobre la osmorregulacin

nutricin de sus cras. La conducta materna tiene dos fases principales: sexual, y de proteccin de las cras. Ambas fases se programan genticamente, tienen un control hormonal y, en muchas especies, son excluyentes. La fase sexual es controlada por las gonadotropinas y se inhibe despus del parto o de la oviposicin, cuando la secrecin de gonadotropinas y de esteroides sexuales es baja. En este momento, la secrecin de PRL es alta y se acompaa de un marcado aumento de la conducta materna de proteccin y cuidado de la cra. Aunque el papel de la PRL sobre la conducta materna est bien documentado en ciertas aves, las pruebas en mamferos son limitadas. En ratones, aumenta la actividad materna de bsqueda de las cras; y en conejos, la construccin del nido.1,2 El estrs, el orgasmo en la mujer y la administracin de drogas tranquilizantes, se asocian a aumentos de la PRL srica, pero no hay pruebas concluyentes de que la PRL intervenga en las alteraciones psquicas que acompaan a estas situaciones. Lozoff y colaboradores, 118 hallaron que los recin nacidos con niveles de PRL elevados eran indecisos y tenan ms trastornos afectivos que los que tenan niveles bajos de PRL srica, 53 % y 20 %, respectivamente.
Accin inmunolgica

En ciertos vertebrados inferiores, la PRL es un osmorregulador fisiolgico que conserva sodio y facilita el cambio hacia ambientes menos salinos. Pero no se ha podido demostrar participacin de la PRL en la regulacin osmtica en mamferos, ni en el ser humano, y se acepta que la PRL no tiene acciones de importancia sobre la osmorregulacin en el hombre. Se considera que la PRL del lquido amnitico, proveniente del corion, interviene en el flujo de agua e iones a travs del amnio y que puede participar en los cambios del volumen y la composicin del lquido amnitico.2
Accin sobre la conducta

La PRL induce la conducta materna para la construccin del nido en los vertebrados inferiores y las aves; y adems, orienta al animal hacia el cuidado, la proteccin y la

La hipfisis participa en la regulacin del crecimiento, la diferenciacin y la funcin de todas las clulas del organismo, incluidas las del sistema inmunolgico. La reaccin inmune se genera por la proliferacin de clones de linfocitos antgeno especficos. Las hormonas lactognicas y la hGH participan en el control de la reaccin inmune, basada en la proliferacin de linfocitos que se rige por las mismas reglas generales del control del crecimiento celular en los animales superiores. Estas hormonas inducen la primera seal o seal de competencia, que acta sobre los linfocitos en estado de aquiescencia y actividad metablica mnima e inician el ciclo celular de proliferacin, diferenciacin y desarrollo de linfocitos maduros, capaces de responder al antgeno. La segunda seal, tambin llamada seal

132

de adherencia o estromal, implica el contacto del linfocito con la matriz antignica, y se desarrolla a partir de los receptores de los antgenos y de otros receptores de la superficie celular del linfocito donde se adhieren las molculas antignicas (cuadro 4.13) y (Fig. 4.5). Adems de este mecanismo antignico exquisitamente especfico, hay mecanismos menos especficos de reconocimiento de molculas adherentes que median las respuestas del sistema inmune ante injurias no especficas y que es posible que participen en la eliminacin de clulas degeneradas y neoplsicas. La seal enviada por las molculas adheridas a la superficie de los linfocitos se transmite al ncleo celular; all se

activan los genes necesarios para la transcripcin y la sntesis de protenas, que en forma de citocinas solubles constituyen la tercera seal. La combinacin de estas tres seales determina si la clula prolifera, se diferencia, mantiene su funcin o si sufre un proceso de apoptosis. 119, 120 La ACTH y los glucocorticoides antagonizan el efecto inmunoestimulador de la hGH y la PRL. Las catecolaminas, los opioides y otros neuropptidos, participan en la transmisin de la seal desde el receptor al ncleo y modulan la respuesta inmunolgica. Los esteroides y las hormonas tiroideas controlan los receptores de la membrana celular y son importantes reguladores de la respuesta en el mbito nuclear; de hecho, for-

Fig. 4.5. Cooperacin y activacin de los linfocitos. El linfocito B acta como presentador del complejo hapteno-portador para el linfocito T CD4+. Las inmunoglobulinas de membranas se unen al hapteno y se internaliza el complejo hapteno receptor. Un fragmento del portador se une a las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II y es presentado a la membrana del linfocito B, donde es reconocido por un linfocito T CD4+, cuyo receptor es especfico del fragmento del portador + la molcula MHC clase II. Esta interaccin activa de manera ptima el linfocito B memoria especfica del hapteno. La etapa inicial de la activacin del linfocito B es especfica del antgeno. Los efectos de las citocinas son inespecficos del antgenos y promueven la activacin, proliferacin y diferenciacin del linfocito. Reproducido de Gallar T y Vives-Poiggrs J. Respuesta inmune. En: Medicina Interna. Farreras Rozman Ed. Edicin en CD-ROM. Decimotercera Edicin. AVT Consultores. Ediciones Doyma SA y Mosby Doyma Libros SA 1996:2715.

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Cuadro 4.13. Acciones inmunolgicas de la prolactina

La hGH y la PRL inducen la seal de competencia que activa los linfocitos e inicia el ciclo de diferenciacin y formacin de linfocitos maduros capaces de responder al antgeno La ACTH y los glucocorticoides antagonizan el efecto inmunoestimulador de la hGH y la PRL Las catecolaminas, opioides y otros neuropptidos, participan en la transmisin de la seal del receptor al ncleo y modulan la respuesta inmunolgica Los esteroides y las hormonas tiroideas actan sobre los receptores de membrana y modulan la respuesta inmunolgica Los linfocitos producen PRL y, es posible, que sta tenga una accin autocrina/paracrina inmunorreguladora Hay receptores para la PRL en clulas del sistema inmune La PRL y la IL-2 tienen efectos similares sobre los linfocitos T La secrecin de PRL puede estimularse con endotelina-1 e inhibirse por las IL-1 e IL-6 El 75,7 % de las pacientes hiperprolactinmicas tienen, al menos, un anticuerpo circulante en sangre La PRL aumenta la expresin de IL-1 y del factor de necrosis tumoral (TFN-) en cultivos de astrocitos y quizs participe en los procesos inflamatorios cerebrales
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. hGH: hormona del crecimiento humana. IL: interleucina. PRL: prolactina

mas bioactivas de las hormonas tiroideas, esteroideas y de la PRL son generadas localmente por los linfocitos.121 Los linfocitos producen PRL o un material inmunorreactivo similar a esta hormona, secretado en dos formas moleculares de 11 kilodaltons (kd) y 24 a 27 kd, respectivamente. Esta PRL parece tener una accin inmunorreguladora local y se ha detectado un aumento de su produccin por los linfocitos de pacientes con LES.122 La interaccin entre el sistema neuroendocrino e inmune asegura la regulacin del sistema inmune para mantener la homeostasis y la armona del organismo.119,123 Los

glucocorticoides son los mayores reguladores de la produccin de citocina y la hormona -melanocitoestimulante (-MSH) es un potente antagonista de las mismas. Por otra parte, existen receptores de la PRL en clulas del sistema inmune, aunque stos no parecen ser regulados por accin de la PRL hipofisaria.124 La generacin de una respuesta inmune efectiva requiere la seleccin y proliferacin de linfocitos antgeno especfico, para ello es necesario el estmulo secuencial de receptores de la membrana de los linfocitos T. Estos receptores incluyen los receptores del antgeno, los receptores de la IL-2 y tambin los receptores de la PRL.125 La PRL y la IL-2, aunque son diferentes estructuralmente, tienen efectos similares sobre los linfocitos T y pueden estimular su proliferacin, la transmisin de la seal del receptor y la consecuente activacin de genes relacionados con la transcripcin de la seal, que media la cascada de cinasas que interviene en la sntesis de las citocinas.125-127 La IL-2 puede inducir el crecimiento de lneas tumorales hipofisarias. Es posible que este efecto se deba al aumento de la transcripcin de los receptores de estrgenos inducidos por esta citocina.128 Por otra parte, la secrecin de PRL puede ser estimulada por la endotelina-1 e inhibida por las IL-1 y la IL-6, que son citocinas proinflamatorias. En ratas, la administracin de IL-2 en el tercer ventrculo disminuye la concentracin plasmtica de LH, sin afectar los niveles de PRL ni de FSH. Por el contrario, la incubacin de tejido hipofisario con IL-2, estimula la liberacin de LH y de FSH en el medio de cultivo, pero no afecta la liberacin de PRL.129 Ello sugiere que la IL-2 puede inhibir la secrecin de gonadotropinas si acta en el hipotlamo, pero que tiene un efecto estimulador sobre estas hormonas a nivel de la hipfisis. Sin embargo , otros autores hallan en tejido de hemihipfisis incubado in vitro, que la IL-2 disminuye significativamente la LH y la FSH, mientras que estimula la liberacin de PRL, lo que tambin demuestra una accin diferente de la IL-2 sobre las clulas lactotropas y gonadotropas.130 Las diferen-

134

cias halladas en su accin puede explicarse por las diferencias de especies y las condiciones experimentales. No obstante, estos hallazgos muestran una evidente interrelacin de la PRL y los mecanismos inmunolgicos, relacin que an no se conoce con exactitud.131, 132 A pesar de la ausencia de alteraciones clnicas inmunolgicas evidentes, el 75,7 % de las pacientes con hiperprolactinemia puede tener al menos un autoanticuerpo circulante en sangre. sto apoya la idea de una participacin de la PRL en la respuesta inmune humana.126, 133 La PRL puede aumentar la expresin de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral (TNF-), en los astrocitos en cultivos, lo que indica que la hormona puede participar en los procesos inflamatorios a este nivel, pues uno de los efectos de la proliferacin de los astrocitos es la expresin de citocinas que intervienen en los procesos inflamatorios.134 En resumen, la hGH y la PRL modulan la respuesta inmune, incluida la capacidad de responder al estmulo inmunolgico e inflamatorio, la activacin de los genes para la transcripcin, la traduccin de la seal originada, y la produccin y la actividad de las citocinas. Sin embargo, no se conoce con exactitud su mecanismo de accin, ni la importancia de estos hechos.135-138
Accin anestsica

bulillos rudimentarios. Estos cambios progresan durante la fase folicular y periovulatoria y llegan al mximo al final de la fase ltea, pero entran en regresin con posterioridad. El crecimiento y desarrollo normal de la mama no cambia en ausencia de embarazo y no es comn hallar la presencia de verdaderos alveolos mamarios hasta el tercer mes de embarazo. En la lactancia se produce una hiperprolactinemia fisiolgica que resulta, en parte, de la disminucin de la actividad de las neuronas de tipo TIDA. El estmulo de la succin del pezn contribuye de forma determinante a la inhibicin de estas neuronas y favorece la lactancia.140,141
Calostro

El calostro es un lquido opalino amarillento, que puede extraerse en pequeas cantidades de la glndula mamaria durante las ltimas semanas del embarazo y en los primeros das del postparto. Contiene glbulos de grasa, lactosa y alrededor de 8 % de protenas; entre ellas, lactoalbmina y lactoglobulina, pero poco a nada de casena. Su examen microscpico muestra clulas multinucleadas cargadas de partculas de grasa. Estas clulas espumosas se originan de las clulas alveolares y ductales descargadas en el lumen.
Leche

La PRL tiene una accin anestsica similar a los opioides. Esta accin analgsica parece ejercerse a travs de los canales de K+. En ratones, la administracin de glibenclamida, un hipoglucemiante con efecto bloqueador de estos canales, disminuye el efecto anestsico de la PRL y la administracin de minoxidil, que abre los canales de K+, lo potencia.139
LACTANCIA

Durante el desarrollo de la mama, se produce un aumento progresivo del tejido glandular, debido a brotes epiteliales que se alargan, se ahuecan y que forman nuevas subdivisiones de los conductos. Las agrupaciones de conductillos, rodeadas por un estroma flojo y delicado, forman los lo-

La leche sustituye al calostro unos 2 a 4 das despus del parto. Es una emulsin con 3 a 4 % de grasa en agua, 1 % de protena (casena, lactoalbmina y lactoglobulina), 7 % de lactosa, electrlitos en solucin, minerales, vitaminas y otros componentes. La proporcin de cada componente vara segn el tiempo de amamantamiento, siendo ms acuosa al inicio de este. Al final de la primera semana pospar-to, se producen alrededor de 550 mL de leche por da, aumenta a unos 800 mL/da a las 2 a 3 semanas y puede llegar a 1,5 a 2 L/da. La leche, junto con las reservas fetales y la luz solar, es suficiente para asegurar el crecimiento y la nutricin del recin nacido durante unos 4 a 6 meses.2

135

Control hormonal de la produccin de leche

Varias hormonas hipofisarias participan en el desarrollo y preparacin de las mamas para la lactancia, tales como, la PRL, FSH, LH, ACTH, hGH y la TSH. Participan, adems, las hormonas esteroideas, tiroideas, la insulina y el lactgeno placentario. Sin embargo, en el caso de la ACTH, TSH, FSH y de la LH, sus efectos no son directos, sino que dependen de la secrecin de las hormonas de las glndulas efectoras que estimulan (cuadro 4.14).
Prolactina

Cuadro 4.14. Accin de las hormonas sobre las mamas y la lactancia

PRL Accin mitognica sobre las clulas alveolares. Estimula la produccin de leche al aumentar la transcripcin del ARNm de la casena y la sntesis de grasa. Su accin es modulada por los estrgenos, la P, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas hPL Tiene accin semejante a la PRL sobre la glndula mamaria hGH Participa en el crecimiento alveolar y tiene accin lactognica Insulina Determina la multiplicacin de las clulas epiteliales y la formacin de la estructura tubuloalveolar de la mama. Para la diferenciacin completa de la mama y la lactancia necesita la accin sinrgica de la PRL, la hGH y el Cs. Favorece la lipognesis mamaria Estrgenos Son necesarios para el desarrollo puberal de la mama. Estimulan el desarrollo del sistema ductal. Potencian la accin mitognica de la PRL sobre las clulas alveolares Progesterona Es necesaria para una mamognesis completa, en accin sinrgica con los estrgenos y otras hormonas. Inhibe la accin de la PRL en la produccin de leche, pero no parece tener una accin importante en la lactancia humana T3 y T 4 En el humano, las hormonas tiroideas tienen accin galactopoytica La extirpacin de las paratiroides puede PTH deprimir la lactancia en animales Tiene accin galactopoytica en cabras, Oxitocina ovejas y ratas. En humanos su accin se limita a la eyeccin de la leche En la rata, estimula la accin de la PRL Cortisol en la produccin de leche. Se discute su accin en el humano FSH Acta a travs de la produccin de estrgenos LH Su accin depende de la produccin de los esteroides sexuales ACTH Interviene por intermedio de la produccin de Cs TSH Su efecto depende de la produccin de hormonas tiroideas ACTH: hormona adrenocorticotrpica. Cs: cortisol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH: hormona somatotrpica. hPL: lactgeno placentario humano. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PRL: prolactina. PTH: hormona paratiroidea. TSH: hormona tiroestimulante T 3: triyodotironina. T4: tiroxina o tetrayodotironina.

La PRL es la hormona principal en la hipertrofia mamaria que se produce durante el embarazo. Los niveles elevados de la hormona durante el embarazo tienen accin mitgena sobre las clulas alveolares, y estimulan la produccin de leche al aumentar la transcripcin y la vida media del ARNm que participa en la sntesis de la casena. Las acciones de la PRL sobre la mama son reguladas por la P, el E2, los glucocorticoides y, en menor cuanta, por las hormonas tiroideas. La P inhibe la secrecin de leche, los estrgenos potencian la accin mitognica de la PRL sobre las clulas mamarias, los glucocorticoides potencian la accin de la PRL en la produccin de la leche y las hormonas tiroideas modulan la respuesta de los receptores de la membrana celular. La PRL materna aumenta desde una media de 7 a 10 ng/mL antes del embarazo, hasta valores medios de 200 ng/mL al final del mismo. En el perodo postparto, en mujeres que no amamantan, las concentraciones de PRL decrecen gradualmente hasta los niveles de la mujer no embarazada a las 3 a 6 semanas. En mujeres que amamantan, en la primera o segunda semana, los valores de PRL aumentan ligeramente con cada episodio de amamantamiento, alcanzando el mximo valor a los 30 minutos. En una fase intermedia, entre 2 semanas y 3 meses despus del parto, los niveles basales de PRL estn todava ligeramente elevados y aumentan mucho ms que en la primera fase con cada perodo de amamantamiento (unas

10 a 20 veces los valores basales a los 30 min. despus de comenzar el amamantamiento). En una fase final, que comienza

136

unos 2 a 3 meses despus del parto, la PRL basal puede ser normal y el amamantamiento puede no producir cambios o slo discretos aumentos de la PRL srica y, a pesar de ello, la mujer mantiene la produccin de leche. 2, 22 El pico de secrecin de PRL producido por el amamantamiento estimula la formacin de leche y prepara la mama para la alimentacin siguiente. En la mayora de las especies, la PRL tiene una accin fundamental en la iniciacin de la lactancia, pero su participacin en el mantenimiento de sta es ms variable. En mujeres, la secrecin de PRL en el perodo postparto declina gradualmente, pero parece indispensable para el mantenimiento de la lactancia.2,22 Cuando se administra BRC en el posparto, la PRL declina en pocas horas hasta los valores normales y desaparecen progresivamente el agrandamiento mamario y la lactancia. Por otra parte, si se usan estrgenos para suprimir la lactancia no se forma leche a pesar de que los valores sricos de PRL se elevan, lo que demuestra que la accin de la PRL en la mama est inhibida por las altas concentraciones de estrgenos. La rpida declinacin de los estrgenos en el postparto inmediato, permite la accin de la PRL sobre la glndula mamaria preparada para iniciar la lactancia. Adems de estimular la sntesis de casena, la PRL tambin afecta la actividad de enzimas que participan en la sntesis de grasa en el tejido mamario y adiposo. En el primero se activa la lipasa lipoproteica y en los tejidos grasos se inhibe. En consecuencia, la hidrlisis de las lipoprotenas circulantes se orienta hacia la glndula mamaria, suministrando as los sustratos necesarios para la sntesis de triglicridos por el tejido mamario.
Lactgeno placentario o somatomamotropina corinica y hormona de crecimiento

Insulina y factores sricos de crecimiento

La insulina, per se, determina la multiplicacin de las clulas epiteliales y la formacin de la arquitectura tubuloalveolar de la mama. No obstante, para la diferenciacin completa de las clulas epiteliales y la produccin de leche se necesita la accin combinada de la insulina, la PRL y el cortisol (Cs). En la glndula mamaria humana se ha demostrado la presencia de gran nmero de sitios de unin especficos para la insulina y, es probable, que esta hormona estimule la entrada de glucosa a la clula y acelere la lipognesis. Adems, en los cultivos de tejidos del ratn y en clulas epiteliales mamarias de la rata, la insulina en altas concentraciones acta como un mitgeno. Por otra parte, el suero contiene numerosos factores que estimulan la replicacin de las clulas epiteliales mamarias y que parecen participar en la lactancia. Algunos de estos factores tienen actividad de tipo insulnico no suprimible y otros de somatomedina o de factor de crecimiento epidrmico (EGF). En la rata, se ha hallado que el EGF puede inducir la formacin de las clulas lactotropas hipofisarias normales. 142
Estrgenos y progesterona

La relacin entre la PRL, el hPL y la hGH es muy estrecha. El hPL tiene un efecto similar al de la PRL sobre las glndulas mamarias. La hGH participa en el crecimiento celular y tambin tiene accin lactognica.

La participacin de las hormonas ovricas en el desarrollo mamario se evidencia porque la insuficiencia gonadal en el perodo prepuberal determina la ausencia de desarrollo de las mamas. Sin embargo, una vez completado el desarrollo, la ooforectoma tiene un efecto mucho menos evidente. Los estrgenos estimulan la proliferacin del sistema ductal en la rata, el ratn y en la mujer. En la rata hipofisectomizada, gonadectomizada y suprarrenalectomizada, se ha demostrado que los estrgenos, aislados o combinados con otros esteroides, no inducen un grado significativo de crecimiento mamario si no se administra PRL. En el ser humano, los estrgenos son necesarios como agentes mamotrpicos, pero requieren niveles mnimos de PRL para ser efectivos. Por otra parte, grandes cantidades de PRL en au-

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sencia de cantidades adecuadas de estrgenos, como ocurre con el prolactinoma en el hombre, no se asocian generalmente a un desarrollo de las mamas. 2 La unidad fetoplacentaria produce un aumento marcado de las concentraciones de P, E2, estrona (E1), estriol (E3), hPL, gonadotropina corinica humana (hCG) y de una hormona placentaria semejante a la corticotropina. Tambin aumenta la secrecin de PRL y se eleva el nivel de Cs plasmtico por el aumento de la transcortina o globulina transportadora de Cs (CBG), ambos efectos son consecuencia del aumento de los niveles de estrgenos. Es probable que todas estas hormonas participen en el desarrollo del sistema alveolar, necesario para la lactancia. La P es necesaria para la mamognesis en animales y en la mujer, pero el hecho de que grandes dosis de progestgenos tienen poco efecto sobre la cantidad de leche producida o sobre la duracin de la lactancia sugiere que la P no tiene una accin importante en la lactancia humana. En roedores, la administracin de grandes dosis de P disminuye la sntesis de lactoalbmina y el contenido de lactosa en la glndula mamaria. 2
Hormonas tiroideas

cina tambin minimiza las presiones inhibitorias dentro de los alveolos y aumenta la permeabilidad de las membranas, lo que favorece el aporte de nutrientes a las clulas alveolares. No se ha podido demostrar accin galactopoytica de la oxitocina en el ser humano, ni se necesita su presencia para una lactacin exitosa y su accin parece limitarse a la eyeccin o salida de la leche; sin embargo, se le ha sealado una posible accin sobre el SNC, en la adaptacin de la conducta materna. 22, 143
Esteroides suprarrenales

En ratas, ratones y en cabras, los esteroides suprarrenales son esenciales para la induccin y el mantenimiento de la secrecin lctea. Su accin depende del nivel de CBG. En la rata, al inicio de la lactancia, hay una disminucin marcada de la CBG con un aumento de los niveles de Cs libre. sto determina una actividad mxima del Cs que, junto con la PRL, puede iniciar la lactancia. Sin embargo, se discute la accin de los esteroides suprarrenales en la lactancia humana. 2
Iniciacin de la lactancia

Las hormonas tiroideas son importantes para la secrecin adecuada de leche. La lactancia tiene relacin directa con la secrecin tiroidea en la rata y grandes dosis de tiroides pueden deprimir la produccin de leche en ratas y en conejos. En vacas, cabras y en humanos, las hormonas tiroideas son galactopoyticas. 2
Hormona paratiroidea

La remocin de las paratiroides puede deprimir la lactancia en los animales. En la vaca, a pesar de las grandes cantidades de calcio que se segregan en la leche, la actividad de la glndula paratiroides parece deprimirse en el pico de la lactancia. 2
Oxitocina

El momento en que puede detectarse leche en los alveolos mamarios durante el embarazo es muy variable en diversas especies. En rumiantes, hay cantidades considerables de leche antes del parto. En la rata y la mona rhesus la secrecin lctea no es abundante hasta 2 das despus del parto. En la mujer, los alveolos se distienden con calostro en el ltimo trimestre del embarazo, pero la leche no aparece hasta 2 a 4 das despus del parto. La actividad secretora del epitelio alveolar durante el embarazo est inhibida por los estrgenos producidos por la unidad fetoplacentaria, que hacen menos sensibles las clulas epiteliales mamarias a las hormonas lactognicas.
Efecto de la succin del pezn sobre la prolactina y la oxitocina

La oxitocina tiene accin galactopoytica en cabras, ovejas y ratas, posiblemente estimulando la liberacin de PRL. La oxito -

Los mecanismos que mantienen la produccin lctea estn parcialmente definidos. La estimulacin del pezn es uno de los factores ms potentes para el establecimiento de la lactancia. Cuando el recin nacido suc-

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ciona el pezn, se transmite un estmulo neural al cerebro que determina la secrecin de PRL y oxitocina. La oxitocina es cinco veces ms activa que la vasopresina en la eyeccin de la leche, provoca la contraccin de las clulas mioepiteliales que rodean los alveolos mamarios y lleva la leche a los conductos, de donde es ms fcilmente succionada por el recin nacido. Durante el ordeamiento o el amamantamiento, los picos de liberacin pulstil de oxitocina son ms frecuentes que durante la fase de reposo. Aunque la succin del pezn es el estmulo primario en el reflejo de eyeccin lctea, este reflejo puede estar condicionado por la vista del beb, los horarios de alimentacin y la preparacin de la mama para la alimentacin del nio. El dolor, la distraccin, la vergenza y los anestsicos tienden a inhibir el reflejo.
Efectos del amamantamiento sobre el eje gonadal

Cuadro 4.15. Efectos de la lactancia sobre el eje gonadal

La FSH es muy baja al final del embarazo y alcanza sus niveles normales 7-18 das despus del parto La LH est falsamente elevada por reaccin cruzada con la hCG durante el embarazo y la primera semana postparto. El RIA para la cadena de LH demuestra que la hormona est disminuida y que no flucta en las 2 primeras semanas. La primera ovulacin es precedida por un aumento de la LH hasta alcanzar sus valores normales, la aparicin de fluctuaciones en su secrecin y del pico ovulatorio de esta hormona En la primera semana posparto no hay respuesta de la LH y ni de la FSH a la estimulacin con Gn-RH, este perodo se prolonga en las mujeres que amamantan Los niveles de E2 y de P caen bruscamente los primeros das despus del parto y se mantienen bajos un perodo de tiempo mayor en mujeres que amamantan La primera ovulacin aparece a los 49 12 das en mujeres que no amamantan y a los 112 71 das en las que amamantan Si no se produce sangrado vaginal en las mujeres que amamantan, el 100 % de ellas permanece sin ovular a los tres meses y el 96 % a los 6 meses
E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. RIA: radioinmunoanlisis.

En el puerperio se producen importantes reajustes hormonales, fsicos y psicolgicos. Los cambios en el eje gonadal son diferentes en mujeres que amamantan y en las que no lo hacen. La FSH, casi indetectable al final del embarazo y en la primera semana despus del parto, vuelve a sus niveles normales despus de 7 a 18 das y permanece relativamente elevada durante el perodo de hiperprolactinemia (cuadro 4.15). Debido a su reaccin cruzada con la hCG en el RIA, la LH puede hallarse falsamente durante la primera semana postparto, pero despus de la depuracin de la hCG, los niveles basales de LH son menores que los observados durante el ciclo menstrual normal. Adems, el RIA especfico para la cadena de la LH muestra niveles bajos de esta hormona durante el embarazo y en la primera semana posparto. Despus del parto, las fluctuaciones episdicas de la LH faltan en las dos primeras semanas, pero la primera ovulacin es precedida por un aumento progresivo de la LH, hasta alcanzar sus valores normales, por la aparicin de fluctuaciones en su secrecin y, finalmente, por la produccin del pico ovulatorio de esta hormona.

En la primera semana posparto no hay aumento de LH, ni de FSH en respuesta a la estimulacin con la Gn-RH. Este perodo se prolonga en las mujeres que amamantan, lo que sugiere que los picos de liberacin de PRL que siguen a la succin del pezn tienen un efecto inhibidor de la funcin del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal.2,22 Los niveles sricos de E2 y P caen bruscamente durante los primeros das despus del parto. En mujeres que amamantan, los niveles de E2 se mantienen bajos un perodo de tiempo ms largo que en las que no amamantan y, al parecer, la respuesta ovrica a la FSH es subnormal, pues los niveles de esta hormona son normales. Esta insensibilidad ovrica puede explicarse por la

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elevacin de los niveles de PRL en las mujeres que amamantan. El momento de la aparicin de la primera ovulacin despus del parto est bajo la influencia del amamantamiento. A mayor duracin e intensidad del mismo, mayor es la demora en el inicio de la ovulacin. En mujeres que no lactan, la primera ovulacin postparto se produce a los 49 12 das, pero en mujeres que lactan, la primera ovulacin se produce a los 112 71 das. 2, 144, 145 La lactancia se ha usado como un mtodo para el control de la natalidad, pero el amamantamiento no confiere una proteccin absoluta contra el embarazo pues algunas mujeres ovulan pese a la lactancia. Pueden hallarse cambios secretorios en la biopsia de endometrio 49 das despus del parto, a pesar de que la menstruacin no se presenta hasta 10 semanas despus. En general, si no se produce sangramiento vaginal en las mujeres que amamantan, el 100 % de ellas permanece sin ovulacin a los tres meses y el 96 % a los 6 meses. 144, 145
HIPERPROLACTINEMIA

Cuadro 4.16. Causas de hiperprolactinemia

. Neurognicas 1. Estmulo de los nervios sensitivos torcicos a) Quemaduras e incisiones quirrgicas del trax b) Succin o estimulacin del pezn 2. Estrs (transitorio) 3. Psicognica B. Hipotalmicas e interrupcin de la circulacin portal 1. Procesos difusos: encefalitis y porfiria aguda 2. Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis e histiocitosis X 3. Neoplasias: craneofaringioma; astrocitoma, y otras 4. Seccin del tallo hipofisario: quirrgica o traumtica 5. Silla turca vaca 6. Tumores hipofisarios no lactotrpicos 7. Postirradiacin hipofisaria C. Hipofisaria 1. Prolactinoma 2. Hiperplasia primaria de clulas lactotropas D. Endocrinas 1. Embarazo 2. Administracin de estrgenos y tabletas anticonceptivas 3. Hipotiroidismo 4. Insuficiencia adrenal E. Drogas que afectan la secrecin y accin de la dopamina 1. Psicotrpicos: fenotiazinas; butirofenonas; sulpirida y thioxantinas 2. Antihipertensivos: reserpina y metildopa 3. Antiemticos: metoclopramida 4. Bloqueadores receptores H2 histaminrgicos: cimetidina 5. Opiceos: morfina y methadona
Tomado de: Daughaday WH, The anterior pituitary. In: Williams Textbook of Endocrinology. Wilson JD and Foster DW, Eds. WB Saunders Company, Philadelphia 1985:568

La hiperprolactinemia se define como la elevacin de la PRL circulante por encima de 20-25 ng/mL (20-25 g/L o 888-1 100 pmol/L), en condiciones basales reiteradas. Es la alteracin hipotlamo-hipofisaria ms comn. Igualmente, los prolactinomas son los tumores hipofisarios ms frecuentes, ya que ms del 50 % de estos tumores producen PRL. El exceso de PRL puede tener diferentes causas y asociarse o no a galactorrea e hipogonadismo, pero siempre indica la presencia de un trastorno orgnico o funcional que afecta primaria o secundariamente las estructuras hipotlamo-hipofisarias. De hecho, el 30 % de las pacientes con el sndrome de amenorrea y galactorrea pueden tener un tumor hipofisario. En el cuadro 4.16 se relacionan las principales causas de hiperprolactinemia.
Cuadro clnico

del cuadro clnico en ambos sexos, para resaltar sus analogas y diferencias.
Hiperprolactinemia en la mujer

El cuadro clnico de la hiperprolactinemia tiene matices segn el sexo del paciente, por lo que consideramos oportuno describir separadamente las caractersticas

La galactorrea, junto con una serie de alteraciones de la esfera reproductiva y del ciclo menstrual, son los sntomas clnicos ms importantes de la hiperprolactinemia en la mujer (cuadro 4.17).

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Cuadro. 4.17. Cuadro clnico de la hiperprolactinemia en la mujer

1. Trastornos menstruales Amenorrea Oligomenorrea Sangramientos vaginales Ciclos anovulatorios Fase ltea insuficiente 2. Galactorrea 3. Infertilidad 4. Otros Sntomas Cefalea Trastornos visuales Hipopituitarismo Disminucin de la libido Frigidez Trastornos neurolgicos Hirsutismo Sndrome de tensin premenstrual

Cuadro 4.18. Principales sntomas en 23 mujeres con prolactinomas

Sntomas Galactorrea Trastornos menstruales Amenorrea secundaria Oligomenorrea Amenorrea primaria Menopausia Cefalea Ansiedad Astenia Dolores seos y articulares Infertilidad Obesidad Mareos Libido disminuida Anorgasmia Trastornos visuales Bocio Hirsutismo Hipopilosidad Intolerancia a la glucosa Casos 22 22 14 6 1 1 19 15 13 10 9 8 8 7 6 6 5 1 1 1 % 95.6 95,6 60,8 26,0 4,3 4,3 82,6 65,2 56,5 43,8 39,1 34,7 34,7 30,4 26,0 26,0 21,7 4,3 4,3 4,3

La hiperprolactinemia se asocia frecuentemente a amenorrea secundaria, o a pubertad retardada y amenorrea primaria en caso de presentarse antes de la menarquia. Al parecer, la anovulacin y la amenorrea se producen por un bloqueo de los receptores estrognicos hipotalmicos, pues la LH no responde al estmulo estrognico en las mujeres hiperprolactinmicas y la normalizacin de los niveles de PRL restaura el efecto de feed-back positivo de los estrgenos sobre la LH.2,22 El prolactinoma es unas cinco veces ms frecuente en la mujer que en el hombre y las 2/3 partes de estos tumores en el sexo femenino son microadenomas. El crecimiento del prolactinoma durante el embarazo se atribuye al efecto estimulador de los estrgenos. Igualmente, se ha comunicado la transformacin de un microadenoma en macroadenoma en una paciente tratada con estrgenos, por lo que se debe ser cauteloso en la administracin de estrgenos a estas pacientes y, si su administracin es inevitable, deben darse junto con agentes agonistas dopaminrgicos para evitar el crecimiento tumoral.146 A manera de resumen en el cuadro 4.18 se muestran los principales sntomas en 23 mujeres con tumores hipofisarios secretores de PRL.

Valds N y Hung S. Prolactinoma: Evolucin clnica, bioqumica y radiolgica despus de un ao de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

Hiperprolactinemia en el hombre

La accin fisiolgica de la PRL en el hombre no ha sido totalmente aclarada, pero la sntesis de andrgenos testiculares generalmente est reducida en hombres hiperprolactinmicos. Adems, la respuesta de la LH a la Gn-RH puede estar disminuida en hombres con prolactinomas, aunque suele estar conservada en la hiperprolactinemia funcional. Sin embargo, la mayora de las pacientes presenta niveles basales normales de LH.2,22 La hiperprolactinemia es menos frecuente en el hombre, los sntomas son menos llamativos y, se ha sugerido, que la mayor frecuencia de los macroprolactinomas en el hombre se debe a demoras en su diagnstico. Por ello, en todo paciente que consulte por dos o ms sntomas sugestivos, debe investigarse la posibilidad de un prolactinoma (cuadro 4.19). En el hombre la mayora de los prolactinomas son macroadenomas con extensin

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Cuadro 4.19. Cuadro clnico de la hiperprolactinemia en el hombre

1. Disfuncin sexual Disminucin de la libido Disfuncin erctil 2. Cefaleas 3. Alteraciones visuales 4. Hipopituitarismo 5. Infertilidad Oligozoospermia o astenozoospermia 6. Galactorrea 7. Ginecomastia
Valds N y Hung S. Prolactinoma: Evolucin clnica, bioqumica y radiolgica despus de un ao de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

supraselar y sntomas paraselares. La disfuncin sexual es el sntoma ms frecuente (85 %) y ms del 40 % tiene afectaciones visuales.147 En el cuadro 4.20 se resumen los principales sntomas en 9 hombres con prolactinomas, de una serie estudiada en nuestra consulta.
Sntomas ms frecuentes de la hiperprolactinemia

Galactorrea. La galactorrea es la presencia no oportuna de secrecin lctea en las Cuadro 4.20. Principales sntomas en 9 hombres con prolactinomas
Sntomas Cefalea Disminucin de la libido Disfuncin sexual Libido disminuida Impotencia Disfuncin erctil Eyaculacin precoz Obesidad Dolores seos y articulares Ansiedad Trastornos visuales Astenia Galactorrea Hipopilosidad Mareos Casos 6 6 6 6 5 5 2 6 3 3 3 2 2 2 1 % 66,6 66,6 66,6 66,6 55,5 55,5 22,2 66,6 33,3 33,3 33,3 22,2 22,2 22,3 11,1

mamas. La paciente puede desconocer su existencia hasta el momento del examen fsico. Puede ser un sntoma aislado o acompaarse de otros sntomas de hiperprolactinemia. Generalmente es bilateral, pero puede ser unilateral y la cantidad de leche vara desde una gota o un chorro al exprimir la mama y el pezn, hasta un flujo abundante y espontneo de leche que mancha la ropa. La mama generalmente es normal, pero la paciente puede quejarse de hipersensibilidad y sensacin de plenitud mamaria. La secrecin lctea de las pacientes con galactorrea tiene un contenido proteico y graso mayor que la leche de la lactancia normal, pero un menor contenido de lactosa . Por ltimo, los cambios histolgicos en los lobulillos mamarios son similares a los observados en la lactancia normal, pero slo algunos acinos muestran estos cambios, y muchos son pequeos y sin cambios secretorios. Tradicionalmente las pacientes con galactorrea se dividan en 3 grupos (cuadro 4.21). En realidad, las pacientes con galactorrea forman un grupo muy heterogneo y la antigua clasificacin con epnimos es inadecuada, por lo que se ha sustituido por otras en la actualidad (cuadro 4.22). La secrecin de PRL es esencialmente regulada por una inhibicin tnica dopaminrgica del hipotlamo. Por tanto, diversas afecciones hipotalmicas infiltrativas, neoplsicas, traumticas, vasculares, infecciosas y por irradiacin, pueden ocasionar hiperprolactinemia y galactorrea. La seccin quirrgica o traumtica, as como, la compresin tumoral del tallo hipofisario pueden producir hiperprolactinemia, ya que no Cuadro 4.21. Clasificacin tradicional de la galactorrea
1. Sndrome de Chiari Frommel, amenorrea y galactorrea persistentes despus de un embarazo 2. Sndrome de Forbes Albright, amenorrea y galactorrea asociadas a un tumor hipofisario 3. Sndrome de Ahumada del Castillo o Argonz del Castillo, amenorrea y galactorrea sin embarazo ni tumor hipofisario

Valds N y Hung S. Prolactinoma: Evolucin clnica, bioqumica y radiolgica despus de un ao de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

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Cuadro 4.22. Clasificacin de la galactorrea

I. Galactorrea fisiolgica Embarazo Puerperio Neonatal II. Galactorrea asociada a alteraciones en el eje hipotlamo-hipofisario A. Orgnicas 1. Hipotlamo: tumorales; infiltrativas; infecciosas, y otras causas Tumorales primarias o secundarias: hamartoma; craneofaringioma; pinealoma; meningioma; glioma ptico, y metstasis Infiltrativas: histiocitosis X y sarcoidosis Infecciosas: meningitis; encefalitis, y granulomas Otras causas: irradiacin; hidrocefalia; fractura postraumtica de la base del crneo; lesiones vasculares isqumicas; embolia del rea hipotalmica, y malformaciones vasculares 2. Lesin del tallo hipofisario por seccin traumtica o quirrgica y compresin tumoral 3. Lesin hipofisaria Adenoma secretor de PRL Adenoma secretor de hGH (acromegalia) Adenoma mixto secretor de PRL y hGH Adenoma de clulas nulas (no secretor) Adenoma secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) Otros adenomas hipofisarios (raros) Sndrome de la silla turca vaca B. Funcionales 1. Galactorrea por agentes farmacolgicos a) Hormonas esteroideas sexuales: estrgenos y anticonceptivos hormonales b) Otros agentes farmacolgicos. Neurolpticos: haloperidol, fenotiazinas y butirofenonas. Antidepresivos: imipramina, amitriptilina y clomipramina. Antihipertensivos: reserpina y -metildopa. Opiceos: morfina y herona. Antiemtico: metoclopramida y domperidona. Otros: cimetidina, verapamilo y sulpirida. 2. Otras alteraciones funcionales. Factores locales: estimulacin mecnica repetida del pezn o de la areola (excesiva succin), traumatismo torcico, ciruga de la regin torcica (neumectoma, toracoplastia y ciruga cardaca), mastitis, herpes zoster, quemaduras del trax y lesin de la mdula cervical. Alteraciones generales: cirrosis heptica, insuficiencia renal crnica, sndrome de ovarios poliqusticos y carcinoma suprarrenal feminizante . Galactorrea asociada a desrdenes tiroideos: hipotiroidismo e hipertiroidismo IV. Galactorrea y desrdenes suprarrenales: insuficiencia suprarrenal y carcinoma suprarrenal V. Produccin ectpica de prolactina: carcinoma broncgeno, hipernefroma, tumor ovrico de los cordones sexuales, quiste dermoide del ovario, mola hidatiforme y coriocarcinoma, V. Galactorrea Idioptica

ACTH: hormona adrenocorticotrpica. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

pueden actuar los factores inhibidores hipotalmicos. En el recin nacido puede haber galactorrea a la expresin, la cual desaparece espontneamente antes de los 2 meses de vida. Muchas mujeres mantienen galactorrea despus del parto y la lactancia y, aunque no se halle una causa de hiperprolactinemia, no se descarta que algunas tengan un tumor hipofisario no detectado. Si los niveles de PRL son normales y se recuperan espontneamente las menstruaciones, es poco probable que se halle un tumor hipofisario en estudios evolutivos peridicos. Los frmacos son la causa ms frecuente de galactorrea. Pueden bloquear los receptores dopaminrgicos (fenotiazinas, butirofenonas, sulpirida, metoclopramida, imipramina y amitriptilina), disminuir los receptores de la dopamina (reserpina), o te-

ner una accin competitiva con la dopamina (-metildopa). Los anticonceptivos hormonales producen amenorrea con mayor frecuencia que galactorrea. La galactorrea puede presentarse en las pacientes con hipotiroidismo subclnico o franco mixedema. La disminucin del aclaramiento de PRL produce hiperprolactinemia en el hipotiroidismo, cirrosis heptica y en la insuficiencia renal crnica. Entre las causas hipofisarias de hiperprolactinemia se destaca el prolactinoma. Con menor frecuencia, en la acromegalia puede existir secrecin mixta de hGH y PRL. En los adenomas no funcionantes y en la silla turca vaca, se produce hiperprolactinemia por desinhibicin de las clulas lactotropas normales, debido a la desconexin funcional hipotlamo-hipofisaria. En raras ocasiones, algunos tumores y quistes, como el carcinoma broncgeno, el

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hipernefroma, el tumor ovrico de los cordones sexuales y la pared del quiste dermoide del ovario, producen PRL ectpica y causan galactorrea. En el corioepitelioma y la mola hidatiforme puede aparecer galactorrea por produccin de hPL. En general, la galactorrea no siempre se asocia a hiperprolactinemia, ni sta se asocia siempre a galactorrea. En 40 a 60 % de las pacientes con galactorrea puede hallarse hiperprolactinemia y, en contrario, en el 28 % de las pacientes hiperprolactinmicas puede hallarse galactorrea.2,22,148-150 Por otra parte, 5 % de los pacientes con galactorrea son hombres y una quinta parte de las mujeres con amenorrea y galactorrea tienen un tumor hipofisario visible a los rayos X. Finalmente, 86 % de las pacientes con galactorrea idioptica y la mayora de las pacientes con galactorrea sin amenorrea tienen PRL normal.22,151 La ausencia de galactorrea en pacientes con hiperprolactinemia probablemente refleja: la falta de preparacin de la mama con estrgenos y otras hormonas, como ocurre en el hombre; la falta de un estmulo iniciador apropiado, como la cada de los niveles de estrgenos y de P circulantes despus del parto, o la accin de otros factores no aclarados. Galactorrea fisiolgica. Durante el embarazo hay un gran aumento de las clulas lactotropas, las cuales involucionan gradualmente despus del parto. La accin sinrgica de la PRL y del hPL explica la produccin materna de leche en el embarazo, puerperio; y la presencia de leche en la mama de los recin nacidos. Alteraciones orgnicas del eje hipotlamo-hipofisario. Lesiones hipotalmicas. Las lesiones tumorales, vasculares, infiltrativas, degenerativas, traumticas e infecciosas del hipotlamo, pueden producir una elevacin moderada de la PRL srica. El aumento se debe a la prdida del efecto inhibidor tnico del PIF, producido por el dao hipotalmico, y/o la interrupcin de la llegada de PIF a la hipfisis. Lesiones Hipofisarias. En 65 a 79 % de las pacientes con tumores hipofisarios puede haber hiperprolactinemia. En los prolac-

tinomas, la PRL es producida por las clulas lactotropas tumorales. En los otros tipos de tumores, la PRL es producida por las clulas lactotropas normales de la hipfisis desconectadas del control inhibitorio hipotalmico.148,149,152-155 Algunos prolactinomas tienen receptores de la Gn-RH y tienen liberacin paradjica de PRL al ser estimuladas por esta hormona hipotalmica.156 El prolactinoma es el tumor ms frecuente de la hipfisis, ms de 40 a 50 % del total de los tumores hipofisarios. Es seguido en orden de frecuencia por el adenoma de clulas nulas, el adenoma secretor de hGH y el adenoma secretor de ACTH. Los adenomas secretores de gonadotropinas, los secretores de TSH y los otros tipos de tumores hipofisarios son muy raros. Alrededor de una tercera parte de los tumores que secretan PRL producen galactorrea,157,158 pero es menos frecuente la hiperprolactinemia en pacientes con neoplasia endocrina mltiple tipo I (MEN-I).159 Las pruebas dinmicas de supresin y estimulacin de la secrecin de PRL, aisladas o combinadas, son menos tiles para el diagnstico de la hiperprolactinemia tumoral que las determinaciones basales de PRL. Las probabilidades de hallar un tumor hipofisario secretor de PRL aumentan cuando los niveles basales de PRL son mayor o igual que 100 ng/mL y, es probable, que todas las elevaciones mayor que 200 ng/mL sean debidas a un prolactinoma, aunque ste no sea detectado en el estudio imagenolgico. Los valores mayor o igual que 300 ng/mL generalmente se corresponden con un macroadenoma hipofisario productor de PRL. 160-164 En 14 % de los adenomas hipofisarios no secretores de PRL puede hallarse una hiperprolactinemia secundaria, por desconexin funcional hipotlamo-hipofisaria, consecuencia del dao hipotalmico por la expansin del tumor o por la compresin del tallo hipofisario que interrumpe el flujo sanguneo de los vasos portales.165,166 En el 30 % de los pacientes acromeglicos, puede tener un tumor mixto, secretor de hGH y de PRL. Es significativo que 73 % de estos pacientes son del sexo femenino y que tienen tendencia a presentar mayores niveles

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postoperatorios de hGH, lo que sugiere caractersticas diferentes a los tumores que slo producen hGH. 167 Alteraciones funcionales del eje hipotlamo-hipofisario. Agentes farmacolgicos y galactorrea. Anticonceptivos orales. Cuando no es posible hallar ninguna alteracin orgnica, se clasifican las pacientes como galactorrea de causa funcional. El tratamiento prolongado con estrgenos y progestgenos puede producir un sndrome de amenorreagalactorrea. La amenorrea que se detecta al suspender el tratamiento con anticonceptivos es ms frecuente en pacientes con oligomenorrea antes de comenzar el mismo. En 2,8 % de las mujeres que usan anticonceptivos hormonales puede haber amenorrea durante 3 a 12 meses despus de suspenderlos y 10 a 20 % de estas pacientes tiene tambin galactorrea asociada.2,22 En general, los niveles basales de PRL son normales en estas pacientes, pero algunas reanudan las menstruaciones con BRC, lo que sugiere que la galactorrea y la amenorrea pueden ser dependientes de alteraciones en la secrecin de la PRL. Otros agentes farmacolgicos. Los neurolpticos derivados de la fenotiazina (clorpromazina, flufenazina, trifluoperazina, tioridazina, perfenazina, propericiazina y otros), los psicofrmacos antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, trimeprimina, nortriptilina y otros), los hipotensores (reserpina y metildopa), los opiceos (morfina y herona), y antiemticos (metoclopramida, y domperidona), y frmacos como la cimetidina y el verapamilo, entre otros, se asocian comnmente a valores elevados de PRL y galactorrea. La elevacin de la PRL se debe a la inhibicin del PIF o a la estimulacin del PRF y puede persistir durante 2 a 3 semanas despus de interrumpido el tratamiento. Las pacientes que usan psicofrmacos neurolpticos tienen riesgos de desarrollar hiperandrogenismo, hiperplasia endometrial, trastornos sexuales y un sndrome de amenorrea-galactorrea con afectacin de la densidad sea.168-170 Esta ltima alteracin puede ser producida por la hiperprolacti-

nemia, pues algunas pacientes tienen hipoestrogenismo asociado, pero otras no. Por otra parte, el calcio y fsforo srico, la paratohormona y la vitamina D no muestran cambios significativos en mujeres hiperprolactinmicas. Galactorrea en otras alteraciones funcionales. La estimulacin mecnica del pezn o de la areola, la ciruga torcica, el herpes zoster, las quemaduras del trax y las lesiones de la mdula cervical pueden producir galactorrea. Se considera que la estimulacin del cuarto, quinto y sexto nervio intercostal puede provocar un arco reflejo neural que aumenta la secrecin de PRL. La estimulacin persistente de este arco reflejo explica la galactorrea en estos pacientes.2,22 Galactorrea asociada a alteraciones tiroideas. La hiperprolactinemia y la galactorrea son frecuentes en el hipotiroidismo clnico y subclnico y, en algunas pacientes, hay tambin amenorrea asociada. Las pacientes hipotiroideas tienen una respuesta exagerada de PRL a la estimulacin con TRH, pero un grupo menor tiene galactorrea y una concentracin elevada de PRL basal. En pacientes hipotiroideas, las hormonas tiroideas normalizan la PRL srica y su respuesta excesiva a la TRH; y la galactorrea desaparece en un perodo de varias semanas. Se ha comunicado la presencia de ginecomastia y galactorrea en el hipertiroidismo, pero no se conoce con exactitud su relacin con posibles alteraciones de la liberacin de PRL. Galactorrea asociada a alteraciones suprarrenales. En la insuficiencia suprarrenal se ha descrito la presencia de galactorrea y amenorrea, con elevacin de las concentraciones sricas de PRL y de ACTH. En estas pacientes, la amenorrea y galactorrea desaparecen con el tratamiento con glucocorticoides. Tambin se ha observado la galactorrea en pacientes con sndrome de Cushing, pero no se conoce con exactitud su mecanismo de produccin. Galactorrea por produccin ectpica de PRL. La produccin de PRL fuera de la hipfisis es excepcional, pero se ha descrito la galactorrea por produccin ectpica de PRL en el carcinoma broncognico, el hiper-

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nefroma, el tumor ovrico de los cordones sexuales y en la pared de un quiste dermoide originado en el ovario.2,39,40,171 Galactorrea idioptica. El desarrollo actual de los mtodos diagnsticos permite precisar la causa de la hiperprolactinemia en 50 a 70 % de las pacientes. Sin embargo, en un grupo importante de ellas no se puede establecer la causa de la galactorrea y se clasifican como galactorreas de causa no precisada o idioptica. En algunas de las pacientes, los niveles de PRL son altos y es evidente la disfuncin hipotlamo-hipofisaria. En otros, los niveles de PRL son normales y solo es posible suponer un aumento de la sensibilidad mamaria o que no se haya detectado hiperprolactinemia (hiperprolactinemia oculta). El diagnstico de galactorrea idioptica slo puede hacerse excluyendo las otras causas de hiperprolactinemia. El adenoma hipofisario secretor de PRL se sospecha por la presencia de PRL consistentemente elevada, mayor que 100 a 200 ng/mL, pero su diagnstico solo puede ser definitivamente aceptado, demostrando la lesin por tomografa computadorizada (TC) o por medio de la resonancia magntica nuclear (RMN). De hecho, en pacientes con hiperprolactinemia idioptica puede hallarse un tumor hipofisario con el tiempo y la separacin entre ambos grupos depende de la sensibilidad y especificidad de los mtodos imagenolgicos. La historia natural de las pacientes con tumores hipofisarios tiende a mantener el cuadro clnico sin cambios evolutivos; mientras que, aproximadamente, la mitad de las pacientes con hiperprolactinemia idioptica pueden mejorar sus sntomas clnicos y varias pueden regresar a la normalidad espontneamente.172,173 Trastornos menstruales. En 10 al 40 % de las pacientes con amenorrea secundaria puede hallarse un prolactinoma.2,22,174,175 Si la amenorrea se acompaa de galactorrea es ms probable que exista un trastorno severo de la funcin hipotlamo-hipofisaria. As, de 7,5 al 25 % de las mujeres con amenorrea secundaria tiene hiperprolactinemia, de 13 a 28 % tiene galactorrea asociada y, aproximadamente, en 30 % de las pacientes que

presentan el sndrome de amenorrea-galactorrea se halla un prolactinoma.2,150,176 Por lo antes dicho, la medicin de PRL se ha convertido en una determinacin esencial en mujeres con amenorrea de causa no evidente. Aunque puede existir hiperprolactinemia sin amenorrea, la mayora de las pacientes con PRL mayor que 35 ng/mL tiene amenorrea. Por otra parte, la BRC restaura la menstruacin y la ovulacin en un gran porcentaje de pacientes amenorreicas. Sin embargo, es habitual que tras la suspensin del medicamento reaparezcan la hiperprolactinemia y la amenorrea. Infertilidad. En 6 % de las mujeres infrtiles puede hallarse una hiperprolactinemia. 1 Los altos niveles de PRL provocan trastornos menstruales, que varan desde defectos de la fase luteal, con sangrado irregular, hasta la anovulacin con amenorrea secundaria. La hiperprolactinemia afecta el feed-back positivo del E2 sobre la liberacin de LH, bloquea la pulsatilidad de la Gn-RH y provoca anovulacin. La resistencia hipotalmica a los estrgenos parece estar mediada por un mecanismo dopaminrgico y los receptores centrales de P.177 La normalizacin de los niveles de PRL restaura el feed-back positivo de los estrgenos. En el ovario, la hiperprolactinemia disminuye el nmero y/o la afinidad de los receptores de la LH en el cuerpo lteo, lo que disminuye la produccin y secrecin de P. La hiperprolactinemia se asocia con una fase ltea corta y niveles bajos de P. Sin embargo, la sensibilidad ovrica vara y una elevacin moderada de PRL puede no tener efecto, puede producir una fase ltea inadecuada o una amenorrea. Otros sntomas. La hiperprolactinemia se asocia a hiperandrogenismo e hirsutismo en algunas mujeres. Su mecanismo de produccin no es bien conocido, pero se ha demostrado un aumento de los niveles de T libre en pacientes hiperprolactinmicas, aunque no todas desarrollan hirsutismo. Tambin se ha comunicado que la hiperprolactinemia puede modular la accin de la 5-reductasa en los tejidos perifricos.178-180 Por ltimo, pueden producirse sntomas neurolgicos (cefalea y trastornos visuales),

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relacionados con el dficit hormonal de la hipfisis (hipopituitarismos selectivos o panhipopituitarismo), o dependientes del crecimiento de un tumor hipofisario o hipotalmico. Para ms detalles sobre estos aspectos ver el captulo de Tumores hipotlamo-hipofisarios en Endocrinologa en ginecologa II.
Hiperprolactinemia en situaciones particulares

Cuadro 4.23. Hiperprolactinemia en situaciones particulares

Hiperprolactinemia Pacientes hiperprolacticon ovulacin nmicas con ciclos menstruales regulares, temperatura bifsica y progesterona ovulatoria Hiperprolactinemia Pacientes con amenorrea oculta normoprolactinmica. Normalizan sus menstruaciones con bromocriptina Hiperprolactinemia Elevacin transitoria de transitoria PRL en el perodo periovulatorio y despus del aumento de la temperatura basal en infrtiles con insuficiencia luteal, luego de administrar hCG durante el tratamiento con inductores de la ovulacin Macroprolactinemia Pacientes con galactorrea mnima, fertilidad no afectada, menstruaciones normales e hiperprolactinemia con aumento de la PRL de gran peso molecular (150 000 daltons)
hCG: gonadotropina corinica humana. PRL: prolactina.

El cuadro clnico de la hiperprolactinemia es diferente al sndrome habitual en algunas situaciones . La elevacin de la PRL no puede comprobarse, slo puede demostrarse en un momento especfico o existen formas moleculares anormales de la PRL circulante. En cierto sentido, pueden considerarse variantes clnicas especiales de la hiperprolactinemia (cuadro 4.23).
Hiperprolactinemia con ovulacin.

Son pacientes hiperprolactinmicas con ciclos menstruales regulares, P ovulatoria y temperatura basal bifsica, pero pueden presentar otras alteraciones, como galactorrea, cefalea e incluso infertilidad. 2
Hiperprolactinemia oculta

Algunas pacientes con amenorrea normoprolactinmica normalizan sus menstruaciones con BRC, por lo que se supone que puedan tener elevaciones transitorias no detectadas de PRL. Aisaka y colaboradores, 181 estudiaron 216 pacientes con anovulacin hipotalmica normoprolactinmica. La administracin de 5 mg diarios de BRC a estas pacientes restaur la ovulacin en 154 (71,2 %). Las pacientes que restauraron la ovulacin con BRC tenan mayores niveles de PRL 30 minutos despus de la estimulacin con TRH, que las que no respondieron al medicamento, 74,1 36,5 ng/mL y 38,0 18,2 ng/mL, respectivamente. Ambos grupos de pacientes disminuyeron los niveles de PRL, de LH y la relacin LH/FSH con el tratamiento, aunque los niveles de FSH aumentaron significativamente en pacientes que respondieron a la BRC. Estos investigadores sealan que incrementos ligeros de la

PRL pueden afectar la liberacin de la FSH y que la BRC puede disminuir los niveles de PRL y mejorar la secrecin de FSH en estas pacientes.
Hiperprolactinemia transitoria

Puede detectarse hiperprolactinemia transitoria en infrtiles con insuficiencia luteal, si se mide la PRL durante 3 a 4 das en el perodo ovulatorio y despus de la elevacin de la temperatura corporal basal. El 30 % de estas pacientes puede quedar embarazada si se administra BRC. 182 En pacientes tratadas con inductores de la ovulacin para FIV-ET, se ha hallado hiperprolactinemia en la mitad del ciclo, despus de la administracin de la hCG. Esta elevacin transitoria de la PRL no parece afectar el porcentaje de fertilizacin, de em-

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barazo, ni la frecuencia de abortos. Lo mismo se piensa de la hiperprolactinemia inducida por los anestsicos usados durante la puncin folicular. Sin embargo, algunos autores han sealado que la prevencin de esta hiperprolactinemia puede favorecer el clivaje del embrin despus de la fertilizacin. 183-185
Macroprolactinemia

Determinacin de prolactina basal

Recientemente se ha descrito un sndrome de hiperprolactinemia, galactorrea mnima, menstruaciones normales y fertilidad conservada. Estos hallazgos contrastan con otros estados hiperprolactinmicos en los que la galactorrea y la infertilidad estn presentes. La PRL circulante en estas mujeres es primariamente una molcula de gran peso molecular (150 000 daltons), a diferencia de la forma predominante en mujeres normales que tiene un peso molecular de 22 000 daltons. La macroprolactinemia, o aumento de la PRL de 150 000 daltons, tiene poco efecto biolgico, lo que explica el cuadro clnico oligosintomtico de la misma. Se ha sugerido que una unin anormal de la PRL a las protenas del suero, o una alteracin postranscripcional en el lactotropo hipofisario, pueden ser responsables de esta alteracin molecular de la PRL. No se conoce la frecuencia real del sndrome y parece que con el tiempo los niveles de PRL pueden decrecer, con una disminucin en el porcentaje de la forma de 150 000 daltons. La macroprolactinemia no debe considerarse una forma completamente benigna de hiperprolactinemia, pues puede asociarse a infertilidad, a osteopenia y a enfermedades tiroideas autoinmunes.186-189
Exmenes complementarios

Las investigaciones indicadas en la hiperprolactinemia dependen de las sospechas clnicas, pero es importante descartar la existencia de un tumor hipofisario u otra lesin orgnica que pueda explicar los sntomas. Ante todo, es necesario determinar la concentracin srica de PRL en condiciones basales y conocer que, en muchos pacientes, los valores de PRL son normales.

Las muestras de sangre para PRL deben tomarse de 8 a 11 a.m., entre los das 3 al 5 del ciclo menstrual o cualquier da en pacientes con oligomenorrea o amenorrea. Si en la primera determinacin se obtienen valores mayores que 20 ng/mL, se debe repetir la investigacin otro da para precisar si el estrs fsico o psquico ha provocado una hiperprolactinemia transitoria. Si se sospecha que el estrs puede participar en la hiperprolactinemia, se puede determinar la PRL en varios tiempos, colocando previamente una cnula de 1 a 32 h, pero lo habitual es repetir la toma de la muestra otro da.2 Si los niveles de PRL son mayores que 100 a 200 ng/mL, es muy probable la existencia de un tumor hipofisario secretor de PRL y, aunque no sea posible detectar radiolgicamente un tumor hipofisario en el estudio inicial, es posible detectar el mismo eventualmente en estudios evolutivos. Valores mayores que 300 ng/mL hacen muy probable la existencia de un macroadenoma secretor de PRL. Por el contrario, si los valores de PRL son menores que 20 ng/mL es muy improbable la existencia de un tumor hipofisario o de ninguna otra lesin orgnica del hipotlamo o la hipfisis. Por ltimo, los valores entre 20 a 100 ng/mL obligan a considerar todas las causas de hiperprolactinemia, pues existen prolactinomas con secrecin baja o intermitente de PRL. Si se utilizan mtodos quimioluminomtricos para medir la PRL, se debe tener en cuenta que niveles muy altos de la hormona pueden alterar las determinaciones y arrojar valores falsamente bajos. En estos casos es necesario hacer diluciones para detectar los niveles elevados de PRL. Debe sospecharse este efecto enmascarador en pacientes con macroadenoma hipofisario gigante (> 3 cm), cuadro clnico de hiperprolactinemia y valores normales de PRL por mtodos de radioluminiscencia.190
Pruebas dinmicas de la funcin de las clulas lactotropas

La liberacin de PRL est controlada por mecanismos dopaminrgicos y la mayor par-

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te de los agentes estimulantes de la secrecin de PRL actan bloqueando la sntesis de la dopamina o de sus receptores, o depletando los almacenes centrales de catecolaminas. Se han empleado varias pruebas dinmicas inhibidoras y estimuladoras de la liberacin de PRL, pero son poco tiles en casos individuales para diferenciar la hiperprolactinemia funcional de la tumoral. A continuacin revisaremos brevemente las principales pruebas utilizadas (cuadro 4.24). Pruebas de supresin de PRL. Aunque se conocen muchas sustancias que inhiben la secrecin de PRL, no son tiles como pruebas diagnsticas pues son capaces de suprimir la liberacin de PRL en condiciones normales y patolgicas, independientemente de la causa de la hiperprolactinemia. La prueba con L-dopa y la prueba de la sobrecarga de agua son las pruebas de inhibicin de la secrecin de PRL que fueron ms utilizadas.

Cuadro 4.24. Pruebas dinmicas de liberacin de prolactina

Pruebas Inhibidoras L-dopa Sobrecarga de agua Respuesta Normal 0,5-1 g oral. Reduccin 50 % de los valores basales de PRL 20 ml de agua/Kg de peso corporal, bebidos en 30 minutos. Reduccin 50 % de los valores basales de PRL 100-200 mg en bolo i.v. Incremento 2-10 veces los valores basales de PRL 25-50 mg por va i.m. Incremento 2-4 veces los valores basales de PRL 10 mg i.v. Incremento 5-10 veces los valores basales de PRL 300 mg i.v. Incremento 2 veces los valores basales de PRL

Estimuladoras TRH

Clorpromazina Metoclopramida Cimetidina

IM: intramuscular. IV: intravenoso. PRL: prolactina

Prueba de supresin con L-dopa. Se administra 0,5 a 1 g de L-dopa por va oral y se determina la PRL cada 1 h, durante 6 horas. Algunos autores administran una infusin intravenosa con 100 mg de L-dopa durante 30 minutos. Normalmente, la concentracin de PRL disminuye mayo o igual que el 50 % de los niveles basales, entre 2 a 4 h, y regresan a los valores basales 9 a 10 horas despus de la administracin oral del frmaco. En el 80 % de las pacientes con hiperprolactinemia funcional puede haber una reduccin mayor o igual que el 50 % de los valores basales de PRL, pero sto puede suceder tambin en el 40 % de las pacientes con prolactinoma. Este solapamiento de las respuestas, en casos individuales, limita considerablemente el valor diagnstico de la prueba de L-dopa, por lo que su uso se ha abandonado en la actualidad.151,19 Prueba de la sobrecarga de agua. El paciente debe beber 20 mL de agua/kg de peso corporal en 30 minutos y luego se toman muestras basales y horarias de PRL. La sobrecarga de agua provoca una disminucin de los niveles de PRL, que alcanzan sus niveles ms bajos 1 a 2 h despus de la ingestin del lquido. Se seal que en personas normales y en la hiperprolactinemia funcional las concentraciones de PRL descendan hasta 50 % o ms de los niveles basales; pero que no suceda as, en pacientes con tumores hipofisarios. Sin embargo, los hallazgos son contradictorios, existe mucho solapamiento en sus resultados, la prueba ha sido poco til y no se utiliza en la actualidad.191 Pruebas de estimulacin de la liberacin de PRL. Prueba de estimulacin con TRH. En la prueba estndar se administran 100 a 200 mg de TRH por bolo intravenoso y se toman muestras de sangre para PRL basal y a los 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 min despus de la administracin de TRH. En individuos normales, se observa un incremento de 2 a 10 veces los valores basales de la PRL a los 15 a 20 min de la administracin intravenosa de la TRH. Los valores vuelven a las concentraciones basales a las 3 h de administrada la hormona.2,22,191 Es ms probable que se dupliquen los valo-

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res basales de PRL en la hiperprolactinemia funcional que en la tumoral. No obstante, mientras mayores son los niveles basales de PRL la respuesta a la TRH tiende a ser menor y es difcil diferenciar la hiperprolactinemia tumoral de la funcional en casos individuales.2,22,192 Prueba de estimulacin con clorpromazina. La clorpromazina es un psicofrmaco neurolptico o tranquilizante mayor, usado en la psicosis esquizofrnica, estados de excitacin psicomotora y en la fase manaca del trastorno afectivo bipolar manaco-depresivo. Disminuye los niveles del PIF y las catecolaminas en el hipotlamo y, por tanto, aumenta la secrecin de PRL. La inyeccin de 25 a 50 mg de clorpromazina por va i.m. aumenta 2 a 4 veces las cifras basales de PRL en sangre. La respuesta se produce entre los 15 a 30 min, llega a una meseta a las 2 a 4 h y disminuye a los niveles basales aproximadamente 10 h despus. Su interpretacin es similar a la prueba de TRH. Prueba de estimulacin con metoclopramida. La metoclopramida es un antagonista dopaminrgico usado como antiemtico y estimulador del msculo liso del tracto gastrointestinal superior. En dosis de 10 mg i.v., produce un aumento de 5 a 10 veces los niveles basales de PRL a los 15 a 20 min. Los niveles permanecen elevados durante unas 6 a 9 h. Su interpretacin es similar a la prueba de TRH, pero es habitual que produzca mayores incrementos de la PRL que la TRH y la clorpromazina.2,22 Prueba de estimulacin con cimetidina. Se administran 300 mg i.v. de cimetidina y luego se toman muestras de sangre para medir la PRL basal y a los 15, 30, 60, 90 y 120 min. Normalmente se produce un pico de PRL mayor o igual que 2 veces los valores basales. Comparada con la prueba estndar de TRH, la prueba con cimetidina tiene resultados y limitaciones similares, pero desde el punto de vista econmico la cimetidina es unas 100 veces menos costosa que la TRH.192,193 En el cuadro 4.25 se resumen los resultados de la estimulacin con cimetidina y TRH en mujeres normales, con hiperprolactinemia no tumoral, y con prolactinomas no

operados y operados. El numerador indica el nmero de respuestas positivas y el denominador el nmero de pruebas. Como puede observarse existe mucho solapamiento en las respuestas, pues pacientes con hiperprolactinemia funcional pueden no responder y pacientes con prolactinoma pueden responder. sto limita la utilidad de las pruebas en casos individuales, constituye la principal limitacin prctica de las diferentes pruebas dinmicas de liberacin de la PRL y el motivo por el cual no son utilizadas habitualmente en el diagnstico de la hiperprolactinemia. 193
Otras determinaciones hormonales

Si se confirma la hiperprolactinemia se debe medir la hormona tiroestimulante (TSH) y las hormonas tiroideas, para investigar la existencia de un hipotiroidismo. Si la TSH est elevada y la T4 disminuida, se confirma el diagnstico de hipotiroidismo primario y debe indicarse tratamiento con hormonas tiroideas, lo que normaliza los niveles de PRL. Si la TSH y la T4 son normales, debe realizarse un estudio radiolgico de la hipfisis para descartar la presencia de un adenoma hipofisario secretor de PRL. Si se constata radiolgicamente la presencia de un adenoma hipofisario, debe completarse el estudio con campimetra y perimetra para conocer si existen alteraciones de los campos visuales y realizar Cuadro 4.25. Pruebas de estimulacin de PRL con TRH y cimetidina en mujeres normales e hiperprolactinmicas
Autor Hung S TRH Cim Literatura TRH Cim Normal 8/10 9/10 69/69 28/28 HF 5/13 6/13 4/17 5/20 P 4/12 2/12 11/90 6/39 PO 6/10 3/10 4/6 1/6

Hung S. Estudios en pacientes con tumores hipofisarios y silla turca vaca primaria. Tesis de grado de Doctor en Ciencias Mdicas. La Habana, 1993: 1-100. Cim: cimetidina. TRH: hormona liberadora de tirotropina. H F: hiperprolactinemia funcional. P: prolactinoma. P O: prolactinoma operado.

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otros estudios hormonales, tales como las determinaciones de hGH, de ACTH y de gonadotropinas, en condiciones basales y dinmicas, para precisar el estado de la funcin hipofisaria. En caso de amenorrea, la administracin de progestgenos sirve para apreciar si hay suficiente secrecin de estrgenos como para inducir una hemorragia por deprivacin. Puede ser til determinar la funcin ovrica en condiciones basales y despus de pruebas de estimulacin del eje gonadal, as como, realizar la biopsia de endometrio en algunos casos. Para ms detalles ver el captulo de Amenorrea y anovulacin crnica en el libro Endocrinologa en ginecologa II.
Estudios radiolgicos

de los microadenomas, resultado superior al 60,5 % en estudios poscontraste tardos (> 5 minutos) y al 55 % en estudios precontrastados.195,196
Diagnstico

La mayora de los microadenomas hipofisarios y la hiperprolactinemia no tumoral ocurren en mujeres. El prolactinoma puede constituir el 50 % de los adenomas hipofisarios y hasta el 12 a 15 % de los tumores intracraneales. 150 Para ms detalles Tumores hipotlamo-hipofisarios en el libro Endocrinologa en ginecologa II. La resonancia magntica nuclear (RMN) puede ser muy til en el seguimiento del volumen de la tumoracin durante el tratamiento. Benesch y colaboradores,194 analizaron el efecto de una dosis nica de 50 mg de BRC por va IM en dos pacientes con prolactinomas. Hallaron una disminucin de 25 y 35 % del tamao del tumor a los 7 y 11 das, respectivamente. Sin embargo, el tumor volva a crecer al cesar el efecto del medicamento 30 a 45 das despus. La RMN contrastada con gadolinio, un intensificador de imagen, posibilita visualizar el lbulo anterior de la hipfisis en el 80 % de los estudios. El 53 % de los macroadenomas puede desplazar la glndula normal hacia el espacio supraselar y sta puede observarse aplanada en el 27 a 47 % de los estudios. Despus de la ciruga, puede visualizarse el descenso de la hipfisis en el 63 % y su reexpansin en 54 % de las pacientes. El estudio poscontraste temprano (< 2 min) puede definir 89,5 %

Una vez excluidas las causas fisiolgicas de hiperprolactinemia, el diagnstico de la misma se basa en la clnica y las cifras elevadas de PRL. Son importantes las condiciones de extraccin de la muestra de sangre, debido a la secrecin pulstil de la PRL y a su aumento con el estrs. Si se sospecha que el estrs puede haber influido en sus valores debe repetirse su determinacin en otro momento o realizar tres extracciones en ayunas, a primera hora de la maana, separadas 30 min entre s y despus de 1 o ms horas de la colocacin de un catter intravenoso. Dependiendo de cada laboratorio y del sexo del paciente se consideran anormales cifras de PRL mayor que 20 a 25 ng/mL (20-25 g/L o 888-1 110 pmol/L). Valores mayor o igual que 100 ng/mL (100 g/L o 4 440 pmol/L) sugieren la existencia de un prolactinoma, el cual es prcticamente seguro con valores mayores o iguales que 200 ng/mL (200 g/L o 8 880 pmol/L).197 En una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazo, pues la paciente puede desconocerlo o negarlo y quizs se indique algn procedimiento diagnstico radiolgico que implique una radiacin inaceptable para el feto. Por lo tanto, ante la duda, es obligatorio hacer una prueba de embarazo antes de realizar estos estudios. La causa ms frecuente de hiperprolactinemia es el uso de medicamentos, como los psicofrmacos neurolpticos y antidepresivos, los antidopaminrgicos y otros medicamentos. La elevacin de la PRL inducida por frmacos suele ser de 25 a 100 ng/mL (25-100 g/L o 1 110 - 4 440 pmol/L). Si se detecta el uso de algn frmaco que aumenta la liberacin de PRL, debe considerarse como la causa de la misma y, si es posible, suspender su administracin. Si la hiperprolactinemia se debe al medicamento los niveles de PRL se normalizan pocos das despus de suspender el mismo.

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Deben excluirse las hepatopatas, las nefropatas, la estimulacin torcica y la lesin traumtica o la radiacin hipotlamo-hipofisaria, entre otras causas. El hipotiroidismo primario puede ser subclnico y slo manifestarse como un sndrome hiperprolactinmico. Si se descartan los procesos mencionados, se plantea el diagnstico diferencial entre una afeccin tumoral hipotlamo-hipofisaria y una hiperprolactinemia idioptica. Para poder diferenciar estas alteraciones, son necesarios los estudios imagenolgicos del rea selar y paraselar mediante tomografa computadorizada (TC), o preferentemente por RMN. Si no se demuestra la existencia de un tumor hipofisario, el diagnstico por exclusin ser el de una hiperprolactinemia idioptica. Si se detecta un microadenoma y los niveles de PRL basal circulantes son mayores o iguales que 100 ng/mL (100 g/L o 4 440 pmol/L), es muy probable que sea un microadenoma secretor de PRL. Su diagnstico es casi seguro con valores de PRL mayores o iguales que 200 ng/mL (200 g/L o 8 880 pmol/L). Los niveles de PRL mayores o iguales que 300 ng/mL (300 mg/L o 13 320 pmol/L) son propios del macroadenoma secretor de PRL. Los tumores hipofisarios no secretores de PRL que comprimen el tallo y producen una desconexin funcional hipotlamo-hipofisaria producen hiperprolactinemia, pero las cifras de PRL suelen ser menores que 100 ng/ mL (100 g/L o 4 440 pmol/L). Es oportuno sealar que estas cifras reflejan un comportamiento general y, en modo alguno, son una regla absoluta. La presencia de un adenoma no secretor de PRL se evala tambin mediante la anamnesis dirigida y las determinaciones de otras hormonas hipofisarias o de las glndulas dianas, como la ACTH, la hGH, la TSH, la LH, la FSH, el Cs libre plasmtico o urinario, las hormonas tiroideas, la somatomedina, las sexoesteroideas y las subunidades de las hormonas glucoproteicas. Si estas determinaciones hormonales son normales o estn disminuidas, se descartan los adenomas hipofisarios funcionantes y aumenta la posibilidad de que la hiperprolactinemia sea producida por un tumor no secretor que comprima el tallo hipofisario o

por un prolactinoma. Ante el diagnstico de un prolactinoma o de otro adenoma hipofisario, debe realizarse una cuidadosa evaluacin neurolgica y oftalmolgica. En realidad, el diagnstico de prolactinoma slo puede establecerse con certeza tras la exresis quirrgica y el estudio anatomopatolgico del tumor, pero en la actualidad, la mayora de estos tumores no tiene indicacin quirrgica. Por lo tanto, se ha generalizado la utilizacin de la respuesta al tratamiento con BRC en su diagnstico diferencial.197 En prolactinomas sensibles a la BRC, disminuye la cifra basal de PRL en pocas semanas y se reduce la masa tumoral luego de algunos meses de tratamiento. En tumores no funcionantes, se reducen los niveles de PRL, sin cambios en el volumen del tumor. Por ltimo, en prolactinomas resistentes a la BRC, no se reducen la prolactina, ni el tumor.197
Tratamiento

El tratamiento de la hiperprolactinemia implica varios objetivos y para lograrlos se utiliza el tratamiento mdico, quirrgico, la radioterapia y las combinaciones de estos procedimientos. Sin embargo, mientras no se conozca con exactitud la historia natural del prolactinoma ser difcil seleccionar el tratamiento adecuado para cada paciente (cuadro 4.26). Aunque no se puede negar que el macroadenoma pueda formarse a partir del microadenoma, sto no parece frecuente ya que en el 90 a 95 % de los microprolactinomas no tratados permanecen estticos o disminuyen los niveles de PRL luego de 7 aos Cuadro 4.26. Objetivos del tratamiento de la hiperprolactinemia
Normalizar los niveles de PRL y correccin del hipogonadismo y la galactorrea En caso de tumor, reduccin de la masa tumoral y sus efectos sobre las estructuras adyacentes Preservar la funcin de otras hormonas hipofisarias Evitar las recurrencias

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de evolucin. 22 Por otra parte, 1/3 de las pacientes con hiperprolactinemia idioptica normaliza la PRL luego de 5 aos sin tratamiento, cifra que aumenta a 2/3 si los niveles de PRL son menores que 40 ng/mL.22 Biller y Daniels,174 evolucionaron durante 5,2 aos a 30 pacientes con PRL entre 30 y 260 ng/mL y hallaron que en el 20 % aumentaba ms del 50 % los niveles de PRL y haba crecimiento tumoral en la TC. Por el contrario, los niveles de PRL disminuan ms del 50 % en la tercera parte y se normalizaban en el 20 % de las pacientes. Por ltimo, hallaron que los hallazgos radiolgicos se normalizaron en la sexta parte de las pacientes. Por lo antes dicho, no todos las pacientes con hiperprolactinemias de dudosa etiologa o microprolactinomas necesitan tratamiento y se puede mantener una actitud expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos gonadales no sean molestos y que el riesgo de osteoporosis sea bajo. Las mujeres con un microadenoma requieren tratamiento si desean embarazo, tienen una galactorrea molesta, o tienen una amenorrea con riesgo de osteoporosis, acn, hirsutismo y disminucin de la libido. Los hombres con microprolactinomas deben tratarse si tienen riesgo de osteoporosis por el hipogonadismo, disminucin de la libido, disfuncin erctil o infertilidad. Los pacientes con macroprolactinomas requieren tratamiento para prevenir o revertir los efectos de la masa tumoral. Si hay extensin supraselar o signos de compresin neurolgica est indicado el tratamiento quirrgico. El tratamiento previo con agonistas de la dopamina contribuye al xito de la intervencin, debido a la reduccin del tumor a expensas de la disminucin del citoplasma celular. En ratas, la BRC inhibe la secrecin de PRL, aumenta el nmero de grnulos secretorios, distorsiona el sistema reticuloendotelial rugoso, suprime el ARNm para la PRL y disminuye la actividad proteincinasa C, que media la seal intracelular.198 Algunos autores,199 han usado la BRC como primera opcin teraputica en los macroprolactinomas, con resultados similares a los obtenidos con ciruga en el 75 %

de las pacientes, incluida la mejora de los campos visuales. Sin embargo, slo una tercera parte de las pacientes normalizaron los niveles de PRL.
Tratamiento mdico

El tratamiento mdico se ha ido imponiendo como el tratamiento de eleccin, pues la recurrencia tumoral despus de la ciruga es relativamente alta y la hiperprolactinemia puede recidivar en ms de 50 % de las pacientes operadas. Por otra parte, la radioterapia disminuye muy lentamente los niveles de PRL y pocas veces los normaliza. 150, 200, 201 La introduccin de la BRC en los aos setenta constituy un cambio radical en el tratamiento de la hiperprolactinemia. En los ltimos aos se han aadido nuevos frmacos dopaminrgicos, como la lisurida, metergolina, lergotrile, tergurida, pergolide, quinagolida y la cabergolina, que son efectivos en el tratamiento de la hiperprolactinemia y se han utilizado como primera opcin o como alternativas en situaciones de intolerancia o resistencia a la BRC. A continuacin revisaremos los medicamentos ms usados en el tratamiento de la hiperprolactinemia (cuadro 4.27). Vitamina B6 y L-dopa. La vitamina B6 y la L-dopa se utilizaron con poco xito en el tratamiento de la hiperprolactinemia. La Ldopa por va oral, en dosis de 0,5 g/4 a 5 veces al da fue la primera droga que se us Cuadro 4.27. Tratamiento mdico de la hiperprolactinemia
1. L-dopa 2. Vitamina B6 3. Dopaminrgicos derivados del ergot Bromocriptina Lergotrile Lisurida Tergurida Pergolide Metergolina Cabergolina 4. Dopaminrgico no derivado del ergot Quinagolida (CV 205-502) Roxindol

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para tratar la galactorrea e inducir una menstruacin normal. Sin embargo, su accin es poco duradera, exige una administracin frecuente, la supresin de PRL no es uniforme en un perodo de 24 h y su efecto disminuye con los das, por lo que se ha abandonado su uso en la actualidad. Dopaminrgicos derivados del ergot. Bromocriptina. La BRC, amida del cido lisrgico, es el compuesto agonista dopaminrgico estndar usado como referencia y la primera droga conocida inhibidora de la secrecin de PRL. Puede disminuir la PRL en todo tipo de paciente hiperprolactinmico y produce una reduccin importante de la masa tumoral en los prolactinomas sensibles y, en algunos, se logra incluso su desaparicin. Aproximadamente, una sexta parte de las pacientes con microprolactinomas puede mantener niveles normales de PRL despus de suspender el tratamiento. A pesar de ello, lo habitual es la reexpansin del adenoma, la elevacin de la PRL y el retorno de las alteraciones clnicas al suspender el tratamiento, por lo que el tratamiento no puede descontinuarse en estos pacientes, aunque puede valorarse su reduccin luego de dos o ms aos de tratamiento. La droga es efectiva tambin en el tratamiento de la galactorrea normoprolactinmica (Fig. 4.6). La BRC debe administrarse dos veces al da con los alimentos para prevenir las molestias gastrointestinales, aunque en algunos pacientes pueden normalizarse los nive-

les de PRL con una sola dosis diaria. Se ha sealado que administrada en horarios nocturnos puede ser ms efectiva.197 La BRC por va oral, en dosis de 2,5 mg, reduce los niveles de PRL durante 12 a 16 h, pero su accin biolgica puede prolongarse por ms tiempo. El medicamento puede producir hipotensin ortosttica, clicos abdominales, cefaleas, nuseas, vmitos, fatiga y obstruccin nasal. Estos efectos indeseables se manifiestan los primeros das del tratamiento y al incrementar la dosis, pero desaparecen con el uso continuado. Para evitar los efectos secundarios la BRC se debe tomar durante las comidas y la dosis inicial debe ser de 0,625 a 1.25 mg en la cena. Cada 3 a 7 das se aumenta 1,25 mg la dosis, en el desayuno y las comidas, hasta lograr la dosis deseada fraccionada en 2 a 3 tomas al da. La dosis media promedio es de 5 mg/da, pero en ocasiones son necesarias dosis mayores para obtener respuestas en los prolactinomas resistentes. El tratamiento es controlado por las manifestaciones clnicas, los niveles de PRL y el tamao del tumor. En general, la dosis se aumenta hasta lograr una reduccin de los niveles de prolactina y, con posterioridad, una reduccin de la masa tumoral hipofisaria. En los prolactinomas resistentes a la BRC, pueden ser necesarias dosis altas (30-40 mg/da), durante perodos prolongados (3-12 meses), antes de que se manifieste un efecto positivo. Si no hay respuesta, se debe indicar otro agonista dopaminrgico. La normalizacin de los niveles de PRL dependen del volumen tumoral y es ms lenta en los macroprolactinomas. La respuesta al tratamiento generalmente sigue una secuencia caracterstica (cuadro 4.28). Cuadro 4.28. Secuencia de la respuesta al tratamiento con agonistas dopaminrgicos

Fig. 4.6. Bromocriptina. El mesilato de bromocriptina (5'a)-2-Bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)5'-(2-methylpropyl)ergotaman-3',6',18-trione fue el primer agonista dopaminrgico derivado del ergot que fue utilizado en el tratamiento de la hiperprolactinemia (C32H40BrN5O5.CH4O3S)

1. Reduccin de los niveles de PRL 2. Mejora de la galactorrea 3. Mejora de las manifestaciones visuales 4. Retorno de la menstruacin normal y la ovulacin

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La PRL se normaliza varios das despus de alcanzada la dosis efectiva de BRC. Las menstruaciones generalmente se reasumen dentro de los 2 primeros meses, aunque pueden demorar hasta un ao. Alrededor del 90 % de las mujeres premenopusicas pueden restablecer sus menstruaciones. La reduccin de la masa tumoral es ms rpida durante los tres primeros meses de tratamiento. Aproximadamente en el 40 % de los prolactinomas se puede reducir ms del 50 % su tamao al tercer mes y el 90 % muestra una reduccin similar al ao de tratamiento. Las alteraciones de los campos visuales pueden mejorar en el 90 % de las pacientes con tratamiento mdico y si no mejoran en un perodo de 1-3 meses es un criterio de tratamiento quirrgico.174 La BRC por va vaginal no produce cambios significativos en la presin arterial ortosttica, no tiene efectos gastrointestinales, ni en la pulsacin cardaca. Puede usarse por esta va, en la misma dosis que por la va oral, para disminuir los efectos colaterales, aunque las dosis mayores que 5 a 7 mg no producen un aumento significativo de la cantidad de BRC absorbida o de la inhibicin de la secrecin de PRL. 202, 203 Aproximadamente, el 18 % de los prolactinomas no responde al tratamiento con BRC. Esta resistencia parece depender de una disminucin o de un defecto en la expresin de los receptores D2 de la dopamina, posiblemente debido a una alteracin postranscripcional en la expresin de su seal; o por otros factores desconocidos, pues algunos tumores tienen receptores D2 dopaminrgicos. 204, 205 Los preparados de BRC de larga duracin de uso intramuscular (BRC-LAR), o de lenta absorcin de uso oral (BRC-SRO), aunque prometan una bromocriptinemia ms estable y con menos efectos indeseables, no se usan en la actualidad. La BRCLAR en dosis mensual de 50 a 100 mg y la BRC-SRO en dosis de 5 a 20 mg diarios, son capaces de inhibir los niveles de PRL y tienen buenos resultados en pacientes con intolerancia al preparado estndar de BRC. 206 Los derivados del ergot, al igual que la BRC, no tienen afinidad absoluta por los re-

ceptores de la dopamina y pueden interactuar con otros sistemas de neurotransmisores, como los adrenrgicos y serotoninrgicos, produciendo efectos secundarios.150 De modo general, los otros derivados de la ergocornina (metergolina, lisurida, lergotrile, tergurida, pergolide, quinagolida y la cabergolina) han sido utilizados con resultados similares a la BRC. Es decir: el 77 a 90 % de las pacientes normaliza sus cifras de PRL; en 84 a 90 % se restablecen sus ciclos menstruales; 60 a 70 % logra el embarazo, y hasta el 65 a 90 % puede disminuir mas de 50 % el dimetro tumoral. En el sexo masculino mejoran la impotencia y pueden normalizar los niveles de T.22,150 Tergurida. Es un derivado C9-10 dihidrogenado de la lisurida que inhibe la secrecin de PRL. Posee acciones mixtas dopaminrgicas, antidopaminrgicas y, adems, actividad 2-antiadrenrgica. Tiene un efecto dosis dependiente inhibidor de la liberacin de PRL y un efecto liberador de la hGH, sin afectar la liberacin de la TSH, la FSH, ni de la LH. Se administra por va oral en dosis 0,25 a 1 mg/da. La dosis de 1 mg de tergurida es equivalente a 2,5 mg de BRC. Sus efectos colaterales son menores, posiblemente por su accin 2-anti-adrenrgica que aumenta el tono simptico y contrarresta el efecto hipotensor debido a su accin dopaminrgica.207 Cabergolina. La cabergolina (compuesto FCE 21336), es un nuevo agonista dopaminrgico con efecto de larga duracin en la inhibicin de la secrecin de PRL. Es una ergolina sinttica con gran afinidad y especificidad para los receptores D2 de la dopamina. Alcanza su mayor efecto 2 a 3 horas despus de su administracin, su accin persiste durante unos 9 das y desaparece 23 a 28 das despus de su administracin208 (Fig. 4.7). Se comienza su administracin con dosis de 0,5 mg/semana y se ajusta individualmente la dosis segn los niveles de PRL plasmtica. Si se requieren dosis de 2,5 a 3,0 mg semanales para el control de la hiperprolactinemia, es mejor dividirla en 2 a 3 dosis semanales. Dosis altas de 3 mg durante 9 meses no producen efectos secundarios

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Fig. 4.7. Cabergolina. 1-[(6-Allylergolin-8yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylure. Es un agonista dopaminrgico derivado de la ergolina (C26H37N5O2).

en los individuos hiperprolactinmicos. La droga es capaz de normalizar los niveles de PRL y en 62,7 % de las pacientes puede reducir el tamao del tumor, desde un dimetro medio 9,2 1,4 mm al inicio, hasta 3,9 1,0 mm despus del tratamiento. La reduccin puede hacerse evidente transcurridas unas 12 semanas de tratamiento. Las menstruaciones normales se restablecen 2 a 3 semanas despus de iniciado el tratamiento. 209 En el tratamiento de la amenorrea con hiperprolactinemia, 1 a 2 mg semanales de cabergolina son equivalentes a 5 a 10 mg diarios de BRC dados en dos dosis diarias. La cabergolina en dosis nica de 1,0 mg por va oral, puede suprimir la lactancia con mejor eficacia y tolerabilidad que la BRC en dosis de 2,5 mg dos veces al da durante 14 das. En dosis de 0,25 mg dos veces al da, durante 2 das, tambin suprime la lactancia con efectos adversos mnimos.210,211 Por otra parte, la cabergolina, puede ser efectiva en el tratamiento de la acromegalia en dosis de 1,0 a 3,5 mg semanales, especialmente en los adenomas mixtos secretores de hGH y de PRL. 212 Dopaminrgicos no derivados del ergot. Quinagolida (CV 205-502). Es un producto nuevo, en el que se sustituye el grupo quinolina de las ergolinas, con el segmento benzo(g)quinolina de la apomorfina. Acta

especficamente sobre los receptores D2 y, por tanto, los efectos colaterales dopaminrgicos que dependen de los receptores D1 son menores. Disminuye la sntesis y liberacin de PRL por la reduccin de la transcripcin gentica y su accin sobre el AMPc. No acta sobre los receptores adrenrgicos, ni serotoninrgicos y, usada por va oral y parenteral, tiene unas 200 veces ms actividad que la BRC (Fig. 4.8). La administracin de 0,4 mg de quinagolida puede suprimir los niveles de PRL durante 24 horas, con mxima supresin entre las 2 a 4 horas. Se comienza con dosis de 0,075 mg diarios y se incrementa la dosis progresivamente. En dosis de 0,075 a 0,6 mg diarios normaliza la hiperprolactinemia en el 76 % de las pacientes, las menstruaciones en el 88 % y puede mejorar la galactorrea hasta en el 95 % de estas pacientes. 213, 214 Cerca de la mitad de las pacientes con intolerancia y resistencia a la BRC pueden desarrollar efectos secundarios con quinagolida y el 7 % es intolerante a este medicamento. No se debe aumentar la dosis por encima de 0,2 mg hasta que no se demuestre que es inefectiva. 150, 206, 213-217 Se ha usado tambin en el tratamiento de la acromegalia. 212 Roxindol. Es un nuevo agonista dopaminrgico no derivado del ergot, que puede ser una alternativa ms en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Tiene accin

Figura 4.8. Quinagolida. (CV205-502). (,)-N,NDiethyl-N'-[(3R*,4aR*,10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a,octahydro-6-hydroxy-1-[propylbenzo[g]quinolin-3yl]sulfamide hydrochloride. Es un agonista dopaminrgico sinttico que no es derivado del ergot (C20H33N3O3S.HCl).

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agonista serotoninrgica y un efecto inhibidor de la recaptacin de serotonina. En dosis de 7,5 a 30 mg diarios puede normalizar los niveles de PRL en pacientes refractarios a la BRC, con mejor tolerancia que sta. 218
Tratamiento Quirrgico

Radioterapia

La ciruga es necesaria en los pacientes con macroprolactinomas y alteraciones visuales, en los que tienen crecimiento del tumor a pesar del tratamiento con BRC y en los que presentan intolerancia a los agonistas dopaminrgicos. Los tumores con grandes quistes o hemorragia pueden necesitar tratamiento quirrgico descompresivo para aliviar los sntomas visuales o la cefalea. La ciruga puede ser necesaria en pacientes que usan neurolpticos, pues los agonistas dopaminrgicos bloquean sus efectos y pueden precipitar los episodios psicticos. La microciruga transesfenoidal por su menor morbilidad y excelentes resultados ha sido un gran paso de avance en el tratamiento quirrgico de los tumores hipofisarios. Si el adenoma es pequeo puede eliminarse selectivamente, dejando intacto el tejido hipofisario normal residual. La reseccin del microadenoma normaliza los niveles de PRL en el 80 al 90 % de las pacientes, generalmente dentro de las primeras 24 h despus de la operacin. La galactorrea desaparece a los pocos das y la menstruacin se reanuda 1 a 2 meses ms tarde. Sin embargo, en el 40 % de las pacientes operadas puede haber recurrencia en los 6 aos siguientes a la operacin.219 La ciruga es el tratamiento de eleccin para eliminar los signos de compresin en los macroadenomas hipofisarios con extensin supraselar, en los que puede ser necesaria la ciruga hipofisaria transcraneal. No obstante, la ciruga raramente cura el macroprolactinoma, generalmente, los valores de PRL siguen elevados, y persiste la galactorrea, la amenorrea. Es habitual que estos pacientes necesiten BRC despus de la ciruga. En el 30 % de los macroprolactinomas la ciruga normaliza los niveles de PRL, pero puede haber recurrencia en el 80 % de estos pacientes.220

La radioterapia ha tenido un uso limitado en el tratamiento del prolactinoma. La radioterapia externa convencional se ha usado en forma similar que en el resto de los tumores hipofisarios. La dosis habitual es de 40 a 50 Gy, la cual debe administrarse en un perodo de 20 a 25 das. Puede normalizar los niveles de PRL en un perodo de 2 a 10 aos en el 30 % de las pacientes con microprolactinomas, pero es poco frecuente su utilizacin en estas pacientes. Puede ser necesario su utilizacin en los macroprolactinomas con crecimiento rpido, en los tumores que persisten despus de la ciruga o en los que son resistentes a los dopaminrgicos. El principal riesgo de la radioterapia es la produccin de un hipopituitarismo postirradiacin.174 Existe poca experiencia con la radiacin gamma focalizada (gamma knife) y con la irradiacin con partculas pesadas (emisin de protones).174 Konnov y colaboradores, 221 lograron reducir la PRL en el 96 % de los prolactinomas irradiados con protones.
Tratamiento de la hiperprolactinemia en la gestante

La BRC mejora rpidamente la fertilidad en pacientes hiperprolactinmicas y se debe usar algn mtodo anticonceptivo de barrera o dispositivo intrauterino, desde el primer da de su uso, si no se desea el embarazo. En ocasiones, mujeres con infertilidad durante aos quedan embarazadas en los primeros meses del tratamiento, antes de tener la menstruacin. Es frecuente que la mujer con un prolactinoma consulte para quedar embarazada. Se debe tener en cuenta que el riesgo de expansin tumoral es de 0,1 a 1% en el microprolactinoma, de 1 a 25 % en el macroprolactinoma y que generalmente la PRL vuelve rpidamente a los niveles de antes del tratamiento al suspender el tratamiento prolongado con BRC, aunque la reexpansin del tumor es ms lenta y puede demorar meses o aos. Las pacientes que logran embarazarse despus de un tratamiento prolongado con BRC tienen menos riesgos de reexpansin tumoral durante el em-

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barazo. Por tanto, debe valorarse si la paciente tiene hijos, su deseo de gestacin, el tamao de la tumoracin, su respuesta al tratamiento, la presencia de alteraciones visuales y la duracin del tratamiento con BRC, entre otros factores. Si la paciente una vez informada de los riesgos decide la gestacin es necesario normalizar los valores de PRL y reducir al mximo el volumen tumoral con BRC. La BRC no es teratgena en el ser humano, ni aumenta las posibilidades de aborto, pero si la paciente queda embarazada se aconseja suspender su administracin durante la gestacin y vigilar estrechamente a la gestante, sobre todo los cambios en los campos visuales. Si se requiere una evaluacin por imagen, se realizar una RMN y no una TC y si se detecta una expansin del tumor debe reiniciarse el tratamiento con BRC. Raramente es necesaria la ciruga en estos casos y, en caso necesario, puede realizarse una microciruga transesfenoidal sin necesidad de interrumpir el embarazo. La cantidad de BRC necesaria para disminuir los niveles de PRL durante el embarazo, hasta los niveles inferiores correspondiente a un embarazo normal, son 50 % menores que las necesarias para normalizar los niveles de PRL en la mujer hiperprolactinmica no embarazada. Cantidades de BRC de 0,625 a 1,25 mg pueden ser adecuadas en la mujer embarazada para alcanzar los niveles de PRL recomendables. 222 Puede mantenerse el tratamiento con BRC durante el embarazo y no se han hallado efectos desfavorables sobre la madre, ni sobre el feto. Tampoco parece que haya contraindicaciones para su uso durante la lactancia.

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Captulo

AMENORREAS GENTICAS
PATOGENIA DE LAS AMENORREAS GENTICAS Defectos anatmicos de las vas genitales Falla ovrica primaria Anovulacin crnica Dficit en la sntesis o accin perifrica de los sexoesteroides CLASIFICACIN DE LAS AMENORREAS GENTICAS AMENORREAS GENTICAS ENZIMTICAS Amenorreas genticas enzimticas con cariotipo 46,XX Dficit de 21-Hidroxilasa Dficit de 11-Hidroxilasa Dficit de 3-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Dficit de protena StAR Dficit de 17-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Dficit de 17-Hidroxilasa Dficit de 17,20-Liasa Amenorreas genticas enzimticas con cariotipo 46,XY o seudohermafroditismo masculino por dficit enzimtico Dficit de protena StAR Dficit de 17-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Dficit de 17-Hidroxilasa Dficit de 17,20-Liasa Dficit de 5-reductasa AMENORREAS GENTICAS NO ENZIMTICAS Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo anormal Alteraciones numricas y mosaicos de los cromosomas sexuales Alteraciones estructurales del cromosoma X Trisomas 13, 18 y 21 Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo 46,XX Disgenesia gonadal pura 46,XX Hermafroditismo verdadero 46,XX Hipogonadismo Hipogonadotropo familiar o sndrome de Kallmann Sndrome de savage, sndrome de los ovarios resistentes o mutacin del receptor FSH/LH Resistencia del ovario a la LH Disgenesia Mlleriana o sndrome de MayerRokitansky-Kster-Hauser Sndrome de ovarios poliqusticos Cromosoma X Frgil Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo 46,XY (hembras XY) Disgenesia gonadal pura 46,XY Ausencia de respuesta testicular a la hCG/LH Sndrome de regresin testicular embrionaria completa Forma completa de la resistencia perifrica a los Andrgenos o sndrome de Morris Hermafroditismo verdadero 46,XY BIBLIOGRAFA

Amenorrea es la ausencia de la menstruacin. Se considera primaria si no se ha producido la menarquia a los 16 aos de edad y secundaria si faltan las menstruaciones por un perodo mayor o igual que 6 meses, en mujeres que han menstruado con anterioridad. La oligomenorrea es el atraso menstrual mayor que 35 das y menor que 6 meses. La amenorrea se asocia generalmente a anovulacin, aunque ambas alteraciones pueden existir independientemente. La ausencia de la menstruacin refleja una alteracin en el eje gonadal o en las vas genitales y puede ocurrir en mujeres con fenotipo normal, asociarse a hipogonadismo, disge-

nesia gonadal o a sntomas de hiperandrogenismo, lo que modifica considerablemente el cuadro clnico de la paciente y orienta sobre su causa.1-10 El pronstico de la amenorrea depende de la causa que la produce y no necesariamente del momento de su aparicin o su duracin, lo que resta importancia clnica a su clasificacin de acuerdo con el momento de aparicin y/o su duracin. Alteraciones que generalmente producen amenorrea primaria pueden tambin ser causa de amenorrea secundaria, como algunos tipos de disgenesias gonadales que pueden menstruar por un perodo de tiempo variable. Por el contrario, el sn-

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drome de los ovarios poliqusticos (SOP) habitualmente produce amenorrea secundaria, aunque puede producir amenorrea primaria.11-13 Existen causas de amenorreas que tienen en comn el origen gentico y que producen amenorrea por defectos anatmicos en la formacin de las vas genitales, por una falla ovrica primaria o por una disfuncin ovrica con anovulacin crnica. En general, en las amenorreas genticas existen alteraciones que impiden la diferenciacin de las gnadas, de los conductos genitales o la sntesis y accin de los esteroides gonadales. En la mayora de estas pacientes, existe una falla ovrica severa o una anomala de los genitales, que producen amenorrea primaria y afectan la fertilidad. Por ello, las pacientes slo logran embarazar con tcnicas de reproduccin asistida, lo que aumenta la importancia de su reconocimiento. Las alteraciones genticas pueden producir amenorrea y afectar la reproduccin a diferentes niveles, como: 1. En el eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, alterando la migracin de las neuronas productoras de GnRH y la secrecin de las gonadotropinas, o los receptores de estas hormonas, como en el sndrome de Kallmann y en las mutaciones del receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la luteinizante (LH); 2. En la biosntesis de los esteroides gonadales y adrenales, como sucede en los defectos enzimticos que afectan la sntesis de los sexoesteroides, y 3. A nivel del receptor de los esteroides y de la insulina, como ocurre en la resistencia perifrica a los andrgenos y en el sndrome de insulinorresistencia (SIR), respectivamente.14 Aunque las alteraciones genticas han sido bien definidas, al parecer slo son responsables de la amenorrea en una pequea proporcin de pacientes, si se excluye el SOP. No obstante, es necesario precisar si estos pacientes representan slo los casos ms severos dentro de un amplio espectro de alteraciones genticas que pueden afectar la fertilidad. En este captulo revisaremos brevemente las principales alteraciones genticas que pueden producir amenorrea e infertilidad.

PATOGENIA DE LAS AMENORREAS GENTICAS

En la patogenia de las amenorreas genticas intervienen 4 mecanismos esenciales: 1. Defectos anatmicos de las vas genitales; 2. Falla ovrica; 3. Anovulacin crnica, y 4. Dficit en la sntesis o accin perifrica de los sexoesteroides (cuadro 5.1).
Defectos anatmicos de las vas genitales

Algunos defectos anatmicos en las vas genitales impiden la salida del flujo menstrual y producen dolores pelvianos cclicos coincidentes con la menstruacin, como la fusin labial, la imperforacin del himen, el septo vaginal transverso y la agenesia vaginal. A diferencia de las alteraciones que impiden la salida del flujo menstrual, las pacientes con sndrome de Mayer-RokitanskyKster-Hauser, con agenesia uterina, no presentan dolores pelvianos cclicos. Cuadro 5.1. Patogenia de las amenorreas genticas
1. Defectos anatmicos de las vas genitales Que impiden la salida del flujo menstrual y producen dolores pelvianos cclicos Fusin labial Imperforacin del himen Septo vaginal transverso Agenesia vaginal Que no producen dolores pelvianos cclicos Disgenesia mlleriana o sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser 2. Falla ovrica primaria Disgenesias gonadales Mutaciones en los receptores de gonadotropinas 3. Anovulacin crnica Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o sndrome de Kallmann Sndrome de los ovarios poliqusticos 4. Defectos en la sntesis o accin perifrica de los sexoesteroides Defectos enzimticos en la sntesis de sexoesteroides Dficit perifrico de 5-reductasa Sndrome de resistencia perifrica a los andrgenos

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Es necesario diferenciar los defectos anatmicos congnitos de las vas genitales que producen amenorrea primaria, de las otras alteraciones adquiridas del tero que generalmente producen amenorrea secundaria, como las adherencias o estenosis del cuello uterino consecuencias de ciruga, electrocauterizacin, criociruga o tratamiento con lser; as como, las adherencias o destruccin del endometrio o sndrome de Asherman, consecuencia de un curetaje vigoroso despus de una hemorragia posparto o de un aborto teraputico complicado por infeccin.
Falla ovrica primaria

El dao gentico es la causa ms frecuente de falla ovrica primaria. En la forma tpica de la disgenesia gonadal 45,X y en la disgenesia gonadal pura, las clulas germinales estn ausentes y el ovario es remplazado por una cintilla de tejido fibroso o streak gnada. En el mosaico 45,X/46,XX puede haber escasos folculos ovricos , ciclismo menstrual normal y, en ocasiones, embarazo. No obstante, luego de un perodo ms o menos breve de menstruaciones normales, se produce la falla ovrica primaria. Las alteraciones genticas tambin pueden producir amenorrea por defectos en el receptor de gonadotropinas, como sucede en el sndrome de los ovarios resistentes. La falla ovrica de causa gentica debe diferenciarse de otras alteraciones adquiridas, que tambin producen hipogonadismo primario, como la ovaritis autoinmune y la falla ovrica debida a quimioterapia o radiacin por tumores malignos.
Anovulacin crnica

Las mujeres con anovulacin crnica que sangran con la administracin de P tienen una produccin acclica de estrgeno, principalmente de estrona ( E1), debido a la aromatizacin extraglandular de la androstenodiona (A). Esta alteracin es propia del SOP, que se caracteriza por infertilidad, hirsutismo, obesidad y oligomenorrea o amenorrea. Cuando estas pacientes tienen sangrado menstrual espontneo, debido a la cada de los niveles de estrgenos, es imprevisible el inicio, la duracin y la cantidad del mismo. Por el contrario, el sndrome de Kallmann es un trastorno gentico que produce un hipogonadismo familiar hipogonadotropo , con niveles de estrgenos disminuidos y ausencia de sangramiento despus de la administracin de P.
Dficit en la sntesis o accin perifrica de los sexoesteroides

Los defectos enzimticos que afectan la sntesis o accin perifrica de los sexoesteroides son trastornos genticos que producen amenorrea primaria o secundaria, ambigedad de los genitales e hipogonadismo femenino o seudohermafroditismo masculino (PHM), dependiendo del defecto, de su intensidad y del sexo del paciente. En el hombre con defecto de 5-reductasa y en la resistencia perifrica a los andrgenos (RPA), se produce un PHM por falla de la accin de los andrgenos en los tejidos perifricos, que debe diferenciarse de las otras causas de amenorrea en la mujer.
CLASIFICACIN DE LAS AMENORREAS GENTICAS

Se considera que el 80 % de los trastornos ginecolgicos son producidos por anovulacin crnica. Estas mujeres no ovulan espontneamente, pero pueden hacerlo con tratamiento apropiado. Sus ovarios no secretan los estrgenos con un patrn cclico normal, pero algunas producen suficiente cantidad de estrgenos y sangran con la administracin de progesterona (P). Otras, por el contrario, tienen niveles de estrgenos disminuidos y no sangran con la P.

Las amenorreas genticas pueden producirse por dficit enzimticos que afectan la sntesis de los sexoesteroides o por alteraciones genticas que afectan el desarrollo de la gnada y/o las vas genitales. Por tanto, las amenorreas genticas pueden ser enzimticas y no enzimticas (cuadro 5.2).
AMENORREAS GENTICAS ENZIMTICAS

Puede producirse una amenorrea gentica enzimtica en mujeres con dficit de la 21-hidroxilasa (21-OH), 11-hidroxilasa

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Cuadro 5.2. Clasificacin de las amenorreas genticas

A. Genticas enzimticas b) Alteraciones estructurales del cromosoma X Delecin Translocacin Cromosoma anular Isocromosoma del brazo largo Isocromosoma del brazo corto c) Trisomas autosmicas 15, 18, 21 2. Con cariotipo 46,XX Disgenesia gonadal pura 46,XX Hermafroditismo verdadero 46,XX Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o sndrome de Kallmann Sndrome de Savage, sndrome de los ova rios resistentes o mutacin del receptor de la FSH/LH Resistencia del ovario a la LH Disgenesia mlleriana o sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser Sndrome de ovarios poliqusticos Cromosoma X frgil 3. Con cariotipo 46,XY (Hembras XY) Disgenesia gonadal pura 46,XY Falta de respuesta testicular a la hCG/LH Sndrome de regresin testicular embrionaria completa Forma completa de la resistencia perifrica a los andrgenos o sndrome de Morris Hermafroditismo verdadero 46,XY

1. Con cariotipo 46,XX Dficit de 21-hidroxilasa Dficit de 11-hidroxilasa Dficit de 3-HSD Dficit de protena StAR Dficit de 17-HSD Dficit de 17-hidroxilasa Dficit de 17,20-liasa 2. Con cariotipo 46,XY (pseudohermafroditismo masculino) Dficit de protena StAR Dficit de 17-HSD Dficit de 17-hidroxilasa Dficit de 17,20-liasa Dficit de 5-reductasa B. Genticas no enzimticas 1. Con cariotipo anormal Alteraciones numricas y mosaicos del cromosoma X a) Sndrome de Turner o disgenesia gonadal 45,X tpica Mosaicismos turnerianos 45,X/46,XX Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero 46,XX/46,XY

FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa. LH: hormona luteinizante. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis.

(11-OH), 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3-HSD), protena reguladora aguda de la esteroidognesis (StAR), 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa (17-HSD), 17hidroxilasa (17-OH) y de la 17,20-liasa. Adems, el dficit de la protena StAR, 17HSD, 17-hidroxilasa, 17,20-liasa y de la 5reductasa producen un PHM, que debe diferenciarse de las verdaderas amenorreas enzimticas en individuos 46,XX.
Amenorreas genticas enzimticas con cariotipo 46,XX

en la nia, como en el defecto de 21hidroxilasa, de 11-hidroxilasa y de 3HSD. En otros defectos, como en el dficit protena StAR, 17-HSD, 17-hidroxilasa y en el dficit 17,20-liasa, se afecta la sntesis de los sexoesteroides y se produce un hipogonadismo en individuos 46,XX.
Dficit de 21-hidroxilasa

Algunas amenorreas genticas se producen por defectos enzimticos que afectan la sntesis de Cs, aumentan la produccin de andrgenos y producen un cuadro de ambigedad de los genitales con virilizacin

Aproximadamente la mitad de los casos con dficit de 21-hidroxilasa tiene genitales ambiguos. La alteracin se transmite en forma autosmica recesiva y se halla en 1 de cada 5 000 a 15 000 nacidos en Europa y Estados Unidos de Norteamrica. Es la causa ms frecuente de genitales ambiguos en el lactante y se considera que puede ser la forma ms frecuente de mutacin gentica en hu-

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manos, ya que 1 de cada 50-60 recin nacidos es portador heterocigtico del defecto, cuando se investiga midiendo la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), despus de la estimulacin con hormona adrenocorticotrpica (ACTH).15-17 La CYP21, 21-hidroxilasa o P450c21 es una enzima miembro de la superfamilia del citocromo P450, codificada por un gen localizado dentro del locus HLA, en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). En realidad, existen dos genes CYP21 llamados CYP21A y CYP21B. El primero es un gen no funcional o seudogn que codifica una protena truncada sin actividad biolgica, mientras que el gen CYP21B codifica la protena activa. La mayora de las mutaciones de la 21-hidroxilasa es consecuencia de recombinaciones entre el gen CYP21B y el seudogn CYP21A, que originan mutaciones puntuales, deleciones y conversiones que afectan la actividad de la enzima.18-24 Los pacientes con dficit de 21hidroxilasa tienen gran frecuencia de HLA BW47 y menor frecuencia de HLA BW51, BW53, BW60 y DR7.25-27 El dficit de la 21-hidroxilasa impide que la 17-OHP y la P se conviertan en 11desoxicortisol y en desoxicorticosterona (DOC), respectivamente. Esta alteracin disminuye la sntesis de cortisol (Cs), aumenta los metabolitos precursores situados por encima del defecto enzimtico y desva la esteroidognesis hacia la sntesis de andrgenos. En consecuencia, se elevan los niveles sanguneos de 17-OHP, 21-desoxicortisol, androstenodiona (A), testosterona (T) y, en menor medida, de P y 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG). Tambin aumenta la excrecin de metabolitos urinarios derivados de los esteroides elevados en sangre, como los 17-cetosteroides (17-Cs), el pregnantriol y el 11-cetopregnanotriol. Los niveles de ACTH aumentan y son responsables de la hiperplasia adrenal, de la hiperpigmentacin de la piel y mucosa, y del aumento de la produccin de andrgenos por estar desviada la esteroidognesis hacia la va de los sexoesteroides (Fig. 5.1).28,29 Los niveles de renina y aldosterona plasmtica generalmente son normales, aunque la P y la 17-OHP son antagonistas dbiles

de los receptores de aldosterona y pueden elevar los niveles de esta hormona, en un intento para mantener normal el balance de Na+.15,30 El cuadro clnico del dficit de 21hidroxilasa es muy heterogneo y vara considerablemente en las formas clsicas y no clsicas del defecto. Las formas clsicas producen un seudohermafroditismo femenino (PHF) y son responsables del 90 a 95 % de los casos de hiperplasia adrenal congnita (HAC).31-33 Por el contrario, la forma no clsica de debut tardo no produce malformaciones genitales congnitas y el cuadro clnico es similar al del SOP. Por su parte, la forma crptica se limita al hallazgo de alteraciones hormonales, sin producir manifestaciones clnicas34 (cuadro 5.3). En las formas clsicas del defecto de la 21-hidroxilasa, los fetos femeninos tienen masculinizacin variable de sus genitales externos. En los casos ms ligeros slo se produce clitoromegalia, pero sta puede asoCuadro 5.3. Variantes del defecto de 21hidroxilasa
Formas clsicas Forma virilizante simple: produce virilizacin sin prdida salina, genitales ambiguos, pubertad precoz perifrica heterosexual en la hembra y macrogenitosomia con pubertad precoz perifrica isosexual en el varn. La aldosterona y la renina estn generalmente normales Forma virilizante con prdida salina: se produce virilizacin con prdida salina. Cuadro clnico similar a la forma simple, pero con virilizacin ms severa y crisis de prdida salina. La aldosterona est disminuida y la renina elevada Formas no clsicas Forma de presentacin tarda: no produce ambigedad de genitales, pero s una pubertad precoz perifrica heterosexual en la hembra y un cuadro clnico de hiperandrogenismo similar a la poliquistosis ovrica. En el varn ,produce una pubertad precoz perifrica isosexual, oligozoospermia e infertilidad Forma crptica: alteraciones hormonales propias del dficit de 21-hidroxilasa, pero sin las alteraciones clnicas del hiperandrogenismo

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Fig. 5.1. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

ciarse a distintos grados de fusin de los pliegues labioescrotales, que adoptan un aspecto abultado y rugoso parecido al escroto. En casos ms severos, los genitales externos no se distinguen de los hombres criptorqudicos con hipospadia, pues hay fusin labioescrotal completa, uretra peneana y seno urogenital, con un orifico comn para la vagina y la uretra (Fig. 5.2). Las gnadas son normales y los genitales internos se corresponden con ella. En los

fetos femeninos, hay trompas de Falopio, tero, vagina y las estructuras wolfianas no se desarrollan, posiblemente debido a que la funcin suprarrenal comienza en un perodo ms tardo de la embriognesis. Durante la pubertad, en la hembra se produce una pubertad precoz perifrica (PPP) o seudopubertad precoz heterosexual, con virilizacin y ausencia de la menarquia. En varones, se produce una seudopubertad precoz isosexual incompleta, caracterizada

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Fig. 5.2. Genitales externos ambiguos en una nia con hiperplasia adrenal congnita con prdida salina por dficit de 21-hidroxilasa. Hipertrofia del cltoris y abultamiento, arrugamiento e hiperpigmentacin de los labios mayores. Tomado de Gell R. Hiperplasia adrenal congnita. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana 1974:151.

por macrogenitosomia con bajos niveles de gonadotropinas. En las formas con prdida salina, adems de la masculinizacin de los genitales en los fetos femeninos, se afecta la produccin de Cs y aldosterona, y se elevan los niveles de renina plasmtica. El dficit de Cs y aldosterona produce crisis adrenales en la mitad de los pacientes afectados, desde los 6 a los 14 das de edad. Las crisis adrenales se caracterizan por: letargo; fatiga; vmitos; dificultad para la alimentacin; deshidratacin; hipoglucemia; hiponatremia; hiperpotasemia; acidosis; colapso vascular; convulsiones, y cianosis. En pacientes no tratados, el nio puede morir por hiperpotasemia, deshidratacin y shock.33,35 En las formas de debut tardo o no clsicas, no se producen malformaciones congnitas de los genitales externos. Durante la pubertad, puede producirse una pubarquia precoz, hirsutismo, alopecia, acn, maduracin sea acelerada y una oligomenorrea o amenorrea con ovarios poliqusticos (OP). El diagnstico se establece ante la presencia de niveles elevados de 17-Cs y pregnandiol (Pdiol) en la orina y de 17-OHP y A en la sangre. En individuos heterocigticos, y en las formas no clsicas del defecto de CYP21, los niveles de 17-OHP pueden estar en el lmite superior de la normalidad.

En estos casos, el defecto se hace evidente por el incremento de 17-OHP, de A y de 21desoxicortisol inducido por la ACTH. El hallazgo de niveles basales de 17-OHP mayor o igual que 4 ng/mL es til para el diagnstico del defecto enzimtico de la 21 hidroxilasa. 36-40 Azziz, 37 considera que del 1 al 10 % de las mujeres hiperandrognicas puede tener un dficit no clsico de 21-hidroxilasa y que el diagnstico puede hacerse cuando a los 30-60 minutos de la administracin i.v. de ACTH los niveles de 17-OHP son mayores que 10 ng/mL (30,3 nmol/L) y ms frecuentemente mayores que 15 ng/mL (45,4 nmol/L). El tratamiento de la hiperplasia adrenal congnita (HAC) requiere glucocorticoides y mineralocorticoides cuando hay un dficit de su secrecin. Es necesaria una vigilancia extrema, no slo de los parmetros hormonales, sino tambin del crecimiento. La sobredosificacin de glucocorticoides producir una disminucin del crecimiento a travs de la afectacin de la somatomedina; y la dosificacin insuficiente, permitir una excesiva secrecin andrognica con efecto desfavorable sobre la osificacin endocondral, cuya resultante neta ser una aceleracin de la maduracin sea y la disminucin del perodo de crecimiento con afectacin de la talla final. El tratamiento prenatal con dxm puede prevenir las anomalas genitales en los fetos femeninos.41 Kuhn y Arthur,35 lograron recientemente restablecer la esteroidognesis en ratones con deficiencia de 21-hidroxilasa, con la inyeccin en la glndula adrenal de material gentico de la CYP21 unido a un vector adenoviral.
Dficit de 11-hidroxilasa

El defecto de 11-hidroxilasa, o citocromo P450c11, se caracteriza por virilizacin con hipertensin arterial. 42 Existen dos genes en el cromosoma 8 (8q21-22), que codifican dos enzimas 11-hidroxilasa, la CPY11B1 o P450c11 y la CYP11B2 o P450c11AS.43 La CPY11B1 u 11BHSD1, se expresa en la zona fasciculada de la corteza adrenal, su sntesis es regulada por la ACTH y su accin principal es la conversin del 11 de-

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soxicortisol y la 11-desoxicorticosterona (11DOC), en Cs y en corticosterona, respectivamente. Esta enzima tiene poca actividad en la sntesis de aldosterona y el principal efecto de su dficit es la acumulacin de 11desoxicortisol y 11-DOC, hormonas que tienen un potente efecto de retencin salina. Por el contrario, la isoenzima CYP11B2 u 11BHSD2, se expresa en la zona glomerular de la glndula adrenal y su sntesis se regula por la angiotensina I y el K+. Es una enzima aldosterona sintetasa, cuya accin principal es la conversin de la 11-DOC en corticosterona y de esta en aldosterona. Su defecto impide la sntesis de aldosterona y produce hiponatremia e hiperpotasemia, pero no afecta la sntesis de Cs, la produccin de andrgenos, ni la diferenciacin de los genitales externos. Se considera que la enzima inactiva los compuestos 11-hidroxiesteroides en los epitelios que transportan Na+, como en el rin. En humanos, protege a los receptores mineralocorticoides de la ocupacin por el Cs. Se ha supuesto que los individuos con hipertensin arterial sensible al Na+ tienen una mayor frecuencia de dficit de 11BHSD2 y que un defecto en los genes que codifican la enzima tal vez participe en el aumento de la respuesta a la sal observada en algunos pacientes hipertensos.
43-45

sea acelerada, lo que afecta la talla final. Tambin se han descrito formas ligeras o de debut tardo y formas crpticas de este defecto enzimtico. En las formas ligeras la hipertensin arterial no es frecuente y no tienen anomalas de los genitales externos al nacer, pero pueden desarrollar hiperandrogenismo en la infancia o la adultez. 46-48 El defecto de 11-hidroxilasa se confirma por la elevacin basal y despus de la estimulacin con ACTH de 11-desoxicortisol, 11-DOC, corticosterona y de sus metabolitos urinarios. Los 17-Cs urinarios estn aumentados y los compuestos 17-hidroxilados tambin aumentan a expensas de los metabolitos tetrahidro del 11-desoxicortisol. La actividad de renina plasmtica est disminuida. 49-53 El tratamiento es similar al defecto CYP21, pero no requieren mineralocorticoides. Los glucocorticoides pueden controlar la hipertensin arterial. En caso contrario, se aaden agentes hipotensores.
Dficit de 3hidroxiesteroide dehidrogenasa

El defecto CPY11B1 puede hallarse en 1 de cada 100 000 nacidos y produce, en su forma clsica, una dificultad en la sntesis de Cs y de corticosterona. La primera aumenta la secrecin de ACTH y secundariamente la produccin de andrgenos, de 11 desoxicortisol y de 11-DOC. Por su parte, el bloqueo de la sntesis de corticosterona aumenta la produccin de 11-DOC, que produce retencin hidrosalina, aumenta el volumen plasmtico, enmascara el dficit de Cs y puede producir hipertensin arterial desde el primer ao de vida. La virilizacin prenatal de los fetos femeninos es similar que en el defecto de 21hidroxilasa y su principal diferencia es el aumento de 11-DOC, que provoca retencin salina e hipertensin arterial. Despus del nacimiento, se produce virilizacin en ambos sexos, con crecimiento y maduracin

El dficit de 3-HSD afecta la sntesis de glucocorticoides y de T. Se han identificado dos genes y tres seudogenes relacionados con la 3-HSD en el cromosoma 1p13.1, cuya mutacin produce un seudohermafroditismo en fetos masculinos y debe diferenciarse de las otras causas de amenorrea gentica enzimtica en individuos 46,XX.54-56 El defecto puede virilizar los fetos femeninos, aunque generalmente sta se limita a la hipertrofia del cltoris. La virilizacin se produce por la conversin de la dehidroepiandrosterona (DHEA) y otros compuestos andrognicos en T, debido a la accin de isoenzimas 3-HSD de la placenta o del tejido perifrico del feto. La potencia limitada de estas enzimas determina que la masculinizacin del feto sea ligera y que se limite a la clitoromegalia. En su forma clsica o grave, el defecto provoca una deficiencia de Cs y aldosterona en ambos sexos.57 Las formas no clsicas de dficit de 3-HSD, pueden producir pubarquia prematura, hirsutismo, ameno-

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rrea y ovarios poliqusticos (OP) en la nia.58, 59 Sin embargo, se ha sealado que formas no clsicas del dficit de 3-HSD pueden producirse por defectos secundarios en la sntesis adrenal, ms que por una deficiencia gentica primaria de la enzima.60,61 La enzima 3-HSD convierte a la PREG, la 17-OHPREG, la DHEA y al Adiol en P, 17-OHP, A y en T, respectivamente. La sntesis defectuosa de Cs aumenta la secrecin de ACTH y la produccin de DHEA y Adiol que, aunque son andrgenos dbiles, pueden masculinizar los genitales externos femeninos directamente o por su conversin perifrica en T y DHT. Es propio de esta alteracin la elevacin de la 17-OHPREG, de otros esteroides 5 y de la relacin de los esteroides 5/4. 62, 63 Se ha sealado que puede hallarse una deficiencia de 3-HSD en el 5 a 30 % de las mujeres hiperandrognicas, pero otros autores consideran que el defecto es poco frecuente.64,65 Meer y colaboradores,66 hallaron defecto de la 3-HSD en 4 de 32 pacientes hirsutas y en otras 4 lo consideraron probable. Estos autores utilizaron los criterios de Pang para el diagnstico del dficit parcial de 3-HSD y consideraron positivo el diagnstico cuando estaban presentes, a los 60 minutos de una estimulacin con ACTH, los 4 criterios siguientes: 17-OHPREG mayor que 17,5 ng/mL; DHEA mayor que 20 ng/mL; 17-OHPREG/17-OHP mayor que 9, y 17OHPREG/Cs mayor que 53. El diagnstico lo consideraban probable si existan 3 criterios y lo descartaban cuando hallaban menos de 3 criterios.
Dficit de protena StAR

Durante mucho tiempo se pens que la hiperplasia adrenal lipodica se produca por un dficit de la 20,22-desmolasa o CYP11A1. Esta enzima es codificada por el gen CYP11A1 y es capaz de escindir la cadena lateral del colesterol y convertirlo en PREG. Sin embargo, no se ha hallado ningn defecto en la actividad de la CYP11A1 en estos pacientes y, es posible, que el defecto sea incompatible con el mantenimiento del embarazo, ya que la enzima se expresa en la adrenal y la placenta, y es necesaria para la sntesis de la P placentaria.67

Se conoce que la incorporacin del colesterol al interior de la mitocondria es un paso limitante en la sntesis de esteroides y se ha demostrado que en las glndulas adrenales existe una protena reguladora aguda de la esteroidognesis (protena StAR), que estimula el paso del colesterol desde la superficie externa hacia la interna de la membrana de la mitocondria, donde pierde su cadena lateral por accin de la 20,22-desmolasa o CYP11A1.15, 68-71 La deficiencia de protena StAR es poco frecuente y la mayora de los casos han sido descritas en individuos coreanos y japoneses. El gen que codifica la protena StAR se localiza en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.2) y se expresa en la adrenal y la gnada, pero no en la placenta. 72,73 Esto explica que su mutacin no afecte la produccin de P placentaria, a diferencia del gen CYP11A1. La deficiencia de protena StAR es el ms severo de los defectos de la esteroidognesis conocidos, ya que afecta la sntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y sexoesteroides, tanto en las glndulas adrenales como en las gnadas.15,74 Las mujeres con dficit de protena StAR tienen genitales externos e internos femeninos y si sobreviven pueden aparecer los caracteres sexuales secundarios y la menstruacin en la pubertad, ello se ha explicado por sntesis de estrgenos en el ovario, independiente de la protena StAR. Con posterioridad, las pacientes desarrollan OP y falla ovrica progresiva.15 En ambos sexos, el dficit de glucocorticoides y de mineralocorticoides produce crisis adrenal desde las primeras semanas de vida, con hipopotasemia, hiponatremia, acidosis, deshidratacin e hipoglucemia y los nios mueren si no se tratan adecuadamente. El exceso de ACTH produce hiperpigmentacin cutnea. Las glndulas adrenales se hallan aumentadas de tamao en los estudios imagenolgicos y adquieren el aspecto de infiltracin grasa por la acumulacin de colesterol. La deficiencia de protena StAR se diagnostica por los niveles muy bajos en la orina y en la sangre, incluso despus de la estimulacin con ACTH o hCG, de esteroides

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C21 (gluco y mineralocorticoides), esteroides C19 (andrgenos) y esteroides C18 (estrgenos). Las formas heterocigticas del dficit de protena StAR tienen una respuesta esteroidea normal a la estimulacin con ACTH, a diferencia de las otras formas de HAC.
Dficit de 17Hidroxiesteroide Dehidrogenasa

Existen cinco isoenzimas 17-HSD que participan en la conversin de la DHEA en Adiol, de la A en T y de la E1 en estradiol (E2).75-79 El dficit de 17-HSD tipo 3 produce un PHM. Se hereda de forma autosmica recesiva y se considera el defecto de la biosntesis de T ms frecuente. Se ha sealado que las mujeres afectadas tienen genitales normales y se feminizan durante la pubertad, pero no menstran regularmente y tienen niveles elevados de gonadotropinas, de A y de E115 (cuadro 5.4).
Dficit de 17Hidroxilasa

disminuye la sntesis de Cs y compuestos C21-esteroides, pero aumenta la cantidad de 11-DOC y corticosterona, con la consecuente retencin de lquido, elevacin de la presin arterial, alcalosis hipopotasmica, y disminucin de la renina y de la aldosterona. Produce, adems, un hipogonadismo hipergonadotrpico con ausencia de caracteres sexuales secundarios, por dficit en la sntesis de los sexoesteroides. La corticosterona y la 11-DOC tienen accin glucocorticoidea dbil, pero el exceso de su accin mineralocorticoide impide la aparicin de las crisis adrenales y produce hipertensin arterial, trastornos electrolticos, de la renina y de la aldosterona.15,80,81 En fetos femeninos no se produce ambigedad en los genitales, sino un hipogonadismo hipergonadotropo, con amenorrea y ausencia de caracteres sexuales secundarios durante la pubertad.82-84
Dficit de 17,20-Liasa

La 17-hidroxilasa convierte la PREG en 17-OHPREG y la P en 17-OHP. Su dficit Cuadro 5.4. Tipos de isoenzimas 17hidroxiesteroide dehidrogenasa
17-HSD tipo 1. Isoenzima citoslica, codificada por genes del cromosoma 17q21. Se expresa en el ovario y la placenta, y convierte primariamente la E1 en E2 17-HSD tipo 2. Isoenzima microsomal, codificada por un gen del cromosoma 16q24. Se expresa en la placenta, el hgado y el endometrio. Oxida e inactiva los andrgenos y los estrgenos 17-HSD tipo 3. Isoenzima microsomal, codificado por un gen del cromosoma 9q22. Se expresa principalmente en el testculo y favorece la conversin de la A en T 17-HSD tipo 4. Isoenzima que se expresa en mltiples tejidos. Acta como una 17-estradiol dehidrogenasa 17-HSD tipo 5. Isoenzima que es codificada por un gen del cromosoma 10p14,15. Estimula las reacciones de reduccin
17-HSD: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa. A: androstenodiona. E 1 estrona. E2: estradiol. T: testosterona.

La 17,20-liasa escinde la cadena lateral de los C21-esteroides como la 17-OHPREG y la 17-OHP, para convertirlos en C19-esteroides como la DHEA y la A, respectivamente. El control de la 17,20-liasa adrenal parece independiente de la gonadal y su fosforilacin parece regular su actividad, ya que aumenta su actividad y la defosforilacin la reduce o elimina. El defecto bloquea la sntesis de sexoesteroides y determina un cuadro clnico de pseudohermafroditismo sin HAC en el hombre; e infantilismo sexual e hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer.85
Amenorreas genticas enzimticas con cariotipo 46,XY o seudohermafroditismos masculinos por dficit enzimticos

En trminos precisos estos pacientes son en realidad seudohermafroditas masculinos y no precisamente mujeres con amenorrea. Sin embargo, las caractersticas de sus genitales externos obliga a diferenciar estos pacientes de las otras causas de amenorrea. En este grupo se incluyen los pacientes con seudohermafroditismo masculino (PHM), por dficit en la sntesis de sexoesteroides, como el dficit de la protena re-

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guladora aguda de la esteroidognesis (protena StAR), de 17-HSD, de 17-hidroxilasa y de 17,20-liasa; y los que tienen defectos en el metabolismo perifrico de la T, como el dficit de la 5-reductasa.86
Dficit de protena StAR

El dficit de la protena StAR afecta la sntesis de los glucocorticoides, mineralocorticoides y de los sexoesteroides, en las glndulas adrenales y las gnadas. 15, 74 Los hombres afectados presentan un PHM, con genitales externos femeninos, vagina ciega, ausencia de estructuras mllerianas, derivados wolfianos hipoplsicos y testes situados en el abdomen, en la regin inguinal o en posicin labioescrotal. Dada las caractersticas de sus genitales externos estos pacientes deben diferenciarse de las otras causas de amenorrea en individuos 46,XX. El tratamiento implica la sustitucin con glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar las crisis adrenales. Los hombres afectados generalmente son inscritos como hembras y deben removerse los testculos por razones cosmticas y para evitar su malignizacin. En la pubertad, debe indicarse el remplazo hormonal con estrgenos.
Dficit de 17-Hidroxiesteroides Dehidrogenasa

una transformacin masculina de la conducta sexual. Estos cambios se explican por un aumento de la secrecin de A por el testculo, que se convierte en T por accin de isoenzimas 17-HSD perifricas, lo que determina que los niveles de T sean normales bajos. El aumento de E1 se explica por la accin de aromatasas perifricas y no por un aumento de su secrecin testicular.88-90 El diagnstico del dficit enzimtico de la 17-HSD se sospecha en pacientes con PHM, con genitales externos generalmente femeninos, presencia de estructuras wolfianas, ausencia de estructuras mllerianas, masculinizacin durante la pubertad, con o sin ginecomastia, y con sntesis normal de esteroides adrenales. La ausencia de estructuras mllerianas los diferencia de los pacientes con resistencia perifrica a los andrgenos (RPA) y de los PHM disgenticos. La estimulacin con hCG produce una elevacin desproporcionada de A y de E1, comparada con la de T y la de E2.15
Dficit de 17 -Hidroxilasa

Es una causa rara de PHM, que se presenta con mayor frecuencia en la poblacin rabe de la franja de Gaza. 75, 87 Los varones con dficit de 17-HSD tipo 3 pueden tener genitales externos ambiguos, pero la mayora tiene genitales predominantemente femeninos, con la vagina ciega y ausencia de estructuras mllerianas. Los testes se localizan en la regin abdominal o en la inguinal. La presencia de estructuras wolfianas (conductos eyaculatorios, vesculas seminales, vasos deferentes y epiddimos), puede explicarse por la existencia de vas alternativas de la sntesis de T, donde participe una 17-HSD diferente a la del testculo. 77, 79 Durante la pubertad, se elevan los niveles de gonadotropinas, de T y de E1, el paciente se masculiniza, puede aparecer ginecomastia y, algunos pacientes, pueden tener

Es una alteracin autosmica recesiva, debida a la mutacin del gen CYP17 o citocromo P450c17, localizado en el cromosoma 10 (10q24-q25). Este gen codifica el complejo enzimtico de la 17-hidroxilasa y de la 17,20-liasa, por lo que con frecuencia ambos defectos se producen simultneamente, aunque se han descrito casos con defectos aislados.91,92 El dficit de la 17-hidroxilasa produce un seudohermafroditismo en el varn. Los testes pueden localizarse en la cavidad abdominal, en la regin inguinal o en los labios escrotales. No se desarrollan las estructuras mllerianas. El conducto deferente y el epiddimo estn ausentes o, generalmente, hipoplsicos. Los genitales externos varan desde femeninos de apariencia normal con vagina ciega, hasta los de aspecto masculino con falo pequeo, hipospadia y criptorquidia. 82,83 El dficit de 17-hidroxilasa afecta la sntesis de 17-OHP y de 17-OHPREG en ambos sexos y, por tanto, la de Cs y la de los sexoesteroides. A pesar del dficit de Cs, no

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se producen crisis adrenales debido al aumento de la 11-DOC, corticosterona y de la 18-hidroxicorticosterona que producen hipertensin arterial, hipopotasemia y retencin salina. Adems, inhiben el sistema renina-angiotensina, con disminucin de los niveles de aldosterona y de renina. El tratamiento con glucocorticoides mejora la hipertensin arterial y los trastornos electrolticos.82
Dficit de 17,20-Liasa

La 17,20-liasa escinde la cadena lateral de los C21-esteroides, como la 17-OHPREG y la 17-OHP, para convertirlos en C19-esteroides, como la DHEA y A, respectivamente. La enzima es codificada por el mismo gen de la 17-hidroxilasa, el gen CYP17 o citocromo P450c17, localizado en el cromosoma 10 (10q24-q25).82,84,85 Dependiendo de la intensidad del dficit enzimtico, los varones pueden tener genitales femeninos, ambiguos o masculinos hipoplsicos. Los genitales ambiguos se caracterizan por falo pequeo, hipospadia, vagina ciega y escroto bfido. Los testes estn situados en la regin inguinal, la abdominal o en la escrotal. Los derivados de los conductos wolfianos pueden ser normales o hipoplsicos y los mllerianos estn ausentes. En la pubertad, se elevan los niveles de FSH y LH, y los de T estn disminuidos. La estimulacin con hCG eleva marcadamente los niveles de la 17-OHP, pero no los de DHEA, de A, ni los de T, lo que refleja el defecto aislado de 17,20-liasa. El dficit aislado de 17,20-liasa se sospecha en varones con PHM sin estructuras mllerianas y en hembras con hipogonadismo hipergonadotropo sin dficit en la sntesis de los gluco, ni de los mineralocorticoides. La asignacin del sexo depende del grado de masculinizacin de los genitales externos. Generalmente, es necesario el tratamiento con sexoesteroides en la pubertad y est indicada la gonadectoma en individuos 46,XY con sexo femenino asignado.
Dficit de 5-reductasa

transmite en forma autosmica recesiva y se produce por mutacin del gen SRD5A2, localizado en el cromosoma 2p23. En realidad, existen dos isoenzimas 5-reductasa: la SRD5A1, y la SRD5A293-103 (cuadro 5.5). El dficit de 5reductasa produce un PHM donde la virilizacin defectuosa se manifiesta en el seno urogenital y los genitales externos, mientras que la diferenciacin del conducto de Wolff es normal. sto se explica porque la T fetal es la responsable de la diferenciacin del conducto de Wolff, mientras que la dihidrotestosterona (DHT), interviene en la virilizacin del seno urogenital y los genitales externos. En la pubertad, los niveles normales de T producen una virilizacin selectiva de grado variable, sin desarrollo femenino de las mamas. El vello axilar y pubiano es normal, la voz se hace grave, aumenta la masa muscular, crece el falo, aumenta la libido y hay ereccin del pene. El escroto bfido se pigmenta y arruga. Los testes crecen y descienden dentro de los pliegues escrotales. Sin embargo, no se produce acn, el vello facial y corporal es escaso, no hay receso temporal, ni agrandamiento de la prstata, sntomas que dependen de la DHT. Puede desarrollarse una conducta masculina en pacientes con sexo femenino asignado, frecuente en la serie descrita por ImperatoMcGinley en Santo Domingo,104-109 pero ms rara en otras reas geogrficas.15,99,110,111 Las mujeres con dficit de 5-reductasa tipo 2 son normales fenotpicamente, tienen Cuadro 5.5. Tipos de isoenzimas 5-reductasa
5-reductasa tipo 1: codificada por el gen SRD5A1, localizado en el cromosoma 5p15. Se expresa en el hgado y en la piel no genital. No se han descrito mutaciones de este gen 5-reductasa tipo 2: codificada por el gen SRD5A2, localizado en el cromosoma 2p23. Se expresa en el primordio de la prstata, los genitales externos antes de su diferenciacin, el hgado y la piel no genital al momento de nacer. Su expresin disminuye en la piel no genital hasta niveles indetectables despus de los tres aos de edad

El dficit de 5-reductasa es un defecto en el metabolismo perifrico de la T que se

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pubertad normal, no desarrollan acn y son frtiles, aunque la menarquia puede demorarse. El pelo en los brazos y las piernas es muy escaso o ausente y el vello pubiano y el axilar estn disminuidos, lo que sugiere la importancia de la DHT en el desarrollo del pelo corporal.112 Los pacientes con dficit de 5-reductasa tienen desde la infancia niveles normales altos de T y bajos de DHT, la alteracin es ms evidente despus de la estimulacin con hCG. Los niveles de T se elevan hasta los niveles propios del adulto durante la pubertad, mientras que los niveles de DHT permanecen desproporcionadamente bajos y la relacin T/DHT se eleva desde los valores normales antes de la pubertad (X 12 3,1), hasta 35-84 despus de la pubertad. La T regula la secrecin de LH, por ello la concentracin plasmtica de esta hormona es normal o ligeramente elevada. La FSH puede elevarse en el 50 % de los pacientes, pero la relacin andrgenos/estrgenos se conserva, por lo que no se produce ginecomastia.15,113 Para demostrar el dficit de 5-reductasa es preciso analizar la conversin de T en DHT en cultivos de la piel genital y/o mediante el estudio del ADN del gen SRD5A2, pero estos estudios no siempre estn disponibles. Los fibroblastos de la piel del prepucio, del capuchn del cltoris, del escroto o de los labios mayores, tienen 50 a 200 veces ms actividad de 5-reductasa que los de la piel no genital. No obstante, se ha hallado una disminucin secundaria de la actividad de la 5-reductasa en la resistencia perifrica a los andrgenos (RPA), lo que complica el diagnstico diferencial del dficit primario de 5-reductasa, en especial con la RPA incompleta o sndrome de Reifenstein.15,114

Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo anormal

En este grupo se incluyen las alteraciones numricas y mosaicos de los cromosomas sexuales, las alteraciones estructurales del cromosoma X y algunos pacientes con trisomas autosmicas 15, 18 y 21.
Alteraciones numricas y mosaicos de los cromosomas sexuales

El sndrome de Turner o disgenesia gonadal 45,X, el mosaico 45,X/46,XX de la disgenesia gonadal turneriana, la disgenesia gonadal mixta con cariotipo 45,X/46,XY y el hermafroditismo verdadero 46,XX/46,XY son alteraciones numricas y mosaicos de los cromosomas sexuales que pueden producir amenorrea gentica no enzimtica. Sndrome de Turner o Disgenesia Gonadal 45,X Tpica El sndrome de Turner se caracteriza por baja talla, amenorrea primaria, fenotipo femenino, infantilismo sexual, gnadas acintadas, anomalas congnitas mltiples, cromatina negativa y cariotipo 45,X. Es la causa ms frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de las pacientes con una amenorrea primaria.115 La baja talla y el infantilismo sexual son las nicas caractersticas clnicas constantes del sndrome de Turner 45,X, aunque el sndrome puede presentar mltiples anomalas somticas15 (cuadro 5.6) (Fig. 5.3). Las pacientes son pequeas al nacer, tienen un ritmo de crecimiento lento y la talla final suele oscilar entre 133 y 153 cm (X 144,3 6,7 cm). Los genitales internos y externos son femeninos normales, pero no se desarrollan durante la pubertad. En la pubertad, aparece el vello axilar y pubiano por accin de los andrgenos adrenales, pero es escaso al faltar la accin de los gonadales.116-118 La identidad y la conducta sexual son femeninas y pueden tener una vida sexual activa.115-119 Las gnadas estn formadas por tejido fibroso denso parecido al del estroma ovrico y son denominadas gnadas acintadas, streak gnadas, o gnadas en estras, por

AMENORREAS GENTICAS NO ENZIMTICAS

Existe un grupo de amenorreas genticas que tienen todas en comn una causa gentica, que produce o no alteraciones en el cariotipo, pero que no produce dficit de las enzimas que participan en la esteroidognesis, y, por tanto, no son enzimticas .

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Cuadro 5.6. Anomalas somticas ms frecuentes en el sndrome de Turner

Facies Micrognatia, hipoplasia del tercio medio de la cara, pliegues epicnticos, orejas deformadas, rotadas y de implantacin baja, boca de pez, estrabismo y ptosis palpebral Paladar ojival y denticin anormal Corto y ancho o en esfigie, implantacin baja y en tridente del cabello en la nuca Trax ancho, cuadrado, en escudo, mamas y areolas hipoplsicas, pezones invertidos y teletelia Linfedema congnito de manos y pies, cuarto metacarpiano y metatarsiano corto, cbitus valgus, o genus valgus y deformacin de Madelung de la mueca Baja talla, pelvis androide, osteoporosis de los huesos de las manos, pies y columna vertebral, escoliosis, vrtebras hipoplsicas, osteocondrosis de la columna vertebral, deformidad de los cndilos medios tibiales, disminucin del arco carpiano (ngulo medio < 117) y aumento del riesgo de fractura de la mueca Coartacin, insuficiencia o estenosis de la aorta, vlvulas articas bicspides, prolapso de la vlvula mitral, dilatacin de la raz de la aorta, sndrome del corazn izquierdo hipoplsico e hipertensin arterial Nevos pigmentados, tendencia a formacin de queloides, uas anormales o hipoplsicas Rin rotado, en herradura, ectpico, aplasia renal unilateral, urteres retrocavos, pelvis y urteres dobles, y otras anomalas que producen uropatas obstructivas Telangiectasias que pueden producir hemorragias gastrointestinales Linfedema congnito de los pies y manos, dorso de los dedos hinchados, otitis recurrente, prdida de la audicin y disfuncin cerebral con IQ menor que la poblacin normal

Boca Cuello Trax Extremidades seas

Cardiovasculares Piel y Anexos Renales Digestivas Otras

su aspecto de banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Faltan los folculos primordiales y pueden hallarse clulas hiliares en la pubertad. Son raros los tumores de clulas germinales, pero debe buscarse la presencia de fragmentos del cromosoma Y que puedan portar los locus del gonadoblastoma (GBY), en cuyo caso debe hacerse la exresis de las gnadas.120,121 Mosaicismo 45,X/46,XX. Es el mosaicismo con cromatina positiva ms frecuente y le sigue en orden de frecuencia al sndrome de Turner tpico 45,X, aunque se han descrito otros mosaicos cromatino positivos con cariotipo 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/ 47,XXX. El cuadro clnico depende de la proporcin de lneas celulares 46,XX y 45,X que determina que el fenotipo vare desde una mujer normal hasta el sndrome de Turner tpico. En general, la talla es mayor y tienen menos alteraciones somticas que las

pacientes 45,X. Las gnadas pueden ser lineales, hipoplsicas o normales. Muchas de las pacientes no son diagnosticadas, pues no tienen anomalas somticas, los ovarios pueden ser normales, la menstruacin regular y puede haber embarazo. La cromatina positiva, entre 2 a 19 %, permite sospechar un mosaicismo con lnea celular 45,X/46,XX. El hallazgo de dos cuerpos de Barr indica la presencia de lneas celulares 47,XXX.15,122,123 En pacientes con marcadores de cromosoma Y positivos, debe realizarse la gonadectoma por el riesgo de gonadoblastoma. 124 Disgenesia Gonadal Mixta. La mayora de los pacientes con disgenesia gonadal mixta son mosaicismo 45,X/46,XY, pero se han descrito frmulas cromosmicas 45,X/ 47,XYY, 45,X/ 46,XY/47,XYY y otras alteraciones. La disgenesia gonadal mixta es la segunda causa de genitales ambiguos, despus de la HAC. Su fenotipo vara desde

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Fig. 5.3. Paciente con disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto y ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana 1974:261.

Fig. 5.4. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacos. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo La Habana 1974:261.

mujeres con fenotipo turneriano o genitales ambiguos, hasta hombres normales con testculos, segn la proporcin y distribucin de las lneas celulares 46,XY 125-129 (Fig. 5.4). Estos pacientes generalmente tienen una gnada lineal de un lado y un testculo disgentico del lado contrario, motivo por el cual se llam, a esta disgenesia gonadal, disgenesia gonadal mixta o seudohermafroditismo masculino unilateral. Algunos pacientes pueden tener gnadas acintadas o testculos disgenticos bilaterales, pero es ms frecuente la combinacin de gnada acintada con testculo o testculo disgentico contralateral. Se considera que la lnea celular 45,X induce la formacin de gnadas acintadas y la 46,XY la diferenciacin en testculo.130,131 El testculo est situado en el abdomen en la mayora de los pacientes, pero puede estar en posicin inguinal o escrotal. Los testes disgenticos pueden degenerar y con-

vertirse en un gonadoblastoma o un germinoma gonadal.132 La masculinizacin de los genitales depende del grado de diferenciacin testicular. Los genitales externos pueden ser femeninos si la gnada es acintada, ambiguos si es un testculo disgentico y masculinos cuando existe un testculo normal. Si la gnada se diferencia en testculo y la produccin de T y de hormona antimlleriana (AMH) es adecuada, se desarrollan las estructuras wolfianas e involucionan las mllerianas de ese lado. Si la gnada es lineal se desarrollan pasivamente las estructuras mllerianas. Si existe un teste disgentico, los genitales internos son variables. Los pacientes que combinan un testculo normal, con una gnada acintada contralateral, pueden tener una hernia uteroinguinal en el lado de la gnada acintada y, del otro lado, el testculo en situacin escrotal.15 La mayora de las pacientes tiene fenotipo femenino, tero, vagina y, al menos, una

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trompa de Falopio. Estas pacientes generalmente son criadas como hembras, pero en la pubertad tienen amenorrea primaria y algn grado de virilizacin. El 27 % puede presentar desarrollo mamario, lo que debe hacer pensar en la existencia de un gonadoblastoma capaz de secretar E2.15,127 Las disgenesias gonadales con lnea celular 46,XY tienen un riesgo elevado para desarrollar un tumor gonadal, por lo que est indicada la gonadectoma profilctica de las gnadas lineales y los testculos disgenticos no descendidos.130,132,133 Hermafroditismo verdadero 46,XX/ 46,XY. El hermafrodita verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovrico en gnadas separadas, o por la presencia simultnea de ambos tejidos en una o ambas gnadas (ovoteste). El cariotipo puede ser 46,XX, 46,XY o mosaico 46,XX/ 46,XY.134,135 El diagnstico de hermafroditismo verdadero requiere demostrar la presencia de los dos tipos de epitelio gonadal. Para confirmar la existencia de tejido ovrico no es suficiente demostrar la presencia del estroma ovrico, sino que es necesario demostrar la presencia de ovocitos. De acuerdo con las caractersticas de las gnadas, se han descrito tres grandes categoras de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y lateral15 (cuadro 5.7). La mayora de los hermafroditas verdaderos tiene genitales ambiguos, aunque stos pueden ser masculinos o femeninos. Las 2/3 partes de los pacientes tiene una masculinizacin suficiente como para ser criados como varones, debido a la presencia de Cuadro 5.7. Clasificacin del hermafroditismo verdadero
Unilateral Ovoteste de un lado y ovario o testculo del lado contrario. Aproximadamente, 50 % de los pacientes Ovoteste en ambos lados. Aproximadamente, 30 % de los pacientes Testculo de un lado y ovario contralateral. Aproximadamente, 20 % de los pacientes

Bilateral. Lateral.

un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusin parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital, con un solo orificio perineal. Es comn la criptorquidia, pero puede haber una hernia inguinal donde es posible palpar el tero o la gnada en posicin inguinal o labioescrotal. El ovario est generalmente en su posicin normal, pero el teste o el ovoteste puede estar en cualquier sitio del trayecto normal del descenso embrionario del testculo, con frecuencia dentro de una hernia inguinal. El 60 % de las gnadas inguinales o labioescrotales son ovotestes y puede sospecharse su existencia por la variacin de la consistencia en la estructura palpada. La mayora de los pacientes tiene vagina y tero, que puede estar mal desarrollado, atrfico o ser un hemitero. La diferenciacin masculina de los genitales internos depende de la accin paracrina de la hormona antimlleriana (AMH) y de la T, secretadas por las clulas de Sertoli y de Leydig del testculo, respectivamente. La diferenciacin femenina es pasiva y no requiere estmulo hormonal. Por tanto, los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testculo. En caso de ovoteste, puede haber epiddimo, conducto deferente y trompa de Falopio; o trompa de Falopio y conducto deferente. Aunque el epiddimo suele desarrollarse junto al testculo, el desarrollo del conducto deferente se presenta slo en la tercera parte de los pacientes.15 El ovario o el componente ovrico del ovoteste puede ser funcionalmente normal y en la pubertad puede haber desarrollo de las mamas y aparecer la menstruacin en ms de la mitad de los pacientes. Por el contrario, el testculo o el componente masculino del ovoteste es anormal en la mayora de los pacientes, es frecuente la fibrosis intersticial y la espermatognesis completa es rara. Por tanto, el embarazo es ms probable en pacientes 46,XX, pues slo se ha comunicado un caso de embarazo en pacientes con cariotipo 46,XY.13 Polisoma X. La deficiencia o el exceso de material gentico del cromosoma X afec-

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ta el desarrollo gonadal. En el feto 45,X, la gnada no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso (streak gnada). En el sndrome de Klinefelter 47,XXY y otras variantes de la polisoma gonosmica X en el varn, los elementos germinales no se desarrollan, degeneran y se produce una severa deplecin o ausencia de las clulas germinales en el testculo durante la pubertad. En hembras 47,XXX, tambin llamadas superhembras, los ovarios se desarrollan normalmente, aunque involucionan precozmente y se produce un hipogonadismo hipergonadotropo. Al parecer, existe una relacin cuantitativa entre el material gentico del cromosoma X y la capacidad de la gnada fetal para diferenciar y desarrollar normalmente las clulas germinales en ambos sexos.15,25,136 No obstante, algunas alteraciones de los cromosomas sexuales no afectan habitualmente la diferenciacin de las gnadas, como ocurre en las polisomas gonosmicas en mujeres 47,XXX, 48,XXXX y 49,XXXXX; y en los hombres 47,XYY y 48,XYYY. La trisoma 47,XXX puede hallarse en 1 de cada 1 000 recin nacidos vivos femeninos. En la mayora de las pacientes el fenotipo, la pubertad y la fertilidad son normales, aunque alrededor del 15 a 25% presenta un retraso mental moderado. Algunas pacientes desarrollan una falla ovrica prematura con amenorrea secundaria, otras pueden presentar una amenorrea primaria.137, 138
Alteraciones estructurales del cromosoma X

Implica la duplicacin del material gentico del brazo largo y la prdida de los genes del brazo corto del cromosoma X. Puede hallarse en el 15 % de las pacientes con disgenesia gonadal y puede tener un centrmero (monocntrico) o dos (dicntrico). Por otra parte, el Xqi puede asociarse a una lnea celular 45,X y formar el mosaico 45,X/46,Xi(Xq)15 (Fig. 5.5). Las pacientes con iXq tienen baja talla y poca o ninguna funcin gonadal, pero son menos frecuentes el cuello en esfigie, el linfedema congnito y la coartacin de la aorta. Por el contrario, es mayor la frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, de tolerancia a la glucosa alterada, de diabetes mellitus y de enfermedad inflamatoria intestinal. El isocromosoma replica tardamente y forma una cromatina nuclear de mayor tamao que la normal. El cariotipo muestra un cromosoma X metacntrico con dos brazos de igual longitud y puede haber mosaicos con lneas celulares 45,X y 46,Xi(Xq). Isocromosoma del brazo corto del cromosoma X[46,Xi(Xp)] . El isocromosoma [ ] del brazo corto del cromosoma X (iXp) es poco frecuente y se discute su existencia, pues se ha sealado que muchos pacientes con diagnstico de 46,Xi(Xq) , son en realidad deleciones del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) o cromosomas dicntricos con porciones variables del brazo largo interpuesto entre los dos centrmeros.15

Diversas alteraciones estructurales del cromosoma X pueden producir disgenesia gonadal y amenorrea gentica no enzimtica, como el isocromosoma del brazo largo, el isocromosoma del brazo corto, el cromosoma X en anillo, la delecin del brazo corto, la delecin del brazo largo, el cromosoma X isodicntrico y las translocaciones del cromosoma X. Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X (46,Xi(Xq) ) y Mosaico 45,X/ 46,XXqi. El isocromosoma del brazo largo del cromosoma Xi(Xq), es la anomala estructural ms frecuente del cromosoma X.

Fig. 5.5. Origen de los Isocromosomas. Se piensa que la mayora de los iXq se origina por ruptura del brazo corto cerca del centrmero, con prdida de estos fragmentos, seguido de una divisin normal del centrmero y duplicacin de las cromtidas para formar el isocromosoma.

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Los pocos casos i(Xp) publicados tenan amenorrea primaria, infantilismo sexual, talla normal y pocas o ninguna alteracin somtica turneriana. sto se explica porque en el brazo corto y en el largo se hallan genes que participan en la diferenciacin de la gnada, mientras que en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes que regulan la talla y evitan la expresin de las anomalas somticas propias del sndrome de Turner.139,140 Cromosoma X en anillo 46,Xr(X) y mosaico 45,X 46,Xr(X). El cromosoma anular se forma por delecin distal del brazo largo y corto del cromosoma X, con reunin de las partes restantes para formar una estructura en forma de anillo. El mosaico 45,X/46,Xr(X) es ms frecuente que la forma 46,Xr(X) con una sola lnea celular. El cuadro clnico es variable, pero la mayora de las pacientes tiene baja talla y algn estigma somtico turneriano menor. No se han descrito pacientes con cuello en esfigie, ni coartacin de la aorta. La tercera parte de las pacientes puede tener menstruaciones normales y desarrollar caracteres sexuales secundarios. La cromatina nuclear tiende a ser de menor tamao y el porcentaje de clulas cromatino positiva est disminuido.141,142 Delecin del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) y mosaico 45,X/46,XXq-. Las pacientes con delecin del brazo largo del cromosoma X (XXq-), tienen estatura normal o poco afectada, pocos estigmas turnerianos, gnadas lineales, amenorrea primaria e infantilismo sexual. Estos hallazgos se explican porque en el brazo corto del cromosoma X se ubican los genes de la talla y genes que impiden el desarrollo del genotipo turneriano.143 Delecin del brazo corto del cromosoma X (46,XXp-) y mosaico 45,X/46,XXp-. La delecin del brazo corto es rara y es ms frecuente asociada a mosaicismos 45,X/ 46,XXp-. El cuadro clnico es muy variable y depende de la magnitud de la delecin. Las deleciones terminales, distales a Xp21, no producen disgenesia gonadal ni fenotipo turneriano. Las deleciones proximales a Xp21 tienen baja talla, fenotipo turneriano y diferentes grados de afectacin de las g-

nadas. 15 Al parecer, los genes responsables de las anomalas somticas del sndrome de Turner estn localizados en posicin Xp22.3. La cromatina oral es pequea. 142 Cromosoma X Isodicntrico (46,XXdic). El cromosoma X isodicntrico es un cromosoma X grande con dos centrmeros o bandas C. El cuadro clnico es similar al de las pacientes con delecin del brazo corto y largo del cromosoma X. El cromosoma isodicntrico replica tardamente y origina una cromatina grande y bipartida. El cariotipo con tcnica de bandas muestra imgenes en espejo en un punto entre los dos centrmeros. Translocaciones del cromosoma X a autosomas y al cromosoma X. Se han descrito varias translocaciones del cromosoma X a autosomas y al propio cromosoma X, capaces de producir disgenesia gonadal. 144 Las translocaciones del brazo corto del cromosoma X a autosomas, con ruptura entre los segmentos Xp13 y Xp26, producen infertilidad en ambos sexos. 15 Se han comunicado pacientes con amenorrea primaria producida por translocacin del brazo largo del cromosoma X, con puntos de ruptura Xq13q25, al cromosoma 15; y translocaciones al cromosoma 6 y al 12.4,145,146 Por ltimo, se han comunicado translocaciones del brazo corto hacia el brazo largo del propio cromosoma X, en pacientes con baja talla, disgenesia gonadal y estigmas turnerianos discretos.146,147
Trisomas autosmicas 13, 18 y 21

La mayora de los autores acepta que los pacientes con trisoma autosmica 13, 18 y 21 tienen habitualmente una funcin gonadal normal. Sin embargo, Cunnif y colaboradores,148 examinaron los ovarios de individuos con cariotipo 45,X y con trisoma 13, 18 y 21. Hallaron que todas las pacientes con sndrome de Turner, trisoma 13 y 18 tenan una severa disgenesia ovrica caracterizada por una virtual ausencia de los ovocitos primarios. Por su parte, los pacientes con trisomas 21 tenan ovarios que variaban, desde una ligera disminucin de la cantidad de los ovocitos, hasta la ausencia com-

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pleta de stos. Los autores consideran que la disgenesia ovrica en las trisomas autosmicas puede ser ms frecuente de lo que se ha sealado previamente. La trisoma 13 o sndrome de Patau tiene una mortalidad elevada en el segundo y tercer trimestre de la gestacin. El fenotipo se caracteriza por la microcefalia, el labio leporino y la polidactilia. Los pacientes con mosaicismo para la trisoma 13 son infrecuentes y, en los pocos casos descritos, sus efectos fenotpicos estn atenuados. La trisoma 18 o sndrome de Edwards es la segunda trisoma autosmica en frecuencia. Su mortalidad es elevada y slo los fetos hembras llegan a trmino. Los pacientes con mosaicismos presentan una mayor supervivencia y pueden no tener sntomas clnicos acusados. Las caractersticas fenotpicas ms frecuentes son: el bajo peso; el trax en escudo; las cardiopatas congnitas; las anomalas renales; los dedos en flexin; la hipertona, y los pies en mecedora. Puede sospecharse su diagnstico si se detecta en el ultrasonido del primer trimestre un higroma nucal o hidrops fetalis. La trisoma 21 o sndrome de Down es la cromosomopata ms frecuente en el humano. El 50% de los fetos con trisoma 21 mueren antes de nacer y la mortalidad en el perodo neonatal es elevada. Aproximadamente, el 3% de los sndromes de Down son mosaicos con una lnea celular normal y otra con trisoma 21. Al parecer, la mayora de los genes implicados en las principales alteraciones fenotpicas del sndrome de Down se encuentran en la regin 21q22. La presencia de pliegue nucal es el parmetro ecogrfico ms importante para el diagnstico prenatal. El fenotipo del sndrome de Down se caracteriza por: retraso mental; oblicuidad supero-externa de las hendiduras palpebrales; epicanto; macroglosia; braquicefalia; pliegue simiesco, y cardiopatas congnitas, principalmente la persistencia del conducto arterioso y los defectos del tabique ventricular. Despus de la segunda dcada de la vida se desarrollan signos de degeneracin cerebral, que recuerdan la enfermedad de Alzheimer, y tienen mayor riesgo de padecer leucemias agudas.

Los varones son estriles y las mujeres generalmente mantienen su capacidad reproductora.
Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo 46,XX

Existe un grupo muy heterogneo de amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo 46,XX, donde se incluyen la disgenesia gonadal pura 46,XX, el hermafroditismo verdadero 46,XX, el hipogonadismo hipogonadotropo familiar o sndrome de Kallmann, la mutacin del receptor FSH/ LH o sndrome de los ovarios resistentes, la resistencia del ovario a la LH, la disgenesia mlleriana, el SOP y el llamado sndrome del cromosoma X frgil.
Disgenesia gonadal Pura 46,XX

El trmino disgenesia gonadal pura se aplica a los individuos fenotpicamente femeninos, con streak gnada, infantilismo sexual, genitales internos femeninos, talla normal o alta, ausencia de estigmas turnerianos y cariotipo 46,XX o 46,XY. La cromatina oral es positiva en individuos 46,XX y negativa en los 46,XY. Se produce un hipogonadismo primario o hipergonadotrpico prepuberal, con proporciones eunucoidales y gonadotropinas aumentadas. Existen variantes clnicas completas e incompletas, y formas familiares y espordicas. En la forma completa de la disgenesia gonadal pura 46 XX, las alteraciones son ms severas y se caracterizan por gnadas acintadas, hipogonadismo hipergonadotrpico prepuberal, talla normal o alta, hbito eunucoide, genitales internos y externos femeninos e infantiles, amenorrea primaria, ausencia de estigmas turnerianos, cromatina positiva y cariotipo 46,XX.149,150 En ocasiones, puede desarrollarse un hirsutismo discreto, debido a la hiperplasia de las clulas hiliares, inducida por las concentraciones elevadas de gonadotropinas. El aumento de andrgenos es discreto, pero su accin biolgica se potencia por los bajos niveles de estrgenos. En la forma incompleta, las alteraciones son ms ligeras. Los ovarios estn ms diferenciados y, en consecuencia, los caracte-

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res sexuales secundarios tienen diferentes grados de desarrollo. Los ovarios son hipoplsicos y puede aparecer la menarquia, pero las menstruaciones fallan precozmente y se establece una amenorrea secundaria.149 En la forma familiar la herencia parece ser autosmica recesiva y puede haber hermanos y otros miembros de la familia afectados, a diferencia de la forma espordica.151 Tanto en la forma familiar como espordica, pueden presentarse formas completas con gnadas acintadas y amenorrea primaria y formas incompletas con ovarios hipoplsicos, desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias y amenorrea secundaria. Las gnadas pueden estar ausentes en algunas pacientes con disgenesia gonadal pura 46,XX y se ha utilizado el trmino de agonadismo o agenesia gonadal 46,XX para denominar esta alteracin. Tambin se ha publicado la asociacin de disgenesia gonadal pura 46,XX y disgerminoma gonadal, aunque esta asociacin es rara. 152, 153 Finalmente, la forma familiar y espordica de la disgenesia gonadal pura 46,XX pueden asociarse a diversas alteraciones15, 154 (cuadro 5.8).

Hermafroditismo verdadero 46,XX

Cuadro 5.8. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XX

A. Forma familiar de la disgenesia gonadal 46,XX Sordera nerviosa Baja talla Retraso mental Microcefalia Aracnodactilia Insuficiencia renal Hiperplasia adrenal Hipertensin arterial Miopata Blefarofmosis Ataxia cerebelosa Otras alteraciones neurolgicas B. Forma espordica de la disgenesia gonadal 46,XX Trisoma 13 Trisoma 18

El hermafrodita verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovrico en gnadas separadas o por la presencia simultnea de ambos tejidos en una o ambas gnadas (ovoteste). El cariotipo ms frecuente en el hermafroditismo verdadero es el 46,XX, seguido por el mosaicismo o el quimerismo 46,XX/46,XY. La constitucin cromosmica 46,XY es rara y se han descrito excepcionalmente hermafroditas verdaderos con cariotipo 45,X y mosaico 45,X/ 46,XY.15,134,135,155-159 En la mayora de los hermafroditas 46,XX, el gen SRY es negativo y la presencia de tejido testicular en estos pacientes puede explicarse de forma similar que en el hombre 46,XX. Es decir, mosaicismo con lnea 46,XY no detectada, translocacin de los genes determinantes del testculo al cromosoma X o a un autosoma; y, adems, mutaciones de genes autosmicos o del cromosoma X que participan en la formacin de los testculos. 134, 160-173 Puede hallarse un patrn cclico de la liberacin de las gonadotropinas, caracterstico de la mujer normal. La respuesta de la T a la estimulacin con hCG permite demostrar la existencia de las clulas de Leydig. Adems, puede detectarse la AMH en presencia de clulas de Sertoli funcionalmente normales. Estos hallazgos son importantes para detectar la presencia de tejido testicular, antes y despus de la gonadectoma. El sexo en el hermafroditismo se asigna segn la capacidad funcional de los genitales y las gnadas. En individuos 46,XX con un ovario y el tero, ambos normales, es posible el embarazo y se recomienda la asignacin del sexo femenino, pero deben repararse los genitales externos, eliminarse las estructuras wolfianas y el testculo o el ovoteste disgenticos, por la posibilidad de malignizacin o virilizacin. 174-178 En individuos 46,XX con falo desarrollado y tero ausente o atrfico, es recomendable asignar el sexo masculino, reconstruir los genitales externos y remover las estructuras ovricas y mllerianas. El teste o el ovoteste habitualmente son disgenticos y deben ser re-

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movidos por la posibilidad de malignizacin. En estos pacientes se coloca una prtesis testicular y se administra T en la pubertad.
Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o sndrome de Kallmann

El gen responsable del sndrome de Kallmann (KAL1), se localiza en el brazo corto del cromosoma X y codifica un factor neuronal necesario para la migracin de las clulas neurosecretoras productoras de la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La delecin o la mutacin del gen produce anosmia y un hipogonadismo hipogonadotropo, debido a la insuficiente produccin de Gn-RH. El sndrome de Kallmann, llamado tambin displasia olfatogenital o eunucoidismo hipogonadotrpico familiar, es una alteracin gentica autosmica dominante, aunque puede ser recesiva. Se caracteriza por un cuadro de eunucoidismo prepuberal asociado a hiposmia o anosmia y defectos de la lnea media de la cara, como el labio leporino y el paladar hendido. El sndrome se debe a una anomala congnita con hipoplasia del hipotlamo, de los cuerpos mamilares, de los bulbos y tractos olfatorios, y de la parte anterior de la comisura blanca.21,179-183 Puede asociarse a otras anomalas, como retardo mental, sindactilia, daltonismo, ictiosis, sordera nerviosa, ataxia cerebelosa, cuarto metacarpiano corto, anomalas cardacas y sndrome de Klippel-Feil. Adems, existen pacientes con hipogonadismo doble en las que, adems del dao hipotalmico, hay una falla ovrica primaria.184-188
Sndrome de Savage, sndrome de los ovarios resistentes o mutacin del receptor FSH/LH

los folculos no maduran por ausencia de respuesta a las gonadotropinas, debido a un defecto en el receptor y/o posreceptor de estas hormonas. 189-193 Se caracteriza por: niveles elevados de gonadotropinas; folculos primordiales normales, pero que no maduran; cariotipo normal; desarrollo sexual completo; amenorrea primaria o secundaria, y resistencia o hiposensibilidad a las gonadotropinas exgenas. Algunos casos pueden ovular y embarazarse espontneamente, o durante el tratamiento de remplazo hormonal, pero la mayora desarrolla una falla ovrica prematura.194-199 Varios factores se han sealado para explicar la insensibilidad del ovario en el sndrome de Savage, entre ellos, una accin biolgica deficiente de la FSH, la presencia de inhibidores que impiden la accin hormonal, o de anticuerpos contra el receptor de la FSH y alteraciones en el receptor de la FSH o a nivel posreceptor.200 Recientemente se han hallado varias mutaciones puntuales en el gen del receptor de la FSH en las pacientes con sndrome de ovarios resistentes,201 aunque se considera que estas mutaciones son poco frecuentes.202
Resistencia del ovario a la LH

El sndrome de los ovarios resistentes, tambin conocido como Sndrome de Savage, est incluido dentro de los llamados sndromes de resistencia hormonal de la glndula diana y su diagnstico es cada vez ms frecuente. Produce un cuadro clnico de hipogonadismo hipergonadotrpico, con folculos ovricos normales. Sin embargo,

La resistencia gonadal a la LH produce un PHM con hipoplasia de las clulas de Leydig en el varn y un cuadro de hipogonadismo hipergonadotropo en la hembra.203-208 La resistencia del ovario a la LH se produce por mutaciones puntuales del gen del receptor de la LH, consistentes en cambios de un residuo alanina por prolina en la posicin 593 del exn 11 y microdeleciones de la Leu608 y la Val-609. Estas alteraciones inactivan al receptor e impiden la estimulacin in vitro de la adenilciclasa por el complejo hormona/receptor, en respuesta a la estimulacin con la hCG.203,204 Las primeras pacientes descritas por Toledo y colaboradores,203 tenan niveles disminuidos de E2 y P, en presencia de niveles aumentados de LH y FSH, debido a la incapacidad de la gnada de responder adecuadamente a la LH hipofisaria. El ovario era estructuralmente normal, con folculos en todas las etapas de su desarrollo, pero

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no se produca la ovulacin, las pacientes tenan amenorrea primaria y la administracin de hCG no produca ningn cambio en los niveles plasmticos de E2, ni de P, lo que sugera la resistencia del ovario a la LH. Miyake y colaboradores,204 describieron recientemente el cuadro clnico de estas pacientes, caracterizado por: genitales externos femeninos normales; desarrollo espontneo de las mamas y del vello pubiano; amenorrea primaria o secundaria; infertilidad; niveles elevados de LH; relacin LH/ FSH elevada, con niveles normales de andrgenos; niveles normales o bajos de E2, para la fase folicular; sangramiento despus de la administracin de P; tero de tamao normal o pequeo, y ovarios de tamao normal o aumentado, con presencia de uno o varios quistes en el ultrasonido.
Disgenesia mlleriana o sndrome de MayerRokitansky-Kster-Hauser

La ausencia o desarrollo anmalo de la vagina, el tero y las trompas de Falopio, conocida como sndrome de RokitanskyKster o de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser, se caracteriza por ausencia o hipoplasia de la vagina y estructuras mllerianas, en mujeres con caracteres sexuales secundarios normales. Se han descrito casos familiares con patrn hereditario propio de una mutacin autosmica dominante limitada al sexo y casos espordicos que pueden ser mutaciones nuevas o de origen multifactorial. El ovario es normal, con secrecin hormonal cclica y ovulacin. El cariotipo es 46,XX, aunque se ha comunicado excepcionalmente la disgenesia mlleriana en una paciente con mosaico 45,X/46,X dic(X).209-213 La normalidad de los esteroides gonadales diferencia a la disgenesia mlleriana del sndrome de resistencia perifrica a los andrgenos (RPA). La amenorrea primaria es el sntoma principal y el sndrome de Rokitansky-Kster es la segunda causa de amenorrea primaria despus del sndrome de Turner. El tero vara desde un aspecto normal sin conducto de entrada en el introito, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz

interna. Si existe suficiente tejido endometrial funcional puede producirse una menstruacin retrgrada, hematmetra o ambas alteraciones. Se han descrito casos con embarazo en un cuerno uterino no comunicado y pacientes con disgerminoma y carcinoma del ovario.214-216 La mayora de las pacientes con el sndrome consultan durante la adolescencia, o con posterioridad, por amenorrea primaria, dismenorrea, hematocolpo, agenesia vaginal, infertilidad y, en ocasiones, por embarazo complicado.211 La tercera parte de las pacientes tiene malformaciones renales, generalmente riones en herradura y ectopia o agenesia renal.211 El 10 % de las pacientes puede tener malformaciones seas en la columna vertebral, en los miembros o en las costillas. Las anomalas de las vrtebras ms frecuentes son las vrtebras en cua, la asimetra o la fusin de cuerpos vertebrales rudimentarios, las vrtebras supernumerarias, la escoliosis y el sndrome de Klippel-Feil; ste ltimo caracterizado por la fusin congnita de la columna vertebral, el cuello corto, la insercin baja del cabello en la nuca y la limitacin del movimiento de la columna cervical.15,114,217 Algunos autores consideran que cuando la disgenesia mlleriana se asocia a anomalas renales, esqueltica y a la prdida de la audicin, se trata de un sndrome diferente o sndrome de GRES (del ingls genital-renal-ear-skeletal). Igualmente, la asociacin de disgenesia mlleriana, agenesia o ectopia renal y displasia de las somitas cervicotorcica o sndrome de Klippel-Feil, se ha llamado asociacin MURCS (del ingls mllerian duct aplasia-renal agenesis/ectopia-cervical somite dysplasia). En estas pacientes se ha descrito, adems, agenesia unilateral del ovario, hipoplasia unilateral de los huesos craneofaciales y agenesia adrenal unilateral15,218 219 (Fig. 5.6-5.8).
Sndrome de ovarios poliqusticos

El SOP es la causa ms comn de hiperandrogenismo ovrico y abarca un amplio espectro de pacientes que vara desde mujeres sin alteraciones histolgicas de los ovarios, hasta el cuadro clsico con ovarios po-

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Fig. 5.6. Sndrome de MURCS. Paciente con agenesia uterina y del rin izquierdo. Hipoplasia del lado izquierdo del cuerpo incluida la cara, sndrome de Klippel-Feil y escoliosis dorsal.

Fig. 5.8. Sndrome de MURCS. Obsrvese la escoliosis de la columna y el descenso del hombro izquierdo producido por el menor tamao de la pierna izquierda.

Fig. 5.7. Sndrome de MURCS. Obsrvese la hipoplasia del lado izquierdo de la cara. Ojo izquierdo ms pequeo y de implantacin ms baja. IQ normal.

liqusticos, caracterizado por Stein y Leventhal, como: irregularidades menstruales, caractersticamente amenorrea, historia de esterilidad, hirsutismo y menos consistentemente retardo en el desarrollo mamario y obesidad. Sin embargo, es probable que cualquier combinacin de sntomas sea poco til para una definicin clnica rigurosa del SOP, dada la gran variabilidad de la frecuencia de stos.11,220-224 El SOP se caracteriza por el agrandamiento y la presencia de quistes del ovario. Los cambios histolgicos hallados en el SOP incluyen: esclerosis y engrosamiento de la tnica albugnea; superficie ovrica lisa y de color blanco nacarado; telangiectasia capsular; mltiples quistes foliculares de 1 a 15 mm de dimetro detenidos en su desarrollo; ausencia de cuerpo lteo; hiperplasia de la teca y del estroma; escasos cuerpos albicans, e hipertecosis estromal, caracterizada por hiperplasia del estroma y por la presencia de clulas luteinizadas. No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que

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alrededor del 40 % de las pacientes con SOP tiene ovarios de tamao normal y el 46 % de ellas no tiene engrosamiento de la albugnea y el ovario conserva su color normal.13 En la mayora de las mujeres con SOP, la menarquia se produce en el momento esperado y la amenorrea se establece despus de un perodo variable de tiempo, aunque puede haber amenorrea primaria en algunas pacientes. Los signos de hiperandrogenismo se hacen evidente en el momento de la pubertad. En la nia obesa, se produce una adrenarquia exagerada. La combinacin de niveles elevados de andrgenos adrenales y obesidad determina un aumento de la formacin extraglandular de estrgenos, los cuales ejercen un feed-back positivo en la secrecin de LH y negativo en la secrecin de FSH, lo que determinan una relacin de la LH/FSH en el plasma que es caractersticamente mayor que 2. La elevacin de los niveles de LH puede producir hiperplasia del estroma y de las clulas tecales del ovario, con incremento de la produccin de andrgenos y de la cantidad de sustratos disponibles para la aromatizacin perifrica, lo que tiende a perpetuar la anovulacin. En etapas avanzadas de la alteracin, el ovario es el sitio de mayor produccin de andrgenos, aunque la adrenal puede continuar producindolos en exceso. Mientras mayor es la obesidad, con mayor fuerza esta secuencia tiende a perpetuarse, debido a que los andrgenos son convertidos en estrgenos por las clulas estromales del tejido adiposo y stos aumentan el feedback positivo de la LH. Existe una estrecha relacin entre el SOP, la virilizacin, la acantosis nigricans y la insulinorresistencia (IR). En el ovario, la insulina puede interactuar con los receptores de los factores de crecimiento similar a la insulina (IGFs) y aumentar la sntesis de andrgenos en los estados de IR. Con frecuencia no se tiene en cuenta que la mujer hiperandrognica tiene mayor frecuencia de IR y otros factores de riesgo cardiovascular, y que los signos de hiperandrogenismo pueden ser los nicos marcadores clnicos de la IR.225,226

Una caracterstica metablica de las adolescentes hiperandrognicas es la hiperinsulinemia, que puede contribuir al desarrollo del SOP, junto a la elevacin de la LH y la disminucin de la protena transportadora de IGF (IGF-BP) y de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG).227,228 Las pacientes con SOP e IR forman una subpoblacin que se diferencia de las pacientes con SOP sin IR por el mayor ndice de masa corporal (IMC), el mayor porcentaje de grasa corporal, la mayor relacin cintura/cadera, el hirsutismo ms severo, la mayor concentracin de T, la menor concentracin de SBG y por la menor relacin LH/FSH.228-230 La patogenia del hiperandrogenismo en el SOP es sumamente compleja y podra depender de la LH en pacientes con relacin LH/FSH mayor que 3 y del hiperinsulinismo en pacientes con relacin LH/FSH menor que 3.231 Son clsicos los intentos de diferenciar dos tipos de SOP, pero la patogenia del sndrome es demasiado compleja para ello y no existe un criterio unnime en este sentido232,233 (cuadro 5. 9). En la patogenia del SOP participan la IR, los factores de crecimiento y sus protenas ligadoras, las alteraciones hipotlamo-hipofisarias, ovricas y adrenales, la conversin perifrica de los sexoesteroides y la interaccin de los andrgenos adrenales y ovricos. Independientemente de cual sea el defecto primario, en el SOP se alteran las tres variables siguientes: 1. La relacin LH/FSH; 2. La concentracin y la relacin andrgenos/estrgenos intraovrica , y 3. El desarrollo folicular. Para ms detalles del hiperandrogenismo, del SOP y de la insulinorresistencia puede revisarse el captulo de Sndrome de insulinorresistencia.
Cromosoma X Frgil

En el brazo largo del cromosoma X (Xq) existe un punto frgil en la banda q27.3, que da lugar al sndrome del cromosoma X frgil (SXF), y otro en la banda q28, que es responsable del retraso mental que se presenta ligado a la fragilidad FRAXE.234,235

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Cuadro 5.9. Tipos de sndromes de ovarios Poliqusticos

Tipo Tipo Caractersticas El mecanismo primario es una disfuncin hipotalmica que aumenta la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH y disminuye la liberacin de FSH. La hipersecrecin de LH estimula e hiperplasia el estroma ovrico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduracin folicular y, por tanto, anovulacin. La aromatizacin perifrica es responsable de la produccin excesiva y mantenida de estrgenos, lo que favorece la hipersecrecin de LH Es ms frecuente y puede producirse por mltiples causas locales, endocrinas, sistmicas e iatrognicas, que afectan secundariamente el eje gonadal y alteran la liberacin de la LH y la relacin LH/FSH

Tipo

FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

El SXF es la causa ms frecuente de retraso mental hereditario. El sndrome afecta 1 de cada 1 000-5 000 varones y 1de cada 2 000-6 000 mujeres. La denominacin del sndrome se debe a que estos individuos tienen fragilidad citogentica en la banda Xq27.3 del cromosoma X, cuando se exponen las clulas a condiciones de cultivo pobre en cido flico. Dicho punto frgil se denomina FRAXA y el sndrome se transmite como un trastorno hereditario dominante ligado al cromosoma X, con una penetrancia incompleta y expresividad variable. La frecuencia de portadoras de la alteracin se estima en 1 de cada 300-600 mujeres.234,236,237 El SXF se debe a una mutacin del gen FMR1, que en el 95 % de los pacientes consiste en un incremento variable de una zona repetitiva (CGG), en el primer exn del gen FMR1, que inactiva al gen e impide la sntesis de la protena FMRP. En la poblacin general, pueden hallarse de 6 a 50 repeticio-

nes CGG, pero cuando se hallan de 50 a 200 repeticiones el gen est en un estado de premutacin y el individuo es un portador asintomtico, con riesgo de tener descendencia afectada. Si el nmero de repeticiones CGG es mayor que 200, el gen FMR1 tiene una mutacin completa y el individuo expresa el cuadro clnico del SXF.238,239 El riesgo para la descendencia depende del sexo y del estado del gen FMR1. Un varn con premutacin FMR1 tendr hijos sanos no portadores e hijas sanas portadoras. Una madre con mutacin completa o premutacin o tendr 50% de riesgo de pasar el gen mutado a la generacin siguiente. Estas alteraciones pueden detectarse en el diagnstico prenatal y en la actualidad debe realizarse el estudio molecular del gen FMR1 ante cualquier retraso mental inespecfico en varones.240,241 El cuadro clnico del SXF es muy variable, dependiendo de la edad y del sexo. En el varn se produce retraso mental, cara alargada, y orejas grandes y aladas. El macroorquidismo, volumen testicular mayor que 40 mL con funcin testicular normal, es debido a hiperplasia de las clulas intersticiales del testculo y se considera un signo caracterstico y gua para el diagnstico. Las mujeres no presentan ningn rasgo fenotpico caracterstico, pero tienen retraso mental ligero, trastornos de la conducta con hiperactividad y conducta autista, timidez extrema, evitan el contacto ocular, se aislan y tienen angustia social. Por ltimo, en el SXF se han descrito pacientes con macrocefalia, estrabismo, trastornos de refraccin, pubertad precoz idioptica, quiste del ovario, hipertrofia ventricular, cardiomegalia y anormalidades de la vlvula mitral.236,237,239,242-247 El retraso mental ligado a fragilidad FRAXE produce un sndrome similar al SXF, desde el punto de vista clnico, citogentico y molecular. Las manifestaciones clnicas son poco consistentes y no hay ninguna caracterstica constante, aunque puede haber retraso mental, alteraciones dismrficas y dificultades en el rea del aprendizaje. Citogenticamente se asocia a fragilidad cromosmica del brazo largo del cromosoma X en la banda q28, microscpicamente indis-

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tinguible del FRAXA. El defecto molecular en el gen FMR2 es idntico al descrito para el sndrome del cromosoma X frgil. Los individuos normales tienen entre 6 y 25 copias CGG, mientras que los afectados tienen mayor que 200 copias. La prevalencia del FRAXE es mucho menor que el SXF, afectando slo 1 de cada 50 000 varones, pero tiene un riesgo para la descendencia similar al SXF. Se ha hallado premutacin FRAXA en el 6 % y premutacin FRAXE en 1,5 % de las pacientes con fallo ovrico prematuro (FOP) y se ha sealado que estas alteraciones pueden ser causas genticas y factores de riesgo de FOP.248-251 Crawford y colaboradores, 252 hallaron que el 28 % de las mujeres con FOP tienen una premutacin FRAXA de origen paterno, mientras que la premutacin es de origen materno en el 3,7 % de stas. Estos hallazgos sugieren que es ms importante el efecto de la premutacin de origen paterno.253, 254
Amenorreas genticas no enzimticas con cariotipo 46,XY (hembras XY)

doble dosis (DSS: del ingls dosage-sensitive sex reversal). No obstante, el sndrome tambin puede producirse por mutacin de genes autosmicos, como el gen supresor del tumor de Wilms (WT1), el gen del factor de la esteroidognesis 1 (SF1), el gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomlica y la disgenesia gonadal 46,XY (SOX9) Si la delecin es extensa y llegan a perderse los genes antiturnerianos del brazo corto del cromosoma Y pueden presentarse estigmas somticos turnerianos.15, 256-270 La mayora de los pacientes con reversin sexual por disgenesia gonadal 46,XY tiene mutaciones del gen SRY y presenta la forma completa del sndrome. Pero el cuadro clnico puede ser muy heterogneo ya que, segn el trastorno gentico que lo origine, puede aadirse diferentes alteraciones clnicas dependientes de la causa 170,271,277 (cuadro 5.10). Cuadro 5.10. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XY
A. Delecin del brazo corto del cromosoma Y Anomalas somticas turnerianas B. Mutacin del gen SRY Generalmente presenta la forma completa de la disgenesia gonadal 46,XY C. Mutacin de genes autosmicos Mutacin de genes SOX9 del 17q21: displasia camptomlica y disgenesia gonadal en individuos 46,XY. Gnadas normales en individuos 46,XX Mutacin 9p- y 10qMutacin del gen WT1 sndrome de DenysDrash y sndrome de WAGR D. Duplicacin del locus DSS del cromosoma X Reversin sexual en individuos 46,XY E. Otras Anomalas Asociadas Sndrome gnito-palato-cardaco Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
DSS: genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del ingls dosage-sensitive sex reversal). SOX9 gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomlica y la disgenesia gonadal 46,XY. SRY: regin determinante del sexo del cromosoma Y. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformacin del iris, anomalas genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms.

Los hermafroditas 46,XY y varias causas de PHM, como la disgenesia gonadal pura 46,XY, la falta de respuesta testicular a la hCG/LH, el sndrome de regresin testicular embrionaria y la forma completa de la resistencia perifrica a los andrgenos, pueden tener genitales externos femeninos y consultar por amenorrea primaria. Aunque en trminos precisos no son mujeres con amenorrea, tienen fenotipo femenino y pueden consultar por esta alteracin. Se les conoce tambin con la denominacin de hembras XY y deben diferenciarse de las otras causas de amenorreas genticas propiamente dichas.255
Disgenesia gonadal pura 46,XY

La disgenesia gonadal pura 46,XY, tambin conocida como sndrome de Swyer, es una alteracin muy heterognea que puede producirse por deleciones del brazo corto del cromosoma Y (Yp-), mutacin del gen SRY, mutacin de genes autosmicos (9p- y 10q-) o duplicacin de locus de los genes que revierten el sexo dependiendo de su

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Se han descrito formas completas e incompletas, familiar y espordica de la disgenesia gonadal pura 46,XY. La forma completa, tambin llamada sndrome de Swyer, y menos frecuentemente sndrome de Swyer-James, se caracteriza por el fenotipo femenino, las gnadas acintadas bilateralmente, los genitales femeninos y el hipogonadismo hipergonadotropo prepuberal, con infantilismo sexual, amenorrea primaria, hbito eunucoide, talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos. Puede producirse hipertrofia del cltoris debido al aumento de andrgenos producidos por las clulas hiliares y, si se produce el desarrollo mamario despus de la pubertad, debe sospecharse la existencia de un tumor gonadal productor de estrgenos. En el 10 a 30 % de los pacientes puede hallarse un gonadoblastoma o un germinoma gonadal y, excepcionalmente, se han descrito pacientes con amenorrea secundaria.260,261,269,278-282 La forma incompleta de la disgenesia gonadal pura 46,XY se caracteriza por la presencia de testes disgenticos bilaterales o alternando con una gnada estriada contralateral, caractersticas similares a las halladas en la disgenesia gonadal mixta. Los genitales internos y externos estn incompletamente masculinizados, segn el dficit total o parcial de AMH y de T. En los casos ms ligeros, los genitales externos tienen aspecto masculino con hipospadia, pero pueden ser ambiguos con presencia de seno urogenital. La masculinizacin de los genitales externos depende de la produccin de T por el testculo fetal y estos pacientes consultan por ambigedad de los genitales y PHM con mayor frecuencia que las formas completas de la disgenesia gonadal pura 46,XY.255 En la forma familiar el cuadro clnico puede variar en los distintos miembros afectados de la familia. Generalmente, se presenta la forma completa con streak gnada genitales femeninos e infantilismo sexual, pero pueden presentarse formas incompletas con genitales ambiguos y seno urogenital. La forma espordica, al igual que la familiar, presenta un cuadro clnico variable con formas completas e incompletas.

Ausencia de respuesta testicular a la hCG/ LH

La disminucin o ausencia del receptor hCG/LH produce una agenesia o hipoplasia de las clulas de Leydig, dificulta la sntesis de T, impide la masculinizacin normal de los genitales en los fetos masculinos y produce un PHM. La alteracin se transmite en forma autosmica recesiva y se ha hallado en los padres de los individuos afectados, por lo que se supone que stos sean heterocigticos para el defecto. No est claro si el defecto en el receptor provoca la hipoplasia o agenesia de las clulas de Leydig o si la falta de maduracin de estas clulas es la causa de la alteracin del receptor. 205 El cuadro clnico en individuos 46,XY es variable, pero a la mayora de los casos descritos se le ha asignado el sexo femenino. Los genitales externos pueden ser femeninos o masculinos hipoplsicos con microfalo e hipospadia. Los conductos mllerianos involucionan por accin de la AMH secretada por las clulas de Sertoli y, generalmente, se hallan estructuras derivadas del conducto de Wolff. La presencia de estructuras wolfianas se explica por el grado variable de la deficiencia en la sntesis de la T fetal y por la posibilidad de que, independientemente de la estimulacin de la hCG, el testculo fetal segregue cierta cantidad de T, la suficiente para desarrollar los conductos de Wolff.283,284 Los testculos suelen tener una localizacin intraabdominal, con clulas de Leydig ausentes o muy disminuidas y sin cristales de Reinke. Las clulas de Sertoli son de aspecto normal y hay un arresto de la espermatognesis, debido al dficit de T. Los niveles plasmticos de T, de 17-OHP y de A estn disminuidos y no aumentan o aumentan poco tras la estimulacin con hCG. En la pubertad, los niveles de la LH y su respuesta a la estimulacin con la Gn-RH se elevan y la administracin de T exgena disminuye los niveles de la LH. 285
Sndrome de regresin testicular embrionaria completa

El sndrome de regresin testicular embrionaria ha recibido varias denominacio-

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nes y se ha conocido en diferentes pocas como: agenesia gonadal; agonadismo; sndrome del testculo desaparecido; sndrome de los testculos rudimentarios o del testculo ausente, y anorquia congnita. Se admite que el sndrome se debe a la desaparicin del testculo durante la diferenciacin sexual y, aunque no se ha precisado su origen, esta puede ser heterognea, consecuencia de mutaciones genticas, de factores teratgenos o de traumatismos. Entre las causas de la desaparicin del testculo se han sugerido la torsin del cordn espermtico con el consiguiente compromiso vascular y la predisposicin que tiene el testculo embrionario para hacer infartos hemorrgicos, debido al gran nmero de vasos de paredes delgadas y el poco tejido conectivo que tiene.15,286 Los individuos con sndrome de regresin testicular tienen cariotipo 46,XY, testculos ausentes y un grado variable de diferenciacin de los conductos genitales, del seno urogenital y de los genitales externos. Si la regresin testicular ocurre antes de las 8 semanas de vida embrionaria, el individuo tiene genitales femeninos e infantilismo sexual. En ellos, la regresin testicular se produce despus del desarrollo de las clulas de Sertoli, que produce AMH e involuciona el conducto de Mller, y antes del inicio de la funcin de las clulas de Leydig, por lo que no se desarrolla el conducto de Wolff. Estos pacientes se diferencian de la disgenesia gonadal pura 46,XY por la ausencia de gnadas y de estructuras mllerianas.287 Si la desaparicin del testculo se produce entre las 8 a 10 semanas de gestacin, los genitales externos tienen diferentes grados de ambigedad. El desarrollo de los conductos genitales vara desde la ausencia de desarrollo de los conductos mllerianos y wolfianos, hasta el desarrollo parcial de ambos.287 Si los testculos se pierden despus de las semanas 12 a 14, una vez que se ha producido la diferenciacin de los genitales, se produce anorquia, las estructuras mllerianas involucionan , se desarrollan las estructuras dependientes del conducto de Wolff

y los genitales externos tienen diferenciacin masculina. Estos hechos indican que los testculos eran normales antes de su desaparicin. 288 Si la regresin testicular se produce de manera incompleta y despus de la semana 14 de la gestacin, se produce el sndrome de los testculos rudimentarios. Este sndrome fue descrito originalmente por Bergada y se caracteriza por testes disgenticos, presencia de conductos eyaculadores y micropene.289,290
Forma completa de la resistencia perifrica a los andrgenos, sndrome de Morris o feminizacin testicular

El sndrome de resistencia perifrica a los andrgenos (RPA), se caracteriza por un fallo en la masculinizacin, a pesar de los niveles normales o aumentados de la T srica. El cuadro clnico vara desde pacientes con genitales femeninos en la resistencia andrognica completa o sndrome de Morris, con genitales ambiguos en la resistencia andrognica parcial o sndrome de Reifenstein, hasta genitales masculinos normales en las formas ms ligeras de la resistencia andrognica, como la resistencia andrognica en hombres infrtiles y el varn frtil hipovirilizado.291 La resistencia a los andrgenos se produce por falla en la interaccin celular de los andrgenos con su receptor citoplasmtico o nuclear y por la alteracin de genes regulados por el complejo hormona receptor. El gen del receptor andrognico o gen AR, se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-q12) y su delecin o mutacin produce RPA.292-294 El diagnstico de resistencia andrognica puede hacerse en la actualidad por diferentes tcnicas de anlisis de los genes AR y por la demostracin in vitro, en cultivos de fibroblastos o piel genital, de una disminucin o la ausencia de protenas con capacidad de unin especfica para la DHT. Sin embargo, ms del 50 % de los pacientes con insensibilidad total o parcial a los andrgenos no tienen estas alteraciones. Por otra parte, se han descrito anomalas cualitativas del receptor de la DHT, como: termola-

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bilidad; inestabilidad en presencia de molibdato; disminucin de la afinidad del receptor por la DHT, y una reduccin de la capacidad de autorregulacin positiva del propio receptor (up-regulation). Tambin se han hallado pacientes con normalidad en la unin de la DHT a la fraccin citoplasmtica, pero con una disminucin de su unin al ADN nuclear o un aumento de la disociacin del complejo hormona receptor nuclear. Finalmente, en muchos pacientes con resistencia a los andrgenos, no se detecta anomala en el mecanismo de accin de los andrgenos y se ha sugerido la existencia de alteraciones en los mecanismos posreceptores.90,295,308 El sndrome de resistencia completa a los andrgenos, feminizacin testicular o sndrome de Morris, puede presentarse en 1 de cada 20 000 a 64 000 recin nacidos varones. Se considera la tercera causa de amenorrea primaria, despus de la disgenesia gonadal y la ausencia congnita de vagina. El sndrome tiene gran heterogeneidad gentica, puede producirse por alteraciones cuantitativas o cualitativas del receptor andrognico y se caracteriza por el fenotipo femenino en individuos 46,XY.15,309,310 El diagnstico se establece generalmente cuando el individuo acude por una hernia inguinal antes de la pubertad o por una amenorrea primaria despus de la pubertad. Los genitales externos son femeninos, pero con hipoplasia de los labios mayores y menores. La vagina es poco profunda y termina en fondo de saco ciego. Las mamas tienen buen desarrollo y no se hallan estructuras mllerianas, ni wolfianas o stas son vestigiales.255,292,311-325 Los testes se localizan en el abdomen, canal inguinal o en los labios mayores y son normales antes de la pubertad. Despus de la pubertad, los tbulos seminferos son pequeos y no hay espermatognesis, pero las clulas de Leydig son hiperplsicas y forman cmulos adenomatosos. Es frecuente la presencia de carcinoma in situ y de seminoma testicular despus de la pubertad, por lo que es recomendable la gonadectoma profilctica. 297, 326-328 Durante la pubertad, se produce el incremento de la talla y se de-

sarrollan los caracteres sexuales secundarios femeninos y las mamas por accin del E2, pero no se produce la menarquia por la ausencia del tero. El vello axilar y pubiano es muy escaso o est ausente, dependiendo del grado de resistencia andrognica. En la variante incompleta puede haber fusin parcial de los labios escrotales al momento de nacer. Los derivados wolfianos son hipoplsicos y hay crecimiento mamario y clitoromegalia durante la pubertad. 329
Hermafroditismo verdadero 46,XY

El hermafrodita verdadero tiene tejido testicular y ovrico en gnadas separadas o ambos tejidos unidos en una misma gnada, formando un ovoteste, unilateral o bilateral. Los hermafroditas 46,XY pueden tener mosaicismo gonadal con lnea 46,XX no detectada o una mutacin del gen SRY o de otro gen de los que participan en la cascada de la diferenciacin gonadal.15,134,330-332 El cuadro clnico del hermafroditismo verdadero es muy variable. La mayora tiene genitales ambiguos, aunque pueden ser masculinos o femeninos. Sin embargo, las 2/3 partes de los pacientes tiene masculinizacin suficiente como para ser criados como varones, debido a la presencia de un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusin parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital, con slo un orificio perineal. Los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testculo. En caso de ovoteste, puede haber ipsilateralmente, epiddimo, trompa de Falopio y conducto deferente, o conducto deferente y trompa de Falopio. 15 BIBLIOGRAFA
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Captulo

HIPOGONADISMO FEMENINO
CONCEPTO FISIOPATOLOGA CLASIFICACIN ETIOLOGA CUADRO CLNICO Caractersticas clnicas en relacin con la causa del hipogonadismo Hipogonadismos hipogonadotropos Hipogonadismos hipergonadotropos Caractersticas clnicas dependientes de otras Enfermedades y alteraciones asociadas al hipogonadismo EXMENES COMPLEMENTARIOS Determinaciones hormonales Determinaciones de FSH y LH Determinacin de prolactina Determinacin de estradiol o de estrgenos totales urinarios Pruebas dinmicas de exploracin funcional Prueba de estimulacin ovrica con gonadotropina menopusica humana (hMG) Prueba de estimulacin hipofisaria con hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Prueba de estimulacin con citrato de clomifeno Otras pruebas en relacin con la causa del hipogonadismo Estudio hipofisario funcional y anatmico Estudio citogentico Ultrasonografa y laparoscopia Biopsia ovrica Citologa vaginal funcional DIAGNSTICO Diagnstico positivo Diagnstico etiolgico PRONSTICO TRATAMIENTO Sustitucin de la funcin endocrina Restablecimiento de la funcin reproductora BIBLIOGRAFA

CONCEPTO

El ovario cumple una funcin hormonal y otra reproductora, ambas estrechamente relacionadas. En la mayora de las afecciones del ovario se afectan ambas funciones, en otras est afectada slo la funcin reproductora. El hipogonadismo femenino es el sndrome debido al dficit de la funcin hormonal y reproductora de la glndula ovrica. El sndrome puede producirse por falla en los ovarios, en la unidad hipotlamo-hipofisaria o en ambos sitios a la vez.
FISIOPATOLOGA

hipogonadismo prepuberal. En pacientes pospuberales ocurre una regresin de los caracteres sexuales secundarios, pero no se pueden afectar ya las proporciones corporales. Adems de las alteraciones propias del dficit hormonal y reproductivo del ovario, se producen otras en relacin con la causa del hipogonadismo, como los trastornos neurooftalmolgicos en los tumores hipofisarios y diversas anomalas somticas y viscerales en las causas genticas. Por otra parte, pueden presentarse sntomas debidos a otras enfermedades asociadas frecuentemente al hipogonadismo.
CLASIFICACIN

Cuando el hipogonadismo es de aparicin prepuberal, adems de no desarrollarse los caracteres sexuales secundarios, no se realiza el cierre epifisario, contina el crecimiento seo y se producen alteraciones en la proporcin de los segmentos corporales que dan lugar al eunucoidismo propio del

El hipogonadismo femenino puede clasificarse en 2 grupos de acuerdo con los niveles de gonadotropinas (cuadro 6.1). En el hipogonadismo hipogonadotrpico o secundario la alteracin est localiza-

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Cuadro 6.1. Clasificacin del hipogonadismo femenino

1. Hipogonadismo hipogonadotrpico o secundario Dficit selectivos de FSH y LH Sndrome de Kallmann Sndrome de Prader Willis Sndrome de Laurence Moon Bield Dficit de gonadotropinas asociado a otros sndromes: anorexia nerviosa Panhipopituitarismo Sndrome de amenorrea galactorrea Otras enfermedades endocrinas y sistmicas severas: sndrome de Cushing; hipotiroidismo; hepatopatas; insuficiencia renal; hemocromatosis; drepanocitemia, y desnutricin severa 2. Hipogonadismo hipergonadotrpico o primario Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes Disgenesia gonadal pura Agonadismo y agenesia gonadal Sndrome de Noonan Hipoplasia ovrica constitucional Falla ovrica prematura Polisoma gonosmica X Sndrome de los ovarios resistentes Hipogonadismo primario asociado a otros sndromes raros
FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. X: cromosoma X.

gonadal o ser un defecto ligero, incompleto o parcial de este eje.

ETIOLOGA

El hipogonadismo hipogonadotrpico es causado por un dao gentico, traumtico, quirrgico, infiltrativo, infeccioso, autoinmune, vascular, tumoral o por radiacin de la regin hipotlamo hipofisaria, que produce una insuficiencia ovrica con niveles bajos de hormonas gonadotrpicas.1-11 El hipogonadismo hipergonadotrpico o primario es consecuencia de un dao gentico, quirrgico, infiltrativo, infeccioso, autoinmune, citotxico, degenerativo o por radiacin ovrica, que afecta directamente la funcin ovrica, con aumento de los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH), al cesar el efecto de retroalimentacin negativa producido por las hormonas ovricas. 8, 10, 12-17
CUADRO CLNICO

da en la unidad hipotlamo-hipofisaria, lo que condiciona una insuficiente produccin de gonadotropinas que trae como consecuencia la alteracin de la funcin ovrica. En el hipogonadismo hipergonadotrpico o primario el dao es ovrico y la insuficiente produccin de hormonas ovricas condiciona la elevacin de las gonadotropinas hipofisarias, al disminuir el mecanismo de retroalimentacin negativa. En algunas pacientes existe un dao doble. Es decir, existen en el mismo paciente alteraciones primarias a nivel hipotlamohipofisario y a nivel ovrico. Se producen as los llamados hipogonadismos combinados o dobles. En el hipogonadismo secundario el dao hipofisario puede estar formando parte de un panhipopituitarismo, ser un defecto selectivo que afecte slo el eje

El hipogonadismo prepuberal se caracteriza por las proporciones eunucoidales del esqueleto, con brazada y pubis planta mayor que 5 cm que la talla y vrtex pubis, respectivamente. Hay retraso en el cierre epifisario, vello pubiano y axilar escaso, genitales infantiles con hipoplasia e hipopigmentacin de los labios de la vulva, hipoplasia uterovaginal y amenorrea primaria. Las mamas son infantiles y el panculo adiposo est poco desarrollado, sin la distribucin femenina caracterstica. Cuando el hipogonadismo es pospuberal involucionan los genitales y los caracteres sexuales secundarios. Los sntomas ms frecuentes son la frigidez, disminucin de la libido, trastornos emocionales, piel plida seca y arrugada, hipopilosidad pubiana, amenorrea secundaria, atrofia y prdida de la lubricacin normal de los genitales y la osteoporosis. Las diferencias entre el hipogonadismo prepuberal y pospuberal se muestran en el (cuadro 6.2).
Caractersticas clnicas en relacin con la causa del hipogonadismo Hipogonadismos hipogonadotropos

Dficit selectivo de FSH y LH. Son excepcionales los dficit aislados de una de

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Cuadro 6.2. Manifestaciones clnicas del hipogonadismo

1. Hipogonadismo prepuberal Caractersticas clnicas Brazada y segmento inferior mayor que 5 cm que talla y segmento superior Genitales externos infantiles Ovarios pequeos o atrficos Amenorrea primaria Distribucin infantil, no feminoide de la grasa corporal No desarrollo del vello axilar y pubiano Retraso en la maduracin sea tero infantil Las alteraciones cromosmicas y las anomalas congnitas somticas y viscerales son frecuentes 2. Hipogonadismo pospuberal Caractersticas clnicas No alteraciones eunucoidales de los segmentos corporales Genitales externos desarrollados, aunque involucionados Los ovarios pueden ser de tamao normal Amenorrea secundaria Se mantiene la distribucin de la grasa corporal Disminucin del vello axilar y pubiano Osteoporosis tero desarrollado, aunque puede disminuir de tamao Son ms frecuentes los trastornos autoinmunes

Fig. 6.1. Dficit Selectivo Idioptico de FSH y LH. Paciente con 18 aos de edad, infantilismo sexual, amenorrea primaria y proporciones eunucoidales (brazada y pubis planta > 5 cm que la talla y vrtex pubis).

las gonadotropinas. En la mayora de las pacientes se produce un dficit combinado de FSH y LH, que produce un cuadro de eunucoidismo hipogonadotropo. En realidad, los dficit selectivos de gonadotropinas tienen un cuadro muy heterogneo y pueden presentar diversas anomalas congnitas, ocasionando varios sndromes en la hembra y en el varn que generalmente son conocidos con el nombre del autor que los describi (Fig. 6.1). En el cuadro 6.3, modificado de Plymate y Paulsen,18 se resumen los principales sndromes que presentan hipogonadismo hipogonadotrpico. A continuacin se describen los que con mayor frecuencia causan hipogonadismo femenino.

Sndrome de Kallmann o eunucoidismo hipogonadotrpico. Se caracteriza por un eunucoidismo prepuberal asociado a hiposmia o anosmia y defectos de la lnea media, como el labio leporino y el paladar hendido. El sndrome de Kallmann, eunucoidismo hipogonadotrpico, o displasia olfatogenital, se debe a una anomala congnita con hipoplasia del hipotlamo, cuerpos mamilares, bulbos olfatorios, tractos olfatorios y de la parte anterior de la comisura blanca. El hipogonadismo se produce por una insuficiente produccin de la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). De carcter gentico, se debe a una mutacin en el gen del sndrome de Kallmann (KAL-1) y generalmente autosmico dominante, aunque puede ser recesivo. 19-24 Puede asociarse a otras anomalas, como retardo mental, sindactilia, daltonismo, ictiosis, sordera nerviosa, ataxia cerebelosa, cuarto metacarpiano corto y anomalas cardacas. Se han descrito pacientes con hipo-

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Cuadro 6.3. Sndromes asociados con dficit congnito de gonadotropinas

Sndrome 1. Kallmann Cuadro clnico

Anosmia o hiposmia, paladar hendido, labio leporino, sordera nerviosa, sindactilia, daltonismo, retraso mental y ataxia cerebelosa Retraso mental, hipotona, obesidad, baja talla, y manos y pies pequeos 2. Prader Willis Retinosis pigmentaria, sindactilia o polidactilia, obesidad, retardo en el cre3. Laurence Mooncimiento y retardo mental Bield-Bardet Sndrome de Fanconi, catarata, glaucoma, exoftalmo, hipotona y retardo 4. Lowe mental Hiposmia, ictiosis congnita, retraso mental y epilepsia 5. RUD Coloboma del iris, enfermedad cardaca, atresia de las coanas, y retardo del 6. Charge crecimiento y del desarrollo 7. Dficit de Sulfatasa Dficit de la sulfatasa esteroidea y de la sulfatasa arilesteroidea C, ictiosis congnita, nistagmus, estrabismo, disminucin de la agudeza visual, hipopigmentacin del iris e hipoplasia o agenesia renal unilateral Baja talla y retraso mental severo en pacientes descendientes de judos. He8. Martsolf rencia autosmica recesiva o ligada al cromosoma X 9. Borjeson-Forssman- Reborde supraorbitario prominente, ptosis palpebral, orejas grandes, hipotona y retraso mental severo Lehmann
Modificado de Plymate SR and Paulsen CA. Male Hypogonadism. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Becker KL, ed. JB Lippincott Company, Philadelphia 1990:948.

gonadismo doble en las que, adems del dao hipotalmico, hay una falla ovrica primaria.18,25 Sndrome de Prader Willis. El hipogonadismo, la hipotona muscular, el retraso mental y la obesidad son los elementos esenciales de este sndrome. Las manos y los pies son pequeos, puede presentarse hiperfagia incontrolable y trastornos de la termorregulacin. Es frecuente la intolerancia a los hidratos de carbono. En el sndrome de Prader Willis tambin se han descrito pacientes con hipogonadismo doble.25,26,27 Sndrome de Laurence Moon Bield. Al cuadro de hipogonadismo de presentacin familiar, se asocia retardo del crecimiento, sindactilia o polidactilia, obesidad, retardo mental y retinosis pigmentaria. En algunos pacientes el hipogonadismo puede ser doble. El sndrome parece tener una herencia autosmica recesiva con gran variabilidad intrafamiliar.25,28-30 Anorexia nerviosa. Se caracteriza por amenorrea, anorexia, prdida mayor que el 30% del peso corporal, trastornos de conducta y otros trastornos psicolgicos. Las pacientes tienen prdida de la imagen corporal y mucha preocupacin por no aumentar de

peso. Es ms frecuente en edad puberal, en mujeres menor que 25 aos de edad, en bailarinas y en individuos de piel blanca. 31-33 Los sntomas ms frecuentes son: vmitos; estreimiento; bradicardia; hipotensin; dolores abdominales; intolerancia al fro; piel seca y plida; lanugo; xantosis cutis; anemia; hipoglucemia; hipotermia; hipertrofia de las glndulas salivales; disfuncin heptica; dficit vitamnicos; osteoporosis; atrofia cerebral, y edema en los pies. 34, 35 El estradiol (E2) est disminuido. La concentracin de FSH puede ser normal, la LH puede estar baja y hay prdida de la pulsatilidad en la liberacin de las gonadotropinas. Las hormonas tiroideas pueden estar disminuidas, pero el nivel de hormona tirotropa (TSH) es normal. El cortisol (Cs) y la hormona del crecimiento humana (hGH) se hallan elevados con frecuencia.34-36 Panhipopituitarismo. El cuadro clnico depende del establecimiento prepuberal o pospuberal del hipopituitarismo, del grado de afectacin de las hormonas hipofisarias, y de la causa traumtica, tumoral, infecciosa, infiltrativa, autoinmune, vascular o idioptica del mismo. En la forma prepuberal, el enanismo armnico es el elemento clnico

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ms llamativo, con deficiencias en el desarrollo sexual y sntomas deficitarios tiroideos y adrenales. En la forma pospuberal, el dficit de hGH es oligosintomtico y queda enmascarado por los sntomas de la insuficiencia adrenal, tiroidea y gonadal. En la necrosis hipofisaria posparto o sndrome de Sheehan es importante el antecedente de complicaciones, sangramiento y shock durante el parto.37 Los tumores selares y paraselares se sospechan por la presencia asociada de sntomas dependientes de varias glndulas diana, trastornos neurooftalmolgicos, diabetes inspida y otros trastornos hipotalmicos.38-40 Sndrome de amenorrea galactorrea. Constituyen un grupo muy heterogneo de pacientes cuyas alteraciones ms importantes son los trastornos del ciclo menstrual, la infertilidad, la galactorrea y la hiperprolactinemia. El sndrome puede producirse por diversas causas, pero su presencia obliga a descartar la existencia de una tumoracin hipofisaria, que puede hallarse en el 30 % de los casos.41-44 Para mayor informacin sobre el sndrome ver el captulo de Prolactina y reproduccin. Otras enfermedades endocrinas y sistmicas severas. En el hipotiroidismo, el sndrome de Cushing y en las enfermedades sistmicas emaciantes, pueden producirse trastornos neurosecretorios de las gonadotropinas. En estas pacientes, el cuadro clnico de la enfermedad de base generalmente predomina sobre el cuadro clnico propio del hipogonadismo.1,18,19,45,46
Hipogonadismos hipergonadotropos

micrognatia; pliegues epicnticos en los ojos; hipertelorismo; ojos en posicin antimongoloide; orejas de implantacin baja y/o deformadas; boca de pez; paladar ojival; denticin anormal; lunares; trax ancho o en escudo; areolas hipoplsicas; cabello con implantacin baja en la nuca; cuarto metacarpiano y metatarsiano corto; linfedema congnito de las manos y de los pies; anomalas estructurales del rin, y anomalas cardiovasculares, como la estenosis artica, la coartacin de la aorta y el conducto arteriovenoso, entre otras47-51 (Fig. 6.2-6.4).

Fig. 6.2. Sndrome de Turner. Paciente con cariotipo 45,X, baja talla, cbito valgo y otras anomalas somticas turnerianas.

Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes. El cuadro clnico de este sndrome puede considerarse como una lnea continua, que se extiende desde el cuadro turneriano clsico en pacientes con frmula cromosmica 45,X, hasta una mujer casi normal en los mosaicos 45,X/46,XX. El infantilismo sexual, la baja talla, el cuello alado o en esfinge, el retardo mental y el cbito valgo son elementos importantes del sndrome. Pueden presentarse, adems, mltiples anomalas somticas como:

Fig. 6.3. Sndrome de Turner. Cuello alado en una paciente con sndrome de Turner.

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Fig. 6.4. Sndrome de Turner. Orejas malformadas y de implantacin baja en una paciente 45,X.

En la forma clsica con cariotipo 45,X , la gnada es atrfica y est reducida a una franja o bandeleta fibrtica de color blanco. En las variantes del sndrome, las anomalas somticas son menores o no se presentan y los ovarios varan, desde una banda fibrtica atrfica, hasta una gnada normal. El cariotipo puede ser 45,X/46,XX, 45,X/ 47,XXX y otras combinaciones en los mosaicismos; o presentar alteraciones estructurales en las variantes del sndrome con delecin, translocacin, cromosoma anular e isocromosomas de los brazos cortos y largos del cromosoma X.52-61 El sndrome de Turner y sus variantes se asocian con frecuencia a diabetes mellitus, obesidad y tiroiditis autoinmune.62-65 Disgenesia gonadal pura. Se aplica el trmino a pacientes con fenotipo femenino, gnadas lineales fibrtica, amenorrea primaria, infantilismo sexual, talla normal o elevada con proporciones eunucoidales, mamas hipoplsicas, ausencias de estigmas turnerianos y cariotipo 46,XX o 46,XY.66,67

Las pacientes con cariotipo 46,XY pueden presentar agrandamiento del cltoris y las gnadas pueden malignizarse, por lo que es recomendable la gonadectoma profilctica en ellas.68,69 Agonadismo y agenesia gonadal. Son trastornos raros, caracterizados por un cuadro de hipogonadismo prepuberal con cromatina negativa y cariotipo 46,XY. Se considera agonadismo cuando no se encuentran gnadas, ni gonaductos de ningn tipo. En la agenesia gonadal no se halla la gnada, pero s se produce el desarrollo de los conductos de Mller. El agonadismo produce un seudohermafroditismo masculino (PHM) con genitales ambiguos, dado por un falo que recuerda un cltoris hiperplsico, la hipoplasia de los labios mayores y la presencia de un seno urogenital. El trastorno tambin es conocido con el nombre de sndrome de regresin testicular, pues se considera que la gnada ausente fue un testculo capaz de involucionar los conductos mllerianos e incapaz de desarrollar los wolfianos.70,71 La agenesia gonadal se corresponde clnicamente con la disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XY. En realidad, las disgenesias gonadales con cariotipo 46,XY tienen un cuadro clnico y gentico bastante heterogneo.72-74 Sndrome de Noonan. Son pacientes con fenotipo turneriano, pero con cariotipo correspondiente con su sexo, 46,XX en hembras y 46,XY en varones. Las diferencias fundamentales con el sndrome de Turner, adems de la normalidad de los cromosomas sexuales y su presentacin en ambos sexos, son su presentacin familiar, la talla y las gnadas normales en algunos casos, y la mayor frecuencia de anomalas dentarias, hipertelorismo, ptosis palpebral, retraso mental y de anomalas cardacas del lado derecho del corazn, como la estenosis pulmonar.75-77 Por ltimo, en algunos pacientes el hipogonadismo es primario, en otros es secundario y en otros es doble.75,78 Hipoplasia ovrica constitucional. Es un trastorno congnito del ovario en el que existe una baja dotacin folicular. Luego de un perodo ms o menos largo de menstruacio-

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nes, se establece una menopausia precoz o falla ovrica prematura. El cuadro clnico es el de un hipogonadismo hipergonadotrpico pospuberal, con cariotipo normal.8,79-82 En casos severos el cuadro clnico es similar a la disgenesia gonadal pura y slo pueden diferenciarse por el estudio anatomohistolgico de la gnada. Falla ovrica prematura. Se produce por defecto gentico, agresin infecciosa, autoinmune, radiante, txica o por citostticos, capaces de lesionar el ovario y producir un hipogonadismo hipergonadotrpico, con una menopausia precoz en etapas pospuberales. La ovaritis autoinmune puede ocurrir aisladamente o asociarse a otros trastornos autoinmunes, formando parte de los llamados sndrome pluriglandulares autoinmunes, que pueden asociarse, adems, a otras enfermedades autoinmunes no endocrinas6,12,14,83-85 (cuadro 6.4). En la ovaritis autoinmune se han detectado autoanticuerpos contra el tejido ovrico y contra los receptores de la FSH. 83 La irradiacin, los quimioterpicos usados en el tratamiento de las enfermedades malignas y la ovaritis urliana son capaces de producir una falla ovrica prematura.12,14,15,78,80 Polisoma gonosmica X. Algunos pacientes con ms de dos gonosomas X, generalmente 47,XXX, pueden presentar una falla ovrica prematura. Otras pueden tener funcin gonadal normal. El fenotipo es normal, pero el retardo mental es frecuente. Se han descrito pacientes con dficit de inmunoglobulinas y no puede descartarse la posibilidad de trastornos inmunolgicos en ellas.86,87 Sndrome de los ovarios resistentes. Tambin conocido como sndrome de Savage, est comprendido entre los llamados sndromes de resistencia hormonal de la glndula diana y su diagnstico es cada vez ms frecuente. Produce un cuadro de hipogonadismo hipergonadotrpico con folculos ovricos normales. Sin embargo, los folculos no maduran por ausencia de respuesta a las gonadotropinas, debido a un defecto en el receptor y/o posreceptor de estas hormonas.88-92 Se caracteriza por: niveles elevados de gonadotropinas; folculos primor-

Cuadro 6.4. Sndromes pluriglandulares autoinmunes

Tipo I Candidiasis mucocutnea Hipoparatiroidismo Enfermedad de Addison Tipo II Enfermedad tiroidea autoinmune DM insulinodependiente Enfermedad de Addison Tipo III A B Enfermedad tiroiEnfermedad tiroidea dea autoinmune autoinmune DM insulinodeAnemia perniciosa pendiente C Enfermedad tiroidea autoinmune Vitligo Alopecia y/o otra enfermedad autoinmune con anticuerpo rgano especfico que no est en los otros sndromes. Enfermedades Autoinmunes Asociadas Hepatitis crnica activa Miastenia gravis Sndrome de mala absorcin Enfermedad celaca Hipogonadismo primario Hipofisitis autoinmune
DM: diabetes mellitus.

diales normales que no maduran, cariotipo normal, amenorrea primaria o secundaria, desarrollo sexual completo y resistencia o hiposensibilidad a las gonadotropinas exgenas. Algunos casos pueden ovular y embarazar espontneamente. 93, 94 Hipogonadismos primarios asociados a otros sndromes raros. En el hipogonadismo primario tambin se han descrito varios sndromes raros que pueden asociarse a este y modificar sustancialmente el cuadro clnico. En el cuadro 6.5 se resumen las principales caractersticas clnicas de estos sndromes, algunos de los cuales son ms frecuentes o solo se han hallado en el sexo masculino. 18, 86

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Cuadro 6.5. Sndromes asociados con hipogonadismos hipergonadotrpicos

Sndrome 1. Bloom Cuadro clnico

Enanismo autosmico recesivo, telangiectasia facial y sensibilidad al sol Lunares pardos generali2. Leopard zados con herencia autosmica dominante, baja talla ligera, estenosis pulmonar e hipertelorismo Sndrome de ataxia telan3. Louis-Bar giectasia, ataxia y coreoatetosis autosmica recesiva, telangiectasia conjuntival, retardo mental e infecciones respiratorias Catarata hereditaria rece4. Rothmundsiva, telangiectasia de la Thomson piel, atrofia drmica y pigmentacin bronceada 5. Smith-Lemli-Opitz Sndrome cerebro-hepatorenal, baja talla autosmica recesiva, retardo mental, microcefalia, disgenesia de los conductos biliares intrahepticos y anomalas renales Deficiencia testicular fa6. Sohval-Soffer miliar congnita, retardo mental, hipogonadismo, anomalas esquelticas y diabetes mellitus

En la ovaritis autoinmune, el hipogonadismo puede estar formando parte de un cuadro clnico mucho ms complejo y quedar enmascarado o solaparse a este. Puede asociarse a trastornos endocrinos autoinmune, como: hipofisitis autoinmune; bocio txico difuso; tiroiditis autoinmune; hipotiroidismo; insuficiencia suprarrenal primaria; hipoparatiroidismo, y diabetes mellitus. Tambin a otras enfermedades autoinmunes no endocrinas, como la miastenia gravis, anemia perniciosa, alopecia, hepatitis crnica, el vitligo, sndrome de mala absorcin, mieloma y las conectivopatas, entre otras.6,9,12,14,43,46,85
EXMENES COMPLEMENTARIOS

Adems de los exmenes rutinarios deben realizarse determinaciones hormonales, pruebas dinmicas de exploracin funcional y otros estudios anatmicos hipotlamohipofisario y ovricos, para precisar el grado de afectacin gonadal y la causa que lo produce.
Determinaciones hormonales Determinaciones de FSH y LH

Caractersticas clnicas dependientes de otras enfermedades y alteraciones asociadas al hipogonadismo

En todo paciente hipogondico es necesario investigar la existencia de otras enfermedades y alteraciones que se le asocian con frecuencia. Las enfermedades y alteraciones que con mayor frecuencia se asocian a los hipogonadismos de causa gentica son la diabetes mellitus, el bocio eutiroideo, la tiroiditis de Hashimoto, la anosmia y las anomalas esquelticas, cardiovasculares y renales. 5, 7, 9, 48, 62-64, 76

Los valores de estas hormonas pueden variar en diferentes laboratorios y en las diferentes fases del ciclo menstrual. En sentido general, las concentraciones plasmticas preovulatorias de FSH son de 5 a 20 U/L y los de LH de 5 a 25 U/L. Los valores del pico ovulatorio de FSH son de 12 a 30 U/L y los de LH de 25 a 100 U/L. En la posmenopausia, los valores de FSH y LH son mayores que 50 U/L.46 Los niveles estn aumentados en los hipogonadismos hipergonadotrpicos y bajos en los hipogonadotrpicos. En pacientes amenorreicas con valores normales de gonadotropinas deben realizarse pruebas dinmicas para precisar el diagnstico.
Determinacin de prolactina

Los valores normales de PRL son mayores que 20 ng/mL (90-850 pmol/L, factor de conversin 44,4). Los valores mayores que 100 ng/mL son sugestivos de un prolactinoma y los menores que 300 ng/mL de macroprolactinoma.

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Los valores mayores que 20 ng/mL y menores que 100 ng/mL son propios de las hiperprolactinemias no tumorales.46 La determinacin de PRL est particularmente indicada en pacientes con sndrome de galactorrea amenorrea. Para ms detalles ver el captulo de Prolactina y reproduccin.
Determinacin de estradiol o de estrgenos totales urinarios

Los valores de estradiol plasmtico varan durante el ciclo menstrual. Durante la fase folicular varan de 194 a 334 pmol/L y en la fase luteal de 260 a 735 pmol/L. Durante el pico ovulatorio son mayores que 735 pmol/L. En las pacientes hipogondicas el estradiol plasmtico est disminuido, habitualmente hasta valores menores que 100 pmol/L. Lo mismo ocurre con los estrgenos totales urinarios y la estrona.46
Pruebas dinmicas de exploracin funcional Prueba de estimulacin ovrica con gonadotropina menopusica humana (hMG)

60 y 90 minutos o una nica muestra a los 30 minutos despus de la administracin de la Gn-RH. La prueba est indicada en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico para precisar el origen hipotalmico o hipofisario de la lesin. Cuando la falla es hipotalmica se produce un incremento de 2 o 3 veces los valores hormonales basales. La respuesta de la FSH es menor que la de la LH. En pacientes con falla hipofisaria, no se produce este incremento. Algunos pacientes con dao hipotalmico de largo tiempo de evolucin no responden en un primer intento, por lo que es recomendable repetir la prueba antes de concluir sus resultados.46,95,97,98
Prueba de estimulacin con citrato de clomifeno

Est indicada cuando los niveles de gonadotropinas no son orientadores y es preciso conocer la respuesta ovrica. Se toman muestras de sangre o de orina de 24 h para determinar estrgenos en condiciones basales y luego se administran 225 U de FSH por va intramuscular durante 3 das consecutivos. Se toman nuevas muestras de sangre u orina el 4to y 5to das para determinar estrgenos. En la falla ovrica secundaria se produce un incremento de los estrgenos mayor o igual que 2 veces los valores basales. En el hipogonadismo hipergonadotrpico no se produce esta respuesta.46,95,96
Prueba de estimulacin hipofisaria con hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

Se toma una muestra de sangre en condiciones basales para la determinacin de FSH y LH y se inyectan 200 g de Gn-RH por va intravenosa. Luego se toman nuevas muestras de sangre para determinaciones de FSH y LH, generalmente a los 15, 30,

Es una prueba de menor utilidad que las anteriores, de aceptacin discutida y que puede realizarse midiendo FSH y LH para valorar la respuesta hipotlamo hipofisaria o estrgenos para valorar la respuesta global del eje. Se toma muestra de sangre para FSH y LH basal y se administran 100 mg de citrato de clomifeno por va oral durante 5 das. Se toma nuevamente muestra de sangre para FSH y LH el da 6, al terminar la administracin del citrato de clomifeno. Puede medirse tambin estradiol en sangre o estrgenos en orina de 24 h, recogida los mismos das. El citrato de clomifeno, por su estructura qumica parecida a los estrgenos, se une a los receptores estrognicos hipotalmicos bloqueando el efecto de retroalimentacin negativa de estas hormonas. Por tanto, producen un aumento de la liberacin de FSH y LH, pero slo si el hipotlamo y la hipfisis son capaces de responder. En individuos normales se produce un incremento mayor o igual que 2 veces los valores hormonales basales. En hipogondicos secundarios, con lesin hipotalmica y/o hipofisaria, las respuestas son subnormales. En hipogonadismo primario o hipergonadotrpico, la prueba es menos til, pues en ellos los niveles de FSH y LH estn aumentados y se incrementan

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con la prueba. Los estrgenos, por el contrario, estn disminuidos y no se incrementan con citrato de clomifeno. En individuos prepuberales y peripuberales puede producirse una cada paradjica de la FSH y LH.46, 95, 99
Otras pruebas en relacin con la causa del hipogonadismo Estudio hipofisario funcional y anatmico

rica constitucional, la ovaritis autoinmune y el sndrome de los ovarios resistentes. En la primera, por la marcada disminucin del nmero de folculos ovricos. En la ovaritis autoinmune, por la reaccin inflamatoria inmunolgica y en el sndrome de los ovarios resistentes, por el hallazgo de folculos normales detenidos en la etapa de folculos primordiales.
Citologa vaginal funcional

En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico debe investigarse el resto de las hormonas hipofisarias, para conocer el grado y extensin del dao hipofisario. Los estudios imagenolgicos simples del crneo y de la silla turca, la tomografa computadorizada, la resonancia magntica nuclear, el fondo de ojo, campimetra perimetra y los potenciales visuales evocados permiten evaluar el sitio y la extensin de las lesiones tumorales.
Estudio citogentico

Su uso ha disminuido considerablemente desde la introduccin de las determinaciones hormonales. En el hipogonadismo el frotis vaginal es atrfico.
DIAGNSTICO

El diagnstico del hipogonadismo implica la demostracin de su existencia y, adems, la causa que lo produce.
Diagnstico positivo

La cromatina y el cariotipo son de extraordinaria utilidad en el diagnstico de los hipogonadismos hipergonadotrpicos. Permiten identificar los diferentes tipos de hipogonadismo primario con alteracin en los cromosomas sexuales, como la disgenesia gonadal turneriana y sus variantes, las polisomas gonosmicas y otras. Su normalidad es tambin de mucha utilidad en el diagnstico de la disgenesia gonadal pura, el sndrome de Noonan y en otros tipos de hipogonadismo primario sin alteraciones cromosmicas.
Ultrasonografa y laparoscopia ginecolgica

El hipogonadismo y la pubertad demorada son difciles de diferenciar en la edad prepuberal y la puberal. La presencia de malformaciones congnitas somticas, propias de algunos hipogonadismos primarios, y las alteraciones del cariotipo, permiten hacer el diagnstico antes de la pubertad en algunos pacientes. Cuando no existen alteraciones orientadoras, slo la evolucin y la respuesta de la maduracin del eje gonadal con estrgenos o citrato de clomifeno logran diferenciar el hipogonadismo de la pubertad demorada. En perodo pospuberal, el dficit estrognico marcado, la amenorrea secundaria y los estudios hormonales permiten hacer el diagnstico.
Diagnstico etiolgico

Son de gran utilidad para precisar las caractersticas de los genitales internos y de las gnadas. La laparoscopia resulta de gran utilidad cuando se requiera tomar una muestra para biopsia ovrica.
Biopsia ovrica

En pacientes con hipogonadismo primario y cariotipo normal, puede ser de gran utilidad para precisar la causa del dao ovrico. La biopsia ovrica es decisiva en el diagnstico diferencial de la hipoplasia ov-

Una correcta evaluacin clnica, hormonal y citogentica permite conocer el sitio y la causa de la lesin en la mayora de las pacientes. En algunas, son necesarios estudios anatmicos ms profundos y la biopsia ovrica para precisar la causa.
PRONSTICO

El pronstico depende de la causa del hipogonadismo. En general, es favorable en

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lo referente a la sustitucin de la funcin hormonal del ovario. La recuperacin de la funcin reproductora es mucho menos favorable y muy costosa. En los hipogonadismos secundarios o hipogonadotrpicos, puede lograrse el embarazo con el uso combinado de gonadotropina menopusica humana (hMG) y de gonadotropina corinica humana (hCG). 95, 100 En los hipogonadismos hipergonadotrpicos o primarios, puede lograrse el embarazo combinando la tcnica de fertilizacin in vitro, la donacin ovular y la preparacin del tero de la paciente con tratamiento de remplazo hormonal . 101, 102
TRATAMIENTO

Estrgenos naturales conjugados 0,625 a 1,25 mg diarios durante 21 das, asocindolo a un progestgeno los ltimos 7 a 10 das del ciclo. Etinil estradiol 0,5 a 1 mg durante 21 das, asociado a un progestgeno los ltimos das del ciclo. Acetato de medroxiprogesterona 2,5 a 5 mg diarios los ltimos 7 a 10 das del ciclo, u otro progestgeno.
Restablecimiento de la funcin reproductora

El tratamiento debe orientarse a la causa del hipogonadismo y al restablecimiento de la funcin reproductora, en los enfermos que esto sea posible, y a la sustitucin de la funcin endocrina. En pacientes con hipogonadismo primario y frmula cromosmica que contenga un cromosoma Y, es recomendable la gonadectoma profilctica por la posibilidad de malignizacin de la gnada disgentica.
Sustitucin de la funcin endocrina

El tratamiento sustitutivo con estrgenos y progestgenos est indicado en ambos tipos de hipogonadismos, pues la estimulacin ovrica con gonadotropinas solo est indicada en hipogondicas secundarias cuando se desea lograr embarazo. En las hipogondicas prepuberales con largo tiempo de evolucin, puede ser til iniciar el tratamiento estrognico con una dosis inicial de impregnacin 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento, en forma continua durante unos meses, para acelerar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. En estas pacientes es necesario controlar el endometrio por ultrasonido, para evitar la hiperplasia endometrial. Las dosis de mantenimiento de los esteroides sexuales ms utilizados son: Estradiol 50 a 100 mg diarios durante 21 das, combinndolo con un progestgeno los ltimos 7 a 10 das del ciclo.

En pacientes con hipogonadismo secundario puede intentarse reestablecer la funcin reproductora del ovario utilizando los inductores de la ovulacin de accin sobre los ovarios, como la combinacin de hMG + hCG y/o inductores de la ovulacin de accin hipofisaria como la Gn-RH. 103-111 Para ms detalles sobre los esquemas teraputicos de estos medicamentos ver el captulo de Inductores de la ovulacin. En los hipogonadismos primarios no es posible inducir la ovulacin por el dao ovrico existente y es recomendable la adopcin. En algunos casos puede intentarse la donacin ovular con tcnicas de fertilizacin in vitro, previa preparacin uterina, procedimiento costoso y que requiere un laboratorio y personal altamente especializado.
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Captulo

MTODOS DE DETECCIN Y PREDICCIN DE LA OVULACIN

MTODOS DE DETECCIN DE LA OVULACIN Mtodos biolgicos Clculo segn caractersticas de los ciclos Observacin del estado del mucus cervical en la vulva Determinacin del estado del cuello uterino Presencia de dolor intermenstrual Biopsia endometrial Citologa vaginal funcional Embarazo Mtodos bioqumicos Hormonas en sangre Hormonas en orina Enzimas, electrlitos, glucosa y hormonas en la saliva Enzimas, electrlitos, glucosa y cido silico en el mucus cervical cidos voltiles, urea y proteasas en el fluido vaginal Protena placentaria 14 (PP-14) en el suero Mtodos Biofsicos Temperatura basal corporal Mucus cervical: prueba cervical Ultrasonografa folicular Resonancia magntica nuclear Prueba de cloruro Conductividad trmica de la mama Medida de la presin de CO2 expiratoria Impedancia elctrica de la vagina Medida de la imetra corporal MTODOS DE PREDICCIN DE LA OVULACIN Determinaciones hormonales Deteccin del pico de la hormona luteinizante Deteccin del pico del estradiol Deteccin del pico de la hormona foliculoestimulante Deteccin de la 17-hidroxiprogesterona Impedancia elctrica de la vagina Ultrasonografa folicular Temperatura corporal basal Examen del mucus cervical Dolor ovulatorio o intermenstrual BIBLIOGRAFA

El perodo frtil del ciclo menstrual est ntimamente relacionado con la ovulacin. Sin embargo, los mtodos para detectar o predecir la ovulacin se basan en cambios hormonales y orgnicos que se producen como consecuencia de esta, pero no en la propia ovulacin. La ovulacin slo puede afirmarse de manera innegable si se produce el embarazo o se demuestra el vulo en el aparato reproductor de la hembra. Algunos mtodos de deteccin de la ovulacin miden directamente los cambios que provocan o se producen durante la ovulacin, tales como, las determinaciones de las hormonas gonadotrpicas y la morfologa ovrica por ultrasonografa (US), respectivamente. Otros como la biopsia endometrial, el mucus cervical y la temperatura basal son ms indirectos y reflejan los cambios biolgicos, bioqumicos o biofsicos que se producen en los rganos diana. Por otra

parte, algunos mtodos son prospectivos y pueden predecir la ovulacin y otros son retrospectivos y slo son tiles para detectar o confirmar la ovulacin. Por ltimo, de acuerdo con su naturaleza los mtodos de deteccin de la ovulacin pueden ser biolgicos, bioqumicos y biofsicos.1-2 Es incuestionable la importancia biolgica de la ovulacin y varios son los propsitos y objetivos que han estimulado el desarrollo de los mtodos de deteccin y prediccin de esta (cuadro 7.1). Es posible identificar la ovulacin debido a que es un fenmeno que se produce una vez en cada ciclo y produce cambios en el organismo que permiten su diagnstico con cierta precisin, incluso con antelacin. La identificacin de la ovulacin es determinante, ya que el vulo y los espermatozoides tienen un tiempo limitado para que se produzca la fecundacin. La capacidad

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Cuadro 7.1. Objetivos para detectar la ovulacin

Comprobar la ovulacin o la anovulacin Identificar el da o momento de la ovulacin Predecirla con horas de anticipacin Identificar los lmites del perodo frtil

del vulo para ser fecundado se estima que sea de unas 6 a 12 horas, aunque algunos autores estiman que puede llegar a las 24 horas. Por su parte, el espermatozoide puede ser almacenado en el cuello uterino y mantener su capacidad fecundante 48 a 72 horas despus de su eyaculacin. El ciclo menstrual femenino es un proceso con mecanismos sumamente complejos y en muchos aspectos desconocido. Por otro lado, hay momentos de extraordinaria importancia en el ciclo reproductivo, que deben conocerse con precisin y tenerlos muy en cuenta para interpretar los diferentes mtodos utilizados para detectar y predecir la ovulacin (cuadro 7.2). Es importante detectar y predecir la ovulacin, pero no menos importante es deterCuadro 7.2. Momentos Importantes en el Ciclo Menstrual
El inicio de la maduracin folicular por la accin de la FSH. Comienza al final de la fase ltea del ciclo anterior El incremento rpido de los estrgenos hasta llegar al pico preovulatorio del mismo en la fase folicular tarda. Comienza 24 h antes de la ovulacin (rangos de 17-32 h) El pico de LH que desencadena la ovulacin. Comienza 16 h antes de la ruptura folicular (rangos 8-40 h) La formacin del cuerpo lteo y el incremento progresivo de la formacin de progesterona, hasta alcanzar los niveles mximos. Comienza 8 h antes de la ovulacin (rangos -12 + 16 h) y alcanza su plenitud unos 7 das despus de la ovulacin La involucin del cuerpo amarillo con una cada de los niveles hormonales que provoca la menstruacin. Comienza 12 das despus de la ovulacin si no se produce el embarazo
FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

minar el inicio y el final del perodo frtil del ciclo menstrual, lo que tiene una gran utilidad en los mtodos de planificacin familiar y en el tratamiento de la infertilidad (cuadro 7.3). En este captulo se revisan los aspectos ms importantes de los diferentes mtodos de deteccin de la ovulacin y al final se consideran los mtodos que pueden utilizarse para predecir la misma. Conocer el valor y la limitacin prctica de cada uno de estos mtodos es esencial para la atencin de la pareja infrtil.
MTODOS DE DETECCIN DE LA OVULACIN

Segn su naturaleza y con fines didcticos los mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin pueden clasificarse en: 1. Mtodos biolgicos; 2. Mtodos bioqumicos, y 3. Mtodos biofsicos. Los mtodos biolgicos se basan en las caractersticas del ciclo menstrual y/o miden los cambios anatmicos y fisiolgicos que se producen en el organismo durante el ciclo menstrual. Los mtodos bioqumicos miden cambios de las concentraciones hormonales, de las enzimas, la glucosa, los electrlitos y otras sustancias en la sangre, orina, saliva y en otros fluidos corporales. Por ltimo, los mtodos biofsicos miden los cambios fsicos que pueden producirse en el organismo, los rganos y en los fluidos corporales (cuadro 7.4). Cuadro 7.3. Indicadores del perodo frtil
Indicadores del primer da del perodo frtil El ms corto de los 6 ltimos ciclos - 18 das El primer da que se detecta mucus en la vulva El da del aumento definido de E1-3-glucornido en la orina de la maana El da del aumento definido de la relacin E13-glucornido/ Pdiol-3-glucurnido Indicadores del ltimo da del perodo frtil El tercer da de temperatura basal corporal elevada El da del pico del mucus + 4 das El da del pico de E1-3-glucornido + 4 das El da pico de la relacin E1-3-glucornido/ Pdiol-3-glucurnido + 4 das
E1: estrona. Pdiol: pregnandiol

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Cuadro 7.4. Mtodos de deteccin de la ovulacin

. Biolgicos Clculo segn caractersticas de los ciclos menstruales (mtodo de Ogino-Knaus) Observacin del estado del mucus cervical en la vulva (mtodo de Billings) Determinacin del estado del cuello uterino Presencia del dolor intermenstrual (Mittelschmerz) Biopsia endometrial Citologa vaginal funcional (ciclograma) Embarazo . Bioqumicos Hormonas en sangre Hormonas en orina Enzimas, glucosa, electrlitos y hormonas en la saliva Enzimas, glucosa, electrlitos y cido silico en el mucus cervical cidos voltiles, urea y proteasas en el fluido vaginal . Biofsicos Temperatura basal corporal Mucus cervical: prueba cervical Ultrasonografa folicular Resonancia magntica nuclear Prueba de cloruro Conductividad trmica de la mama Impedancia elctrica de la vagina Medida de la simetra corporal

ms fiables para estudiar la ovulacin, pero an se utiliza combinado con otros mtodos para conocer la fase frtil en algunos procedimientos de planificacin familiar natural.2-6 En realidad, el mtodo de Ogino-Knaus es un clculo probabilstico basado en el estudio de los ltimos 6 a 12 ciclos menstruales de la mujer. Para calcular el primer da del perodo frtil, se restan 18 a 20 das al ciclo ms corto, y para calcular el ltimo da de dicho perodo se restan 10 a 11 das al ciclo ms largo. Su principal dificultad es la irregularidad de los ciclos menstruales, que pueden variar normalmente entre 25 a 35 das. La ovulacin se produce generalmente 14 das antes de la prxima menstruacin y es posible calcular el perodo frtil debido a que las variaciones en la duracin del ciclo menstrual dependen de la variabilidad de la fase folicular. Por otra parte, se conoce que los espermatozoides pueden permanecer viables 4872 horas en el cuello uterino y que el vulo no fertilizado sobrevive 12 a 24 horas en el tracto genital femenino.6-10
Observacin del estado del mucus cervical en la vulva

Esta clasificacin es muy til desde el punto de vista didctico y prctico, a pesar de sus limitaciones y del solapamiento de algunos de los mtodos para investigar la ovulacin.
Mtodos Biolgicos Clculo segn caractersticas de los ciclos menstruales

El clculo de la ovulacin segn las caractersticas de los ciclos menstruales fue descrito de forma independiente por Ogino en 1930 y por Knaus en 1933. 2 El mtodo de Ogino-Knaus fue un paso importante en el conocimiento de la fertilidad femenina y la prediccin de la ovulacin. En la actualidad ha sido superado por otros mtodos

Las variaciones en el mucus reflejan la capacidad de respuesta del cuello uterino a los cambios hormonales durante el ciclo menstrual, principalmente del estradiol (E2) y de la progesterona (P).11-13 Desde que los esposos Billings establecieron que el 70 a 80 % de las mujeres poda reconocer los cambios que se producen en el mucus cervical durante el ciclo menstrual, su mtodo se ha utilizado ampliamente para identificar el perodo frtil e infrtil del ciclo ovrico.14-18 El mtodo de Billings se basa en la identificacin del perodo frtil por medio de la observacin de los cambios cclicos que se producen en la apariencia y filancia de las secreciones cervicales, y en las sensaciones de humedad, sequedad o suavidad que estas secreciones producen en el orificio vaginal. Para utilizar el mtodo, la mujer debe entrenarse para identificar el perodo frtil y diferenciarlo de los perodos infrtiles preovulatorio y posovulatorio. En la fase

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frtil la mujer siente humedad y sensacin de suavidad en la vagina. Aunque algunas no notan ningn tipo de mucus cervical, la sensacin de suavidad las ayuda a identificar el perodo frtil. El perodo frtil se extiende desde el primer da de aparicin de las secreciones cervicales y/o la sensacin de suavidad en el orificio vaginal, hasta 4 das despus del da de mxima secrecin cervical o de desaparecer la sensacin de suavidad de la vagina. El da siguiente al de mayor humedad, o el ltimo da de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulacin. Estos sntomas desaparecen 1 a 3 das despus de la ruptura folicular y, por tanto, permiten que la mujer detecte la ovulacin17-20 (Fig. 7.1).
Determinacin del estado del cuello uterino

La palpacin del cuello uterino por la propia mujer o el marido se ensea como un complemento del mtodo de Billings y de otros mtodos sintotrmicos, para reco-

nocer el perodo frtil en algunos mtodos de planificacin familiar natural. El cuello uterino sufre cambios en su consistencia, altura, angulacin y en las caractersticas del orificio cervical externo durante el ciclo menstrual. Dichos cambios son lentos en la fase preovulatoria y ms rpidos al comienzo de la fase posovulatoria, de forma tal que permiten que la mujer pueda detectarlos. Consistencia. Al inicio de la fase folicular, el cuello uterino es duro como la nariz y se hace progresivamente ms blando hasta alcanzar una consistencia similar al labio o al lbulo de la oreja en el perodo ovulatorio. En la fase posovulatoria vuelve a ser duro como la nariz. Altura. El cuello uterino es fcilmente accesible despus de la menstruacin, pero se eleva progresivamente durante la fase preovulatoria y seis das despus, en el perodo ovulatorio, se sita 2 a 3 cm ms arriba y la mujer debe introducir ms los dedos para tocarlo o no puede palparlo. Despus de la ovulacin vuelve a su nivel inicial en un par de das.

Fig. 7.1. Perodo frtil del ciclo menstrual. El perodo frtil del ciclo menstrual se extiende desde que comienza la sensacin de humedad y/o suavidad de la vagina, (cinco das antes de la ovulacin), hasta cuatro das despus del da de mxima secrecin cervical. La ovulacin generalmente se produce el da siguiente al de mxima secrecin cervical y las secreciones cervicales desaparecen 1-3 das despus de la ovulacin.

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Angulo en relacin con la vagina. Al terminar la menstruacin el cuello uterino se inclina formando un ngulo con la pared vaginal. En fase ovulatoria tiende a alinearse paralelamente a la vagina, para luego inclinarse de nuevo hacia la pared vaginal en la fase posovulatoria. Apertura del orificio cervical externo. Al inicio del ciclo el orificio cervical externo est cerrado, se abre en fase ovulatoria y vuelve a cerrarse despus de esta fase. En resumen, en el perodo ovulatorio el cuello uterino es blando, se eleva 2 a 3 cm, tiende a alinearse en relacin con la vagina y el orificio externo est abierto. Dos o tres das despus de la ovulacin, el cuello uterino es duro, ms accesible a la palpacin, se inclina sobre la pared vaginal y se cierra el orificio externo . Estos cambios permiten conocer el perodo frtil y detectar la ovulacin. Sin embargo, no todas las mujeres pueden observar todos los cambios. Los observados con ms frecuencia son la altura y la consistencia del cuello. Algunas mujeres no consiguen tocar el cuello en la fase ovulatoria, pero pueden notar la diferencia de altura. Para darse cuenta de los dems cambios se puede empujar el tero con la otra mano, del ombligo hacia el pubis, hasta que los dos dedos que estn introducidos en la vagina puedan tocar el crvix.7-10,21,22
Presencia de dolor intermenstrual (Mittelschmerz)

Biopsia endometrial

La pequea hemorragia de la ovulacin y el lquido folicular vertido pueden causar una mnima irritacin peritoneal y la mujer sentir un dolor pelviano caracterstico en la mitad del ciclo menstrual, punzante y fugaz. Este dolor intermenstrual o Mittelschmerz se presenta en el 32 % de las mujeres ovuladoras, tiene una estrecha relacin con la ovulacin y puede coincidir en su localizacin con el lugar de la ovulacin. A pesar de ser clsicamente aceptado como un sntoma ovulatorio, puede presentarse en el perodo posovulatorio en el 39 % de las mujeres que presentan dolor intermenstrual.23,24

La biopsia endometrial se considera uno de los mtodos ms precisos para diagnosticar la ovulacin. Sus principales inconvenientes son la invasividad del mtodo y la posibilidad de daar una gestacin incipiente. Para facilitar su interpretacin, se recomienda su realizacin el mismo da en que se mide la P plasmtica. El endometrio prolifera durante la fase folicular por la accin de los estrgenos y tiene cambios secretorios por accin de la P, que detectan claramente la fase luteal y confirman la ovulacin. Al inicio del ciclo el endometrio es delgado y las mitosis son escasas en las glndulas y el estroma. Las glndulas endometriales son escasas, no tortuosas y con luz pequea. En la fase proliferativa tarda, por accin de los estrgenos, aumenta notablemente el nmero de las clulas del estroma, el nmero de sus mitosis y las glndulas se hacen tortuosas. En la fase luteal por accin de la P se producen cambios caractersticos en el endometrio, con una secuencia tal, que su imagen permite calcular el da de la fase luteal a que corresponden estos cambios (cuadro 7.5 y figura 7.2). En el hipoestrogenismo el epitelio endometrial es delgado, las glndulas endometriales son pequeas, escasas o ausentes y no se producen cambios secretorios. Un endometrio hiperplsico es signo de hiperestrogenismo. El hallazgo de un endometrio sin cambios secretorios es signo de anovulacin y su retraso mayor que 2 das, con respecto al da del ciclo, es un criterio de insuficiencia luteal. La utilidad de la biopsia endometrial para diagnosticar la insuficiencia luteal es muy discutida en la actualidad. Durante aos se han aceptado los criterios de Noyes,25 para interpretar los hallazgos de la biopsia endometrial y diagnosticar la insuficiencia luteal. Segn Noyes, una biopsia endometrial es normal si su aspecto histolgico no difiere ms de dos das de lo esperado para el da del ciclo en que se toma la muestra. Si se halla fuera de este perodo, se considera que el endometrio est fuera de fase, avanzado o retrasado. El endometrio fuera de fase mayor que 2 das es utilizado

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Cuadro 7.5. Cronologa de las principales modificaciones endometriales en la fase luteal

36 horas Entre el ncleo y la membrana basal de las clulas glandulares aparecen vacuolas que contienen glucgeno 48 horas Las glndulas son ms tortuosas, todas las clulas tienen vacuolas y los ncleos se disponen en hileras sobre las vacuolas subnucleares 4-5 das La secrecin glandular aumenta sostenidamente, los ncleos se hallan hacia la base de la clula y las vacuolas hacia la luz glandular

6-10 das Las glndulas son marcadamente tortuosas y la secrecin hacia el lumen glandular es mxima. Si hay fecundacin la implantacin se produce generalmente unos 8 das despus de la ovulacin, cuando el estroma endometrial es laxo y edematoso. Si no hay implantacin disminuye gradualmente la actividad glandular y el edema del estroma 11 das Los linfocitos comienzan a invadir el endometrio 14 das Se produce el esfacelo del endometrio cuando las concentraciones de E2 y P caen marcadamente

habitualmente como un criterio importante de insuficiencia luteal. Sin embargo, en la interpretacin de la biopsia endometrial pueden haber diferencias relacionadas con el observador en el 5 al 39 % de las muestras, diferencias que son mayores en las muestras tomadas durante la fase luteal. Estas diferencias influyen en la frecuencia de insuficiencia luteal hallada por los diferentes autores, que vara desde el 28 % hasta el 73 % de las mujeres investigadas.26-28 En el 76 % de los ciclos con ovulacin inducida, puede hallarse un endometrio fuera de fase mayor que 2 das, con mayor frecuencia en pacientes con menores niveles de E2. El 66 % de las pacientes con E2 mayor que 1 000 pg/mL tiene posibilidad de tener un endometrio en fase.29 Por otra parte, los resultados

Fig. 7.2. Imagen histolgica de biopsias endometriales. A. Endometrio proliferativo correspondiente al da 7 de la fase folicular. Las glndulas son rectas o poco incurvadas, el estroma es denso y los ncleos epiteliales muestran una disposicin seudoestratificada. B. Endometrio secretor del da 22 del ciclo menstrual. Las glndulas son tortuosas y con abundante actividad secretora. El estroma es menos denso que en la fase proliferativa. Tomado de: Odell WD. El sistema reproductor en la mujer. En: Endocrinologa. Tomo III. LJ DeGroot (Ed). Editorial Cientfico Tcnica, La Habana 1983: 1861.

de la biopsia endometrial pueden variar de un ciclo a otro en la misma mujer, lo que junto a las variaciones interobservador resta valor diagnstico a los criterios de insuficiencia luteal de Noyes.30-32 Por lo antes dicho, algunos autores consideran que el diagnstico de insuficiencia luteal slo debe hacerse si dos biopsias endometriales tienen el endometrio mayor o igual que 2 das fuera de fase. Con este proceder la frecuencia de endometrio fuera de fase puede disminuir de 51,4 % a 6,6 %, cuando se evalan 3 muestras en el mismo ciclo. Pero es obvio que este proceder es poco prctico, costoso y muy molesto.33,34 La insuficiencia luteal es frecuente en pacientes con hiperprolactinemia, en muje-

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res mayores de 35 aos de edad y durante la induccin de la ovulacin con citrato de clomifeno y gonadotropinas. Se considera que puede presentarse en el 4 al 65 % de las pacientes infrtiles, y que es responsable del 3 al 10 % de los casos de infertilidad en la mujer y del 35 % de los abortos del primer trimestre.36 Es importante pues estandarizar los criterios diagnsticos de la insuficiencia luteal, pero todo parece indicar que la biopsia endometrial debe complementarse con estudios hormonales para investigar la insuficiencia luteal.35,36
Citologa vaginal funcional

En la mujer adulta, el epitelio vaginal est formado por tres capas o zonas: 1. La capa superficial, formada por clulas escamosas aplanadas que se tien poco; 2. Una capa intermedia formada por clulas de transicin, y 3. Una capa interna o basal, formada por una o ms hileras de clulas redondeadas u ovales que se tien intensamente. El frotis de las clulas vaginales sufre cambios cclicos que dependen de las variaciones de las hormonas sexuales en el ciclo menstrual. Las muestras para la citologa vaginal funcional se obtienen por raspado del tercio superior de la pared lateral de la vagina y se valoran: el tipo de clulas (basal, intermedia y superficial); el aspecto del ncleo; la tincin del citoplasma; el plegamiento de las clulas; su agrupamiento, y la limpieza del frotis (leucocitos, hemates y microorganismos). El ndice cariopicntico es el porcentaje de clulas con ncleo picntico, independientemente de las caractersticas tintoriales de su citoplasma. El ndice acidfilo es el porcentaje de clulas cuyo citoplasma se tie con eosina, independientemente de las caractersticas picnticas de su ncleo. Ninguno de los parmetros de la citologa vaginal funcional debe valorarse aisladamente, pues pueden ser influidos tambin por factores no hormonales capaces de modificarlos. Por accin de los estrgenos durante la fase folicular aumenta el nmero de clulas superficiales con citoplasma acidfilo y n-

cleo picntico. Las clulas estn extendidas, no se agrupan y la muestra est limpia de leucocitos y bacterias (Fig. 7.3). El ndice eosinoflico y el cariopicntico aumentan progresivamente hasta alcanzar su valor mximo durante el pico preovulatorio de los estrgenos. El ndice eosinoflico tiene valores menores que el cariopicntico, pues este suma los ncleos picnticos de las clulas acidfilas y basfilas. Se considera que un ndice eosinoflico mayor que 40 % en la fase preovulatoria es propio de una maduracin folicular con niveles estrognicos adecuados.37,38 En ciclos ovulatorios, por efecto de la P en la fase luteal, disminuyen las clulas extendidas con citoplasma acidfilo y ncleo picntico y aumentan las clulas plegadas con citoplasma basfilo. Las clulas tienden a agruparse y aumenta el nmero de leucocitos y bacterias en el frotis. Los ndices eosinoflicos y cariopicnticos caen rpidamente 2 3 das despus de la ovulacin. Estos cambios progestacionales permiten detectar la ovulacin. El ciclo anovulatorio no muestra cambios progestacionales en la citologa vaginal fun-

Fig. 7.3. Frotis vaginal estrognico con clulas no agrupadas de citoplasma extendido. Frotis limpio sin leucocitos ni bacterias, propio de la accin estrognica.

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cional. El frotis hipoestrognico anovulatorio se caracteriza por el predominio de las clulas basales e intermedias, con ndice eosinoflico y picntico bajos por la menor proporcin de clulas superficiales y, con frecuencia, hay abundantes leucocitos. Las muestras seriadas no muestran los cambios propios de la accin de la P. Por el contrario, el frotis hiperestrognico anovulatorio se caracteriza por un predominio de clulas superficiales y los ndices eosinoflico y picntico elevados, que se mantienen sin cambios progestacionales en las muestras seriadas.38
Embarazo

Cuadro 7.6. Criterios y valores de progesterona ms utilizados

Criterio Valor Cantidad mnima 2,3 ng/mL (7,3 nmol/L) capaz de elevar la temperatura basal Ovulacin 5,6 ng/mL (18 nmol/L) entre los das 20-24 del ciclo menstrual. Otros aceptan valores 3 ng/mL (9,5 nmol/L) Valores postovulatorio de P (da +1) que duplican los valores preovulatorio (da -1)

La confirmacin del embarazo es un criterio innegable de ovulacin. Sin embargo, es evidente que no todos los ciclos ovulatorios son conceptivos, por lo que la ausencia del embarazo no niega la existencia de ovulacin. Desde el punto de vista prctico los ciclos conceptivos son utilizados para la estandarizacin de los mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin y, en este sentido, son un modelo irremplazable. Los ciclos conceptivos, comparados con los no conceptivos tienen en la fase ltea una elevacin ms precoz de P y mayores niveles de E2 y P. Es posible que estas diferencias puedan ser un marcador de ciclos ovulatorios con mayor calidad, pero no puede obviarse que el embrin preimplantatorio pueda estimular la esteroidognesis y que sea responsable de estos cambios. Por tanto, ms que ciclos ovulatorios de una mayor calidad, parecen indicar la existencia de un ciclo conceptivo.39,40
Mtodos bioqumicos Hormonas en sangre

Valor mnimo en 5 ng/mL (15,8 nmol/L) ciclos ovulatorios Valor ovulatorio 10 ng/mL (31,7 nmol/L), en la fase luteal media mnimo normal Otros autores utilizan valores de 15 ng/mL (47,6 nmol/ L) para diferenciar la ovulacin normal de la insuficiencia ltea

Progesterona. La determinacin de P srica es uno de los mtodos ms utilizados en la actualidad para detectar la ovulacin y valorar el funcionamiento del cuerpo lteo, pero existen amplias diferencias en los criterios utilizados por diferentes autores33,41 (cuadro 7.6 y figura 7.4). En general, se considera que valores de P de 2,3 ng/mL (7,3 nmol/L) son suficien-

Fig. 7.4. Variaciones de la progesterona en el ciclo menstrual. La P mantiene valores bajos durante la fase folicular. De manera no constante puede aumentar unas 24 h antes de la ovulacin. Despus del pico de LH hay un aumento significativo de sus valores que alcanzan niveles mximos en el momento de mxima produccin esteroidea del cuerpo lteo (da pico de LH + 7). Sus valores se mantienen en meseta, para caer bruscamente hacia el final de la fase luteal.

tes para producir una elevacin en la temperatura corporal basal. Los valores mayor o igual 5,6 ng/mL (18 nmol/L), entre los das 20 y 24 del ciclo menstrual, son indicativos de la ovulacin. Otros aceptan como ovulatorios los

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valores mayor o igual que 3 ng/mL (9,5 nmol/L). Los niveles de 5 ng/mL (15,8 nmol/L) son los mnimos que se han detectado en ciclos ovulatorios normales. Por ltimo, se considera que valores de 10 ng/mL (31,7 nmol/ L), en la fase luteal media, deben ser considerados como los valores mnimos normales y son un nivel crtico que diferencia los ciclos normales de los ciclos con fase ltea insuficiente 33,41 Tambin se ha considerado que el ciclo es ovulatorio, cuando los valores posovulatorios de la P el da del pico de LH + 1 duplican los valores preovulatorios del da del pico de LH - 1.42 Los valores de 15 ng/mL (47,6 nmol/L) de P srica diferencian mejor la ovulacin normal de la insuficiencia luteal. No obstante, es muy discutido el valor de una determinacin aislada de P como criterio para el diagnstico de insuficiencia luteal, pues la P puede presentar amplias fluctuaciones en las 24 horas del da.41 Barrat y colaboradores, 43 consideran ovulatorio los valores de P mayor o igual que 5,6 ng/mL (18 nmol/mL). No obstante, valores de 2,2 ng/mL (6,6 nmol/L) pueden asociarse a ovulacin en el 91,3 % de los ciclos y a endometrio secretorio normal en el 86,9 % de los ciclos. Por otra parte, los valores de P mayor o igual que 3,5 ng/mL (11,3 nmol/L) se asocian con un endometrio secretorio en el 90 % de los ciclos, pero el 32,7 % de estos ciclos ovulatorios tienen un endometrio fuera de fase, sugestivo de insuficiencia luteal.41,44,45 En los ciclos con niveles relativamente bajos de P, es posible que se afecte la fertilidad, aunque los valores exactos de P y el significado real de estos ciclos no se conoce con exactitud. 41 Hormona luteinizante (LH). Las determinaciones sricas de LH pueden identificar la ovulacin en el 89 % de los ciclos ovulatorios, con una especificidad del 100 % cuando se investiga con procedimientos apropiados.46 Generalmente la ovulacin se produce antes de las 36 horas despus del pico de LH y, habitualmente, el da del pico de LH + 1. En la prctica, puede considerarse que se ha producido el pico ovulatorio de LH cuando los valores de esta hormona

son mayor o igual que 50 mU/mL, o cuando se produce un incremento de mayor o igual que 5 veces el valor del promedio de tres determinaciones basales preovulatorias. Cuando se logra identificar el pico ovulatorio de LH es el parmetro ms til y preciso para predecir la ovulacin24, 47 (Fig. 7.5). La duracin de la fase luteal se mide desde el da posterior al pico de LH, hasta el da anterior de la menstruacin. Se considera que si la fase luteal es menor o igual que 11 das es una fase luteal corta y ste es uno de los criterios utilizados para el diagnstico de insuficiencia luteal. En el 5 % de las mujeres en edad reproductiva puede hallarse una fase luteal corta, pero se cuestiona su importancia en la infertilidad ya que puede presentarse con igual frecuencia en infrtiles y en la poblacin femenina normal. 33 Estrgenos. Los estrgenos aumentan progresivamente durante la fase folicular y tienen un incremento rpido, de tipo geomtrico, hasta alcanzar el pico preovulatorio de estrgenos. Pueden disminuir transitoriamente despus de la ovulacin, pero aumentan rpidamente y mantienen niveles elevados durante la fase luteal, para disminuir al final de la misma (Fig. 7.6). La deteccin del pico de E2, el da del pico de LH -1, es un buen parmetro de prediccin de la ovulacin. En general, los valores de E2 menores que 20 pg/mL (74 pmol/L) son propios de las pacientes con hipogonadismo primario o secundario. Los valo-

Fig. 7.5. La LH se mantiene con niveles similares durante todo el ciclo menstrual. Unas 24-36 h antes de la ovulacin se produce el pico ovulatorio de LH, durante el cual los valores de LH alcanzan niveles de 50 mU/mL o incrementan 5 veces los valores promedios preovulatorio.

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Fig. 7.6. Variaciones del estradiol durante el ciclo menstrual. Inicialmente los niveles de E2 se elevan lentamente en la fase folicular, pero en el perodo preovulatorio se produce un incremento rpido de sus niveles que pueden duplicarse diariamente hasta alcanzar el pico ovulatorio. Sus niveles caen con la ruptura del folculo, pero aumentan rpidamente para formar una meseta hasta el final de la fase ltea. Finalmente, caen bruscamente antes de la menstruacin.

res monofsicos mayores que 50 pg/mL (183 pmol/L) son propios de las pacientes con disfuncin hipotlamo hipofisaria (DHH) y sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP). Durante el pico preovulatorio el E2 alcanza niveles medios de 295 63,8 pg/mL (1082,7 234,1 pmol/ L).48,49 Hormonas en orina LH. El pico de LH puede ser detectado en la fraccin de orina recogida 8 h despus de su elevacin en sangre. 50 La ovulacin se produce el da del pico de LH en orinas + 1. 43 La determinacin de LH urinaria puede detectar correctamente la ovulacin en el 84 al 97,5 % de los ciclos, mientras que la determinacin en el suero permite detectarla en el 89 % de los ciclos. Ambos mtodos, usados simultneamente, pueden detectar el 100 % de los picos ovulatorios de LH.46 Actualmente existen mtodos computadorizados para precisar el da de la ovulacin, basados en parmetros hormonales y ultrasonogrficos.51 Estrgenos y pregnandiol. Los compuestos 3-glucurnido de la estrona (E1) y del pregnandiol (Pdiol) son las determinaciones hormonales urinarias que ms se han utilizado. Las determinaciones en orinas de estrona 3-glucurnido (E1-3G) y pregnandiol 3-glucurnido (Pdiol-3G), han demos-

trado que pueden sustituir las de E2 y P en la sangre.52 Estos metabolitos, cuando son medidos en orinas de la primera hora de la maana, pueden detectar la ovulacin en el 97 % de los ciclos.53 El monitor ovrico creado por Brown permite medir los principales metabolitos urinarios de los estrgenos y de la P en la orina, conocer el patrn hormonal durante el ciclo, e identificar el inicio y el final del perodo frtil.54 Este monitor es especialmente til para encontrar los picos de E1-3G, seguidos de una cada del mismo, lo que unido al aumento de Pdiol-3G diagnostican la ovulacin. La ovulacin se confirma cuando los niveles de Pdiol-3G son mayores que 9 mmol en 24 horas. En general, se considera que valores de Pdiol urinario mayores o iguales que 2,5 mg/24 h indican una ovulacin normal. Los valores entre 1,5 a 2,5 mg/24 h son sugestivos de insuficiencia luteal y los valores menores que 1,5 mg/24 h indican la ausencia de ovulacin.48,55
Enzimas, electrlitos, glucosa y hormonas en la saliva

Las determinaciones de E2 y P en la saliva pueden sustituir las determinaciones de estas hormonas en la sangre. 52 Los niveles normales de P en la saliva varan segn los criterios utilizados y los mtodos para medirlos. Estas diferencias han limitado su uso, pues no se ha logrado establecer el procedimiento ptimo, ni los rangos de valores normales totalmente confiables. Los niveles de P en la saliva durante la fase luteal, en los ciclos ovulatorios espontneos e inducidos, son de 294 31,5 y 499 75 pg/mL, respectivamente. Estos valores se corresponden con valores en el plasma de 24,9 5,0 y 51,4 16,6 ng/mL, respectivamente. En otras palabras, los valores de la P en la saliva constituyen el 1,0 % de los valores plasmticos en los ciclos ovulatorios inducidos y del 3 al 6 % de los valores plasmticos en los ovulatorios espontneos. A pesar de que los ciclos con ovulacin inducida pueden tener mayores niveles de P plasmtica, este aumento no se refleja en la concentracin de P en la saliva, que se mantiene similar en am-

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bos tipos de ciclos. Esto sugiere que la concentracin de la P en la saliva se relaciona mejor con los niveles de la P libre en sangre y que tal vez sea similar en ambos tipos de ciclos.56-58 Tambin se han medido los cambios que se producen en la concentracin de las enzimas, los electrolitos y la glucosa en la saliva para detectar la ovulacin, pero no han tenido aceptacin en la prctica clnica diaria. La arborizacin de la saliva es un reflejo de su concentracin en sales de cloruro de sodio y es utilizada en forma similar a la cristalizacin del mucus cervical para el diagnstico de la ovulacin, pero el mtodo no ha logrado generalizarse.
Enzima, electrlitos, glucosa y cido silico en el mucus cervical

Los niveles de PP-14 en el suero son bajos, desde la mitad de la fase proliferativa, hasta la fase luteal temprana, pero se elevan a niveles mayores que 172 ng/mL al final de la fase secretoria y permanecen elevados los primeros das del ciclo siguiente. La PP-14 se produce en el endometrio por accin de la P, comienza a elevarse en el suero cuando se alcanza el pico de produccin de P y alcanza sus mayores niveles al momento de la menstruacin. Una vez elevada tiene un descenso lento en la sangre, debido a su vida media prolongada (42 horas), lo que explica su elevacin los primeros das del ciclo siguiente. Estas variaciones no se observan en los ciclos anovulatorios.59
Mtodos biofsicos Temperatura basal corporal

Las enzimas, los electrlitos, la glucosa y la concentracin de cido silico en el mucus cervical, sufren variaciones durante el ciclo menstrual por accin de las hormonas sexuales. Estas variaciones pueden ser utilizadas como parmetros para detectar la ovulacin, pero, al igual que las determinaciones de sustancias similares en la saliva, no han tenido gran aceptacin.
cidos voltiles, urea y proteasas en el fluido vaginal

Las determinaciones de estas sustancias en el fluido vaginal han sido utilizadas para investigar la ovulacin, pero tienen poca utilidad prctica.
Protena placentaria 14 (PP-14) en el suero

La protena placentaria 14 (PP-14), es una glucoprotena que contiene 17,5 % de carbohidratos y que debe su nombre al hecho de que originalmente se descubri en la placenta humana a trmino y en sus membranas. La PP-14 no es especfica de la placenta y se ha hallado tambin en el suero de mujeres no embarazadas y en el plasma seminal. En el suero de mujeres no embarazadas, tiene cambios en los ciclos ovulatorios que tal vez puedan ser utilizados como un mtodo para detectar la ovulacin.

La temperatura basal corporal aumenta despus de la ovulacin por la accin termognica de la P sobre los centros termoreguladores termognicos del hipotlamo posterior y por el aumento de la liberacin perifrica de catecolaminas, que incrementan el metabolismo basal y, por tanto, la temperatura corporal. La administracin exgena de P produce efectos similares. El grfico o curva de la temperatura basal (CTB) es un mtodo sencillo, prctico y muy econmico para investigar la ovulacin y promover o evitar la fertilidad. Se basa en el reconocimiento e interpretacin del aumento periovulatorio de la temperatura basal, conocido como desfase o desnivel trmico. Sus principales dificultades radican en el adiestramiento de la pareja y en su interpretacin. La temperatura basal se mide a partir del quinto da del ciclo menstrual, a la misma hora al momento de despertarse y antes de levantarse de la cama. Las personas que trabajan de noche deben tomarla despus del mayor descanso posible y sealar el cambio de horario. Debe usarse siempre el mismo termmetro y tomar la temperatura bucal, rectal o vaginal durante 3 y 5 minutos. La temperatura debe registrarse diariamente en el medio de la columna correspon-

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diente al da que se toma y a la altura adecuada en la escala de la CTB. Se anotan los medicamentos tomados, pues pueden modificar la temperatura basal. La temperatura corporal basal puede aumentar si se toma una hora ms tarde, por trasnochar, levantarse muchas veces por la noche, por una cena copiosa y por el consumo de alcohol. Por el contrario, puede disminuir por no haber cenado la noche anterior y si se toma una hora ms temprano. La presencia de un patrn bifsico en la temperatura basal se acepta como un indicador de la ovulacin. No obstante, en el folculo luteinizado no roto se produce la P necesaria para aumentar la temperatura basal y no se produce la ovulacin, pues no se rompe el folculo. Si no se pueden definir las dos fases de la CTB, esta se considera monofsica y se interpreta como un ciclo anovulatorio, aunque hay ciclos monofsicos en los que se produce la ovulacin. La grfica se considera ovulatoria y normal cuando es bifsica, con un aumento brusco, progresivo o por etapas mayor o igual que 0,5 0C, y con una duracin mayor que 11 das. La fase luteal dura 14 a 16 das y si se prolonga ms de 20 das es muy probable el embarazo. La duracin menor o igual que 11 das y la elevacin menor que 0,5 oC son criterios de insuficiencia luteal. Estos criterios reflejan una insuficiencia luteal severa, pero en el 30 % de las pacientes con

insuficiencia luteal, la CTB es normal, pues pequeas cantidades de P pueden aumentar la temperatura basal.33 Si los fines son conceptivos, en la CTB deben analizarse, el nivel bajo, el nivel alto y la fase frtil; y, si son anticonceptivos, la fase infrtil preovulatoria y la fase infrtil posovulatoria. A pesar de que la CTB puede mostrar buena correlacin con los parmetros hormonales y ecogrficos, si no se dispone de la curva completa es difcil su interpretacin. Esto determina que la CTB sea un mtodo posovulatorio de deteccin de la ovulacin. El nivel bajo, o fase folicular de la CTB, se determina trazando una lnea de separacin de niveles, o lnea bsica, 0,05 encima del punto ms alto de los 6 ltimos puntos bajos. Tambin puede trazarse la lnea directamente encima del punto ms alto de los 6 ltimos puntos ms bajos, o sacar un promedio de la temperatura corporal basal de los ltimos 6 das y trazar la lnea de separacin a este nivel. Se requiere un mnimo de 6 puntos bajos para trazar la lnea bsica47,60 (Fig. 7.7). El nivel alto, o fase progestacional, se halla trazando una lnea vertical para separar los 6 ltimos puntos bajos de los puntos altos. El nivel alto lo forma el cuadrante superior derecho de la cruz que se forma entre la lnea bsica y la lnea vertical. La l-

Fig. 7.7. Curva de temperatura basal. Con lnea de separacin de niveles trazada sobre el punto ms alto de los 6 ltimos puntos bajos. Lnea vertical que separa los 6 ltimos puntos bajos de los puntos altos. Nivel alto correspondiente a la fase luteal en la cuadrcula superior derecha. Nivel bajo correspondiente a la fase folicular en la cuadrcula inferior izquierda.

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nea vertical tambin puede trazarse sobre el punto ms alto de 6 ltimos puntos bajos y considerar el nivel alto los puntos de temperatura a la derecha de la lnea vertical y por encima de la lnea bsica. Por ltimo, otros autores consideran el nivel alto los puntos de temperatura a la derecha y con 3 dcimas por encima de la lnea bsica, trazada segn el resultado de la media aritmtica.7 La temperatura basal asciende rpidamente y forma una meseta regular en el 24,1 % de los ciclos y con una meseta irregular en el 61,8 %. El ascenso puede ser progresivo o en escalera con meseta regular en 5,3 % de los ciclos y, por ltimo, la temperatura puede ascender irregularmente en el 21,2 % de los ciclos 47 La elevacin de la temperatura basal coincide con el pico de LH en el 18,8 % de los ciclos, pero puede adelantarse 2 das respecto al pico en el 6,2 % de los ciclos y 1 da en el 14,4 %. Tambin puede elevarse 1 da despus del pico de la LH en el 25,1 % de los ciclos y 2 das despus de este en el 19,9 %. En general, la temperatura corporal basal asciende alrededor del da pico, o desde un da antes, hasta 2 das despus del pico de LH, en el 74,3% de los ciclos. 47 El tercer da de temperatura corporal basal alta seala el final del perodo frtil o el comienzo del perodo posovulatorio de infertilidad absoluta.47,61-63 Por todo lo antes dicho, es difcil intentar establecer el da exacto de la ovulacin en la CTB. Para ello se han utilizado diversos parmetros en la CTB, pero es posible hallar ciclos bifsicos en la CTB en el 6,8 % de los ciclos anovulatorios segn otros parmetros, 18, 64 y, viceversa, ciclos monofsicos en el 3 al 12 % de los ciclos ovulatorios65 (cuadro 7.7). Cuadro 7.7. Criterios del da de la ovulacin en la curva de temperatura basal
El punto ms bajo de los 3 das previos al aumento evidente de temperatura El nadir o punto ms bajo de la fase de ascenso El primer da de ascenso

El Bioself es un termmetro electrnico computadorizado diseado para identificar el perodo frtil e infrtil del ciclo menstrual, que combina automticamente el mtodo del calendario y la temperatura basal corporal y ha sido utilizado como un mtodo de planificacin familiar natural. Puede identificar el perodo infrtil posovulatorio correctamente en el 86,4-90,9 % de los ciclos. Con este mtodo, se asume que el perodo frtil dura 6 das, que comienza 3 das antes del pico de la LH (LH - 3) y que termina el segundo da despus del pico de la LH (LH + 2).66,67
Mucus cervical: prueba cervical

El cuello del tero no sufre cambios histolgicos cclicos como el endometrio, pero reacciona ante la elevacin preovulatoria de los estrgenos dilatndose y produciendo mayor cantidad de mucus. Estas modificaciones involucionan en 1 a 3 das por accin de la P durante la fase luteal. Los estrgenos estimulan la secrecin de las glndulas endocervicales y producen un mucus abundante, claro, acuoso, filante y que cristaliza en forma de helecho. La P, por el contrario, inhibe la actividad secretoria del epitelio cervical y determina un mucus escaso, turbio, viscoso, sin filancia y amorfo (Figs. 7.8 a, b, c y d). El mucus cervical es un hidrogel con una fase gel o componente de alta viscosidad y una fase acuosa o componente de baja viscosidad. Existen 2 tipos de mucus cervical: el tipo E o estrognico, y el tipo G o gestagnico. El mucus E est formado a su vez por 2 tipos de mucus: el mucus S (del ingls String = cuerdas), y por el mucus L (del ingls Loaf = hogaza o pieza). El mucus S est formado por micelas que se presentan como cordones o cabellos finos de 1 a 3 cm de longitud y 50 a 150 de espesor, y que se disponen paralelamente desde la parte superior del canal endocervical hasta el orificio externo, dejando un espacio de 3 a 5 entre ellas que permite el paso de los espermatozoides. El mucus L es ms denso y se dispone en forma de mosaicos o piedras que sirven de sostn o pared al mucus S, que fluye como un ro entre ellas.11

230

Fig. 7.8 a. Mucus cervical con ramificaciones primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias. Arborizacin de 3 puntos. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interaction. In: WHO laboratory manual for the examination of human semen and spermcervical mucus interaction. Third Edition. Cambridge Univer-sity Press 1992:28.

Fig. 7.8 b. Mucus cervical con ramificaciones primarias, secundarias y parcialmente terciarias. Arborizacin con valor de 2 puntos. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus inter-action. In: WHO laboratory manual for the examination of human semen and spermcervical mucus interaction. Third Edition. Cam-bridge University Press 1992:28.

Fig. 7.8 c. Mucus cervical con cristalizacin atpica. Arborizacin con valor de 1 punto. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interac-tion. In: WHO laboratory manual for the exa-mination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Third Edition. Cam-bridge University Press 1992:28.

En la fase ovulatoria el mucus cervical est formado por el 15 al 20% de mucus S, que se produce preferentemente en las porciones superiores del crvix, por el 75 al 80%

de mucus L, que se produce en las porciones medias, y por el 3% de mucus G, que procede de la porcin inferior del cuello uterino. Por accin de la P en la fase luteal

231

Fig. 7.8 d. Mucus cervical sin cristalizacin o amorfo. Arborizacin de 0 punto. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interaction. In: WHO laboratory manual for the examina-tion of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Third Edition. Cambridge University Press 1992:28.

se forma el mucus G, ms tupido y que no permite el paso de los espermatozoides. 11, 68 Para valorar la ovulacin se utilizan distintos parmetros del mucus y del cuello que se puntean segn una escala de valores creada por Insler37,38,40,69-71 (cuadro 7.8). El punteo del test cervical sube progresivamente durante la fase folicular alcanzando un valor mayor que 10 puntos durante el pico estrognico preovulatorio, para caer bruscamente 1 a 3 das despus durante la fase progestacional. Estos cambios permiten detectar la ovulacin y cuando no se produce la ovulacin no se observan los cambios cclicos del mucus cervical. Valores del test cervical de 0 a 4 puntos sugieren la existencia de un hipoestrogenismo o de una lesin del cuello uterino. Un punteo entre 10 y 15 puntos, sin cambios cclicos, indica la existencia de un ciclo hiperestrognico anovulaCuadro 7.8. Test cervical
Puntos Volumen Consistencia Arborizacin Filancia 0 0 mL No Grueso Altamente viscoso Ausencia de cristalizacin < 1 cm Ninguna 1

torio, como puede observarse en mujeres con SOP. El punteo de Insler tiene una buena correlacin con el ultrasonido en la deteccin de la ovulacin, a pesar de que la respuesta del mucus cervical depende de los niveles hormonales y de la capacidad de respuesta del cuello uterino al estmulo hormonal; y de que la calidad del mucus puede empeorar por la accin de algunos inductores antiestrognicos, como el citrato de clomifeno, y mejorar con la administracin de gonadotropina menopusica humana (hMG). 37, 38, 40, 71-74
Ultrasonografa folicular

El tamao normal del folculo maduro preovulatorio vara de 17 a 25 mm, pero no se ha podido precisar con exactitud el dimetro folicular preovulatorio mnimo necesario para que se produzca una funcin lu2 0,2 mL Gota Ligeramente viscoso Helechos, ramificaciones p, s Parcial ++ 5-8 cm Moderada 3 0,3 mL Cascada Normal, acuoso. Viscosidad mnima Helechos, ramificaciones t, c Total +++ 9 cm Marcada

0,1 mL Escaso Viscosidad intermedia Helechos atpicos Lineal + 1-4 cm Ligera

p: ramificaciones primarias. s: ramificaciones secundarias. t: ramificaciones terciarias. c: ramificaciones cuaternarias. El mucus debe examinarse con campo de alto poder de resolucin (400x)

232

teal normal y separe claramente los ciclos normales de los ciclos con fase ltea insuficiente. No obstante, las pacientes con insuficiencia luteal desarrollan folculos menores que las pacientes normales, 17,7 2,9 mm y 23,0 2,3 mm, respectivamente. 75 Desde el punto de vista ultrasonogrfico, se considera que la foliculognesis es normal cuando el folculo dominante alcanza un dimetro mayor o igual que 18 mm, con desaparicin o disminucin de su tamao el da + 2 del ciclo ovulatorio. Este cambio morfolgico se considera consecuencia de la ruptura del folculo durante la ovulacin. 42 Por otra parte, el US permite valorar la dinmica de la maduracin folicular como ningn otro mtodo de deteccin de la ovulacin74,76,77 (cuadro 7.9). En el 12 al 23 % de las pacientes infrtiles de causa no conocida se pueden detectar patrones ultrasonogrficos de una dinmica folicular anormal.76 El folculo luteinizado no roto (LUF) parece producido por un defecto primario de las clulas de la granulosa. Puede diagnosticarse con mayor seguridad por laparoscopia y comparando el nivel hormonal en la sangre y el fluido peritoneal, pero el US es el mtodo ms prctico para su diagnstico. En el LUF hay una disminucin del tamao folicular y se asume que se ha producido la luteinizacin cuando los lmites del folculo se hacen imprecisos y aparecen ecos en el interior del mismo, por desprendimiento de las capas de clulas de la granulosa.77-79 Cuadro 7.9. Criterios de dinmica folicular anormal
Ruptura de un folculo anormal, < 17 mm o > 24 mm, generalmente de tamao pequeo Luteinizacin sin ruptura del folculo o folculo luteinizado no roto (LUF) Cuando el folculo se rompe despus de un patrn de crecimiento anormal. Es decir, < que 1 mm diario durante 3 das o detencin del crecimiento por 2 das antes de la ruptura
Tomado de Daly DC, Reuter K, Cohen S, et al. Follicle size by ultrasound versus cervical mucus quality: normal and abnormal patterns in spontaneous cycle. Fertil Steril 1989; 51:598.

Franco y colaboradores,80 utilizan una frmula para calcular lo que llaman factor de sincrona ovrica (FSO) y la usan para pronosticar la ruptura folicular en los protocolos con inductores de ovulacin. Calculan el FSO (FSO = No folculos mayor o igual que 16 mm / No folculos mayor o igual que 10 mm) el da que administran la hCG, la cual administran con al menos un folculo mayor que 16 mm y repiten el US para precisar la ovulacin 55 a 60 h despus. Consideran que el folculo se ha roto cuando su imagen desaparece, o hay una disminucin mayor que 5 mm en su dimetro mayor. El FSO en pacientes que rompieron al menos un folculo fue de X 0,57 0,25 y de X 0.39 0.25 en las que no rompieron el folculo. Es decir, se favorece la ruptura folicular cuando el ndice se acerca a la homogeneidad. Algunos autores,79,81 dividen los folculos de acuerdo con sus caractersticas. El folculo tipo A muestra una nube de forma cnica dentro del fluido folicular, con la base hacia la pared del folculo y, en la mayora de ellos, puede verse una zona ms brillante en la punta del cono que se supone sea el complejo cmulo-ovocito. Los folculos tipo B no muestran esta imagen. El 97 % de los folculos tipo A pueden ovular y se obtiene ovocitos en el 79 % de ellos, mientras que los folculos tipo B no ovulan y se obtienen ovocitos slo en el 7 % de las punciones.79,81 El US informa, adems, las caractersticas de la maduracin del endometrio, que son importantes para la implantacin embrionaria. Los niveles de E2 se relacionan ms con el grosor del endometrio que con la cantidad de folculos en el US y es recomendable valorar el grosor del endometrio junto con el nmero de folculos maduros para intentar recuperar los ovocitos en las tcnicas de reproduccin asistida (RA).82,83 Las pacientes con endometrio trilaminar tienen un porcentaje mayor de embarazos que las pacientes con endometrio homogneo, 21% y 8 %, respectivamente.84 Son interesantes los hallazgos comunicados por Bakos y colaboradores, 85 en mujeres con ciclos ovulatorios normales y que resumimos en el cuadro 7.10.

233

Cuadro 7.10. Hallazgos ultrasonogrficos en ciclos ovulatorios normales

El promedio de duracin de los ciclos fue de 28 das (rangos 25-30 das) La duracin de la fase folicular fue de 14,4 das (Rangos 12-17 das) La duracin de la fase luteal fue de 13,5 das (Rangos 12-16 das) La media de los niveles de E2, el da antes del pico de LH, fue de 1087 pmol/L (rangos 4901710 pmol/L) En el momento de la ovulacin, el dimetro folicular medio fue de 21,4 mm (rangos 17,427,0 mm) El grosor del endometrio en el momento de la ovulacin fue de 12,8 mm (rangos 10,0-15,9 mm) El E2 se relacionaba con el dimetro del folculo dominante y con el grosor del endometrio No haba relacin entre el tamao del cuerpo lteo en el US y los niveles de P en la sangre
Los datos para la tabla fueron tomados de Bakos O, Lundkvist O, Wide L, et al. Ultrasonographical and hormonal description of the normal ovulatory menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73:790.

turales en los ovarios y el tero durante el ciclo menstrual, detectar la ovulacin y para monitorear la induccin de la ovulacin en las tcnicas de reproduccin asistida.
Resonancia magntica nuclear (RMN)

La RMN muestra un patrn de crecimiento folicular semejante al US. Define mejor la cohorte de folculos secundarios y el crecimiento endometrial, que est tambin muy relacionado con los niveles de E2. En la RMN se detecta una zona de unin entre el endometrio y el miometrio que se relaciona con los vasos arcuatos y que tiene su mximo desarrollo (X = 5,1-6,7 0,7 mm) entre los das 8 al 16 del ciclo, coincidiendo con el pico de la produccin de E2. Al parecer, los niveles de E2 tienen un efecto angiognico sobre los vasos de esta zona de unin, lo que es posible sea importante en el desarrollo y la receptividad del endometrio.87
Prueba de cloruro

El ultrasonido doppler muestra cambios en el flujo sanguneo durante la ovulacin. Los ndices de pulsatilidad y resistencia son similares en la base, las regiones laterales y en el pex en los folculos de los das 10 a 12 del ciclo; pero en las primeras 20 h de iniciado el pico de LH, hay un incremento significativo del volumen folicular y la velocidad del pico sistlico aumenta en los vasos basales, permanece similar en los vasos laterales y se hace indetectable en los vasos del pex. Veinte horas despus del pico de LH no hay pulsatilidad en el flujo sanguneo en la parte apical del folculo, pero hay un aumento sostenido de la velocidad del pico sistlico en la base del folculo. En general, durante el proceso ovulatorio se produce un importante incremento del flujo sanguneo en la base del folculo y una disminucin marcada de este en el pex.86 El estudio de estos cambios puede ser til para investigar la dinmica de la ruptura folicular. En resumen, el US ovrico es un mtodo prctico para estudiar los cambios estruc-

La concentracin de los elementos constituyentes del mucus cervical sufre cambios relacionados con las variaciones cclicas de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual. El contenido de cloruro de sodio del mucus cervical aumenta progresivamente por la accin de los estrgenos, desde 2 hasta el 20 % durante la fase folicular temprana, hasta del 40 al 70 % durante el pico preovulatorio del E2. Despus de la ovulacin vuelve a los niveles basales. Mc Sweeney y Sharra,37 38 basados en los cambios del cloruro de sodio en el mucus cervical, crearon un mtodo para detectar la ovulacin que utiliza una tira de papel impregnado en nitrato de plata, que se cuadricula convenientemente segn los das del ciclo menstrual. El cloruro de sodio reacciona con el nitrato de plata impregnado en el papel y forma una mancha blanca cuya intensidad depende de la concentracin de cloruro de sodio. La mujer debe tomar una muestra de su secrecin cervical con un hisopo y colocarlo en el papel impregnado de nitrato de plata, en la cuadrcula correspondiente a ese da. Las manchas se comparan contra un patrn preparado previamente, con distintas concentraciones de cloruro de sodio, lo

234

que permite reconocer las manchas con concentraciones propias del incremento preovulatorio de cloruro de sodio en el mucus. Despus de la ovulacin se atena nuevamente la intensidad de las manchas. El mtodo permite sospechar la inminencia de la ovulacin, aunque no se puede predecir con exactitud. El procedimiento puede ser til para detectar la ovulacin, pero sus principales inconvenientes son el temor de la mujer a introducir el hisopo, el adiestramiento que necesita y la posibilidad de infecciones cervicales por el dao en el cuello uterino.38
Conductividad trmica de la mama

Medida de la simetra corporal

Durante la ovulacin se produce un aumento de la temperatura de las mamas que puede registrarse por termografa. Estos cambios se han utilizado para detectar la ovulacin, pero han tenido poca aceptacin en la prctica.88
Medida de la presin de CO2 expiratoria

Los tejidos blandos pareados, como las mamas, los dedos y las orejas, no son simtricos y pueden variar sus medidas durante el perodo ovulatorio. Scutt y Manning, 90 midieron el tamao de las orejas, y del tercero, el cuarto y el quinto dgito de ambas manos, y hallaron que pueden establecer el momento de la ovulacin por la asimetra corporal, comprobando la misma por US. La asimetra es menor el da de la ovulacin (da 0), disminuyendo un promedio del 30 % desde el da -1 al da 0. Los autores sealan que se producen cambios significativos entre los das -2 y -1 y entre los das -1 y 0. Estos hallazgos pueden tener implicaciones prcticas.
MTODOS DE PREDICCIN DE LA OVULACIN

La presin de CO2 al final de la expiracin es mayor durante la fase folicular que en la luteal y, a diferencia de la temperatura basal, tiene cambios significativos 1 a 2 das antes del pico ovulatorio de LH. Estos cambios pueden utilizarse para detectar la ovulacin, pues no son influidos por la actividad fsica, ni sufren cambios circadianos.89
Impedancia elctrica de la vagina

La medida de la impedancia elctrica de la vagina se expresa en ohmios (rangos de 0200 ) y se mide con electrodos vaginales que se introducen en la vagina mientras la mujer permanece acostada. Antes de la ovulacin, la impedancia disminuye y, por tanto, se ha usado como un mtodo de deteccin y prediccin de la ovulacin. Aunque es menos til que las determinaciones urinarias de LH, en algunos casos puede detectar el da ovulatorio, pues disminuye del 15 al 20 % a las 24 a 48 h despus de la administracin de hCG y la ovulacin ocurre igualmente 24 a 48 h despus de la administracin de esta hormona.24

La identificacin de la ovulacin es importante, pero la prediccin de la misma es esencial en el tratamiento de la infertilidad. No todos los mtodos utilizados para investigar la ovulacin son mtodos capaces de predecirla y algunos tienen el inconveniente de que necesitan equipos costosos, son molestos y consumen demasiado tiempo y recursos. La especificidad, la sensibilidad, y el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los mtodos que se han utilizado para predecir la ovulacin determinan su utilidad; pero estos parmetros pueden variar segn el mtodo utilizado para investigarlos. En este sentido, es excelente el trabajo realizado por Grinsted y colaboradores24 (cuadro 7.11). La mayora de los mtodos para investigar la ovulacin tiene poca utilidad para predecir la misma. Con este fin se han usado varios mtodos hormonales, biolgicos y biofsicos. No obstante, las determinaciones hormonales en la sangre o en la orina son los procedimientos ms tiles para predecir la ovulacin; en particular, la determinacin de LH, que se utiliza para evaluar los otros mtodos (cuadro 7.12).
Determinaciones hormonales Deteccin del pico de hormona luteinizante

La determinacin de LH es el mtodo primario para predecir la ovulacin y el res-

235

Cuadro 7.11. Valor de los mtodos de prediccin de la ovulacin Prueba

Especificidad % 98 (96) 85 (83) 96 (98) 96 (100) 68 (83) 88 (89) 93 (90) 87 (74) 89 (93) 59 (44) 32 (43) 41 (65) 62 (76) 77 (83) 84 (88) 93 (95) 93 (93) 77 (93) 65 (70) Sensibilidad % 74 (83) 42 (58) 43 (58) 86 (58) 77 (58) 58 (73) 20 (23) 89 (100) 67 (75) 95 (92) 100 (100) 85 (67) 80 (58) 70 (58) 65 (58) 30 (17) 10 (14) 20 (18) 25 (23) VPP % 90 (83) 38 (44) 69 (88) 83 (100) 35 (44) 54 (62) 33 (43) 59 (47) 28 (29) 30 (33) 29 (35) 38 (41) 47 (50) 54 (58) 55 (50) 25 (33) 17 (22) VPN % 96 (96) 88 (90) 89 (91) 97 (92) 93 (90) 90 (93) 88 (85) 97 (100) 99 (96) 100 (100) 90 (88) 92 (87) 90 (88) 90 (88) 82 (80) 81 (81) 80 (78) -

LH urinaria positiva el da 0 Duplicacin de concentracin srica de LH el da 0 Duplicacin de concentracin srica de FSH el da 0 Pico de E2 da - 1 E2 srico 0,7 nmol/L da 0 Impedancia vaginal interpretada al medirse Impedancia vaginal 80 % del valor inicial del da 0 Impedancia vaginal 90 % del valor inicial del da 0 Nadir de impedancia vaginal da 0 Mucus cervical con punteo 4 el da 0 Dimetro folicular 18 mm que el da 0 Dimetro folicular 20 mm que el da 0 Dimetro folicular 22 mm que el da 0 Dimetro folicular 24 mm que el da 0 Dimetro folicular 26 mm que el da 0 Dimetro folicular 28 mm que el da 0 Cada de 0,2 oC en la CTB el da 0 Aumento de 0,2 oC en la CTB el da + 1 Nadir en la CTB el da 0

Tomado de Grinsted J, Duelund-Jacobsen J, Grinsted L, et al. Prediction of ovulation. Fertil Steril 1989; 52:388. VPP: valor predictivo de la prueba positiva. VPN: valor predictivo de la prueba negativa. LH: hormona luteinizante. CTB: curva de temperatura basal corporal. FSH: hormona foliculoestimulante. E2: estradiol. El valor entre parntesis es el porcentaje en ciclos espontneos y fuera del parntesis es el porcentaje total.

Cuadro 7.12. Principales mtodos para predecir la ovulacin

Biolgicos Nadir de la CTB Dolor medio menstrual Bioqumicos Pico de LH Pico de E2 17-OHP Duplicacin de FSH da LH 0 Biofsicos Ultrasonido con folculo 18 mm Coincide con el pico de LH en el 40 % de los ciclos Puede coincidir con la ovulacin en el 39 % de los ciclos de las mujeres que lo presentan La ovulacin se produce el da pico de LH + 1 El pico de E2 se produce el da del pico de LH - 1. Es decir, 2 das antes de la ovulacin Comienza a elevarse entre 24 y 72 h antes de la ovulacin La ovulacin se produce el da de la duplicacin de la FSH + 1

Si el folculo es 18 mm el da del pico de LH, slo puede predecir la ovulacin en el 30 % de los ciclos Disminucin de la impedancia vaginal Disminuye 10-20 % los valores basales el da de la ovulacin Test cervical El da mximo de produccin de mucus se produce 0,450,9 das antes de la ovulacin

17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. CTB: curva de temperatura basal. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante.

236

to de los mtodos pueden ser considerados como complementarios. La excrecin urinaria de LH puede medirse incluso por el propio paciente con avos comerciales que detectan niveles de LH mayores que 50 U/L, con una efectividad del 84 al 99 %. La ovulacin se produce el da del pico de la LH + 1. La determinacin urinaria de LH positiva el da 0 tiene una especificidad del 98 %, sensibilidad del 74 %, VPP del 90 % y un VPN del 96 %. 24 La deteccin del pico de LH en la sangre, segn diferentes criterios (duplicacin de sus valores previos, niveles mayores o iguales que 50 U/L y valor mayor o igual que 5 veces el promedio de 3 determinaciones basales), tiene menor utilidad que su determinacin urinaria. Esto se debe posiblemente a las oscilaciones que presentan las determinaciones sanguneas comparadas con las urinarias y a la posibilidad de omitir el pico de LH en las determinaciones sanguneas. Por otra parte, la determinacin urinaria de LH con avos comerciales es ms sencilla y menos costosa. La recogida de las orinas de 24 horas debe fraccionarse en 2 muestras en el da para detectar mejor el pico.24,46,47
Deteccin del pico del estradiol

se como un mtodo para predecir la ovulacin, con un VPP en el 69 % y un VPN en el 88 % de los ciclos. Si la duplicacin de los valores basales de FSH se produce el da del pico de LH, la ovulacin se produce el da del pico de LH + 1. La determinacin de FSH es complementaria de la del pico de LH, al igual que el resto de los mtodos de prediccin de la ovulacin (Fig. 7.9).
Deteccin de la 17-Hidroxiprogesterona

La 17-hidroxiprogesterona tiene un comportamiento similar a la P durante el ciclo menstrual, pero a diferencia de esta su elevacin preovulatoria es ms precoz, ms constante y ms evidente. Sus valores pueden aumentar en la sangre entre 24 y 72 h antes de la ovulacin y, por tanto, pueden usarse para predecir la ovulacin88 (Fig. 7.10).
Impedancia elctrica de la vagina

La deteccin del pico de E2, el da del pico de LH -1, ha demostrado ser un buen mtodo para la prediccin de la ovulacin con el 96 % de especificidad, el 86 % de sensibilidad, el 69 % de VPP y 89 % de VPN. El E2 alcanza valores medios de 295 63,8 pg/ mL el da del pico y, a diferencia de la LH, las determinaciones sanguneas de E2 son ms tiles para predecir la ovulacin que las determinaciones urinarias.24,48,49
Deteccin del pico de la hormona foliculoestimulante

Es un mtodo relativamente poco usado que podra ser de inters. La impedancia vaginal disminuye preovulatoriamente y aunque es menos til su medida que las de las determinaciones urinarias de LH, en algunos casos, puede precisar el da ovulatorio y predecir la ovulacin. La impedancia vaginal disminuye del 15 al 20 % sus valores basales a las 24 a 48 h despus de la administracin de la hCG, lo que coincide con la ovulacin que se produce 24 a 72 h despus

El pico de FSH es menos evidente y constante que el de LH y, por tanto, su determinacin no se utiliza en la prctica diaria para detectar la ovulacin. No obstante, la duplicacin de los valores previos preovulatorios de FSH, el da del pico de la LH, puede usar-

Fig. 7.9. Variaciones de la FSH Durante el Ciclo Menstrual. La duplicacin de los valores de FSH el da del pico de LH puede predecir la ovulacin en 69 % de los ciclos. La ovulacin se produce el da del pico de LH + 1.

237

pacientes el pico de LH coincide con el nadir de la CTB. Tambin se ha utilizado el clculo del da de la ovulacin basado en ciclos previos.24,43 En general, la CTB no es un mtodo adecuado para predecir la ovulacin pues tiene valores predictivos muy bajos.
Examen del mucus cervical.

Fig. 7.10. Variaciones de la 17-hidroxiprogesterona Durante el Ciclo Menstrual. La 17-OHP tiene un comportamiento similar a la progesterona durante el ciclo menstrual, pero su elevacin preovulatoria es ms precoz, ms constante y ms evidente. La ovulacin se produce entre 24 y 72 h despus de la elevacin de la 17-OHP en sangre.

de la administracin de esta hormona.24 Algunos autores hallan diferencia en el comportamiento de la impedancia vaginal entre los ciclos naturales y los estimulados con citrato de clomifeno, pero otros autores no hallan estas diferencias.91,92
Ultrasonografa folicular

La ovulacin se reconoce en el US por la desaparicin del folculo, la disminucin de su tamao al da siguiente de la ovulacin, o por una reduccin de su dimetro mayor que 5 mm en el US evolutivo, realizado 56 a 60 h despus de administrada la hCG.80 El valor predictivo de la ovulacin del US es poco til ya que la ovulacin puede producirse con distintos dimetros del folculo y ello le resta valor al estudio.24 El ultrasonido transvaginal doppler-color permite mapear los vasos intraovricos y detectar el inicio del proceso ovulatorio, antes de la ruptura folicular, lo que resulta muy til para dirigir el coito y la inseminacin y puede ser de gran utilidad para estudiar la respuesta folicular a la hCG en los ciclos con esquemas de hiperestimulacin ovrica controlada (HOC).93
Temperatura basal corporal

El mucus cervical es ptimo en el momento de la ovulacin y su ausencia tiene un valor predictivo negativo alto, a menos que exista una lesin del cuello uterino que impida su respuesta al estmulo hormonal. Adems, como puede producirse una respuesta ptima del mucus cervical en ciclos anovulatorios hiperestrognicos, el VPP es de slo el 29,3 %, lo que le resta valor como ndice para predecir la ovulacin. 24 Barrat y colaboradores,43 comunicaron que slo en el 49 % de los ciclos coincide el pico de LH con el punteo cervical, ello resta valor al mtodo de Insler para pronosticar la ovulacin, comparado con las determinaciones urinarias de LH que pueden predecir la ovulacin en el 84 % de los ciclos. En general, el comienzo de la aparicin del mucus cervical se produce 5 a 9 das antes del pico de LH, con un rango de 3 a 12 das. Hay una media de 6,3 das de mucus, con rangos de 0 a 14 das. El da de la mxima produccin de mucus se produce generalmente 24 horas despus del pico de LH. Es decir, 0,45 a 0,9 das antes de la ovulacin, con un rango de unos 2 das antes y 3 despus. En relacin con el dimetro folicular mximo en el US, el mucus aparece 6,2 das antes del dimetro folicular mximo y el da cspide de mucus se produce 0,58 das despus del da de mximo desarrollo folicular.2
Dolor ovulatorio o intermenstrual (Mittelschmerz)

En ocasiones se ha usado el nadir de la CTB para predecir la ovulacin, pero su utilidad es limitada pues slo en el 40 % de las

Aunque la mayora de los autores lo consideran un signo preovulatorio u ovulatorio, no es til para predecir la ovulacin pues slo el 32 % de las mujeres lo presentan y el 39 % tienen el dolor en el perodo posovulatorio.23,24

238

A manera de conclusiones sobre los mtodos para detectar y predecir la ovulacin pudiramos precisar que:
No hay un mtodo ideal para detectar y predecir la ovulacin La eleccin del mtodo para investigar la ovulacin depende de los problemas clnicos, de la aceptacin de la paciente, de los recursos locales y de los especialistas disponibles Los mtodos biolgicos deben conocerse bien por mdicos y pacientes Las pruebas bioqumicas deben hacerse con un riguroso control de calidad Se recomienda usar simultneamente dos o ms mtodos para investigar la ovulacin y considerar ovulatorio el ciclo cuando 2 mtodos demuestren la ovulacin El embarazo es el mejor punto de referencia para evaluar el resto de los mtodos de deteccin de la ovulacin Los mejores mtodos para predecir la ovulacin, con el mayor valor predictivo positivo y negativo, son el pico urinario de eliminacin de la LH el da 0 y el pico de E2 el da -1 El tamao folicular no es til para predecir la ovulacin El dolor medio menstrual es referido por pocas mujeres y puede presentarse antes o despus de la ovulacin La impedancia vaginal vara de ciclo a ciclo y entre las diferentes mujeres La CTB predice pocas ovulaciones

8. 9. 10.

11. 12.

13. 14. 15. 16. 17. 18.

19.

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Captulo

INDUCTORES DE LA OVULACIN
ANTECEDENTES HISTRICOS DE LA INDUCCIN DE LA OVULACIN CLASIFICACIN TERAPUTICA DE LAS PACIENTES CLASIFICACIN DE LOS INDUCTORES DE LA OVULACIN Inductores de la ovulacin de accin hipotlamo-hipofisaria Antiestrgenos Agonistas dopaminrgicos Estrgenos y progestgenos Inductores de la ovulacin de accin hipofisaria Hormonas liberadoras de gonadotropinas (Gn-RH o LH-RH) Inductores de la ovulacin de accin sobre los ovarios Radioterapia ovrica Diatermia y ultrasonido ovrico Cauterizacin de los ovarios Reseccin en cua de los ovarios Gonadotropinas humanas: hMG + hCG y FSH + hCG Combinaciones de accin Inductores de la ovulacin + estrgenos CC + hCG CC + hMG + hCG CC + Gn-RHp Gn-RHp + hCG Gn-RHa + hMG o FSH + hCG Anticonceptivos + inductores de la ovulacin hGH + hMG + hCG Otros procedimientos Hormonas tiroideas Hormonas glucocorticoideas Psicoterapia Insulinosensibilizadores SELECCIN DE LOS CASOS PARA TRATAMIENTO Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL Pacientes con niveles elevados de FSH Pacientes con niveles elevados de PRL Pacientes con niveles elevados de LH Pacientes con trastornos de la funcin tiroidea BIBLIOGRAFA

No existe rama de la teraputica humana que no tenga sus problemas particulares, la induccin de la ovulacin no es una excepcin. El ideal de un tratamiento cualquiera es la completa restauracin de la funcin alterada, sin que se produzcan efectos colaterales indeseables. En varias enfermedades endocrinas, dicha restauracin puede lograrse fcilmente con el empleo de la teraputica hormonal sustitutiva adecuada. Sin embargo, la gnada es nica en este sentido y en ella una restauracin teraputica completa requiere la recuperacin de su funcin hormonal y, adems, de la funcin reproductora. La funcin hormonal de la gnada femenina ha sido fcil de sustituir gracias a la utilizacin de las hormonas esteroideas sexuales. No obstante, no existe an el sustituto del vulo y es necesario lograr inducir la ovulacin para lograr restaurar la fun-

cin reproductora. En la actualidad es posible restaurar la funcin hormonal ovrica y la ovulacin de diferentes formas, lo que se aprovecha para resolver problemas de infertilidad, anticoncepcin y para el diagnstico diferencial de enfermedades que se acompaan de alteraciones del eje hipotlamohipofiso-gonadal. El tratamiento de la anovulacin no est exento de riesgo y su induccin es razonable cuando se desea obtener una gestacin. Sin embargo, en ocasiones el objetivo primario es la restauracin de los trastornos funcionales del eje gonadal y, en consecuencia, la normalizacin de los trastornos menstruales, y no precisamente el embarazo.
ANTECEDENTES HISTRICOS DE LA INDUCCIN DE LA OVULACIN

El tratamiento de la falla ovulatoria es un problema de considerable inters biol-

242

gico y clnico. Hasta la dcada del 50, la correccin de factores sicognicos alterados, la reseccin en cua de los ovarios, la medicacin tiroidea, los glucocorticoides y la radioterapia hipofisaria y de los ovarios, eran las posibilidades teraputicas utilizadas.1-10 Las gonadotropinas de origen animal tenan poca utilizacin clnica, debido a la diferencia entre especies y la consecuente induccin de anticuerpos que producan alergias y prdida de su efectividad. Por otra parte, las gonadotropinas hipofisarias eran de muy difcil obtencin. Cuatro grandes acontecimientos transformaron las posibilidades del tratamiento con los inductores de la ovulacin: 9-21 1. 2. La obtencin del citrato de clomifeno (CC), compuesto antiestrognico sinttico capaz de inducir la ovulacin. La obtencin de gonadotropinas humanas de orina de mujeres menopusicas, la gonadotropina menopusica humana (hMG); y de orina de mujeres embarazadas, la gonadotropina corinica humana (hCG). El descubrimiento y la sntesis de compuestos agonistas dopaminrgicos, para inducir la ovulacin en casos con hiperprolactinemia. La sntesis de los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRHa).

y comparar los resultados obtenidos22,28 (cuadro 8.1). Las pacientes tambin pueden ser clasificadas en 6 grupos,29,30 segn los resultados de los principales estudios hormonales, indicados habitualmente en pacientes con una infertilidad femenina (cuadro 8.2).
CLASIFICACIN DE LOS INDUCTORES DE LA OVULACIN

Muchos son los procedimientos teraputicos para inducir la ovulacin, algunos de ellos slo tienen inters histrico en la actualidad, y otros son ms recientes y no han sido evaluados a plenitud. De acuerdo con el sitio predominante de su accin, los inductores de la ovulacin pueden clasificarse segn el cuadro 8.3.31
Inductores de la ovulacin de accin hipotlamo-hipofisaria

3.

4.

CLASIFICACIN TERAPUTICA DE LAS PACIENTES

Dentro de este grupo se han usado medicamentos antiestrognicos, agonistas dopaminrgicos y hormonas esteroideas sexuales, los dos primeros grupos son los ms efectivos. Entre las drogas antiestrognicas se hallan una serie de compuestos sintticos, como el clomifeno, ciclofenilo, tamoxifeno y el epimestrol, cuyas estructuras qumicas tienen similitudes con la del dietilestilbestrol. Este parecido con los estrgenos, al mismo tiempo que le confiere una accin estrognica dbil, explica su mecanismo de accin, pues reaccionan con sus receptores pero no producen sus efectos.
Antiestrgenos

Cuando se quiere inducir la ovulacin es imprescindible una adecuada clasificacin de las pacientes para la obtencin de buenos resultados durante el tratamiento. Ello facilita de forma considerable la seleccin del esquema de tratamiento que se debe aplicar en cada paciente. En este sentido es de gran utilidad la clasificacin teraputica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), que los divida inicialmente en 3 grupos y con posterioridad en 7 grupos de pacientes, de acuerdo con el origen del trastorno, con la finalidad de mejorar sus posibilidades teraputicas

Clomifeno. El CC es un compuesto no esteroideo derivado del triaril etileno, su estructura qumica es parecida al estrgeno sinttico dietilestilbestrol. Su denominacin qumica corresponde al citrato de (1-[p-(dietilaminoetoxi) fenil]-1, 2-difenil-2-cloroetileno. Tiene formas isomricas cis y trans, la forma cis es significativamente ms potente que la forma trans. Los preparados comerciales consisten en una mezcla de ambas configuraciones isomricas en una proporcin 1:1.22-24,32-36

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Cuadro 8.1. Clasificacin teraputica de la infertilidad femenina segn la organizacin mundial de la salud
1. Grupo I: Fallo hipotlamo-hipofisario 2. Grupo II: disfuncin hipotlamohipofisaria 3. Grupo III: Falla ovrica 4. Grupo IV: Alteraciones congnitas adquiridas del tracto genital 5. Grupo V: Pacientes hiperprolactinmicas con lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria 6. Grupo VI: Pacientes hiperprolactinmicas sin lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria 7. Grupo VII: Mujeres Amenorreicas con lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de produccin estrognica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y sin lesin ocupativa en la regin hipotlamo hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con produccin estrognica evidente, niveles de PRL no elevados. Las gonadotropinas son normales Mujeres amenorreicas, sin signos de produccin estrognica ovrica y niveles de FSH elevados Mujeres amenorreicas que no presentan sangrado vaginal despus de cursos repetidos de administracin de estrgenos Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con elevacin de los niveles de PRL y evidencia de lesin ocupativa en la regin hipotlamo-hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con produccin estrognica variable, niveles de PRL elevados y sin lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de produccin estrognica ovrica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y evidencia de una lesin ocupativa de espacio en la regin hipotlamo-hipofisaria

Cuadro 8.2. Clasificacin de las pacientes infrtiles segn resultados de los estudios hormonales
1. Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL (Grupo I y Grupo VII de la OMS) 2. Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL (Grupo II y Grupo IV de la OMS) 3. Pacientes con niveles elevados de FSH (Grupo II de la OMS) 4. Pacientes con niveles elevados de PRL (Grupo V y Grupo VI de la OMS) 5. Pacientes con niveles elevados de LH (Grupo II con poliquistosis ovrica) 6. Pacientes con trastornos de la funcin tiroidea

La semejanza estructural de estos medicamentos con los estrgenos es la clave de su mecanismo de accin, ya que les permite 244

su unin a los receptores estrognicos. Como no son estrgenos propiamente dicho y su accin estrognica es dbil, no pueden ejercer un efecto estrognico significativo a las dosis habitualmente usadas y al interactuar con los receptores estrognicos bloquean la unin de los estrgenos con estos y no permiten la transmisin del mensaje hormonal de los estrgenos endgenos al ncleo de las clulas. Esta accin del CC es dependiente de la dosis y puede ocurrir en el hipotlamo, la hipfisis, el ovario, el tero y a nivel del cuello uterino. A altas dosis su accin estrognica puede sobrepasar su efecto antiestrognico (Fig. 8.1). Por lo antes expuesto, el hipotlamo no puede percibir el verdadero nivel de estrgenos circulantes, ni estos pueden ejercer su efecto de retroalimentacin negativa, por lo que se produce un aumento de la liberacin

Cuadro 8.3. Clasificacin de los inductores de la ovulacin segn su sitio de accin

1. De accin hipotlamo-hipofisaria Antiestrgenos: clomifeno, ciclofenilo, tamoxifeno y epimestrol Agonistas dopaminrgicos: L-dopa y derivados de la ergocornina (bromocriptina, metergolina, lisuride, lergotrile, pergolide y cabergolina) Estrgenos y progestgenos 2. De accin hipofisaria Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LH-RH) 3. De accin sobre los ovarios Radioterapia ovrica Diatermia y ultrasonido Cauterizacin ovrica Reseccin en cua de los ovarios hMG + hCG y FSH + hCG 4. Combinaciones de accin Inductores de la ovulacin + estrgenos CC + hCG CC + hMG + hCG: secuencial y simultneo CC + Gn-RHp Gn-RHp + hCG Gn-RHa + hMG + hCG Anticonceptivo + inductores de la ovulacin hGH + hMG + hCG 5. Otros procedimientos Hormonas tiroideas. Hormonas glucocorticoideas. Psicoterapia Insulinosensibilizadores

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Fig. 8.1. El dietilestilbestrol fue el primer producto no esteroideo con accin estrognica y usos similares al estradiol. El citrato de clomifeno es un compuesto no esteroideo con propiedades estrognicas y antiestrognicas, derivado del triaril etileno. Por su accin antiestrognica en el hipotlamo se utiliza en la induccin de la ovulacin.

de la Gn-RH que alcanza la hipfisis a travs del sistema de vasos portales y estimula la liberacin de gonadotropinas hipofisarias. Este aumento de las gonadotropinas, especialmente de la FSH, puede compararse con el incremento inicial que ocurre durante un ciclo ovulatorio normal. Al igual que ocurre en el ciclo normal, el aumento de FSH estimula el crecimiento y la madu-

racin de un grupo de folculos, lo que desencadena todos los cambios morfolgicos y hormonales que se producen en el folculo, hasta culminar en la ovulacin y la subsiguiente fase luteal. Se considera que cuando los niveles estrognicos alcanzan los valores crticos preovulatorios, capaces de desarrollar un mecanismo de retroalimentacin positivo y de disparar el pico ovula-

245

torio de gonadotropinas, el hipotlamo est liberado de la accin del CC y es capaz de responder a las seales de los estrgenos endgenos.24 La teraputica con estos medicamentos inicia una secuencia de hechos que fisiolgicamente se producen durante un ciclo ovulatorio normal y su efectividad depender de la capacidad del eje hipotlamohipfiso-gonadal para desarrollar esta respuesta. Es el tratamiento inicial de eleccin para las pacientes del grupo II. Los esquemas con CC suelen iniciarse el da 3 5 del ciclo, despus de un sangrado uterino espontneo o inducido. La dosis inicial es de 50 a 100 mg diarios durante 5 das y se administra habitualmente durante 3 ciclos consecutivos. Si con estas dosis no se consigue la ovulacin puede aumentarse a 10 das su administracin o elevar paulatinamente la dosis diaria a 150, 200 250 mg diarios durante 5 das. Cada nueva dosis se administra durante 2 a 3 ciclos antes de pasar a una dosis superior. Si no se produce la ovulacin con 250 mg/da durante 5 das, puede considerarse que la paciente es refractaria al CC37-41 (Fig. 8.2). La ovulacin se produce generalmente de 4 a 7 das despus de la ltima dosis de CC y deben orientarse las relaciones sexuales el da de la ovulacin y los das antes y despus de la misma, o en das alternos la se-

mana siguiente al tratamiento. Es aconsejable evaluar cada ciclo con ms de un mtodo de seguimiento de la maduracin del folculo y/o de deteccin de la ovulacin. La curva de temperatura basal (CTB),42 la calidad del mucus cervical,43, 44 el ultrasonido,45-47 las dosificaciones de estrgenos y progesterona (P) y la de sus metabolitos urinarios, 48-50 son los mtodos ms usados. El tratamiento con CC induce la ovulacin en el 50 al 80 % de las mujeres tratadas. Sin embargo, el porcentaje de embarazo es mucho menor y generalmente oscila entre el 20 al 30 % de los casos.51-54 Estas discrepancias se han atribuido a: una mala seleccin de los casos; 28 dosis inadecuadas; insuficiencia luteal en el 20 al 30 % de los casos;24,28,55 efecto antiestrognico del CC sobre la calidad del mucus cervical y el endometrio;55-59 abortos tempranos no detectados;24, 60 transporte ovular acelerado en las trompas; aumento inadecuado de las gonadotropinas, en su cantidad o en el momento, y a la no expulsin fsica de un vulo maduro, como sucede en diferentes trastornos de desacoplamiento de los mecanismos de ovulacin-luteinizacin (folculo luteinizado no roto, ovulacin centrpeta, folculo vaco, atresia folicular y defectos en la fase luteal).61 Por otra parte, la ovulacin es slo uno de los mltiples eventos necesarios para que se produzca la gestacin y pueden existir

Fig. 8.2. Esquema de Tratamiento con Citrato de Clomifeno. El CC se administra en dosis de 50-250 mg diarios, durante 5 das, a partir del da 3-5 del ciclo. Debe comenzarse con las dosis menores, particularmente en pacientes con ovarios poliqusticos

246

otros factores causantes de infertilidad en la pareja.28,62 El porcentaje de embarazos mltiples, generalmente gemelar, oscila alrededor del 10 % y el de abortos alrededor del 20 %. Las complicaciones ms frecuentes durante la utilizacin del CC son: distensin o dolor abdominal; sofocaciones vasomotoras; nuseas y vmitos; molestias mamarias; sntomas visuales; cefaleas; sequedad o cada del cabello, y la hiperestimulacin ovrica que es la ms importante, aunque mucho menos frecuente y de menor intensidad que la producida con el uso de las gonadotropinas humanas.62-67 En el cuadro 8.4 se muestran los resultados con los esquemas de citrato de clomifeno, ciclofenilo y bromocriptina, en diferentes series publicadas por el autor. Ciclofenilo. El ciclofenilo es un compuesto sinttico estructuralmente relacionado con el dietilestilbestrol que produce un aumento de los niveles de gonadotropinas en sangre. Su denominacin qumica es cis(pacetoxifenil)-ciclohexilidene-metano y sus efectos antiestrognicos son pobres.31,62 Su Cuadro 8.4. Tratamiento de la Anovulacin con Clomifeno, Ciclofenilo y Bromocriptina.
Tratamiento Ovulacin Pac. Ciclos Pac. Ciclos Emb. No No No % %

Clomifeno 250 mg/ciclo 500 mg/ciclo Ciclofenilo 500 mg/ciclo 1800 mg/ciclo 4 000 mg/ciclo 200 mg /da todo el ciclo Bromocriptina 2,5 mg/da

14 5 10 11 13 12 13

55 10 24 28 24 31 26

85,7 60,0 80,0 72,7 46,1 58,3 76,9

74,5 60,0 58,3 78,9 79,2 38,9 84,6

1 1 2 1 1 0 3

Datos tomados de series del autor y de: Padrn RS, Hung S y Arce B. Tratamiento de la anovulacin con ciclofenilo. Rev Cub Obstet Ginecol 1981; 7:364. Padrn RS, Hung S y Prez M. Tratamiento de la anovulacin con L-Dopa y bromoergocriptina. Rev Cub Obstet Ginecol 1979; 5:355. Padrn RS, Hung S y Arce B. Tratamiento de la anovulacin con la combinacin clomifeno-HCG. Rev Cub Obstet Ginecol 1978; 4:53.

indicacin y utilizacin son similares al CC. Las dosis iniciales son de 100 a 200 mg/da durante 5 das, aunque se han utilizado dosis de 500 a 800 mg/da durante 5 a 10 das. El coito es dirigido en forma similar a la indicada para el CC. El porcentaje de ovulacin se ha comunicado entre el 32 y 64 % y el de embarazo entre el 4 y 22 %. Entre sus efectos secundarios se han descrito, agrandamiento ovrico, llamaradas de calor, dolor abdominal, nuseas y vmitos. El porcentaje de embarazos mltiples es menor que con el CC. El ciclofenilo no produce sndrome de hiperestimulacin ovrica, por tal motivo es recomendable su uso en pacientes que se desea madurar o restablecer el funcionamiento del eje sin la obtencin de embarazo.68-74 Tamoxifeno. Es un agente no esteroideo sinttico con efecto antiestrognico, de composicin qumica relacionada remotamente con el dietilestilbestrol. Su denominacin qumica es 1-(4-[2-dimetilaminoetoxy]fenil) trans-1, 2 difenil-1-buteno8,31 (Fig. 8.3). Est indicado en pacientes anovuladoras del grupo II. La dosis inicial es de 10 mg 2 veces al da durante 4 das, comenzando a partir del segundo da del ciclo menstrual. En caso de no lograr inducir la ovulacin las dosis pueden incrementarse progresivamente hasta 20 a 40 mg 2 veces al da, durante 4 das. Se ha logrado conseguir ovulacin en el 76 % de las pacientes y embarazo en el 34 %. El agrandamiento ovrico ligero se ha presentado en el 6 % de los casos, pero no se produce hiperestimulacin ovrica severa. Pueden producirse nuseas, llamaradas de calor y alucinaciones. De manera general, los efectos colaterales indeseables son menos frecuentes y menos severos que con el CC, pero su efectividad tambin es menor.75-77 El tamoxifeno y sus derivados, por su propiedad de unirse a los sitios receptores estrognicos tipo II y su accin antiproliferativa, se utilizan ampliamente en el tratamiento del cncer de mama en los ltimos aos.78-84 Tambin en tumores gliales,85 en la fibrosis retroperitoneal y otras alteraciones.86,87 En uso prolongado, se le ha sealado la posibilidad de producir plipos y

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Fig. 8.3. El tamoxifeno, por su estructura qumica emparentada con el dietilestilbestrol es un antiestrgeno no esteroideo que inhibe competitivamente la unin del estradiol a los receptores de alta afinidad de esta hormona y puede actuar como un agonista estrognico parcial o total.

carcinoma endometrial,88-90 neuritis ptica 91 y otras complicaciones.92-96 Epimestrol. Es un compuesto no esteroideo sinttico relacionado tambin con los estrgenos. La dosis utilizada es de 5 mg diarios durante 10 das, a partir del da 5 del ciclo menstrual.22,97 Es ms txico y menos efectivo que el CC y se ha abandonado su uso en la actualidad. Al igual que el tamoxifeno y el ciclofenilo, no supera al CC como inductor de la ovulacin.
Agonistas dopaminrgicos

L-dopa. Se acepta que existen mecanismos hipotalmicos de liberacin de las gonadotropinas hipofisarias mediados por las catecolaminas, desde que Kamberi demostr, en 1971, que la administracin de la dopamina en el tercer ventrculo aumentaba la liberacin de FSH y LH; y que no suceda as, cuando se administraba la droga directamente en los vasos portales hipofisarios o en la propia hipfisis.98 La L-dopa es metabolizada a dopamina y sta a noradrenalina por las neuronas hi248

potalmicas de la eminencia media, estimulando la produccin y liberacin del factor inhibidor de la liberacin de PRL (PIF) y de la Gn-RH. Esto trae como resultado una disminucin de la liberacin de PRL y un aumento de la secrecin de gonadotropinas. Se ha usado la L-dopa en la correccin de la hiperprolactinemia. En varias pacientes se puede lograr la mejora de sta, la induccin de la ovulacin, la restauracin de las menstruaciones y el embarazo. Las dosis usadas varan, pero generalmente son de 500 mg 4 veces al da hasta mejorar la galactorrea, esperar la restauracin de las menstruaciones y que se produzca el embarazo.99-101 Su efectividad y tolerancia son menores que la de los derivados de la ergocornina y ha sido desplazada por estos en el tratamiento de la hiperprolactinemia.102 Derivados de la Ergocornina. La hiperprolactinemia puede producir infertilidad en el 25 a 45 % de los casos.103,104 La bromocriptina, metergolina, lisuride y lergotrile son alcaloides derivados del cornezuelo de centeno utilizados en el tratamiento de las hiperprolactinemias de cualquier causa.

La bromocriptina ha sido el derivado de la ergocornina ms utilizado y el prototipo de este grupo de medicamentos.18,19,105-107 Bromocriptina. La bromocriptina es un alcaloide derivado del cornezuelo de centeno cuya denominacin qumica corresponde a la 2-bromo -ergocriptina. Por su accin agonista dopaminrgica es capaz de disminuir los niveles elevados de PRL, restablecer el funcionamiento del eje gonadal, la secrecin de gonadotropinas, la ovulacin y la posibilidad de embarazo. En los prolactinomas, acta sobre el sistema retculo endoplasmtico rugoso, el aparato de Golgi, el ncleo y los nucleolos de las clulas tumorales secretoras de prolactina (PRL); disminuyendo su volumen citoplasmtico y la actividad mittica, con reduccin gradual del tamao tumoral en el 40 a 80 % de los casos.108-110 Es el tratamiento de eleccin en pacientes con cualquier causa de hiperprolactinemia, pero son habituales las recidivas al suspender el medicamento en pacientes con prolactinoma. Luego de una dosis de 2,5 mg de bromocriptina, puede suprimirse hasta el 80% de los niveles de PRL y permanecer suprimido por lo menos 11 horas. Segn Thorner y colaboradores,111 la bromocriptina, el pergolide y la lisurida tienen eficacia similar, pero el pergolide tiene la ventaja prctica que la dosis diaria puede ser administrada una vez al da. La bromocriptina se

administra habitualmente en dosis iniciales de 2,5 a 5 mg diarios y debe mantenerse la dosis inicial durante 1 a 2 meses, hasta que se reduzcan los valores de PRL y se restablezca la ovulacin. En caso contrario, puede aumentarse progresivamente la dosis. En el 80 al 90 % de las pacientes se normalizan los niveles de PRL y se restablecen sus ciclos menstruales; y en el 60 al 70 % se logra el embarazo102,103,104,111 (Fig. 8.4). Cabergolina. La cabergolina es un agonista D2 de larga duracin, que en dosis de 0,5 a 1 mg 2 veces por semana puede normalizar la hiperprolactinemia en el 93,3 % de las pacientes y restablecer la ovulacin o lograr el embarazo en el 71,6 %. En un estudio multicntrico reciente se obtuvieron mejores resultados y menos efectos secundarios que con la bromocriptina. 112 Cuando se usa algn agonista dopaminrgico, debe investigarse el restablecimiento de la ovulacin y evaluar a la pareja para descartar otras causas de infertilidad, al igual que con los otros mtodos de induccin de la ovulacin; adems, debe descartarse cuidadosamente la existencia de una tumoracin hipofisaria. Si no se produce el embarazo, luego de 6 meses de restablecida la ovulacin, debe mantenerse el tratamiento y combinarlo con otros mtodos de induccin de la ovulacin. Si se logra el embarazo, se recomienda suspender el medicamento por la posibilidad de produccin

Fig. 8.4. Esquema de tratamiento con bromocriptina. La bromocriptina en dosis de 2,5-5 mg diarios puede normalizar la PRL y restablecer la ovulacin en el 80-90 % de las pacientes hiperprolactinmicas. El 60-70 % puede lograr embarazo una vez normalizado los niveles de PRL. Una vez logrado el embarazo generalmente se suspende la administracin del medicamento.

249

de anomalas fetales, aunque esto no ha sido demostrado y algunos autores lo mantienen durante el embarazo. 113-115 En caso de tumoracin hipofisaria con crecimiento durante el embarazo, detectable por el empeoramiento de la cefalea y de los trastornos campimtricos, debe reanudarse la administracin de bromocriptina y, en casos severos, puede intentarse la microciruga hipofisaria por va transesfenoidal. Si es necesario recurrir a la ciruga transesfenoidal, no es preciso interrumpir el embarazo. Para ms detalles ver el captulo de Prolactina y reproduccin.
Estrgenos y Progestgenos

Basado en el efecto de retroalimentacin positiva que tienen los estrgenos en el perodo preovulatorio, cuando se produce un incremento geomtrico de los mismos y alcanzan valores preovulatorios capaces de disparar el pico ovulatorio de FSH y LH, se ha intentado inducir la liberacin de gonadotropinas y la ovulacin con hormonas esteroideas sexuales.25,116-119 Estos intentos han sido infructuosos y no se obtiene ningn beneficio con el uso de estrgenos para intentar inducir la maduracin folicular y la ovulacin durante su utilizacin, o luego de la suspensin de los mismos, intentando provocar el llamado efecto de rebote.62 Su principal indicacin en el tratamiento de la infertilidad es la asociacin con los inductores de accin antiestrognica para revertir el efecto de estos sobre el mucus cervical y tambin para mejorar las condiciones del tero, en pacientes con hipoplasia uterina, antes de utilizar el tratamiento inductor de la ovulacin.
Inductores de la ovulacin de accin hipofisaria Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LH-RH)

cular y la ovulacin. Est indicado en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo, anorexia nerviosa y otras causas de anovulacin hipotlamo-hipofisaria con alteracin en la liberacin de Gn-RH y una capacidad de respuesta hipofisaria conservada.119-122 Al inicio, sus resultados fueron contradictorios, pues por lo general se administraba en dosis de 100 a 200 g por va intramuscular una o varias veces al da durante varios das, sin tener en cuenta la liberacin pulstil fisiolgica propia de las gonadotropinas.123,124 Con la utilizacin de bombas de perfusin y la administracin pulstil de 5 a 20 g de Gn-RH (Gn-RHp), cada 60, 90 120 minutos por va subcutnea o endovenosa, hasta alcanzar la maduracin folicular y la ovulacin, se han obtenido resultados satisfactorios. El tratamiento debe suspenderse si luego de 4 semanas no se observa respuesta folicular, detectable por ultrasonografa u otros mtodos de seguimiento de la maduracin folicular125-130 (Fig. 8.5). Los riesgos de embarazos mltiples y de hiperestimulacin son menores, pues se mantienen los mecanismos de retroalimentacin negativa entre el ovario y la hipfisis. Los anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa) de depsito, por su liberacin continua, tienen una accin antagonista sobre la liberacin de FSH y LH, y son capaces de inhibir la funcin gonadal. Este efecto se ha utilizado en esquemas inductores de la ovulacin para disminuir la posibilidad de desarrollo del folculo dominante, evitar la elevacin prematura de LH, aumentar el nmero de folculos maduros y la recuperacin ovular en los esquemas de alta intensidad usados en las tcnicas de reproduccin asistida.131-133
Inductores de la ovulacin de accin sobre los ovarios Radioterapia ovrica

Desde la obtencin sinttica del decapptido anlogo de la Gn-RH (Pirogli-HisTrip-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-CONH2), activo por va endovenosa, intramuscular e incluso por va oral, ha sido ampliamente utilizado para inducir la maduracin foli-

La radioterapia hipofisaria y ovrica fue utilizada empricamente como agente inductor de la ovulacin, antes del descubrimiento del CC. 5 Su mecanismo de accin es desconocido, y su poca efectividad y la

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Fig. 8.5. Esquema de tratamiento con hormona liberadora de gonadotropinas en forma pulstil (Gn-RHp). Se administra GnRH en forma pulstil hasta lograr la maduracin folicular y la ovulacin. Puede combinarse con hCG para inducir la ruptura folicular una vez alcanzada su maduracin.

posibilidad de dao gentico, hicieron que se abandonara rpidamente su utilizacin y, en la actualidad, el procedimiento slo tiene inters histrico.
Diatermia y ultrasonido ovrico

lser. La posibilidad de lesionar las trompas y la formacin de adherencias son las principales limitaciones de las tcnicas usadas por va laparoscpica.133-135
Reseccin en cua de los ovarios

Estos procedimientos, abandonados en la actualidad, fueron utilizados por considerar que su aplicacin sobre la pelvis era capaz, por su accin flogstica, de provocar la maduracin folicular e inducir la ovulacin.22,23
Cauterizacin de los ovarios

La cauterizacin de los ovarios se utiliza para inducir la ovulacin en las pacientes hiperandrognicas con sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP). Kaaijk y colaboradores, 134 lograron inducir la ovulacin en el 68 % de las pacientes luego de la biopsia ovrica, en el 78 % despus de la electrociruga y en el 70 % de las pacientes luego del tratamiento con lser. Obtuvieron embarazo en el 44, 40 y 41 % de las pacientes, respectivamente. Resulta de inters que algunas pacientes resistentes al CC se tornan sensibles al mismo despus del tratamiento por laparoscopia, logrndose la ovulacin en el 89 % y el embarazo en el 54 % de las tratadas con electrociruga y en el 88 % y el 50 %, respectivamente, de las tratadas con

Esta medida tiene indicacin en pacientes con SOP. Debido a que no resuelve definitivamente la anovulacin y sus efectos son transitorios, slo debe ser realizada en pacientes que desean embarazarse y no lo han logrado con medicamentos inductores de la ovulacin. Su mecanismo de accin no se conoce con exactitud, pero se ha planteado que la reseccin parcial del ovario establece una relacin ms favorable de las gonadotropinas por unidad de tejido ovrico y hace posible el restablecimiento del ciclismo del eje.7,8 En el tejido ovrico remanente, se mantienen las alteraciones de la esteroidognesis descritas en este sndrome, el defecto de la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3-HSD) y de aromatizacin, y pueden reaparecer los sntomas.136 Puede considerarse su utilizacin en pacientes con SOP que no logran embarazar con CC y/o gonadotropinas. La medida puede regularizar los ciclos en el 85 % de las pacientes (rangos 55-77%) y lograr el embarazo en el 67 % (rangos 13-95 %).22,137 Es importante dejar una cantidad adecuada de

251

folculos en los ovarios y evitar las adherencias, principales causas de falla de la tcnica. En el cuadro 8.5 se resumen los resultados de las principales medidas capaces de inducir ovulacin por accin sobre los ovarios, segn diferentes autores.22,133-137
Gonadotropinas humanas: hMG + hCG y FSH + hCG

Cuadro 8.5. Induccin de la ovulacin por accin fsica sobre los ovarios
INDUCCIN PACIENTES OVULACIN EMBARAZO % %

No slo por su alto costo, sino tambin por la mayor posibilidad de complicaciones, las gonadotropinas no deben ser utilizadas sin una valoracin muy cuidadosa y slo por personal con experiencia. Previamente, deber realizarse una minuciosa investigacin de la infertilidad y demostrarse la posibilidad de respuesta ovrica. Existen dos tipos de esquemas para su administracin: 1. El esquema fijo y 2. El esquema de ajuste individual. 1. Esquema Fijo. Utiliza una dosis previamente determinada de gonadotropinas, que se administra diariamente, en das alternos, en das predeterminados del ciclo o en una dosis total nica. La dosis ovulatoria mnima (dosis de gonadotropina utilizada en un ciclo capaz de inducir la ovulacin) se va precisando en ciclos sucesivos y se modifica la dosis inicial. Este esquema no se utiliza actualmente por la variabilidad de la respuesta ovrica.11,22,23,25,27,138,139

Biopsia Ovrica Electrocauterizacin Ciruga Lser Reseccin en cua

68 78 70 85

44 40 41 67

2. Esquema de Ajuste Individual. La cantidad de gonadotropina necesaria es precisada en cada ciclo, segn la respuesta de la paciente. Por lo general, la administracin de la hMG es diaria o en das alternos y la dosis vara entre 75 y 225 U (2do. IRP), por va i.m., comenzando habitualmente el 5to. da despus del sangrado uterino espontneo o inducido. Una vez que se han alcanzado los ndices de maduracin folicular, se detiene la administracin de la hMG y, 24 a 48 h despus de la ltima dosis de hMG, se intenta la ruptura de los folculos con 5 000 a 10 000 U de hCG por va i.m.22,25,27,130-142 (Fig. 8.6). Durante el tratamiento con gonadotropina es necesario utilizar mtodos adecuados del desarrollo y maduracin folicular que nos

Fig. 8.6. Esquema de tratamiento con hMG + hCG. La dosis de hMG vara de 75-225 UI dependiendo del diagnstico de la paciente y el esquema utilizado. Segn el criterio de cada autor y si se emplearn tcnicas de reproduccin asistida, se utilizan diferentes criterios de maduracin folicular (MF), para detener la administracin de la hMG y 24-48 h despus administrar la hCG. FM: folculo maduro

252

permitan conocer el momento ptimo para suspender la administracin de hMG e inducir la ruptura folicular con hCG, determinar si se produce la ovulacin y en que momento, investigar la funcin del cuerpo lteo y detectar la existencia de gestacin. A continuacin analizamos los de mayor utilizacin, para ms detalles ver el captulo de Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin (cuadro 8.6). Mtodos de deteccin de la ovulacin y seguimiento de la maduracin folicular. Medida del tamao ovrico. La mayor utilidad de este parmetro es en la prevencin del sndrome de hiperestimulacin ovrica. Se aconseja que cuando los ovarios alcancen un tamao mayor que 7 cm durante la administracin de hMG, se cancele el ciclo y no se administre la hCG, ya que la posibilidad de hiperestimulacin ovrica severa es elevada.25,27,31,143,144 Prueba cervical. En la prueba cervical se valoran 5 variables: cantidad, viscosidad, cristalizacin y filancia del mucus cervical, y el nmero de clulas. Cada una de las variables se evala entre 0 y 3 puntos. El punteo ptimo es de 15 puntos. Un punteo de 10 indica un buen mucus cervical, favorable a la penetracin espermtica. Cuando se alcanza un punteo cervical entre 9 y 12 puntos, se considera que es el momento ptimo para administrar la hCG.22,26,29,31,145-149 A pesar de que la respuesta cervical es estrgeno dependiente, no siempre hay una Cuadro 8.6. Mtodos de deteccin de ovulacin ms usados
1. Biolgicos Presencia de mucus en la vulva Citologa vaginal: ndice cariopicntico y eosinoflico Medida del tamao ovrico 2. Bioqumicos Determinacin de estrgenos plasmticos y urinarios Dosificacin de progesterona y 17-hidroxiprogesterona en plasma sanguneo 3. Biofsicos Prueba cervical Ultrasonografa folicular

relacin adecuada entre esta y la concentracin de los estrgenos. Puede producirse una respuesta cervical pobre en presencia de niveles adecuados e incluso elevados de estrgenos, en caso de cervicitis u otros daos orgnicos del cuello uterino. Ello lo hace poco confiable y no se utiliza como un mtodo de seguimiento de la maduracin folicular en la actualidad.25,62,148,149 Estrgenos urinarios y plasmticos. La determinacin de estrgenos urinarios es muy poco usada en la actualidad. En general, se trataba de alcanzar valores entre 100 y 200 g de estrgenos totales en orinas de 24 h para detener la administracin de hMG e intentar la ruptura folicular con hCG. Con valores inferiores a los sealados, disminuye el porcentaje de embarazos; y con valores mayores, aumentan las posibilidades de embarazo, pero tambin el riesgo de hiperestimulacin ovrica.62,139,148 La determinacin de estrgenos plasmticos y la ultrasonografa folicular son los mtodos ms utilizados en la actualidad para el seguimiento de la maduracin folicular.46,47,150-153 En general, se administra la hMG hasta que el folculo dominante alcance un tamao de 18 19 mm en el ultrasonido, o se obtengan 3 folculos mayores que 14 mm, con estradiol plasmtico (E2) de 200 a 400 pg/mL por cada folculo maduro.131,132,154 Ultrasonografa folicular. La ultrasonografa transvaginal es el procedimiento ms prctico y ms usado para el seguimiento del desarrollo folicular. En un ciclo ovulatorio normal, el folculo llega a alcanzar un tamao de 19 a 27 mm.46,47,150,152,153,155 Existen varios criterios para suspender la administracin de hMG durante el tratamiento con gonadotropinas. Algunos autores lo hacen cuando el folculo dominante alcanza 18 mm, otros con 19 mm, y algunos con 3 folculos mayores que 14 mm y el E2 srico con valores de 200 a 400 pg/mL por cada folculo mayor que 14 mm131,132,154 (Fig. 8.7). Las gonadotropinas son el tratamiento de eleccin en las pacientes con niveles bajos de FSH (Grupo I de la OMS). En pacientes del grupo II se recomienda su uso cuando no se ha logrado el embarazo con CC. En el cuadro 8.7 se muestran los resultados del

253

Fig. 8.7. Ajuste de las dosis de hMG segn la maduracin folicular. Se debe procurar un crecimiento folicular alrededor de 1 mm diario en la ultrasonografa. Si el crecimiento es mayor se disminuye la dosis diaria. Si el crecimiento es menor se aumenta la dosis. Se mantiene la dosis si los folculos crecen 1 mm diario.

tratamiento con gonadotropinas exgenas del autor y otros de la literatura. Los resultados del tratamiento con hMG y hCG son superiores a los obtenidos con otros esquemas inductores de la ovulacin. El porcentaje de ovulacin es de 63 a 97 % de los ciclos y se logra el embarazo en el 28 al 65 % de los pacientes. El porcentaje de aborto es de 16 a 37 % de los embarazos.156,163 Puede producirse un sndrome de hiperestimulacin ovrica de grado ligero en el 8 al 23 % de las pacientes, moderado en el 1 a 7 % y severo en menos de 1 al 1,8 %.144 (cuadro 8.8). Se ha sealado tambin un aumento de las probabilidades de carcinoma de Cuadro 8.7. Resultados del Tratamiento con Gonadotropinas
Autores Casos Ciclos Ovulacin Emb. % % Ciclos Casos Ciclos 93,1 71,2 95,0 97,7 63,5 69.2 83.0 40,9 28,7 27,0 19,4 9,8 20,5 11,9 14,9 12,3 51,4 51,4 65,0 62,5 28,4 30,7 28,0 36,4 38,0

ovario en pacientes estimuladas con grandes dosis de gonadotropinas. 164 La combinacin de FSH + hCG se utiliza para eliminar la LH que contiene la hMG y mejorar los resultados de la estimulacin. Esta combinacin est indicada principalmente en pacientes con LH elevada. Los esquemas de tratamientos y la monitorizacin de la respuesta son similares a los sealados para la hMG, pero el costo es superior Cuadro 8.8. Complicaciones del Tratamiento con Gonadotropinas
1 FASE LUTEAL INSUFICIENTE 2. EMBARAZOS MLTIPLES 3. MAYOR FRECUENCIA DE ABORTOS 4. SNDROME DE HIPERESTIMULACIN OVRICA GRADO GRADO Ovarios aumentados Lo anterior + Distensin abdominal E2 > 2000 pg/mL Nuseas y vmitos Diarreas GRADO Lo anterior + Quistes ovricos grandes Ascitis e hidrotrax Hemoconcentracin Trastornos coagulacin

Lunenfeld 156 35 Gemzell 157 35 Taymor 58 20 159 Marshall 56 160 Butler 443 161 Canales 26 Thompson 162 1190 163 Katz 2803 Hung 13 42

44 66 48 180 1280 39 2789 6859 130

254

y los resultados no son significativamente superiores a los obtenidos con hMG en algunas series.165 El desarrollo de la tcnica de fertilizacin in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET) y de otros mtodos de reproduccin asistida, ha hecho indispensable aumentar el nmero de folculos madurados, para la obtencin de un mayor nmero de vulos maduros y aumentar las posibilidades de estos procedimientos. Estas necesidades han desarrollado una gran variedad de protocolos de estimulacin ovrica en los que las gonadotropinas tienen una participacin esencial y que tienen como objetivo la produccin de una hiperestimulacin ovrica controlada (HOC), que no debe confundirse con el sndrome de hiperestimulacin ovrica. En estos esquemas, los preparados de FSH pura, ultrapurificada o recombinante se utilizan cada vez ms y, aunque los resultados son contradictorios, algunos autores hallan una eficacia mayor que con los preparados de hMG que contienen FSH y LH.166,167
Combinaciones de accin

de producirse en pacientes del grupo II de la OMS.118,119,168,169 Los resultados de estas medidas son contradictorios, pues estn ms relacionados con las dosis de CC que con el da de comienzo de su administracin, que no parece influir en sus resultados. 170, 171 Por otra parte, los efectos de los estrgenos sobre la ovulacin son variables. En dosis pequeas pueden estimular la liberacin de gonadotropinas y en dosis altas inhibirlas. Se ha considerado que los estrgenos, ms que ejercer un efecto beneficioso sobre la ovulacin, pueden interferirla.29,172 Nosotros hemos utilizado estrgenos naturales conjugados en dosis diarias de 0,625 mg y E2 50 mg diarios, durante los primeros 7 a 10 das de la fase folicular, sin resultados significativos.
CC + hCG

Estos esquemas combinan inductores de la ovulacin con distintos sitios de accin, o con otros medicamentos no inductores, con el objetivo de eliminar los efectos indeseables de algunos inductores, aumentar la respuesta ovrica, programar mejor los ciclos y mejorar sus resultados.
Inductores de la ovulacin + estrgenos

Los inductores de la ovulacin del tipo antiestrognico tienen un efecto negativo sobre la produccin y caractersticas del mucus cervical, que desaparecen unos das despus de suspender su administracin. Este efecto se considera desfavorable para el embarazo y se ha tratado de evitar usando esquemas de iniciacin temprana, antes del da 5to del ciclo menstrual, y con la administracin de estrgenos durante la fase folicular. Tambin se han utilizado los estrgenos para facilitar la ovulacin y para tratar de impedir el fenmeno de escape u ovulacin espontnea, no deseable que pue-

Es una combinacin utilizada con frecuencia. Su utilizacin tiene dos grandes ventajas sobre la utilizacin nica del CC: 1. La hCG contribuye a la maduracin final y dehicencia del folculo, lo que permite una ovulacin y una orientacin del coito ms controlada, y 2. La administracin adicional de la hCG puede mejorar el funcionamiento del cuerpo lteo y disminuir las posibilidades de insuficiencia luteal. Con este esquema se ha logrado inducir la ovulacin en el 60 al 80 % de las pacientes, pero los resultados en la obtencin de embarazos son contradictorios.29,166,173,174 El momento en que se administra la hCG puede ser determinante en estos resultados. Edwards y Steptoe,175 demostraron que, cuando el folculo est maduro, la administracin de 3 000 a 5 000 U de hCG induce la ovulacin en las prximas 34 a 40 h. Cuando el folculo no est maduro, la hCG puede causar su atresia e inhibirse la ovulacin.176 OHerlihy,172 administr la hCG cuando el folculo alcanzaba un dimetro mayor o igual que 18 mm. Con este criterio en ninguna paciente se utiliz la hCG antes del da 14 del ciclo, la mediana fue el da 15 y en algunos casos se utiliz el da 19 del ciclo. As, logr inducir la ovulacin en el 92 % de los ciclos, con un 70 % de embarazos (Fig. 8.8).

255

Fig. 8.8. Esquema de tratamiento con CC + hCG. Se administra el CC los das 5-9 del ciclo o durante 5-7 das a partir del da 23 del ciclo. Cuando el folculo alcanza un dimetro de 18 mm se administra una dosis de 5 000-10 000 UI de hCG.

Por lo general, la mayora de los protocolos utilizados administran el CC en la forma convencional y luego de 5 000 a 10 000 U de hCG, cuando se han alcanzado los criterios de maduracin folicular.29,172-175,177
CC + hMG + hCG

Es uno de los esquemas inductores de la ovulacin ms utilizado. Por sus resultados, costos y dificultades ocupa una posicin intermedia entre la utilizacin del CC y la de

la combinacin de hMG + hCG. 141, 178-181 Sus principales ventajas son las de aumentar la eficacia del CC y la de disminuir el costo, las dificultades, los inconvenientes y las complicaciones de los esquemas con gonadotropinas exgenas. En general, existen dos esquemas de utilizacin de esta combinacin: 1. El esquema secuencial y 2. El esquema combinado (Fig. 8.9). Esquema Secuencial: Por lo general, se utiliza el CC en dosis de 50 a 100 mg/da, du-

Fig. 8.9. Esquema de tratamiento con CC + hMG + hCG. En los esquemas combinados se administran simultneamente ambos medicamentos, generalmente a partir del 2-5 da del ciclo. Los esquemas secuenciales administran la hMG despus del CC, que comienza a administrarse entre los das 2-5 del ciclo. C: Combinado. S: Secuencial. FM: Folculo maduro. MF: Maduracin folicular.

256

rante 5 a 7 das, comenzando el da 2 al 5 del ciclo, despus de un sangrado menstrual espontneo o inducido con progestgeno. Una vez concluida la administracin del CC, se comienza la de hMG en dosis de 75 a 150 U diarias o en das alternos, hasta detectar la presencia de folculos activos en el US, que comienza a realizarse alrededor del da 10 del ciclo, 3 a 4 das despus de iniciada la administracin de hMG. Luego se ajusta la dosis individualmente hasta alcanzar una maduracin folicular adecuada y 24 a 48 h despus de la ltima dosis de hMG se administran 5 000 a 10 000 U de hCG por va i.m.141,143,178,179 El uso precoz del CC evita su efecto adverso sobre el mucus en el momento de la ovulacin, pero el principal inconveniente de este esquema es el fenmeno de escape en pacientes del grupo II e infrtiles ovuladoras, debido al pico espontneo de LH, antes de la administracin de la hCG. Esquema combinado. En este esquema se administran simultneamente el CC y la hMG a partir del da 2 a 5 del ciclo. El CC se administra generalmente en dosis de 50 a 100 mg diarios durante 5 das. La hMG se administra generalmente en dosis de 75 a 150 U/da o en das alternos, comenzando el mismo da que se inicia la administracin del CC, hasta detectar la presencia de folculos activos en el US. Luego se ajusta la dosis individualmente hasta alcanzar los criterios de maduracin folicular y, 24 a 48 h despus de la ltima dosis de hMG, se administran 5 000 a 10 000 U de hCG, para controlar la ruptura folicular.143,180,181 Existen tambin los llamados esquemas intermedios que aumentan la dosis de CC a 100 mg, a partir del 4to da de su utilizacin, administrando conjuntamente hMG todos los das.143 La seleccin del esquema depende de la experiencia y de la preferencia de cada autor. Por otra parte, las dosis deben ser ajustadas segn los objetivos que se persigan y si se emplearn o no tcnicas de RA, donde es mayor la cantidad de vulos maduros que se desea obtener . No obstante, debe tenerse siempre presente que la respuesta ovrica a la hMG vara de mujer a mujer y

en la propia mujer de un ciclo a otro. Es por ello que el ajuste individual de la dosis, en cualquier esquema, es un elemento esencial en sus resultados.144,182-185 Las ventajas y desventajas del esquema de hiperestimulacin ovrica controlada (HOC) con CC + hMG + hCG, comparado con el esquema de hMG + hCG, en las tcnicas de RA, se resumen en el cuadro 8.9 tomado y modificado de Ruiz-Velasco.143
CC + Gn-RHp

Esta combinacin es poco usada. Gal,186 utiliz la administracin simultnea de 100 g i.m. de Gn-RH y 100 mg de CC, durante 8 das, para inducir la ovulacin. De acuerdo con los conocimientos actuales sobre la liberacin de las gonadotropinas, es aconsejable el uso de Gn-RH en forma de pulsos cada 90 minutos. Cuadro 8.9. Ventajas y desventajas de la Hiperestimulacin ovrica controlada con CC + hMG + hCG, comparada con hMG + hCG en reproduccin asistida
Ventajas Ms fcil de llevar a cabo Ms barato Folculos mayores y ms fciles de aspirar Mayor nmero de vulos recobrados Produccin hormonal similar a otros esquemas Mayor % de vulos maduros Mayor % de fertilizacin Menos sndrome de hiperestimulacin Similar tasa de embarazo en ciclos iniciales en enfermas jvenes Desventajas Mayor nmero de ciclos cancelados Mayor frecuencia de pico de LH espontneo Ms procedimientos fuera de las horas de trabajo Menor nmero de folculos Menor nmero de vulos Influencia negativa sobre la fase ltea Menos eficacia en pacientes > de 35 aos Menor nmero de embriones para congelacin
Modificado de Ruiz-Velasco V. Hiperestimulacin ovrica controlada con CC + hMG + hCG, en reproduccin asistida. Revista Latinoamericana de Esterilidad y Fertilidad 1990: 4:85.

257

Gn-RHp + hCG

La exposicin peridica de la hipfisis a la Gn-RH es posible dada la liberacin en forma de pulsos de esta hormona por el hipotlamo y su rpida degradacin por endopeptidasas de las clulas gonadotropas hipofisarias. La Gn-RH administrada en forma pulstil es capaz de estimular la liberacin de las gonadotropinas hipofisarias en pacientes que conservan la capacidad de respuesta hipofisaria.32,127,187,188 Los esquemas de Gn-RHp se han utilizado para inducir la ovulacin en pacientes infrtiles con trastornos hipotalmicos, en forma aislada o combinndolos con la hCG, para provocar la ruptura folicular una vez madurado adecuadamente el folculo. Los esquemas con Gn-RHp fueron analizados en la seccin de Inductores de la Ovulacin de accin hipofisaria. Matsuzaki,189 combin, en mujeres hiperprolactinmicas, un esquema con 20 mg subcutneos de Gn-RHp cada 2 horas, con 5 000 U de hCG una vez alcanzado los ndices de maduracin folicular y obtuvo mejores resultados que con Gn-RHp sola.
Gn-RHa + hMG o FSH + hCG

La respuesta ovrica al tratamiento con hMG es tan variable y preocupante que desde muy temprano Gemzell,190 expres: El ovario ideal para la estimulacin con gonadotropinas es el ovario en reposo. De vez en cuando, la respuesta a la misma dosis de FSH es uniforme. Es obvio que este ovario ideal, es slo ideal, de vez en cuando. Si bien la administracin pulstil de GnRH es capaz de estimular la liberacin de gonadotropinas, su administracin continua tiene un efecto final antagonista de la liberacin de FSH y LH, con la consecuente inhibicin de la funcin ovrica.129,132,191 En realidad, los Gn-RHa en forma continua tienen un efecto bifsico sobre la liberacin de gonadotropinas y la actividad ovrica. Inicialmente tienen un efecto estimulador (efecto Flare-up o encendido), que puede durar de 2 a 4 das con los preparados de accin corta y ms de 10 das con los preparados de accin prolongada. Luego de es-

te efecto inicial producen una inhibicin hipofisaria al deprimir los receptores de la GnRH (efecto de Down regulation o desensibilizacin), que puede durar mientras se mantenga la administracin de los preparados de accin corta y ms de 30 das con los preparados de accin prolongada. 131 Este efecto bifsico es la base para los llamados protocolos cortos o con efecto Flareup, que aprovechan el efecto estimulador, y de los protocolos largos que utilizan el efecto desensibilizador.192,193 El efecto bifsico de los Gn-RHa administrado en forma continua se explica porque luego del efecto estimulador inicial, al unirse la Gn-RH a sus receptores en las clulas gonadotropas, no quedan receptores disponibles y la hipfisis queda desensibilizada. La internalizacin del complejo hormona receptor disminuye la disponibilidad de receptores libres y la exposicin continua determina la saturacin e internalizacin de cualquier receptor que pueda ser liberado o sintetizado in novo. En otras palabras, la administracin continua de GnRH no permite la reposicin de los receptores libres en la superficie celular, pues se internalizan como complejo hormona-receptor a medida que son formados (Down regulation).193 Los efectos de los Gn-RHa se utilizan en las tcnicas de RA para eliminar los picos espontneos de LH endgena, programar mejor los ciclos, poner el ovario en reposo para estandarizar la respuesta al tratamiento con hMG o FSH, evitar la dominancia folicular, y aumentar el nmero de folculos maduros, la recuperacin ovular en la puncin folicular y el porcentaje de embarazos. Con estos objetivos se han utilizado varios preparados de Gn-RHa de accin corta y de accin larga o de depsito, para producir HOC en diferentes tcnicas utilizadas en RA.126,127,129,131,132,191-193 En general, los Gn-RHa pueden ser administrados en la fase luteal del ciclo anterior, para buscar un efecto desensibilizador, o en la fase folicular del ciclo de tratamiento. Cuando se administran en la fase folicular, pueden usarse con un efecto desensibilizador, administrando la FSH o la hMG una

258

vez que se ha inhibido el ovario; o con efecto estimulador, administrando la FSH o la hMG simultneamente con el Gn-RHa. El protocolo utilizado depende del preparado de Gn-RHa y del momento en que se inicia su administracin (Fig. 8.10). Protocolo largo (Efecto desensibilizador). Preparados de Depsito. Los compuestos de accin larga (Decapeptyl 3,75 mg, Zoladex 3,6 mg), se usan en dosis nica por va i.m. y son capaces de liberar 50 mg diarios de Gn-RH durante 28 das. El anlogo puede administrarse durante la fase luteal (generalmente el da 22 del ciclo precedente) o en la fase folicular temprana (da 1 a 3 de la fase folicular). Una vez alcanzada la inhibicin ovrica (E2 < 30-50 pg/mL y que no exista en el US ningn quiste folicular 15 mm), se comienza la administracin de hMG o FSH en dosis de 225 a 375 U diarias durante 3 a 4 das. Luego se ajusta la dosis de gonadotropina de acuerdo con los niveles de E2, tratando de incrementar 40 a 50 % sus valores, en relacin con el da anterior. Una vez alcanzada la maduracin folicular (folculo dominante 18 mm) se administran 10 000 U de hCG.194 Por lo general, la inhibicin ovrica se alcanza 19 das despus de inyectado el anlogo y se utiliza un promedio de 36 a 45 ampollas de hMG (rangos 11-94 ampollas), en 11.5 2,3 das131,194 (Fig. 8.11).

La fase luteal generalmente se complementa con 2 500 U de hCG cada tercer da, durante 12 das. Como el efecto Gn-RHa de depsito puede durar de 30 a 42 das y la fase luteal puede estar dentro de este perodo, si se detecta embarazo, es recomendable administrar hCG 2500 U cada 3 das durante 2 semanas.131,194 Ron-El y colaboradores,194 hallaron que los Gn-RHa de depsito usados durante la fase luteal, inhiben el ovario ms rpidamente (13 das), que cuando se usan durante la fase folicular temprana (menor que 18 das). No obstante, la recuperacin de ovocitos maduros es mayor cuando se administra el anlogo en fase folicular, debido posiblemente a una menor inhibicin ovrica, lo que permite una mejor estimulacin con las gonadotropinas exgenas. Calhaz y colaboradores, 195 no hallaron diferencias con el uso de GnRHa, en el nmero de ciclos cancelados, los das de estimulacin, la dosis de hMG, el E2 srico despus de la hMG, la cantidad de ovocitos recuperados, ni en el porcentaje de fertilizacin en pacientes con E2 srico menor que 20 pg/mL, entre 20 a 50 pg/mL y entre 51 a 100 pg/mL, antes de administrar la hMG. Al parecer, el grado de inhibicin ovrica, no influye en la respuesta a las gonadotropinas, ni en los resultados de la FIV. Preparados de accin corta. Se han usado distintos preparados de Gn-RHa de accin

Fig. 8.10. Esquema de los protocolos con Gn-RHa. Los esquemas desensibilizadores o largos pueden iniciarse en la fase luteal o folicular temprana, con agonistas de depsito o con preparados de administracin diaria. El esquema corto utiliza el efecto estimulador o flareup y se inicia en la fase folicular temprana. Modificado de Kerin JF. The advantage of a gonadotropin releasing hormone agonist (leu-prolide acetate) in conjunction with gonadotropins for contro-lled ovarian hyperstimulation in IVF and GIFT cycles. Gynecol and Obstetric 1989; 246:S45.

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Fig. 8.11. Esquema largo con Gn-RHa de accin prolongada. Los agonistas de depsitos pueden administrarse en fase luteal o folicular temprana. La inhibicin hipofisaria se alcanza unos 19 das despus. En este momento se comienza a administrar la hMG o la FSH hasta alcanzar el criterio de maduracin folicular utilizado, momento en que se detiene su administracin y 2448 h despus se administra la hCG. LA: Accin prolongada. E2: Estradiol. FM: Folculo maduro. IM: intramuscular. IO: Inhibicin ovrica. MF: Maduracin folicular.

corta (Decapeptyl, Buserelin, Lupron), que tienen una vida media mayor que el pptido nativo y pueden usarse en dosis diarias nicas o fraccionadas en diferentes protocolos para desensibilizar la hipfisis, o aprovechando su efecto estimulador o flareup. Los esquemas desensibilizadores con estos Gn-RHa pueden comenzar en la fase ltea (el da 21 del ciclo precedente o 5 a 7 das antes del da esperado de la menstruacin), o en la fase folicular temprana (da 1-3 del ciclo). As, se han utilizado esquemas en fase folicular comenzando el da 1 a 3 del ciclo, con dosis de 100 a 500 g diarios por va i.m. o 300 g cada 8 h por va nasal, hasta lograr inhibir el ovario (FSH y LH menor que 5 mU/mL y E 2 menor que 30 a 50 pg/mL). 131,132,191 Una vez inhibido el ovario (promedio de 14 das), se comienza la administracin de FSH o hMG en dosis de 225 a 375 U diarias durante 3 a 5 das. Luego se ajusta la dosis hasta alcanzar la maduracin folicular, segn la respuesta del E2 plasmtico y el US; 24 a 48 h despus de la ltima dosis de FSH o hMG se administran 5 000 a 10 000 U de hCG y de 35 a 36 h despus se realiza la puncin folicular (Fig. 8.12). Chetkowski y colaboradores,196 utilizan protocolos desensibilizadores iniciados en

la fase luteal (5 a 7 das antes de la menstruacin), con 100 g subcutneo del anlogo (Lupron), durante 10 das, hasta que se obtenga la aquiescencia ovrica (E2 menor que 50 pg/mL y folculos ovricos menor que 10 mm). Luego disminuyen la dosis del anlogo a 50 g diarios hasta el da de la administracin de la hCG, 10 000 U 24 horas despus de la ltima dosis de hMG. Una vez inhibido el ovario se comienza la administracin de la hMG (150 a 450 U diarias), durante 5 das, y luego se ajusta la dosis segn los resultados del E2 plasmtico y el US, hasta alcanzar los criterios de maduracin folicular (mayor o igual que 2 folculos de 18 mm, patrones de E2 mayor que 500 pg/mL, con aumentos diarios y apropiados para el nmero de folculos en el US). Otros autores,193 lograron la aquiescencia ovrica luego de 15 das de usar acetato de buserelin subcutneo dos veces al da en la fase luteal y luego de 8 das cuando lo administraron en la fase folicular temprana. Serafini y colaboradores,197 usaron un preparado por va subcutnea en dosis nica diaria y alcanzaron la inhibicin ovrica despus de 6 das, cuando lo administraron en la fase luteal, y despus de 4 das cuando lo emplearon en la fase folicular. Esto demuestra la variabilidad de la respuesta en relacin con los preparados utilizados, las dosis, la va de administracin, los protoco-

260

Fig. 8.12. Esquema largo con Gn-RHa de accin corta. Con anlogos de accin corta la inhibicin se alcanza entre 6-15 das, cuando se administran en fase luteal, y entre 4-8 das, cuando se usan en fase folicular. Una vez lograda la aquiescencia ovrica se disminuye la dosis del anlogo, pero se mantiene su administracin hasta el da de la hCG. AC: Accin corta. E 2: Estradiol. FM: Folculo maduro. IM: intramuscular. IN: intranasal IO: Inhibicin ovrica. MF: Maduracin folicular.

los de tratamiento y la variacin individual de las pacientes.193-198 Schmutzler,129 considera que los protocolos de accin larga pueden condicionar embriones de inferior calidad. Vauthier, 132 seala que con los preparados de accin corta se necesita una dosis menor de hMG y que, aunque el nmero de vulos recuperados es menor, se obtiene similar nmero de embriones y embarazos, lo que puede explicarse por una menor inhibicin ovrica con una maduracin folicular ms satisfactoria. Protocolo corto, concurrente o simultneo. (Efecto Flare-up). Se comienza la administracin del Gn-RHa y la hMG o la FSH en la fase folicular temprana del ciclo. Se han utilizado esquemas de Gn-RHa por va nasal, intramuscular y subcutnea. Generalmente, se comienza la administracin del anlogo el tercer da de la fase folicular, 300 g cada 8 horas por va nasal o 100 g intramuscular, junto con la administracin de la hMG o de la FSH, hasta alcanzar los criterios de maduracin folicular, variables segn los diferentes autores, momento en que se administra la hCG194 (Fig. 8.13). Kerin, 193 utiliz un esquema concurrente con Gn-RHa (Lupron), 50 g subcutneo diarios a partir del tercer da del ciclo, hasta la administracin de la hCG, y al mismo

tiempo, 225 U de hMG durante 5 das. Las dosis de gonadotropinas se ajustaban con posterioridad segn la respuesta del E2 y el crecimiento folicular. Adems, compar los resultados con el esquema desensibilizador iniciado el da 21 de la fase luteal con el mismo anlogo, y encontr que la respuesta del E2, el crecimiento folicular, la recuperacin ovular y el porcentaje de fertilizacin fueron similares con ambos esquemas. Sin embargo, el nmero de ampollas utilizadas fue menor con el esquema concurrente (26 4 vs 38 5) y menos los das de estimulacin (8 0,7 vs 11 0,9). El autor concluye que el esquema desensibilizador iniciado en la fase ltea es recomendable en mujeres que ovulan, que tienen quistes ovricos funcionales antes de iniciar el tratamiento y en pacientes con ovarios poliqusticos. Finalmente, recomienda reservar el esquema para las pacientes con hipogonadismo secundario que no requieren la inhibicin ovrica y que no tienen peligro de una liberacin brusca de gonadotropinas endgenas, producida por el Gn-RHa.193 Hazout y colaboradores,199 utilizaron un esquema desensibilizador corto y fijo con Gn-RHa (Decapeptyl 0,1 mg), 100 g durante 7 das, a partir del da 2 del ciclo. Administraban la hMG en dosis de 225 U/diarias durante 5 das, a partir del da 4 de la

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Fig. 8.13. Esquema corto. Se administra el anlogo simultneamente con la hMG o la FSH hasta lograr la maduracin folicular y 24-48 horas despus de la ltima dosis de esta gonadotropina se administra la hCG. AC: accin corta. E2: Estradiol. FM: Folculo maduro. MF: Maduracin folicular.

administracin del anlogo. Con posterioridad, se ajustaba la dosis segn la maduracin folicular en el US y los niveles de E2 plasmtico. Con este esquema, utilizaron la mitad de la dosis de hMG, comparado con el esquema largo habitual (24 7 ampollas vs 42,5 9 ampollas), lo que explican por la menor inhibicin ovrica y por el efecto estimulador transitorio del Gn-RHa. No hallaron diferencias significativas en la cantidad de ovocitos maduros recuperados, en el nmero de pacientes con fallo en la fertilizacin, en el nmero de embriones transferidos, ni en el nmero de embriones criopreservados. No obstante, con el esquema largo se obtuvo una cantidad mayor de embriones. Los autores consideran que el esquema desensibilizador de 7 das es eficiente para evitar el aumento prematuro de LH, lo que no sucede con el esquema ultracorto que limita a tres das la utilizacin del anlogo. FSH pura vs hMG. Aunque la indicacin primaria de las gonadotropinas son las pacientes con fallo hipotlamo-hipofisario, se ha generalizado su uso a todas las pacientes con infertilidad, particularmente en las tcnicas de RA. Los preparados de hMG contienen ambas gonadotropinas y se discute mucho el efecto de la LH de estos preparados en los resultados de las tcnicas de RA,

especialmente en los esquemas asociados a Gn-RHa en las tcnicas de FIV-ET y la inyeccin intracitoplasmtica de un espermatozoide (ICSI).165 Existen evidencias de que los niveles elevados de LH durante la fase folicular se asocian a pobres resultados en las tcnicas de RA y que la LH contenida en los preparados de hMG es innecesaria y tiene un efecto perjudicial en los resultados de estas tcnicas. La LH en dosis bajas incrementa la esteroidognesis ovrica, sin inhibir la proliferacin de las clulas de la granulosa; pero en dosis altas, inhibe la actividad aromatasa, la proliferacin de las clulas de la granulosa y aumenta la sntesis de P. En el perodo preovulatorio, niveles de LH mayores que 10 U/L se asocian con bajas probabilidades de embarazo y alto porcentaje de abortos. De hecho, cantidades de LH mayores que 25 U/L son criterios de cancelacin de los ciclos. Por otra parte, niveles bajos de LH se asocian con baja produccin de andrgenos por las clulas tecales, lo que disminuye la sntesis de E2 por las clulas de la granulosa, segn la hiptesis de las dos clulas-dos gonadotropinas. La hiptesis de las dos clulas-dos gonadotropinas seala que existe un efecto cooperativo entre la LH y las clulas tecales, que producen andrgenos, y la FSH y las clulas de la granulosa, que

262

utilizan estos andrgenos como sustratos para la sntesis estrognica. La sntesis esteroidea en el ovario est compartimentalizada. La teca expresa P450c17, P450arom, P450scc y 3-HSD; mientras que la granulosa expresa pequeos niveles de P450scc y P450arom (que aromatiza los andrgenos). 200-205 Ello explica la compartimentalizacin funcional de las clulas y las gonadotropinas. Todo parece indicar que existen lmites en los niveles adecuados de LH para la maduracin folicular y que sta se afecta por encima o por debajo de estos lmites. Las pacientes tratadas con Gn-RHa tienen concentraciones de LH, antes de la administracin de la hCG, de 0,91 0,5 U/L cuando se estimula el ovario con FSH y de 1,30 0,5 U/L cuando se utiliza hMG en el protocolo de estimulacin. sto ha permitido deducir que el nivel mximo de LH para una adecuada maduracin folicular es aproximadamente 1 U/L. 165 Sin embargo, los resultados son contradictorios y algunos autores no observan los resultados esperados con los preparados de FSH pura, altamente purificada y recombinante. Las pacientes con SOP tienen niveles elevados de LH, ello puede influir directa o indirectamente en la maduracin folicular, y en los resultados del tratamiento y, por tanto, seran muy beneficiadas con los preparados de FSH. Jairo Garca, 206 considera que la experiencia con FSH pura en las pacientes con SOP no se puede extrapolar a las pacientes con ovulacin normal que son sometidas a FIVET, donde se usan protocolos con Gn-RHa. En ambos tipos de pacientes, los protocolos con anlogos, cortos o largos, suprimen la liberacin de LH endgena y son tiles para evitar la luteinizacin prematura, debido a la elevacin excesiva de LH producida por el exceso de esta hormona de algunos lotes de hMG. Sin embargo, en algunas pacientes con ovulacin normal, los preparados de FSH pura, ultrapurificada y recombinante no tienen los resultados esperados. Estas pacientes tienen como caractersticas cantidades de LH menor que 3 mU/mL y si se adicionan bajas dosis de LH, aadiendo hMG al protocolo de estimulacin ovrica,

aumentan los niveles de E2 y el crecimiento folicular en el US. El autor considera que es preciso un umbral mnimo de LH para que el folculo se desarrolle y madure adecuadamente, lo que implica una mejora de la calidad de los ovocitos recuperados y en un aumento del porcentaje de embarazo.
Anticonceptivo + Inductores de la Ovulacin

Este esquema ha sido utilizado para programar los ciclos en tcnicas de RA. Habitualmente se utiliza un anticonceptivo con 30 g de etinilestradiol y se comienza entre el 2 y 5 da del ciclo. Se administra el medicamento durante unos 18 a 28 das, deteniendo su administracin un martes y comenzando con los inductores de la ovulacin (CC + hMG + hCG, hMG + hCG u otro esquema) el prximo domingo (da 1 del ciclo). El domingo siguiente, se realiza el primer ultrasonido de control y se mantiene la administracin de hMG segn la respuesta ovrica. Generalmente, las punciones foliculares se realizan los das mircoles y jueves. Las transferencias se realizan 24 a 48 h despus de la puncin, segn la etapa de maduracin en que sea transferido el embrin. 207, 208 Vauthier y Lefevre, 132 utilizaron un protocolo con noretistestosterona 10 mg diarios durante 14 a 21 das, desde el da 2 del ciclo, interrumpiendo su administracin un lunes y, el viernes siguiente, comenzaban la administracin de hMG y Gn-RHa 100 g diarios hasta el da de administrar la hCG.
hGH + hMG + hCG

Algunos autores,209-211 han hallado un pico periovulatorio de hormona del crecimiento humana (hGH) y que esta hormona es capaz de aumentar la respuesta de la granulosa a la FSH. Owen y colaboradores, 212 hallaron una mejor respuesta, con menor duracin y menor dosis de hMG, si se administraba sta junto con 20 U de un preparado de hGH tres veces por semana, durante 2 semanas.
Otros procedimientos Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas se han usado en el tratamiento de los trastornos menstruales

263

y en la infertilidad, particularmente en la infertilidad masculina.22,213,214 Su uso en mujeres infrtiles eutiroideas carece de base cientfica. En mujeres hipotiroideas, tienen una indicacin precisa para mejorar los trastornos menstruales, ovulatorios y la hiperprolactinemia. Existen varios preparados de hormonas tiroideas. Nosotros utilizamos habitualmente l-tiroxina sdica en dosis de 100 a 200 mg diarios para lograr el eutiroidismo. Si no se logra el embarazo, luego de varios meses de tratamiento, pueden asociarse otros inductores de la ovulacin. Generalmente, si no hay hiperprolactinemia, comenzamos con CC en la forma habitual.
Hormonas glucocorticoideas

Insulinosensibilizadores

Los glucocorticoides se han utilizado en diferentes alteraciones ginecolgicas.25 Tienen indicaciones en la amenorrea y como inductores de la ovulacin en pacientes hiperandrognicas en las que la fuente de andrgenos es adrenal.215-218 La prednisona en dosis de 7,5 a 10 mg diarios o la dexametasona en dosis de 0,50 a 1 mg diarios han sido los ms utilizados. Se logra una mejor inhibicin del eje adrenal administrando el medicamento, o la dosis mayor, en horarios nocturnos. La asociacin de dexametasona + CC, puede llegar a restaurar la ovulacin en el 86 % de las mujeres hiperandrognicas.216
Psicoterapia

La infertilidad se acompaa generalmente de variables y, en ocasiones, profundos trastornos emocionales. Aunque la relacin causa efecto no es simple, estos trastornos deben ser valorados con detenimiento. El diagnstico de la infertilidad y de la anovulacin de causa psicognica rara vez puede hacerse con certeza. A pesar de ello, la presencia de trastornos psquicos y emocionales en pacientes infrtiles es un hecho habitual y su atencin adecuada resulta de gran utilidad en el tratamiento de la anovulacin de cualquier causa y en todos los procesos de reproduccin asistida.25,31,219

Los insulinosensibilizadores son los nicos medicamentos conocidos que pueden actuar directamente sobre la insulinorresistencia (IR).220-225 Son tiles para mejorar el dao vascular asociado a la IR y, en mujeres hiperandrognicas, disminuyen los niveles de la insulina, de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) y de los andrgenos circulantes. De esta manera, pueden mejorar la ovulacin y normalizar las menstruaciones.221, 224 La metformina y los derivados de la tiazolidinadiona, como la troglitazona, y ms recientemente la rosiglitazona, se han utilizado en mujeres hiperandrognicas con SOP e insulinorresistencia para regular las menstruaciones y conseguir el embarazo. Para ms detalles ver el captulo de Sndrome de insulinorresistencia. Metformina. Reduce los niveles de T y aumenta los niveles de SBG, lo que puede romper la relacin patognica entre la hiperinsulinemia y las alteraciones hormonales del hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF). Por tal motivo, se ha sugerido como una nueva opcin teraputica en el tratamiento del hiperandrogenismo y la anovulacin en el SOP. En dosis de 1000 a 1600 mg/da disminuye la secrecin de insulina y reduce la actividad de la 17hidroxilasa ovrica, la produccin ovrica de 17-OHP y los niveles de T libre en mujeres hiperandrognicas. En el hiperandrogenismo, puede restaurar la ovulacin espontnea o inducida por el CC en el 25 al 79 % de las pacientes, mejora los trastornos menstruales en el 50 al 91 % y se obtiene embarazo en ms del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la prdida de peso y las modificaciones del ndice de masa corporal (IMC).226-235 Troglitazona. La troglitazona o Rezulin fue la primera tiazolidinadiona aprobada para el tratamiento de la DMT2. La dosis inicial recomendada es de 200 mg/da con los alimentos y se puede aumentar 400 a 800 mg/da si no se obtiene un control satisfactorio de la glucemia luego de 2 a 4 semanas.

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En mujeres con SOP e IR, la reduccin de la hiperinsulinemia con troglitazona mejora el hiperandrogenismo, restaura la ovulacin y puede mejorar la resistencia al citrato de clomifeno (CC).236 Hasegawa y colaboradores,237 administraron 400 mg/da de troglitazona durante 12 semanas a mujeres con SOP y observaron una disminucin significativa de la insulinemia, de la LH y de la T. El porcentaje de ovulacin fue de 42,3 % en los ciclos con troglitazona y de 72,7 % cuando se asoci sta al CC. Scheen, 238 utiliz la troglitazona en pacientes con SOP resistente al CC y logr ovulacin en el 83 % de las pacientes y el 67 % de los ciclos; embarazo en el 39 % de las pacientes y el 11 % de los ciclos, con troglitazona o combinndola con CC. Dunaif y colaboradores, 239 hallaron que el efecto de la troglitazona dependa de la dosis utilizada. Con dosis de 200 mg/da aumentaba la sensibilidad a la insulina y disminua la concentracin de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y de E1. Con dosis de 400 mg se produca, adems, una disminucin de la androstenodiona (A) y de la LH, y un aumento de los niveles de SBG. Rosiglitazona. La rosiglitazona es una tiazolidinadiona potente que difiere de la pioglitazona y troglitazona por su mayor potencia hipoglucemiante. No se ha hallado interaccin significativa con los alimentos u otras drogas y tiene baja incidencia de alteraciones hepticas, a diferencia de la troglitazona que se ha asociado a hepatotoxicidad por idiosincrasia y en casos raros a fallo heptico y muerte. 240 Es menos conocida su efectividad en el tratamiento del hiperandrogenismo y la anovulacin.
SELECCIN DE LOS CASOS PARA TRATAMIENTO

4. 5. 6.

Pacientes con niveles elevados de PRL Pacientes con niveles elevados de LH Pacientes con trastornos tiroideos

Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL

En este grupo quedan incluidas pacientes del grupo I de la OMS con Fallo Hipotlamo-Hipofisario y pacientes del grupo VII con lesiones ocupativas en la regin hipotlamo hipofisaria sin hiperprolactinemia. El grupo incluye pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo de cualquier causa, como: sndrome de Kallmann;122,241-243 dficit selectivo de FSH y LH; 244-246 panhipopituitarismos;245, 247 sndrome de Prader Willis; 245 sndrome de Laurence Moon Bield;245 el hipogonadotropinismo que se asocia a otras enfermedades consecuencias de alteraciones infiltrativas, metablicas, genticas, o autoinmunes de la unidad hipotlamo hipofisaria, 248-256 y las lesiones ocupativas de espacio de la regin selar que no eleven la PRL.257-259 El tratamiento depender del sitio hipotalmico y/o hipofisario de la lesin. En pacientes sin capacidad de respuesta hipofisaria deben utilizarse inductores de la ovulacin de accin directa sobre los ovarios (hMG + hCG). En pacientes con capacidad de respuesta hipofisaria pueden usarse los inductores de la ovulacin de accin hipofisaria, como el protocolo de Gn-RHp para inducir la ovulacin y/o los inductores de la ovulacin de accin directa sobre los ovarios.25,120,121,125,140,143,260 Las pacientes con lesiones ocupativas deben ser evaluadas cuidadosamente para precisar la conveniencia del embarazo.
Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL

Los resultados de las investigaciones realizadas a las pacientes infrtiles permiten dividirlas en 6 grupos teraputicos: 1. Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL 2. Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL 3. Pacientes con niveles elevados de FSH

Este grupo incluye a pacientes del grupo II de la OMS con una gran variedad de trastornos. El grupo II de la OMS es el ms heterogneo y menos definido de los grupos teraputicos, ya que bajo el concepto de disfuncin hipotlamo hipofisaria se incluye una gran variedad de pacientes con ame-

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norrea que son capaces de sangrar con la administracin de progestgenos y pacientes anovuladoras con sangramiento uterino espontneo.22,23,25,62,261 En este grupo se incluyen tambin a las pacientes del grupo IV de la OMS con alteraciones congnitas o adquiridas del tracto genital. Pueden presentar concentraciones normales de FSH, LH y PRL las pacientes con disfuncin hipotlamo hipofisaria, pacientes infrtiles con insuficiencia luteal, otros trastornos de desacoplamiento de los procesos de ovulacin-luteinizacin,262-265 hipogonadismos normogonadotrpicos, como la anorexia nerviosa,266,267 y algunas pacientes hiperandrognicas.217,218,268 Estas pacientes pueden presentar trastornos nutritivos por exceso o por defectos que deben ser tratados para mejorar su respuesta a los inductores de la ovulacin, en caso de no embarazar espontneamente al mejorar estos trastornos.54, 269 En las pacientes que han mantenido su peso ideal por ms de 12 meses, la ovulacin y el embarazo pueden ocurrir espontneamente. 270 En caso contrario, el porcentaje de ovulacin y embarazo obtenidos con los inductores de la ovulacin pueden ser muy bajos. Muchas de estas pacientes son capaces de ovular y pueden quedar embarazadas durante el perodo de investigacin, probablemente por modificacin de factores psquicos durante la atencin mdica. Segn algunos autores, 54 este efecto puede aumentarse indicando un placebo, con lo que se logra la ovulacin en el 40 % de las pacientes con oligomenorrea y en el 20 % de las pacientes con amenorrea de poco tiempo de evolucin. El CC por su costo y la sencillez de su empleo es el medicamento de eleccin en estas pacientes. En caso de no lograrse el embarazo, pueden utilizarse esquemas de Gn-RHp, 250, 266, 271 y las diferentes combinaciones de inductores de la ovulacin; particularmente, la combinacin CC + hMG + hCG, 141-143, 178, 208 valorando siempre la respuesta del mucus cervical y la posibilidad de asociar estrgenos o la inseminacin ante la presencia de un mucus hostil. Los protocolos de hMG + hCG, con accin ovrica di-

recta; as como, las tcnicas de reproduccin asistida, por su costo y dificultades, son las alternativas finales. En las pacientes del grupo IV con alteraciones congnitas o adquiridas del tracto genital y con ovarios normales, son necesarias tcnicas de reproduccin asistida: FIV-ET para las pacientes con lesiones tubarias, y madre sustituta para las que tienen ausencia o dao uterino y/o vaginal severo.272-274
Pacientes con niveles elevados de FSH

En este grupo estn incluidas las pacientes del grupo III de la OMS. Son pacientes con hipogonadismo primario o hipergonadotrpico: disgenesia gonadal turneriana y sus variantes;245,275,276 disgenesia gonadal pura;277-279 sndrome de Noonan;266,280 hipoplasia ovrica constitucional;245,281-283 agonadismo y agenesia gonadal;281-283 castracin quirrgica y funcional;284-286 polisomas gonosmicas X; 245 distrofia miotnica de Steinert; 245 sndrome de los ovarios resistentes; 245, 287-290 ovaritis autoinmunes, 291, 292 y menopausia precoz.245,281,282,285,291-294 Para ms detalles ver el captulo de Hipogonadismo femenino. Por regla general estas pacientes presentan una amenorrea primaria o una menopausia precoz. En muchas de ellas, el diagnstico puede hacerse por las alteraciones somticas y genticas que presentan. En otras, como en la hipoplasia ovrica constitucional, el sndrome de los ovarios resistentes y en la ovaritis autoinmune, es necesaria la biopsia ovrica para diferenciarlas. En la primera no se observan o est muy disminuido el nmero de folculos primarios, en la segunda se halla un aparato folicular completo y en la ovaritis autoinmune se detecta un infiltrado linfocitario. Estas pacientes no responden al tratamiento inductor de la ovulacin y slo es posible intentar la donacin ovular con tcnicas de RA. Debe indicarse tratamiento hormonal sustitutivo con estrgenos y progestgenos para evitar los trastornos que se producen en el hipogonadismo de larga evolucin. Las pacientes con sndrome de ovarios resistentes son una excepcin, en

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ellas pueden utilizarse dosis masivas de hMG para lograr el embarazo. En todo caso, en estas pacientes, el tratamiento sustitutivo no debe administrarse de inmediato si la paciente desea embarazar, ya que pueden producirse ovulaciones espontneas y menstruaciones en el 60 % de los casos y el 10 % puede quedar embarazada.256, 281
Pacientes con niveles elevados de PRL

Pueden tener niveles elevados de PRL las pacientes de los grupos V y VI de la OMS. Infrtiles con niveles elevados de esta hormona pueden hallarse en las hiperprolactinemias funcionales,103,108,112 adenoma hipofisario productor de PRL, otros adenomas hipofisarios y en las lesiones selares ocupativas de espacios, con desconexin funcional hipotlamo hipofisaria. 15, 20, 21, 104, 110 La bromocriptina es el tratamiento de eleccin en estas pacientes. Es capaz de mejorar la hiperprolactinemia de cualquier causa y, en caso de no lograr el embarazo luego de 6 meses de normalizados los niveles de PRL, pueden asociarse otros protocolos inductores de la ovulacin: CC; CC + hMG + hCG, o hMG + hCG. En pacientes con microadenomas hipofisarios, la bromocriptina es el medicamento de eleccin. Las pacientes con macroadenomas hipofisarios y daos visuales tienen indicaciones quirrgicas. En toda paciente con hiperprolactinemia tumoral, debe hacerse una valoracin multidisciplinaria cuidadosa y en pacientes muy motivadas para obtener el embarazo puede usarse la bromocriptina sla o combinada con otros inductores de la ovulacin. 18-21, 105,106, 113, 114
Pacientes con niveles elevados de LH

Pueden presentar niveles elevados de LH algunas pacientes del grupo II de la OMS, en particular las pacientes hiperandrognicas. Pueden hallarse cantidades elevadas de LH en pacientes con poliquistosis e hipertecosis ovrica,215,268,295-297 y en tumores ovricos productores de hCG. Este grupo de pacientes es sumamente complejo y heterogneo en sus manifestaciones clnicas, en los resultados de las investigaciones y en sus res-

puestas teraputicas.295-302 Algunas de ellas pueden presentar hiperprolactinemia, lo que modifica esencialmente su clasificacin y el esquema teraputico, y demuestra las insuficiencias de las clasificaciones que son utilizadas en la actualidad. El hallazgo de niveles elevados de LH requiere su valoracin conjunta con los de FSH. La elevacin de ambas con predominio de la FSH y, por tanto, relacin LH/FSH menor que 1, es propia de las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrpico del grupo III de la OMS. La asociacin de concentraciones de LH elevados con concentraciones de FSH normales o ligeramente elevados y, por tanto, con relacin LH/ FSH mayor que 1 es propia de las pacientes hiperandro-gnicas, con poliquistosis e hipertecosis ovrica. Cuando la relacin LH/FSH es mayor que 3 el diagnstico de SOP es prcticamente seguro.267,296,303 Los trastornos psicolgicos y la obesidad, ocasionados por el hiperandrogenismo y el hirsutismo, son frecuentes en estas pacientes y deben ser tratados adecuadamente. Si se detecta una fuente andrognica adrenal est indicado el tratamiento con glucocorticoides, que puede asociarse a otros inductores de la ovulacin. Debe asociarse un agonista dopaminrgico en caso de hiperprolactinemia o un insulinosensibilizador en la insulinorresistencia.238,226-235,299 En caso de embarazo en pacientes con hiperplasia adrenal congnita (HAC), debe mantenerse la administracin de esteroides hasta el final del mismo para evitar el aborto. El parto puede ser laborioso si la paciente tiene una pelvis androide y riesgoso si tiene dificultades en la sntesis de cortisol, como sucede en algunas pacientes con HAC.290,301 El CC es el medicamento inicial de eleccin en estas pacientes, pero hay que tener muy presente que algunas pacientes son hiperrespondedoras y otras resistentes al medicamento.282-284 Debe iniciarse el tratamiento con la dosis mnima y en caso de no lograrse la ovulacin, puede aumentarse progresivamente la dosis hasta 250 mg diarios durante 5 das. Si no se logra inducir la ovulacin con esta dosis, debe considerarse a la paciente resistente al CC. 267

En pacientes no respondedoras al CC, se han utilizado diferentes esquemas teraputicos con Gn-RHa, hMG o FSH y hCG.304-306 En general, los protocolos convencionales con incremento de la dosis o step up, con dosis iniciales de 150 U diarias de FSH o hMG, no son recomendables pues tienen un porcentaje elevado de complicaciones. Estos esquemas utilizan 150 U diarias de FSH o hMG, durante 5 das, y si es necesario, se aumenta la dosis 75 U cada 3 a 5 das hasta madurar el folculo. Otros autores,54,307 prefieren el llamado esquema de baja intensidad o lento, que administra 37,5 a 75 U diarias de FSH o hMG y si el da 15 se detecta un folculo activo (folculo mayor que 10 mm y/o E2 mayor o igual que 80 pg/mL) se mantiene la dosis hasta alcanzar su maduracin. Si el da 15 no se detecta un folculo activo, se hacen incrementos de 37,5 U semanales hasta un mximo de 225 U/diarias (protocolo con dosis baja y step-up) . Si se observa maduracin folicular, se mantiene la dosis utilizada hasta lograr la maduracin del folculo (Fig. 8.14). Buvat y colaboradores,154 sealan que menos del 20 % de las pacientes con poliquistosis ovrica pueden ser resistentes al CC; que los resultados con Gn-RHa son pobres, y que la combinacin de hMG + hCG es el protocolo ms usado en las pacientes

no respondedoras al CC, aunque con resultados inferiores a las hipogondicas (9 % vs 28 % de embarazos por ciclo). Con el protocolo lento de hMG + hCG, este autor obtiene mejores resultados que con el protocolo convencional (23 % vs 15 % de embarazos por ciclo). Finalmente, algunos autores utilizan protocolos con reduccin de la dosis o step down en pacientes con SOP y resistencia al citrato de clomifeno, para evitar la hiperestimulacin ovrica. Se han descrito varios esquemas step down. Van Santbrink y colaboradores,308 utilizaron un protocolo de estimulacin que iniciaron, de acuerdo con el peso corporal de la paciente, con 1,5 a 2,5 ampollas diarias de 75 U de FSH y luego disminuyeron la dosis a 0,5 ampolla/da, al detectar un folculo dominante activo. De esta manera, realizaron 234 ciclos a 82 pacientes con resistencia al CC, 43 ciclos con Gn-RHa asociados. Con este esquema step-down lograron 91 % de ciclos ovulatorios, 17 % de embarazos por ciclos (37 embarazos, 2 de ellos gemelares), 19 % de abortos y 1,7 % de hiperestimulacin ligera. La duracin promedio del tratamiento fue de 11 das y utilizaron una media de 14 ampollas de gonadotropinas. En el 62 % de los ciclos ovulatorios maduraron 1 folculo y en el 98 % no ms de 2 folculos mayor o igual que 16 mm. Consideran

Fig. 8.14. Esquema de baja intensidad. Se administra hMG o FSH en dosis de 75 U diaria hasta el da 15 del ciclo. Si no se detecta un folculo activo este da se eleva la dosis a 150 U diaria, hasta lograr la maduracin folicular. Una vez alcanzada la maduracin folicular se administran 5 000 a 10 000 U de hCG, 24 a 48 h despus de la ltima dosis de hMG o FSH. FA: folculo activo. FM: folculo maduro. MF: maduracin folicular. Ver texto.

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el protocolo seguro y una alternativa til en estos casos.

Pacientes con trastornos de la funcin tiroidea

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El hipotiroidismo es el trastorno de la funcin tiroidea que con ms frecuencia produce anovulacin. 29, 31 Las pacientes deben tratarse con hormonas tiroideas y si no se logra el embarazo pueden asociarse otros inductores de la ovulacin. El hipertiroidismo tambin puede causar anovulacin. En estas pacientes es aconsejable posponer el embarazo hasta curar el hipertiroidismo, lo que puede lograrse con medicamentos antitiroideos, 131I y/o ciruga. El hipotiroidismo primario puede estar formando parte de un sndrome pluriglandular autoinmune y estar comprometida la funcin de otras glndulas endocrinas, entre ellas la hipfisis y los ovarios, por lo que debe tenerse en cuenta la posibilidad de una ovaritis y/o hipofisitis autoinmune en pacientes que no respondan a los inductores de la ovulacin una vez alcanzado el eutiroidismo.254,290,291,309,310
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Captulo

INSULINORRESISTENCIA, OBESIDAD Y FUNCIN OVRICA

RECEPTORES HORMONALES Estructura de los receptores de la pared celular Funciones de los receptores de las membranas plasmticas Funciones fundamentales del receptor de membrana Funciones adicionales del receptor de membrana RECEPTOR DE LA INSULINA INSULINORRESISTENCIA Y OBESIDAD Patogenia de la insulinorresistencia en la obesidad Cambios endocrino en la obesidad Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad INSULINORRESISTENCIA Y FUNCIN OVRICA Cambios endocrinos en el hiperandrogenismo Cambios hipotlamo-hipofisarios Cambios ovricos Cambios adrenales Cambios pancreticos Cambios en el tejido adiposo y muscular Cambios tiroideos Etiopatogenia del hiperandrogenismo y sndrome de ovarios poliqusticos Factores genticos Factores medioambientales Insulinorresistencia e hiperinsulinismo Mecanismos de produccin del hiperandrogenismo Accin de factores de crecimiento Aumento de la conversin perifrica de los sexoesteroides Accin de los andrgenos adrenales sobre el ovario Accin de los andrgenos ovricos sobre la adrenal Anticuerpos antiovricos Aumento del flujo estromal ovrico Mecanismos de la insulinorresistencia en el hiperandrogenismo BIBLIOGRAFA

La resistencia hormonal es un estado de ausencia de respuesta de los tejidos diana ante cantidades normales o aumentados de la hormona, debido a una alteracin a nivel prerreceptor, en el receptor o en los mecanismos efectores posreceptores . El concepto de resistencia hormonal se desarroll de la suposicin de que el seudohipoparatiroidis-mo era debido a la ausencia de la respuesta de los tejidos perifricos a la hormona paratiroidea (PTH).1 En la actualidad, el concepto ha evolucionado y se conocen varios estados de resistencia hormonal, incluso coincidiendo en un mismo paciente. La resistencia hormonal no es uniforme en todos los tejidos. Puede limitarse al tejido hipofisario en el caso de las hormonas tiroideas, es ms severa en los testculos para los andrgenos y, por otra parte, la accin de la insulina en el rin est conservada en la insulinorresistencia (IR). 2 Una caracterstica de la resistencia hormonal es

la presencia de signos clnicos de dficit hormonal, ante cantidades normales o elevados de la hormona en sangre. sto se explica por fallo en la retroalimentacin negativa de la hormona, que aumenta su produccin y eleva sus niveles sanguneos. En el pasado, slo se podan identificar los defectos del receptor que causaban resistencia hormonal severa. Actualmente, el conocimiento de la estructura y la clonacin del ADN de los receptores hormonales han permitido conocer defectos moleculares sutiles del receptor y han puesto en evidencia que la resistencia hormonal es mucho ms frecuente de lo que se pens inicialmente. Las alteraciones moleculares de los receptores son muy heterogneas y diferentes familias con mutaciones del receptor de la insulina, de la hormona del crecimiento humana (hGH) o de los andrgenos, raramente tienen mutaciones idnticas. Adems,

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aunque las mutaciones pueden deberse a grandes deleciones o reagrupamientos que rompen la secuencia gentica de la cadena polipeptdica, frecuentemente son mutaciones puntuales que causan la sustitucin de un aminocido por otro o interrumpen prematuramente la cadena del codn. Aunque estos hechos obligan a investigar por separado a cada familia de receptores, su estudio ha mejorado el conocimiento sobre los mecanismos de la interaccin hormona/receptor. En el caso particular de la insulina, ha permitido establecer la importancia de la tirosincinasa en la funcin del receptor y conocer los mecanismos de accin intracelular del complejo hormona/receptor.1,3-6 En el panhipopituitarismo, las neoplasias mltiples endocrinas y en el sndrome pluriglandular autoinmune, pueden producirse alteraciones simultneas de varias glndulas endocrinas. Pero tambin se ha hallado resistencia hormonal mltiple, por anormalidades en varios receptores, como es el caso de resistencia a la hormona paratiroidea, gonadotropinas y tirotropina en el seudohipoparatiroidismo. Finalmente, y a diferencia de los estados de resistencia hormonal, mutaciones que afectan la estructura del receptor pueden alterar su afinidad por la hormona especfica y producir manifestaciones de exceso hormonal con cantidades de hormona indetectables o permitir su activacin por ligandos que normalmente son ineficaces. Ello ocurre en la testotoxicosis, que produce pubertad prematura en el nio por mutacin del receptor de la hormona luteinizante (LHr), y en las mutaciones del receptor de andrgenos, en el cncer prosttico avanzado. 1
RECEPTORES HORMONALES

Las hormonas proteicas son hidrosolubles, no atraviesan la barrera lipdica de la pared celular y sus receptores se hallan localizados en la membrana plasmtica. Por el contrario, las hormonas esteroideas son liposolubles, atraviesan fcilmente la membrana plasmtica y se unen en el citoplas-

ma a protenas que las transportan al ncleo, donde ejercen su accin. Los factores ms importantes en la respuesta hstica a una hormona son la presencia de su receptor especfico y los mecanismos de respuesta del receptor al cual se une. No obstante, las hormonas proteicas se agrupan en familias que tienen similitudes estructurales y biolgicas, lo que permite que hormonas relacionadas interacten con el receptor de otra hormona de la misma familia. En otros casos, es la similitud estructural de los receptores la que permite la fijacin de otras hormonas, incluso de otro grupo. En el cuadro 9.1 se relacionan las familias hormonales, segn el sitio de interaccin de la hormona con su receptor. Por su parte, los receptores hormonales, de acuerdo con su localizacin, se clasifican en receptores de membrana y receptores intracelulares (cuadro 9.2). Los receptores intracelulares forman la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas/tiroideas. Son protenas citoplasmticas y nucleares reguladoras de la transcripcin, que pueden acoplar hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y cido retinoico. Debido a su estructura molecular y su secuencia de aminocidos, estos receptores son capaces de unir la hormona especfica en el citoplasma o en el ncleo y, una vez unido a la hormona, sufren cambios conformacionales o alostricos que activan el complejo hormona/receptor y aumentan su afinidad por sitios especficos o dominios del ADN. Los receptores citoplasmticos, una vez activado el complejo hormona/receptor, se trasladan al ncleo y se unen a sitios especficos de elementos regulatorios del ADN, que determinan la activacin o inhibicin de genes que aumentan la sntesis de ARNm. El ARNm producido se traslada a los ribosomas en el citoplasma, donde dirige la sntesis de las protenas codificadas en su estructura y que actan modificando las funciones celulares, el crecimiento o la diferenciacin (Fig. 9.1). Por su parte, los receptores de la membrana plasmtica fijan e intervienen en los mecanismos de sealizacin de las hormo-

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Cuadro 9.1. Clasificacin de las hormonas segn el sitio de interaccin con la clula diana
. Interaccin con la membrana plasmtica A. Familias de hormonas peptdicas Hormonas glucoproteicas: TSH; FSH; LH, y hCG hGH, PRL y hPL Insulina, IGF incluida la somatomedina, relaxina y NGF Gastrina y colecistoquinina-pancreozimina Glucagn pancretico, glucagn intestinal, secretina, VIP y GIP ACTH y -MSH Encefalinas, endorfinas y -lipotropina Nonapptidos de la hipfisis posterior: oxitocina; vasopresina, y vasotocina EGF y urogastrina Hormonas reguladores del calcio: PTH y tirocalcitonina Hormonas hipotalmicas: TRH; Gn-RH, y somatostatina B. Catecolaminas: epinefrina, y norepinefrina C. Sustancias no hormonales Prostaglandinas Neurotransmisores y aminas bioactivas: acetilcolina; serotonina, e histamina Neurotensina y sustancia P Otras: toxina del clera; LDL-colesterol, y receptor heptico de glucoprotenas . Interaccin intracelular A. Esteroides y sustancias similares Adrenales: glucocorticoides, y mineralocorticoides Sexoesteroides: estrgenos; andrgenos, y progestgenos Esteroles: 1,25(OH)2 vitamina D B. Iodotironinas Levotiroxina (T4) Liotironina (T3)
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. EGF: factor de crecimiento epidrmico. FSH: hormona foliculoestimulante. GIP: polipptido inhibidor de la gastrina. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina corinica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. hPL: lactgeno placentario humano o somatomamotropina corinica. IGF: factor de crecimiento con accin similar a la insulina. LDL: lipoprotenas de baja densidad. LH: hormona luteinizante. -MSH: hormona melanocitoestimulante . NGF: factor de crecimiento neural. PTH: paratohormona. PRL: prolactina. TRH: hormona liberadora de tirotropina. TSH: hormona tiroestimulante. VIP: polipptido intestinal vasoactivo

Cuadro 9.2. Clasificacin de los receptores segn su localizacin y mecanismo de accin

Receptores de la membrana plasmtica 1. Familia de receptores adenilato ciclasa ACTH, -adrenrgicos, -adrenrgicos, LH, hCG, FSH, glucagn, prostaglandinas, PTH, TSH y somatostatina 2. Familia de receptores tirosincinasa Insulina, IGF- o somatomedina C, EGF, CSF-1, y FGF 3. Familia de receptores acoplados a la tirosincinasa hGH, PRL, eritropoyetina, interleucinas, NGF y receptores de las clulas T 4. Familia de receptores de recambio del fosfoinositol y del flujo de calcio Acetilcolina, -adrenrgicos, angiotensina, LH-RH, TRH y vasopresina 5. Familia de receptores guanilato ciclasa Pptido atrial natriurtico 6. Familia de receptores de los canales de iones

Acetilcolina y cido -aminobutrico

Receptores intracelulares (Protenas reguladoras de la transcripcin) Andrgenos Glucocorticoides Mineralocorticoides Estradiol Progesterona Triyodotironina 1,25-dihidroxi vitamina D cido retinoico
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. CSF-1: factor estimulante de colonia 1. EGF: factor de crecimiento epidrmico. FGF: factor de crecimiento fibroblstico. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. LH: hormona luteinizante. LH-RH o Gn-RH: factor liberador de hormona luteinizante o de gonadotropinas. NGF: factor de crecimiento neural. PGF: factor de crecimiento plaquetario. PRL: prolactina. PTH: paratohormona. TRH: hormona liberadora de tirotropina. TSH: hormona tiroestimulante

nas peptdicas, catecolaminas, prostaglandinas, factores de crecimiento y de los iones. Dado que la insulina es una hormona peptdica, analizamos a continuacin algunos aspectos esenciales de la estructura y funcin de los receptores de membrana, para una mejor comprensin de la patogenia

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Fig. 9.1. Las hormonas esteroideas debido a su liposolubilidad atraviesan la membrana plasmtica y se unen a su receptor citoplasmtico o nuclear. El complejo hormona/receptor acta sobre el ncleo e induce la sntesis de ARNm que dirige la sntesis de enzimas y otras protenas con accin autocrina/paracrina que tienen distintas acciones sobre las clulas.

de la IR. Para ms detalles sobre la estructura y funcin de los receptores se recomienda consultar la excelente revisin de Khan y colaboradores, 1 para los receptores de la membrana celular; y de Tsai y colaboradores, 7 para los receptores intracelulares.
Estructura de los receptores de la pared celular

La estructura de los receptores de membrana es ms compleja y variable que la de los intracelulares. De acuerdo con su estructura los receptores de membrana pueden agruparse en 4 grupos importantes (cuadro 9.3). Los receptores de la puerta de entrada de los canales de iones pueden tener 4 dominios transmembrana, como los de la acetilcolina con accin nicotnica, los del GABA y los de la glicina. Los especficos de los conductos de Na+, Ca2+ y K+ estn constituidos

por varias subunidades con 6 dominios transmembrana cada una (Fig. 9.2). Los receptores con 7 regiones transmembrana utilizan protenas G para acoplarse a un sistema efector intracelular especfico. Las protenas G son heterotrmeros formados por una subunidad , variable y responsable de fijar nucletidos de guanina, ntimamente asociada a subunidades y comunes a todas ellas.1,6 Se denominan Gs a las protenas implicadas en la estimulacin de la adenilciclasa con una subunidad y Gi las que intervienen en la inhibicin de la adenilciclasa con una subunidad 1. El dominio transmembrana es la parte del receptor que se extiende a travs de la pared lipdica de la clula, contiene 20 a 30 residuos de aminocidos hidrfobos con una estructura helicoidal y tiene una prolongacin intracitoplasmtica o cola, que es un sitio potencial de fosforilacin de la serina, importante para la regulacin de la ac-

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Cuadro 9.3. Clasificacin de los receptores segn su estructura molecular

1. Receptores tipos canales de iones A. Con 4 dominios transmembrana Acetilcolina con accin nicotnica, GABA y glicina B. Con 6 dominios transmembrana y varias subunidades Receptores especficos de los conductos de Na+, Ca2+ y de K+ 2. Receptores con 7 regiones transmembrana acoplados a protenas G -adrenrgicos, -adrenrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos muscarnicos, peptidrgicos, serotoninrgicos y receptores censores del calcio inico extracelular 3. Receptores con 1 dominio transmembrana con actividad enzimtica intrnseca Insulina, IGF-, EGF y PGF 4. Receptores con 1 dominio transmembrana que interactan con otras protenas celulares con actividad enzimtica hGH, PRL, CSF, interleucinas y leptina
CSF: factor de crecimiento estimulante de la colonia de granulocitos. EGF: factor de crecimiento epidrmico. GABA: cido -aminobutrico. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin insulnica I. PGF: factor de crecimiento plaquetario. PRL: prolactina.

tividad del receptor. Las 7 regiones transmembrana se unen por 3 sitios hidrfilos intracelulares y 3 extracelulares. El dominio extracelular para los ligandos es muy variable, lo que permite al receptor fijar hormonas glucoproteicas complejas, como la hormona luteinizante (LH) y la gonadotropina corinica humana (hCG); adems, puede fijar pequeas molculas orgnicas e inorgnicas, como las catecolaminas y el Ca2+, respectivamente. El mecanismo efector inicial es similar en todos estos receptores, pero los mecanismos intermedios y el efecto final son muy diferentes.1,6,8,9 Los receptores con actividad enzimtica intrnseca tienen actividad tirosina o serina cinasa, como parte de su estructura. Tienen 1 dominio extracelular donde se fija el ligando, 1 dominio transmembrana y 1 dominio intracelular, con actividad cinasa intrnseca. El dominio extracelular vara para los diferentes ligandos, pero el intracelular es comn en todos los receptores con actividad cinasa. Algunos receptores, como el de la insulina y el del factor de crecimiento con accin insulnica-I (IGF-I), se unen por puentes disulfricos y forman dmeros. 1, 6 Los receptores que interactan con otras protenas con actividad enzimtica tienen 1 dominio transmembrana y 1 dominio in-

Fig. 9.2. Estructura de los receptores de membrana. Los receptores con actividad cinasa producen directamente reacciones de fosforilacin de protenas. Los asociados a cinasas se acoplan a protenas que tienen esta actividad. Los receptores acoplados a protenas G producen segundos mensajeros que activan cinasas citoplasmticas, que a su vez catalizan reacciones de fosforilacin de protenas. Los receptores de los canales de iones pueden tener efectos no mediados por reacciones de fosforilacin, pueden activar cinasas citoplasmticas o acoplarse a protenas G.

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tracelular, que no tiene actividad enzimtica, pero que puede interactuar con las protenas de la membrana o del citoplasma que tienen actividad cinasa. La regin transmembrana es la parte central del receptor. Esta regin, adems de servir de fijacin dentro de la pared lipdica celular, participa en la interaccin del receptor con los ligandos y en la transcripcin de las seales. El NH2 terminal de la estructura proteica del receptor es extracitoplasmtico y tiene uno o ms sitios que interactan con la hormona. Por el contrario, el grupo COOH terminal es intracelular y es la regin efectora del receptor, en el caso de los receptores tirosincinasa, o interacta con las molculas intracelulares que tienen funcin efectora. El dominio intracelular modula la accin del receptor y participa en la internalizacin del complejo hormona/receptor, proceso importante en la degradacin de la hormona; y en la degradacin y el reciclaje del receptor.1,6 Aunque la estructura del receptor le confiere especificidad para los ligandos, algu-

nos neurotransmisores pueden unirse a varios tipos de receptores. As, la acetilcolina puede interactuar con receptores nicotnicos, que son receptores de los canales de iones con 4 dominios transmembrana, y con los receptores muscarnicos, que son receptores con 7 regiones transmembrana acoplados a protenas G.1,6
Funciones de los receptores de la membrana plasmtica

Las hormonas proteicas se unen al receptor de membrana y la interaccin del complejo hormona/receptor origina una serie de seales que actan sobre los diferentes mecanismos de transportes, sistemas enzimticos y los sistemas metablicos celulares responsables de la respuesta de la clula al estmulo hormonal (Fig. 9.3). El complejo hormona/receptor tiene como funciones fundamentales el reconocimiento de la hormona y la activacin de los mecanismos efectores de la respuesta celular, pero tiene tambin varias funciones adicionales no menos importantes (cuadro 9.4).

Fig. 9.3. Mecanismo de accin de las hormonas proteicas. Las hormonas proteicas se unen a su receptor de membrana y su interaccin con el receptor produce una serie de seales que determinan la accin de la hormona, a travs de su efecto sobre la sntesis proteica, los sistemas enzimticos y los mecanismos transportadores celulares. AMPc: nucletido de adenosina monofosfato cclico. ATP: nucletido de adenosina trifosfato. C: subunidad cataltica de la cinasa. ADN: cido desoxirribonucleico. GTP: nucletido de guanina trifosfato. H: hormona. MP: membrana plasmtica. R: receptor. Re: subunidad reguladora de la cinasa. ARN: cido ribonucleico. SC: subunidad cataltica del receptor. SR: subunidad reguladora del receptor.

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Cuadro 9.4. Funciones de la interaccin hormona/receptor

A. Funciones fundamentales Funcin de reconocimiento Funcin de activacin B. Funciones adicionales Reservorio de la hormona plasmtica Agregacin e Internalizacin del complejo hormona/receptor Regulacin de la concentracin y afinidad del receptor Regulacin de la degradacin de la hormona Regulacin de la degradacin del receptor Regulacin de los eventos postreceptor Reaccin cruzada o accin hormonal heterloga

Funciones fundamentales del receptor de membrana

Los receptores hormonales tienen dos funciones fundamentales: 1. Funcin de reconocimiento de la estructura molecular de la hormona especfica del receptor. De esta funcin depende la especificidad y la alta afinidad de fijacin del receptor. 2. Funcin de activacin de mecanismos celulares metablicos y/o de crecimiento, debida a seales que se originan de la interaccin del complejo hormona/receptor. Funcin de reconocimiento. El reconocimiento de una hormona por su receptor depende de la estructura molecular de ambos, la cual condiciona la especificidad y afinidad del receptor con la hormona. Especificidad. La caracterstica ms importante de la interaccin hormona/receptor es la especificidad de la fijacin de la hormona al receptor, que determina que cada hormona se una a su propio receptor, de manera y en concentracin tal, que le permite desarrollar su actividad biolgica. Afinidad. La concentracin de las hormonas en la sangre es muy baja y el receptor debe tener una alta afinidad por esta, para fijarla en condiciones fisiolgicas, lo

que depende de la estructura molecular en determinados sitios o dominios de la hormona y el receptor. Muchas de las diferencias de las hormonas nativas con sus anlogos se deben a diferencias en la afinidad de fijacin del receptor y la hormona.1,6 Las hormonas proteicas de estructura simple poseen un dominio para su fijacin en la cadena polipeptdica de su estructura primaria, mientras que las que tienen estructura tridimensional ms compleja poseen varios sitios para su fijacin.1,6 Por su parte, los receptores tambin tienen sitios o dominios para los ligandos. Muchos receptores poseen dos sitios para la fijacin de la hormona, uno con alta afinidad y baja capacidad y otro, por el contrario, con baja afinidad y alta capacidad. Funcin de activacin. La unin de la hormona proteica, o primer mensajero, al receptor de membrana es el primer paso para la transmisin de seales desde el exterior al interior de la clula. Las seales del complejo hormona/receptor son transmitidas intracelularmente por mltiples vas efectoras, que funcionan como segundos mensajeros e incluyen el AMPc, GMPc, cido araquidnico, trifosfato de inositol, Ca2+ y otros iones. De hecho, los mecanismos celulares utilizados por el complejo hormona/receptor para la transmisin intracelular de las seales sirven de base para la clasificacin de los receptores. Los segundos mensajeros son producidos por enzimas activadas por la hormona, como la adenilato ciclasa, guanilato ciclasa y las fosfolipasas. En muchos casos, el segundo mensajero interacta directamente con el efector. En otros, acta indirectamente por intermedio de modulares de las seales traductoras, como es el caso de los receptores con 7 regiones transmembrana asociados a tirosincinasas, que utilizan protenas G como intermediarios que se unen a los nucletidos de guanina.
Funciones adicionales del receptor de membrana

Reservorio de la hormona plasmtica. Las hormonas proteicas son hidrosolubles

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y no necesitan protenas transportadoras plasmticas. Sin embargo, no pueden atravesar libremente la estructura lipdica de la membrana citoplasmtica y necesitan de los receptores de la membrana plasmtica para sus acciones biolgicas. La unin hormona/receptor es reversible, lo que posibilita que el receptor acte como un reservorio de las hormonas plasmticas. Por su parte, las hormonas liposolubles tienen protenas transportadoras intracitoplasmticas e intranucleares que son necesarias para su accin y que funcionan tambin como reservorios hormonales. En el caso particular de la insulina, la concentracin de receptores en la pared celular es alta, lo que determina que la mayor parte de la hormona liberada sea fijada rpidamente en los tejidos diana y se impida su degradacin. Esta unin es disociable y la insulina est disponible para mantener su concentracin plasmtica, a medida que disminuye su nivel. Por tanto, el receptor acta como un reservorio que capta hormona cuando sus niveles estn elevados y la libera progresivamente cuando sus concentraciones caen. No obstante, la asociacin hormona/receptor se torna irreversible y la disponibilidad de la hormona disminuye en funcin del tiempo transcurrido.1,6 Agregacin e internalizacin del complejo hormona/receptor. Los receptores estn distribuidos en la superficie de la clula, pero despus de su unin con la hormona tienden a formar agregados que facilitan su internalizacin. La microagregacin o dimerizacin es un paso importante en los mecanismos de sealizacin del receptor y puede deberse a cambios conformacionales en el receptor despus de su unin con la hormona, o a la interaccin de diferentes partes de la hormona con los dominios extracelulares de 2 receptores diferentes. La unin bivalente de la hormona con el receptor da una mayor afinidad a la interaccin hormona/receptor. Por otra parte, facilita los cambios conformacionales y la unin de la hormona con otro receptor.1,6 La internalizacin se produce en regiones especializadas de la membrana, que se proyectan en forma de vesculas o depresio-

nes, alineadas en la superficie intracelular de la pared celular. Estas estructuras se invaginan, se separan de la membrana plasmtica y forman vesculas que contienen los agregados del complejo hormona/receptor. Con posterioridad, estas vesculas o receptosomas fusionan sus membranas con los lisosomas, donde el medio cido facilita la disociacin del complejo hormona/receptor. En el lisosoma, la hormona liberada del receptor es degradada, pero ste es reciclado y reincorporado a la pared celular durante varios ciclos de internalizacin, antes de ser degradado (Fig. 9.4). La internalizacin contribuye a la degradacin de la hormona, pero tambin contribuye al proceso de sealizacin del complejo hormona/receptor. En el caso particular de la insulina, la actividad tirosincinasa es mayor en el receptor internalizado y muchos de los sustratos del receptor se localizan en el citoplasma o en las membranas de estructuras intracelulares.1,6 Regulacin de la concentracin y afinidad del receptor. La unin hormona /receptor y su posterior agregacin e internalizacin disminuye el nmero de receptores disponibles en la superficie de la clula y, por tanto, su capacidad de fijacin. Este mecanismo funciona como un mecanismo local de feed-back negativo de asa simple, o de regulacin negativa homloga de la propia hormona, que es conocido como fenmeno de down regulation. Este fenmeno protege a la clula de una excesiva accin hormonal, reduce la concentracin de receptores cuando los niveles de la hormona estn aumentados crnicamente y se considera importante en los mecanismos que contribuyen a la insulinorresistencia (IR) en la obesidad y la diabetes mellitus tipo II (DMT2). Aunque la mayora de las hormonas produce un efecto de down regulation, en ocasiones algunas hormonas pueden producir un efecto regulador positivo homlogo sobre su propio receptor, o fenmeno de up-regulation. As sucede con la prolactina (PRL), que puede estimular la sntesis de sus propios receptores en las clulas hepticas y tiene,

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Fig. 9.4. Despus de la agregacin, en zonas especficas de la membrana celular, se producen invaginaciones de la membrana plasmtica, que luego se separan de sta y forman vesculas que contienen los agregados del complejo hormona/receptor. Con posterioridad, estas vesculas o receptosomas fusionan sus membranas con los lisosomas, donde el medio cido facilita la disociacin del complejo hormona/receptor. En el lisosoma, la hormona es degradada, pero el receptor puede ser reciclado y reinsertado en la pared celular durante varios ciclos de internalizacin, antes de ser degradado.

por tanto, un efecto de feed-back positivo que aumenta la respuesta celular a su propia accin.1,6 Las hormonas peptdicas tienen su mayor efecto biolgico cuando slo una fraccin del total de los receptores de la superficie celular est ocupada. En el caso de la insulina, su mayor efecto se produce cuando est ocupado el 2 % de los receptores. Al parecer, el efecto biolgico mximo de una hormona se produce sin que sea necesario ocupar el total de los receptores, pues aunque todos los receptores que se ocupan se activan, ello no aumenta el efecto biolgico de la hormona.1,6 Regulacin de la degradacin hormonal. La unin de la hormona al receptor funciona como un reservorio, pero tambin es el mecanismo esencial que regula su degradacin. Con el tiempo, la unin hormona/receptor se hace irreversible y determina la internalizacin y degradacin de la hormona en los lisosomas. Es posible que este mecanismo sea la va principal de degradacin de la mayora de las hormonas peptdicas, aunque existen otras vas de degradacin celular de la hormona que no implican su unin al receptor, sino que dependen de pro-

teasas circulantes y de enzimas de membrana diferentes del receptor. En el caso particular de la insulina, su unin al receptor y su posterior internalizacin es responsable de aproximadamente el 70 % de su degradacin, ya que poca o ninguna cantidad de insulina es degradada en el plasma.1,6 Regulacin de la degradacin del receptor. La unin hormona/receptor y el mecanismo de la agregacin aumentan la internalizacin de muchas hormonas polipeptdicas, factores de crecimiento y de sus receptores. La internalizacin aumenta la concentracin de los receptores dentro de la clula y acelera la degradacin del receptor. No obstante, a diferencia de la hormona, el receptor es reciclado durante varios ciclos de internalizacin antes de ser degradado. Regulacin de los eventos posreceptor. Los receptores no slo reconocen las hormonas con las que tienen alta afinidad y especificidad, sino que generan, amplifican, integran y controlan las seales originadas por las hormonas. El porcentaje de ocupacin de los receptores y los fenmenos de down y up-regulation participan de manera importante en la modulacin de las sea-

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les originadas en el complejo hormona/receptor. La interaccin hormona/receptor no puede concebirse como la generacin de una seal simple o nica, pues la integracin de la respuesta hormonal es tan compleja que en cada uno de los pasos de la accin hormonal existe la posibilidad de variacin de la seal y de interaccin de las seales primarias con otras seales que amplifican o atenan la accin de la hormona. Algunos sistemas de receptores pueden interactuar con diferentes tipos de segundos mensajeros y producir mltiples seales posreceptoras, como los receptores tirosincinasa a los que pertenece la insulina. Por otra parte, la interaccin de las hormonas y los diferentes mensajeros puede producir un efecto de sinergismo o antagonismo sobre un sistema efector nico, como es el caso de la insulina y el glucagn en la sntesis y degradacin del glucgeno. Estos efectos pueden producirse tambin a travs de la regulacin del receptor de otra hormona. La regulacin de la unin de la hormona al receptor y de los mecanismos de sealizacin es esencial en la sensibilizacin y desensibilizacin de la accin hormonal. Uno de los eventos ms importantes en la regulacin de los mecanismos de sealizacin es la unin reversible del fosfato del ATP a la serina y, menos frecuentemente, a la tirosina o a la treonina de la estructura proteica de enzimas, que pueden constituir la etapa final de la cadena de transmisin de la seal hormonal. Estas reacciones se catalizan por cinasas que incorporan el fosfato y por fosfatasas fosfoproteicas que desacoplan el enlace covalente del fosfato a la protena. En algunos casos, la fosforilacin activa y en otros inhibe la actividad enzimtica, pero el equilibrio de estas dos reacciones determina el nivel de fosforilacin de la serina de la protena y la actividad de la hormona.1,6 El complejo hormona/receptor acta sobre los mecanismos de transporte de la membrana, regulando la entrada y salida de iones y nutrientes al interior de la clula. El control del transporte de iones se realiza por los receptores de la puerta de entrada de

los canales de iones; mientras que el control de los nutrientes, como la glucosa y los aminocidos, se realiza por accin de la hormona sobre sistemas de transportadores especficos. Los transportadores de glucosa Na+ independientes (GLUT), son pptidos transportadores de glucosa de 45 a 50 kilodaltons (kd), con 12 dominios transmembranas, conocidos como GLUT-1 al GLUT-5. El GLUT-1 y GLUT-4 son los ms conocidos. Aunque el GLUT-1 es regulado por varias hormonas y es la isoforma ms ampliamente distribuida en los tejidos, el GLUT-4 es el principal transportador de glucosa regulado por la insulina y parece tener un mecanismo de translocacin nico. En condiciones basales, la mayor parte del GLUT-4 se halla en el interior de la clula asociado a las membranas microsomales, pero la insulina provoca un rpido movimiento de estos transportadores hacia la membrana plasmtica, donde toman glucosa del medio extracelular para transportarla al interior de la clula.1,6 La unin de la hormona proteica a su receptor de membrana regula tambin la expresin de genes. La activacin del complejo hormona/receptor puede producir un segundo mensajero que regula la activacin de cinasas, o de un receptor de cinasas que activa estas enzimas, que pueden fosforilar factores de transcripcin (TF) en el citoplasma. Estos TF se trasladan al ncleo donde se unen a secuencias especficas del ADN, conocidas como elementos responsables de la hormona (HRE) del gen que regulan, y modulan la transcripcin nuclear. La unin del TF a los HRE aumenta o disminuye la transcripcin del gen y, en consecuencia, aumenta o disminuye la cantidad de ARNm y productos proteicos formados. Las hormonas peptdicas pueden tambin regular la expresin gentica modulando la traduccin, la vida media y la estabilidad del ARNm, la formacin de protenas y la degradacin de las protenas formadas.1,6 Reaccin cruzada o accin hormonal heterloga. Los factores reguladores de la accin hormonal pueden ser: prerreceptores, cuando regulan la unin de la hormona con el receptor; receptores, cuando regulan

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los mecanismos de sealizacin del receptor, y posreceptores, cuando regulan los mecanismos de sealizacin posreceptor. Por la naturaleza del efecto regulador, la regulacin puede ser homloga si el efecto est relacionado con los efectos de la propia hormona y heterloga si est relacionado con los efectos de otra hormona.1,6 10 En general, las clulas estn expuestas a iguales concentraciones hormonales, y la especificidad y sensibilidad hstica a la hormona dependen de la concentracin de su receptor especfico. No obstante, las hormonas de una misma familia tienen semejanzas estructurales que les permiten unirse al receptor de otra de su misma familia y producir as, una reaccin cruzada o reaccin hormonal heterloga. Este proceso puede producirse normalmente y carece de importancia fisiolgica, pero se acenta cuando existe un exceso de la hormona (Fig. 9.5). Por otra parte, una hormona puede tener alguna afinidad por el receptor de otra debido a la semejanza de las estructuras de sus receptores y ello le permite unirse al receptor de una familia hormonal diferente cuando est en exceso. Dado que la especificidad de la respuesta hormonal depende del receptor activado, puede producirse una reaccin cruzada o accin hormonal heterloga. La reaccin cruzada determina que el efecto de una hormona sea muy complejo,

Fig. 9.5. En condiciones fisiolgicas cada hormona reacciona con su propio receptor para producir su propio efecto, la afinidad por el receptor de otra hormona es baja y la reaccin cruzada no tiene consecuencia fisiolgica. En condiciones de exceso hormonal, la hormona se une a su propio receptor y produce su efecto tpico, pero puede interactuar con el receptor de otra hormona y producir el efecto de sta, incluso en ausencia de la segunda hormona. Ello se explica porque el efecto depende del receptor activado y no de la hormona que lo activa.

ya que a los efectos de su propio receptor pueden sumarse los efectos debidos a la activacin del receptor de otra. Los anticuerpos tambin pueden bloquear la unin de la hormona con su receptor y determinar su unin con el receptor de otra. En la figura 9.6 se esquematizan los principales mecanismos de la reaccin hormonal cruzada. En el caso particular de la insulina, pertenece a una familia de hormonas proteicas debido a sus semejanzas estructurales, junto con los IGFs, la relaxina y el factor de crecimiento neural (NGF). Los IGFs y la insulina tienen receptores diferentes, pero cada una acta fuertemente con su propio receptor y dbilmente con el receptor de la otra. Ello explica que el efecto metablico de la insulina sea ms potente que el de los IGFs y, viceversa, su efecto estimulador del crecimiento. La regulacin heterloga positiva del receptor por una hormona puede ser un prerrequisito en el desarrollo de la sensibilidad hstica del tejido diana a la accin de otra hormona. As, los estrgenos aumentan el nmero de receptores de la oxitocina en el tero y la hormona foliculoestimulante (FSH) estimula la produccin del receptor de la LH en el ovario. El exceso de insulina, actuando sobre el receptor de hCG/LH en las clulas del ovario, determina una respuesta propia de este receptor. Por el contrario, los agentes adrenrgicos y el factor de crecimiento plaquetario (PGF), tienen efecto down regulation de los receptores del factor de crecimiento epidrmico (EGF); y los glucocorticoides disminuyen la afinidad de los receptores de la insulina en el tejido adiposo, pero aumentan su concentracin en el tejido linftico.1,6 Debido a la heterodimerizacin del receptor, es probable que una hormona no acte a travs de su propio receptor, sino que su efecto se manifieste por la activacin de otros receptores de la superfamilia a que pertenece o a travs de la activacin de genes responsables de la respuesta hormonal. Consecuencias de la heterodimerizacin del receptor, pueden aparecer receptores nuevos capaces de unir sustancias sin accin

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Fig. 9.6. Principales mecanismos de la reaccin hormonal cruzada. Una hormona puede tener reaccin cruzada con otra hormona cuando est en exceso y rebasa la capacidad de fijacin de su propio receptor. Tambin por la presencia de anticuerpos que bloquean la unin a su propio receptor, ausencia del tejido diana y por la induccin de los receptores de otra hormona. Las hormonas tienen su mayor efecto biolgico cuando ocupan el 10 % de la concentracin del receptor y su actividad disminuye por encima o por debajo de estos niveles de ocupacin de los receptores. En el mecanismo de rebosamiento el exceso de la hormona (H1) sobrepasa la capacidad de unin de su propio receptor (R1), por ello la hormona se une al receptor de otra hormona (R2) y produce el efecto biolgico de la segunda hormona (efecto 2). En el mecanismo producido por anticuerpos contra la hormona o el receptor y en el caso de ausencia del tejido diana, la hormona (H1), no puede unirse a su receptor, se une a otro receptor capaz de fijar la hormona (R2) y produce el efecto de la hormona que normalmente se acopla a este receptor. El mecanismo de heterodimerizacin del receptor es ms complejo. La hormona (H1) al unirse a su receptor (R1) produce su propio efecto (efecto 1), pero tambin es capaz de inducir la presencia de otros receptores celulares (efecto 2 y efecto 3). El receptor inducido (R3) puede ser el receptor de otra hormona (H3) y al interactuar con la hormona produce el efecto de sta hormona (efecto 4). Tambin el efecto (efecto 2) puede ser la formacin de un receptor (R2) sin accin biolgica conocida o capaz de unir una molcula que adquiere de esta forma accin biolgica. En las clulas existen ms receptores que hormonas conocidas y es posible que estos mecanismos de heterodimerizacin del receptor sean importantes en el desarrollo evolutivo de las especies.

biolgica; convirtindolas as, en nuevos ligandos o nuevas hormonas capaces de modular efectos conocidos o de producir nuevos efectos. Estos complejos mecanismos de regulacin heterloga aumentan y diversifican la respuesta hormonal y quizs sean esenciales en el desarrollo evolutivo, ya que existen ms receptores que hormonas conocidas. Es obvio que la respuesta celular no depende slo del ligando, sino de las diferentes combinaciones de receptores activados, de esta manera se modula la respuesta celular en diferentes tejidos y en diferentes condiciones.1,6,10

RECEPTOR DE LA INSULINA

Los receptores de la insulina estn situados en la pared celular de rganos diana clsicos, como el hgado, el tejido adiposo y el muscular. Pero pueden detectarse, adems, en los fibroblastos, monocitos, linfocitos, hemates, y en las clulas gonadales, cerebrales y de la placenta, entre otras. Son receptores con actividad tirosincinasa intrnseca que poseen 1 dominio extracelular para fijar los ligandos, 1 dominio transmembrana que los fija a la pared celular y 1 dominio intracelular con actividad tirosincinasa intrnseca.

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El receptor de la insulina es una glucoprotena tetramrica que tiene dos subunidades y dos subunidades , unidas por enlaces disulfricos. La subunidad es una tirosincinasa que se activa cuando la insulina se liga a la subunidad , autofosforila al receptor e inicia subsecuentes fosforilaciones intracelulares, que median las mltiples acciones de la insulina. Las principales caractersticas de los receptores de la insulina se resumen en el cuadro 9.5. La actividad biolgica del complejo hormona/receptor depende de la cantidad de receptores ocupados. En el caso de la insulina, la ocupacin del 2 % de los receptores produce la actividad mxima y el porcentaje de ocupacin por encima o por debajo de estos valores disminuye su actividad biolgica. El receptor de la insulina es muy sensible a diferentes factores que modulan su actividad biolgica como: los cambios fsicos y qumicos del medio en especial la temperatura y el pH; el grado de desarrollo y maduracin alcanzado al momento de nacer; los niveles circulantes de la propia insulina, y la accin de otras hormonas, especialmente los glucocorticoides y la hormona del crecimiento humana (hGH). Adems, el receptor es regulado por la concentracin intracelular de AMPc, metabolitos como el cido -hidroxibutrico, drogas como la sulfanilurea, el ejercicio fsico y la dieta, particularmente el total de caloras ingeridas y el contenido de carbohidratos, grasas y fibras dietticas (cuadro 9.6). Cuadro 9.5. Caractersticas del receptor de la insulina
La cantidad de receptores en la clula es limitada Su cantidad es regulada por la concentracin de la hormona La unin de la hormona al receptor es rpida y reversible Su afinidad se modifica segn las circunstancias La unin insulina/receptor se correlaciona con el efecto biolgico producido

Cuadro 9.6. Regulacin del receptor de la insulina

Insulina La unin de la insulina a su receptor disminuye agudamente la afinidad del receptor Otras hormonas La hormona del crecimiento humana y los glucocorticoides disminuyen la afinidad del receptor de la insulina pH El receptor de la insulina es muy sensible a los cambios de pH, incluso dentro de los rangos normales in vivo Iones Los receptores son afectados por los iones, aunque en menor medida que por los cambios de pH Cuerpos cetnicos Los cuerpos cetnicos, especialmente el cido -hidroxibutrico, afectan al receptor en determinadas condiciones Drogas Las sulfanilureas y biguanidas aumentan la concentracin de los receptores de la insulina Ejercicio El ejercicio agudo o crnico aumenta la fijacin de la insulina a su receptor Dieta 1. Composicin Las dietas con alto nivel cade caloras lrico, ricas en carbohidratos y/o grasas, reducen la concentracin de receptores 2. Fibras Las fibras dietticas solubles e insolubles aumentan la unin de la insulina a su receptor Alimentacin La ingestin de alimento produce un pico en la unin de la insulina a su receptor Factores celulares Se producen cambios durante el da en la unin de la insulina con su receptor, independientes de la alimentacin y el ejercicio La diferenciacin celular, el ciclo de crecimiento y las transformaciones tumorales y virales, pueden afectar la sensibilidad celular y los mecanismos posreceptores

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INSULINORRESISTENCIA Y OBESIDAD

La obesidad es mucho ms que la simple acumulacin de una excesiva cantidad de grasa corporal. Es una enfermedad crnica en la que participa una predisposicin gentica y aspectos metablicos, hormonales y conductuales, que determinan una reduccin importante de la calidad de vida y un aumento significativo de la morbilidad y la mortalidad. La obesidad produce mltiples anormalidades metablicas, que contribuyen al establecimiento de enfermedades cardiovasculares, de diabetes mellitus y de otras alteraciones crnicas. De hecho, la obesidad se ha convertido en la causa ms comn de enfermedad crnica en el mundo.11 Uno de los ndices ms importante en la obesidad es el ndice o relacin cintura/cadera, que se obtiene dividiendo la circunferencia de la cintura entre la circunferencia de la cadera. De acuerdo con este ndice, la obesidad puede clasificarse en obesidad superior, intermedia o inferior (cuadro 9.7). La obesidad abdominal, del segmento superior o androide, y la acumulacin de grasa visceral diagnosticada por resonancia magntica nuclear (RMN) o tomografa axial computadorizada (TAC), son manifestaciones precoces del sndrome de insulinorresistencia (SIR) y estn relacionadas con la dislipidemia, la elevacin de la presin arterial y la hiperinsulinemia. A medida que aumenta la relacin cintura/cadera, mayor es la prevalencia de acantosis nigricans (AN) y de hipertensin arterial; y mayores los niveles de insulina en ayunas y possobrecarga de glucosa, de LH, estrona (E1), androstenodiona (A), triglicridos, lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL-colesterol) y apolipoprotena B . En contraposicin, disminuyen los niveles de lipoprotenas de alta densidad (HDL-colesterol).12-14 Cuadro 9.7. Clasificacin de la obesidad segn ndice cntura/cadera
Tipo de Obesidad Segmento inferior Segmento intermedio Segmento superior Hombre < 0,94 0,95-0,99 1 Mujer < 0,78 0,79-0,84 0,85

Patogenia de la insulinorresistencia en la obesidad

El desarrollo y el mantenimiento de la obesidad puede considerarse como la integracin de pequeos errores diarios en el balance energtico durante meses y aos, junto con la accin de un medio social favorecedor del aumento de la ingestin de alimentos y de la disminucin de la actividad fsica.11,15 La existencia de genes de la obesidad en roedores, sugiere que genes similares pueden participar en la obesidad humana y ser responsables del depsito regional del tejido adiposo. Genes que codifican protenas, como las del receptor -adrenrgico del tejido adiposo y de las lipasas lipoproteicas, es posible que participen en la adiposidad regional.16,17 Los glucocorticoides y las hormonas sexuales estn involucrados directamente en la obesidad abdominal. La obesidad abdominal se acompaa de un aumento de la secrecin de cortisol (Cs) y los glucocorticoides participan en el reclutamiento y el llenado del preadipocito; mientras que los sexoesteroides tienen influencia importante en la accin de la insulina y el depsito de grasa en el perodo perinatal y peripuberal.16,18 Todo parece indicar que el incremento de la grasa abdominal resulta de la interaccin de factores genticos, ambientales y de mecanismos neuroendocrinos, cada uno de los cuales puede afectar la sensibilidad a la insulina y producir las alteraciones metablicas de forma independiente. Su asociacin con la IR es un factor predictivo de varias alteraciones, que incluyen tolerancia a la glucosa alterada (TGA), DMT2, hipertensin arterial sensible al sodio, enfermedad coronaria, hipoalfalipoproteinemia e hiperapobetalipoproteinemia, entre otras. No est claro como la grasa visceral participa en la IR y el hiperinsulinismo, pero se piensa que interviene en la sensibilidad de los adrenorreceptores y del tejido adiposo y aumentan el flujo de cidos grasos libres (AGL). Por su parte, los AGL intervienen de forma importante en la disminucin de la sensibilidad a la insulina en los

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tejidos perifricos, reducen el aclaramiento heptico de insulina y aumentan la neoglucognesis y la lipognesis heptica.16,19 Aunque el tejido adiposo es responsable de mayor o igual que el 10 % de la utilizacin perifrica de la glucosa en respuesta a la insulina, puede tener una accin importante en la IR por medio de la produccin de AGL, de leptina, factor de necrosis tumoral (TNF-), PAI-1, de la hidrlisis de triglicridos y de la produccin de otros factores involucrados en el metabolismo de los lpidos.20
Cambios Endocrinos en la Obesidad

Cuadro 9.8. Principales cambios endocrinos en la obesidad

Pncreas Aumenta la secrecin de insulina y glucagn Disminuye la extraccin heptica de insulina Disminuye la secrecin de polipptidos pancreticos Hipotlamo-Hipfisis Disminuye la secrecin de hGH Aumenta la actividad del eje adrenal Regulacin anormal de la vasopresina Tiroides Puede aumentar la T3 Disminuyen los receptores de T3 Adrenal Aumenta la produccin de Cs, la excrecin urinaria de Cs total y de 17 hidroxicorticoides urinarios, aunque los niveles de Cs plasmtico y Cs libre en orina son normales La respuesta de la norepinefrina al ejercicio y la respuesta termognica a la norepinefrina pueden ser deficientes Testculos Puede disminuir la T total en la obesidad masiva, pero la T libre habitualmente es normal Puede producirse un aumento asintomtico de los niveles de E2 y de E1 Ovario La secrecin de E2 y de E1 es normal y la SBG puede disminuir en la obesidad simple Tejido adiposo Aumenta el aclaramiento y la interconversin de los andrgenos y la produccin de T Aumenta la conversin de andrgenos en estrgenos en los tejidos perifricos
Cs: cortisol. E1: estrona. E2: estradiol. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona. T3: triyodotironina. TSH: hormona tiroestimulante.

En la obesidad, la mayora de los cambios endocrinos son secundarios, pues pueden ser inducidos con un exceso de ingestin calrica y revertidos con la prdida de peso. Los principales cambios endocrinos en la obesidad se resumen en el cuadro 9.8. Pncreas. El hiperinsulinismo de la obesidad es esencialmente una respuesta secundaria, compensadora de la IR. Sin embargo, se deben considerar, adems, otros dos factores adicionales en su produccin. El primero de ellos es la resistencia de las clulas pancreticas a los mecanismos de feed-back negativos de la propia insulina, ya que la secrecin de pptido C est elevada basalmente y luego de la infusin de insulina. El segundo factor es la disminucin de la extraccin heptica de la insulina, hallada en individuos obesos y en animales. 21 El glucagn se ha hallado elevado o disminuido en algunos obesos y se desconoce si estas alteraciones son expresin de la IR o de algn otro mecanismo. La concentracin basal de polipptidos pancreticos est disminuida y su respuesta a los alimentos proteicos puede estar bloqueada. Es posible que sto sea importante en la patogenia de la obesidad, pues los polipptidos intestinales participan en la saciedad de los roedores. La liberacin de somatostatina despus de la estimulacin con aminocidos est aumentada en la rata Zucker obesa, aunque su contenido en el tejido gastrointestinal en ayunas no es diferente en animales obesos y delgados.22 Hipotlamo e hipfisis. La nica alteracin hipotlamo-hipofisaria hallada con-

sistentemente en la obesidad es la alteracin de la secrecin de hGH. La respuesta de la hGH a una variedad de estmulos est disminuida y sus valores son menores en individuos obesos jvenes, comparados con controles delgados, aunque la diferencia tiende a desaparecer con la edad. 21 Los adolescentes obesos tienen mayores niveles de insulina y menores niveles de hGH y protena transportadora de IGF (IGF-BP) que los delgados. sto se ha tratado de explicar por la hiperinsulinemia compensadora, que

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disminuye los niveles de IGF-BP1 y, en consecuencia, aumentan los niveles de IGF-I libre, que a su vez inhiben la produccin de hGH. Es probable que estos mecanismos participen en la gnesis del SIR.21 Las gonadotropinas, la hormona tiroestimulante (TSH) y sus mecanismos de regulacin son normales en la obesidad simple. La concentracin de PRL es normal, aunque algunos pacientes no muestran el incremento de PRL inducido por la hipoglucemia. El ndice de masa corporal (IMC) se relaciona inversamente con los niveles de la LH y, es posible, que el lmite superior de la normalidad de la LH sea ms bajo en mujeres obesas que en las normales.22,23 En la obesidad, la hipoglucemia inducida por la insulina puede producir una respuesta exagerada del Cs y tambin un fallo de la respuesta de aumento de la norepinefrina (NE). La primera es interpretada como una disfuncin hipotalmica y el segundo como una alteracin del sistema nervioso autnomo. La concentracin de hormona antidiurtica (ADH) es normal, pero no se suprime adecuadamente con la sobrecarga de agua.22 Tiroides. La concentracin de las hormonas tiroideas es normal, aunque algunos obesos tienen un aumento de la concentracin de triyodotironina (T3), posiblemente consecuencia del exceso de ingestin de carbohidratos, ya que la restriccin calrica disminuye los valores de T3 y aumenta los de T3 reversa en individuos normales y obesos. Los receptores de T3 se han hallado bajos en extractos nucleares de monocitos de individuos obesos.22 La respuesta de la hormona tiroestimulante (TSH) a la hormona hipotalmica liberadora de tirotropina (TRH) es normal y, aunque un pequeo porcentaje de obesos tiene captacin de131I disminuida y sta no responde a la TSH, se ha considerado que la alteracin es debida a una tiroiditis subclnica ms que a la obesidad. Adrenal. Debe diferenciarse la obesidad del sndrome de Cushing. La obesidad tambin puede tener una distribucin central del tejido adiposo y producir estras que generalmente son plidas, pero ocasionalmen-

te pueden ser de color prpura. Adems, la produccin de Cs y la excrecin urinaria de Cs total y 17 hidroxicorticoides urinarios (17-OH) pueden aumentar en la obesidad, aunque los niveles de Cs plasmtico y Cs libre en orina son normales, lo que sugiere que el aclaramiento metablico del Cs est aumentado en la obesidad simple. En el 90 % de las pacientes obesas se logra suprimir la secrecin de Cs con 1 mg de dxm en horario nocturno, mientras que slo el 2 % de las pacientes con sndrome de Cushing se inhibe con 1 mg de dxm. Finalmente, los obesos se inhiben invariablemente con la prueba estndar de 2 mg de dxm, no as los pacientes con sndrome de Cushing. Estas alteraciones en el eje adrenal de los pacientes obesos determinan que estn expuestos a una mayor concentracin de Cs en sus tejidos, incluido el hgado y la grasa visceral, y contribuyen a los efectos metablicos adversos de la obesidad.24 La hiperactividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) en el sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) parece tener un origen central y la obesidad abdominal parece tener una participacin importante en dicha alteracin.25 El recambio de NE est disminuido en varios tipos de animales obesos. En humanos, la concentracin de NE basal es normal, disminuye adecuadamente con la reduccin de la ingestin calrica y aumenta en la posicin erecta. Los obesos pueden mostrar un aumento de los valores de NE en el plasma durante el invierno, que no se observa en individuos delgados. La respuesta de la epinefrina al ejercicio isomtrico es deficiente en mujeres obesas y la respuesta termognica a la infusin de NE est bloqueada, posiblemente debido a que el aumento del consumo de oxgeno despus de la alimentacin es menor en los individuos obesos. Testculos. La concentracin de testosterona plasmtica (T), est disminuida en hombres con obesidad masiva pero, como los niveles de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) estn disminuidos, la T libre es normal en la mayora de los individuos.26 No obstante, algunos pacientes con obesidad masiva pueden tener ni-

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veles disminuidos de T libre. El funcionamiento del eje hipotlamo-hipfiso-testicular es normal y la administracin de citrato de clomifeno (CC) produce un aumento de FSH, de LH y de T. La concentracin de estradiol (E2) y de E1 estn aumentadas en el obeso. La mayora de los estrgenos se origina de la conversin de precursores andrognicos, pero es posible que tambin exista un aumento de la secrecin de estrgenos por el testculo. El aumento de estrgeno es generalmente asintomtico y las anormalidades desaparecen con la prdida de peso. Ovario. En la obesidad simple, la secrecin ovrica de E2 y de T es normal y puede hallarse una disminucin de la concentracin de SBG. En las obesas con hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF), aumenta la secrecin de andrgenos ovricos, pero una considerable parte de los andrgenos es de origen adrenal, pues se suprimen con la dxm. Por otra parte, est aumentada la conversin de andrgenos en estrgenos en el tejido adiposo perifrico y los niveles de SBG estn disminuidos, lo que aumenta la accin biolgica de los sexoesteroides.27 Segn Rich-Edwards y colaboradores,28 la posibilidad de infertilidad anovulatoria es mayor en mujeres con IMC mayor que 23,9 y un aumento del IMC a los 18 aos, incluso con niveles menores que los considerados obesos, es un factor predictor de infertilidad anovulatoria en mujeres con y sin SOP. Tejido adiposo. El tejido adiposo es un sitio importante para la interconversin de los sexoesteroides. En la mujer obesa, aumenta la produccin y el aclaramiento metablico de andrgenos en el tejido adiposo; as como, la conversin de andrgenos en estrgenos.29 El tejido adiposo convierte la A en E1 y puede aumentar la produccin estrognica en la obesidad. Es posible que estos mecanismos sean importantes en la hemorragia uterina disfuncional y en el desarrollo de neoplasia uterina, frecuentes en las obesas. Un factor que parece ser importante en el metabolismo de los sexoesteroides es la disminucin de la hidroxilacin en la posicin 2 y 17 del E2, que puede aumentar la accin de los estrgenos secreta-

dos, ya que los metabolitos -hidroxilados en la posicin 2 y 17 tienen menor actividad biolgica.
Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad

Los mecanismos de produccin de IR en la obesidad son mltiples y complejos, sin que hasta el momento se conozca con exactitud la importancia particular de cada una de las alteraciones sealadas. Estos mecanismos se analizan con ms detalles en el captulo del Sndrome de insulinorresistencia. En el cuadro 9.9 se resumen los mecanismos principales de la resistencia a la insulina en la obesidad.
INSULINORRESISTENCIA Y FUNCIN OVRICA

El hiperandrogenismo es una de las alteraciones endocrinas ms frecuente en la mujer y la mayora de las veces se debe a un HOF. Las mujeres ovuladoras con hirsuCuadro 9.9. Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad
Disminucin de los receptores de la insulina Disminucin del flujo sanguneo de los msculos, por disminucin de la vasodilatacin o aumento de la actividad nerviosa simptica Aumento de la distancia de difusin de los capilares al msculo, por disminucin del nmero de capilares o agrandamiento de las clulas musculares Cambios en la composicin de los cidos grasos de la estructura de los fosfolpidos de la membrana celular Disminucin de los transportadores de glucosa y/o hexocinasas Dificultad en las rutas metablicas de la glucosa en el msculo y disminucin de la sntesis de glucgeno Aumento del metabolismo del triaglicerol Aumento de la liplisis, que puede afectar la oxidacin de la glucosa en el msculo Aumento de la produccin de leptina, TNF-, PAI-1 y otros factores involucrados en el metabolismo de los lpidos, como la liberacin de AGL y la hidrlisis de los triglicridos
AGL: cidos grasos libres. PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno 1. TNF-: factor de necrosis tumoral .

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tismo e hiperandrogenismo ovrico, junto con las que tienen SOP, forman la poblacin de mujeres definida como portadora de un exceso funcional de andrgenos ovricos o hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF). 30-36 La obesidad simple no hiperandrognica y el SOP con IR y sin IR, son alteraciones que pueden existir independientemente, pero la IR se considera un factor patognico del SOP en mujeres susceptibles. Por otra parte, la relacin de la IR con la obesidad abdominal y el hiperandrogenismo determina un tringulo vicioso que tiende a agravar y perpetuar estas alteraciones37,39 (Fig. 9.7).
Cambios Endocrinos en el Hiperandrogenismo

En el hiperandrogenismo se producen mltiples alteraciones endocrinas que afectan principalmente el eje ovrico y el eje adrenal. Adems, se producen importantes cambios en el metabolismo esteroideo en el tejido adiposo, en la secrecin de insulina y en su accin en los tejidos perifricos.
Cambios hipotlamo-hipofisarios

Aumento de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), de LH y de la relacin LH/FSH. Varias evidencias sugieren que los mecanismos que aumentan la LH y la relacin LH/FSH incluyen un aumento de la frecuencia de los pulsos de la secrecin de Gn-RH. Al parecer, un aumento del umbral del feed-back negativo del E2 y de la P, en el generador de los pulsos de Gn-RH, participa en este defecto neuroendocrino. Es probable que factores adicionales contribuyan a la disminucin de la FSH, como el aumento de los estrgenos y, posiblemente, de inhibina.40-46 Adems del control diferencial de la FSH, parece que hay un aumento de la sensibilidad de la secrecin de LH al estmulo de la Gn-RH y, tanto los estrgenos como los andrgenos, se han sealado como mediadores de esta alteracin en la hipfisis.47-51 Es necesario aclarar si la alteracin de la regulacin de la Gn-RH en el SOP es un de-

fecto primario, que se produce durante la pubertad, o si es secundario y refleja el efecto prolongado de la elevacin de andrgenos, estrgenos u otras hormonas sobre el hipotlamo. 52,53 En la pubertad, se produce un aumento de la secrecin pulstil de GnRH, que es responsable del crecimiento y maduracin del ovario y, en consecuencia, de la maduracin sexual. Por otra parte, aumenta la secrecin pulstil de hGH, que eleva la concentracin de factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I), y disminuye la sensibilidad de los tejidos perifricos a la insulina. La hiperinsulinemia y el aumento de IGF-I participan, en sinergismo con las gonadotropinas, en la maduracin y el crecimiento del ovario en condiciones fisiolgicas y quizs intervengan en el desarrollo de ovarios poliqusticos (OP) durante la pubertad (Fig. 9.8). Marshall y Griffin, 54 sealaron que la frecuencia de los pulsos de la Gn-RH regula selectivamente la sntesis de gonadotropinas. As, los pulsos con baja frecuencia favorecen la sntesis de FSH, mientras que el aumento de la frecuencia de los pulsos de Gn-RH, como ocurre en el SOP, favorece la secrecin de LH. Los pulsos de Gn-RH son resistentes a la supresin con anticonceptivos orales en la mujer hiperandrognica, lo que sugiere que la insensibilidad es debida a una elevacin del umbral del generador de pulso de Gn-RH hipotalmico a la inhibicin con E2 y P.46,55,56 En la rata, puede inducirse anovulacin crnica y OP con una inyeccin nica de 2 mg i.m. de valerianato de estradiol oleoso. Se ha sealado que la exposicin crnica a los altos niveles de E2 tiene un efecto neurotxico sobre las neuronas hipotalmicas,

Fig. 9.7. Entre la insulinorresistencia, la obesidad y el hiperandrogenismo puede formarse un tringulo vicioso que tiende a perpetuar las alteraciones.

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Fig. 9.8. Eje de la insulina y del IGF-I durante la pubertad. En la pubertad se produce un aumento de la secrecin pulstil de Gn-RH responsable de la maduracin sexual. Al mismo tiempo, aumenta la secrecin pulstil de hGH, que estimula la secrecin de IGF-I y aumenta la resistencia tisular a la insulina. El incremento de la concentracin de insulina y el aumento de IGF-I, en accin sinrgica con las gonadotropinas, participan en el crecimiento y en la maduracin ovrica en condiciones fisiolgicas; y quizs participen, en situaciones patolgicas, en el debut puberal del SOP.

incluidas las del ncleo arcuato.57,58 Por otra parte, la formacin de quistes coincide con la prdida de la capacidad de la LH/hCG de unirse a los folculos afectados.59 Balen y Rosen,60 plantearon la hiptesis de una nueva hormona ovrica, que ha sido llamada factor inhibidor o atenuador del pico de gonadotropinas (GnSIF/GnSAF) y consideran que su deficiencia puede producir una hipersecrecin de LH. Al parecer, el GnSAF es una hormona peptdica nueva, diferente de la inhibina, y su dficit quizs pueda ser una causa comn de OP, infertilidad y aborto. Un purificado de GnSAF inhibe tanto la liberacin de FSH, como la de LH estimulada por las Gn-RH, efectos que no son inhibidos con la administracin de antisuero contra la inhibina. Cambios en la secrecin de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH). Las concentraciones basales de ACTH son similares en pacientes con SOP y en controles, pero la respuesta de la ACTH y el Cs a la hormona hipotalmica liberadora de ACTH (CRH), es marcadamente mayor en el SOP, lo que sugiere una hiperfuncin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) en ellas.61 Las mujeres obesas tienen una respuesta de Cs posprandial mayor que las normales no obesas y, de manera independiente, el hiperandrogenismo y la obesidad se asocian a un aumento del aclaramiento

del Cs. Estos cambios sutiles en el Cs sugieren la existencia de un aumento compensatorio de su produccin en mujeres con SOP, que parecen ser manifestaciones de alteraciones de la regulacin central del eje HHA, y/o de anormalidades en el metabolismo perifrico del Cs, que es posible que participen en la patogenia del SOP.62 Cambios en la secrecin de hGH. En el SOP, los niveles de hGH estn disminuidos, al igual que su respuesta a la L-dopa y a la infusin de dopamina. Sin embargo, la concentracin de IGF-I es normal, lo que disminuye la relacin hGH/IGF-I.63-65 Estas pacientes tienen una marcada disminucin de la respuesta de hGH a la hormona hipotalmica liberadora de somatotropina u hormona del crecimiento humana (hGH-RH), que es ms acentuada en las obesas hiperinsulinmicas. Aunque la obesidad y la hiperinsulinemia tienen efectos aditivos en la disminucin de la secrecin de hGH, parecen existir otros factores adicionales que afectan esta secrecin en el SOP.66-68 La reseccin en cua de los ovarios reduce los niveles de A, de T y la relacin insulina/glucosa. Por otra parte, aumenta la hGH y la relacin hGH/IGF-I en respuesta a la L-dopa, lo que sugiere la posible participacin del ovario en un defecto en la actividad dopaminrgica central, que puede ser responsable de la anovulacin en el SOP.68,69

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Aumento de la actividad noradrenrgica central y perifrica. El efecto inhibitorio de la morfina en la liberacin de NE est aumentado en el hipotlamo de las ratas con SOP, lo que se ha atribuido a un aumento de los sitios receptores de morfina en las neuronas noradrenrgicas. En pacientes con SOP, se ha detectado un exceso de NE urinaria, lo que puede reflejar una alteracin del metabolismo central de esta hormona.70 Adems, las cantidades de LH despus de la administracin de Gn-RH se relacionan significativamente con los niveles de los metabolitos de las catecolaminas en el plasma, lo que sugiere que en la respuesta de la LH a la Gn-RH participan las catecolaminas, especialmente la NE.71,72 Barria y colaboradores, 73 hallaron que en el SOP est aumentada la sensibilidad del ovario a las gonadotropinas y al estmulo -adrenrgico. Estos autores encontraron que la transeccin del nervio ovrico superior en la rata, que contiene la mayora de las fibras catecolaminrgicas, reduce la respuesta exagerada del ovario a las gonadotropinas y al estmulo -adrenrgico, y puede restaurar la ciclicidad y la capacidad ovulatoria. Estos resultados sugieren que el aumento de la secrecin de esteroides por el ovario se debe, en parte, al aumento de la respuesta de esta glndula al estmulo de las gonadotropinas y de las catecolaminas. Por otra parte, la posibilidad de restaurar una respuesta ovrica normal con la seccin del nervio ovrico, apoya el concepto de que alteraciones del control neurognico del ovario participan en la compleja patogenia del SOP. Deficiencia de dopamina y alteracin de la regulacin de los opioides. Se ha detectado una disminucin de la dopamina urinaria en pacientes con SOP, lo que es posible refleje una deficiencia en la produccin hipotalmica de dopamina.70 Adems, las mujeres con SOP parecen tener un tono opioide exagerado en la regulacin de la Gn-RH y de la LH. Sin embargo, la modulacin de la pulsatilidad de la LH producida por la medroxiprogesterona en el SOP, se produce igualmente en las mujeres cclicas, lo que indica que la alteracin opioidrgica ha298

llada en las mujeres con SOP es secundaria a la aciclicidad ovrica y no un defecto primario hipotalmico.74,75 A pesar de las numerosas investigaciones realizadas, se ha frustrado el intento de unificar los trastornos neuroendocrinos en el SOP, dada la incapacidad de hallar evidencias consistentes de alteraciones centrales en las vas dopaminrgicas, opioidrgicas, noradrenrgicas o serotoninrgicas. Estas alteraciones parecen secundarias a la anovulacin crnica y no una alteracin primaria y enfatizan la participacin culposa, ms que vctima, del ovario en el SOP.76
Cambios Ovricos

Aumento de la produccin de andrgenos. A diferencia de la resistencia a la accin metablica de la insulina en los tejidos perifricos, el ovario se comporta como si respondiera a la hiperinsulinemia. La insulina es capaz de estimular la sntesis de andrgenos ovricos, su distribucin en los tejidos perifricos y regular sus vas metablicas. Adems, el hiperinsulinismo disminuye la sntesis heptica de SBG y aumenta los andrgenos libres circulantes.3,77-81 Puede hallarse un HOF en el 70 % de las pacientes con SOP y se caracteriza por una excesiva secrecin de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), en respuesta a la administracin de los anlogos de la Gn-RH (GnRHa) o de la hCG, y por el fallo de la dxm para suprimir la T libre del plasma.81 El hallazgo de igual grado de hiperandrogenismo en mujeres anovuladoras y ovuladoras con SOP, incluso cuando tienen niveles mayores de LH las segundas, sugiere que la LH no es la causa primaria del hiperandrogenismo ovrico y que ste es consecuencia de una anormalidad intrnseca de la funcin de las clulas tecales e intersticiales del ovario.82 En la elevacin de la T parece participar, principalmente, una hiperactividad de la esteroidognesis; pero tambin, parcialmente, una disminucin funcional de la eficiencia de la aromatasa.83,84 En este sentido, se ha comunicado que los niveles de IGF-I y de A estn aumentados y que los niveles de E2 estn disminuidos en el lquido folicular

de las pacientes con SOP, ello sugiere que las clulas granulosas tienen un defecto del complejo aromatasa.85 El sistema insulina/ IGF, en sinergismo con la LH, puede producir hiperandrogenismo en los estados de IR. La insulina acta sobre sus receptores especficos en las clulas de la teca y aumenta directamente la sntesis de andrgenos; adicionalmente, aumenta la respuesta de estas clulas a la accin de la LH.86,87 Adems de disminuir la concentracin de SBG y aumentar la cantidad de T libre bioactiva, el hiperinsulinismo aumenta la actividad de la P450c17, enzima esencial en la produccin de andrgenos. La P450c17 es una enzima limitante en la sntesis de andrgenos adrenales y ovricos, cataliza la 17-hidroxilacin de la pregnenolona (PREG) y de la progesterona (P), y las convierte en 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) y en 17-OHP, respectivamente. Por otro lado, cataliza la actividad de la 17,20liasa, que convierte la 17-OHPREG en dehidroepiandrosterona (DHEA) y la 17OHP en A.88-92 En el SOP, se ha demostrado un aumento de la expresin del ARNm del gen CYP17, que codifica la P450c17, y del gen CYP11, que codifica la 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11-HSD), lo que produce un aumento de la actividad de la 17-hidroxilasa, de la 17,20-liasa y tambin de la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa (17-HSD), codificadas por estos genes. Por otra parte, existe un aumento de la actividad de la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-HSD o HSD3B2) en las clulas tecales y, en consecuencia, un aumento de la produccin de 17-OHP y de T. Estos hallazgos indican que existen alteraciones intrnsecas en las clulas tecales que pueden afectar mltiples pasos de la sntesis de sexoesteroides.93,94 Atresia folicular y aumento de la relacin andrgenos/estrgenos en el ovario. La insulina participa en la regulacin de la funcin ovrica, en condiciones normales y patolgicas. Tiene un efecto estimulador de la esteroidognesis de las clulas granulosas en el ovario normal y poliqustico. Al parecer, la insulina interacta con las gonadotropinas de una manera aditiva y, en el caso

de la LH, de una manera sinrgica. Esta accin parece mediada por el receptor de la insulina, ms que por una reaccin cruzada con los receptores del IGF-I, incluso en tejidos obtenidos de OP con evidencias bioqumicas de IR.95 La hiperinsulinemia contribuye de manera importante en el arresto folicular prematuro caracterstico de las mujeres con SOP y su interaccin con la LH es un elemento clave en este proceso.95 La insulina parece tener una participacin amplificadora en la produccin de los andrgenos sintetizados por las clulas tecales, que puede explicar el aumento de la produccin de andrgenos ovricos en individuos obesos con SOP e IR, y durante la infusin aguda de insulina en las condiciones de un clamp euglucmico secuencial.96 Estos hallazgos son importantes para entender la naturaleza de la disfuncin ovrica en entidades como la diabetes mellitus, la obesidad, el SIR y el SOP. Los agentes insulinosensibilizadores, como la troglitazona y la metformina, mejoran la sensibilidad a la insulina , disminuyen los niveles de insulina circulantes y, en consecuencia, pueden ser tiles en el manejo de la anovulacin y el hirsutismo en pacientes con SOP e IR. De acuerdo con la hiptesis de las dos clulas/dos gonadotropinas, la produccin de E2 estimulada por la FSH en las clulas granulosas del folculo dominante, depende de la sntesis de andrgenos estimulada por la LH en las clulas tecales e intersticiales. Por su parte, las clulas granulosas pueden suprimir la produccin de androsterona por las clulas tecales e intersticiales por mecanismos paracrinos. Es importante conocer que este efecto inhibitorio de las clulas granulosas es potenciado por la FSH inicialmente, pero que la continuacin de la administracin de FSH produce un efecto estimulador. Estos mecanismos pueden participar en la viabilidad folicular y/o en la seleccin del folculo dominante.97 El SOP se caracteriza por mltiples folculos antrales pequeos detenidos en su desarrollo, pero que no estn atrsicos y, adems, son viables. El aumento de factores de crecimiento, como el factor de creci-

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miento transformante (TGF) y el EGF, puede ser un factor inhibidor de la apoptosis que permite la supervivencia y acumulacin de mltiples folculos antrales pequeos. La disminucin de la estimulacin de la FSH y la acumulacin de andrgenos pueden explicar el arresto de la maduracin folicular. Es necesario investigar la participacin de otros genes supresores tumorales y de la apoptosis en la patogenia del SOP, como el p53, BAX y el sistema APO/FAS, y la expresin excesiva de genes de supervivencia, como el BCL2.98-102
Cambios adrenales

hiperactividad aumenta los metabolitos urinarios del Cs. Por el contrario, la 11-HSD1 es una oxidoreductasa que cataliza la conversin de cortisona en Cs. En nios obesos hipertensos, comparados con los normotensos, se ha hallado un aumento de la excrecin de metabolitos derivados del Cs, que refleja una alteracin de la actividad de la 11-HSD2 y que puede influir sobre la presin arterial en estos nios.113, 114
Cambios pancreticos

Estudios in vitro han demostrado que la insulina aumenta la esteroidognesis adrenal. In vivo, su accin sobre la sntesis de andrgenos suprarrenales no est clara, aunque parece aumentar la sensibilidad de la glndula a la ACTH.103,104 En las pacientes con SOP, despus de la estimulacin adrenal con ACTH, se produce un aumento significativamente mayor de A y de 17OHP en pacientes hiperinsulinmicas, comparadas con las normoinsulinmicas. La administracin de naltrexona, que disminuye las cantidades de insulina durante la PTGO en el grupo hiperinsulinmico, puede anular la diferencia de la respuesta de la 17OHP a la ACTH en estos pacientes. Estos hallazgos sugieren que la insulina puede afectar la produccin de andrgenos adrenales en respuesta a la ACTH.105 Al igual que en el ovario poliqustico, se ha comunicado que un aumento de la actividad de la P450c17 puede explicar el incremento de la produccin de andrgenos en las glndulas adrenales de estas pacientes.106-112 El hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) puede hallarse en el 50 % de las pacientes con SOP y se caracteriza por un aumento de la secrecin de DHEA con la administracin de ACTH, aunque tambin existen alteraciones ms sutiles que incluyen una tendencia a la produccin excesiva de Cs. 81 La 11-HSD participa en la patognesis de la hipertensin arterial y el desarrollo del SIR. La 11-HSD2 convierte el Cs en su metabolito inactivo cortisona, es responsable de la inactivacin del Cs y su

Hiperinsulinismo. Independientemente de la obesidad, las pacientes con SOP tienen un aumento de la secrecin de insulina en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa.115 Ello parece evidenciarse por una mayor frecuencia de la respuesta hiperinsulinmica en las pacientes con SOP obesas, comparadas con las no obesas, 89 % y 30 %, respectivamente. La supresin ovrica con Gn-RHa no cambia la respuesta hiperinsulinmica, a pesar de la disminucin significativa de la secrecin de andrgenos, lo que sugiere que el hiperandrogenismo no produce directamente el hiperinsulinismo. 116 La hiperinsulinemia en el SOP parece debida a un aumento de la secrecin de insulina y a una disminucin de la extraccin heptica de la misma. La inhibicin crnica del tono opioide puede disminuir la insulina plasmtica en pacientes hiperinsulinmicas, actuando principalmente sobre el metabolismo heptico de la insulina.117-119 Dale y colaboradores, 120 hallaron que el IMC se correlacionaba directamente con los niveles de insulina en ayunas e inversamente con los niveles de LH. As, las pacientes con SOP no obesas tienen mayores respuesta de LH a la Gn-RH que las obesas, mientras que las obesas con SOP tienen ms IR e hiperinsulinemia en ayuno. Los autores consideran que las mujeres con SOP pueden dividirse en dos subgrupos: un primer grupo formado por las pacientes con obesidad, IR, hiperinsulinemia y niveles normales o mnima elevacin de LH, y un segundo grupo, formado por las pacientes no obesas con LH elevada e insulinemia normal.120,121 Disfuncin de las clulas pancreticas. La liberacin temprana de insulina es

300

desproporcionadamente mayor en pacientes con SOP, lo que sugiere una disfuncin de las clulas en obesas con SOP y un vnculo entre el HOF y la DMT2.122,123 Por otra parte, las pacientes con SOP e hiperinsulinemia que embarazan pueden desarrollar una TGA o una diabetes mellitus gestacional, lo que indica un agotamiento de las clulas pancreticas en estas situaciones.
Cambios en el Tejido Adiposo y Muscular

exagerada de la TSH y de la PRL durante la estimulacin con TRH.128,129 No obstante, Santen y colaboradores,130 hallaron un bloqueo de la respuesta de la T4 a la TRH en algunas pacientes con SOP. El hipotiroidismo produce invariablemente una disminucin de los niveles de la SBG y un aumento de T libre, pero el metabolismo posterior de esta hormona puede o no determinar un aumento de la produccin de estrgenos y favorecer el desarrollo de OP.131
Patogenia del hiperandrogenismo y sndrome de ovarios poliqusticos

En el SOP, se requiere una mayor concentracin de insulina para obtener un transporte de glucosa comparable al de las mujeres normales. Por otra parte, se ha descrito un defecto posreceptor propio del sndrome en la cadena de transcripcin de la seal de insulina, entre el receptor cinasa y el transporte de la glucosa. Este defecto se ha explicado por una disminucin de la autofosforilacin de su propio receptor por la insulina .124 Estudios in vivo prueban que la reduccin de la hiperinsulinemia en obesas con SOP disminuye la concentracin de andrgenos y aumenta los niveles de SBG. Adems, las obesas con SOP que pierden peso reducen los niveles de andrgenos, aumentan los niveles de SBG y mejoran el hirsutismo, la acantosis nigricans (AN), la ciclicidad menstrual y la fertilidad. La insulina pertenece a la misma familia hormonal que el IGF-I y puede interactuar con el receptor de este factor de crecimiento, y viceversa. 125, 126 Una disminucin de los niveles de IGF-BP, una protena de 34 kd que transporta el IGF-I e inhibe su unin al receptor, puede aumentar la cantidad disponible de IGF-I e incrementar la produccin de andrgenos ovricos por la va de la estimulacin del receptor del IGF-I.126 Por otra parte, el exceso de A puede activar el sistema aromatasa y aumentar la produccin de E1 en el tejido adiposo, lo que eleva los niveles de LH, la relacin LH/FSH, los niveles de T y, finalmente, produce ciclos anovulatorios.127
Cambios tiroideos

Comparadas con mujeres controles, en pacientes con SOP se observa una respuesta

El trmino distrofia ovrica endocrina se utiliz para designar las alteraciones poliqusticas de los ovarios, pero es un trmino impreciso y es utilizado errneamente con frecuencia. Ardaens y colaboradores, 132 propusieron una clasificacin que incluye todas las alteraciones funcionales del ovario y que considera dos entidades anatmicas diferentes. Utilizan el trmino enfermedad microfolicular para designar el arresto de la maduracin folicular que determina la acumulacin de microfolculos inmaduros en la corteza ovrica y la anovulacin, en este grupo incluyen la enfermedad poliqustica ovrica y los ovarios multifoliculares. Por su parte, la enfermedad macrofolicular resulta del crecimiento excesivo de uno o varios folculos, con o sin luteinizacin, se relaciona clnicamente con el dolor plvico e incluye tres causas principales, los ovarios macropoliqusticos, los quistes funcionales y el sndrome del folculo luteinizado no roto (LUF).132,133 La patogenia del hiperandrogenismo en el SOP es sumamente compleja y podra depender de la LH en pacientes con relacin LH/FSH mayor que 3, y del hiperinsulinismo en pacientes con relacin LH/FSH menor que 3.134 Son clsicos los intentos de diferenciar dos tipos de SOP, pero la patogenia del sndrome es demasiado compleja y no existe un criterio unnime en este sentido120,135 (cuadro 9.10). En la patogenia del SOP, participan la IR, factores de crecimiento y sus protenas fijadoras, alteraciones hipotlamo-hipofisarias, ovricas, adrenales, la conversin peri-

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Cuadro 9.10. Tipos de sndromes de ovarios poliqusticos

Tipo Tipo Caractersticas El mecanismo primario es una disfuncin hipotalmica que aumenta la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH y disminuye la liberacin de FSH. La hipersecrecin de LH estimula e hiperplasia el estroma ovrico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduracin folicular y, por tanto, anovulacin. La aromatizacin perifrica es responsable de la hiperproduccin mantenida de estrgenos, que favorece la hipersecrecin de LH Es ms frecuente y puede producirse por mltiples causas locales, endocrinas, sistmicas e iatrognicas, que afectan secundariamente el eje gonadal, y alteran la liberacin de LH y la relacin LH/FSH

Tipo

FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

frica de los sexoesteroides y la interaccin de los andrgenos adrenales y los ovricos. Independientemente de cual sea el defecto primario, en el SOP se alteran las tres variables siguientes: 1. La relacin LH/FSH; 2. La relacin de la concentracin intraovrica andrgenos/estrgenos, y 3. El desarrollo folicular. Cualquier alteracin de una de estas variables puede inducir anormalidades sucesivas en las otras dos.136 La secuencia de eventos que finalmente determinan las manifestaciones clnicas del hiperandrogenismo, la anormalidad de los patrones pulstiles de secrecin de LH y los trastornos de la ovulacin pueden originarse en diferentes rganos y por diversos mecanismos. Los trastornos probablemente comienzan en etapas tempranas de la vida, mucho antes de que las alteraciones clnicas se hagan evidentes. Por tanto, factores predisponen-

tes, como la diabetes gestacional en la madre, el bajo peso al nacer, la obesidad en la infancia y la adrenarquia precoz, deben buscarse en etapas tempranas de la vida para prevenir las consecuencias tardas de la enfermedad; tales como, el aumento del riesgo de infertilidad, de cncer endometrial o de mama y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.137 Insler y colaboradores,138 consideran que la patogenia del SOP es diferente en las obesas y las delgadas. En obesas, el mecanismo dominante es la IR y la hiperinsulinemia; mientras que en las no obesas, la alteracin dominante es un exceso relativo de LH y hGH.137-141 Independientemente de la alteracin que lo produce, el OP se caracteriza anatmicamente por la presencia de folculos preantrales, pocos folculos antrales, muchos folculos detenidos en su desarrollo y quistes foliculares y degenerativos. Funcionalmente, las clulas de la granulosa no producen la suficiente cantidad de estrgenos y el tejido estromal y tecal producen andrgenos continuamente.142,143 No se ha podido precisar con exactitud la participacin de cada una de las alteraciones implicadas en la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP. La figura 9.9 esquematiza la interaccin de los factores ms importantes y el cuadro 9.11 muestra los principales factores involucrados en la produccin de IR, algunos de ellos fueron tratados junto con los cambios endocrinos que se producen en el hiperandrogenismo. A continuacin, se analizan los principales factores que participan en la patogenia del hiperandrogenismo.
Factores Genticos

Existen evidencias de la participacin de factores genticos en el SOP. El sndrome se transmite con un patrn hereditario autosmico dominante en algunos grupos de pacientes, con una penetrancia mayor de 90 %. De manera que, el 31,4 al 87 % de los familiares tiene posibilidad de presentar la alteracin, contra el 2 al 22 % hallada en la poblacin general y grupos controles sin OP. 144146 Entre los familiares de primer grado de

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Fig. 9.9. En el sndrome de ovarios poliqusticos se forman varios crculos viciosos que tienden a perpetuar y agravar las alteraciones. Algunos son directos, como el formado por el aumento de los andrgenos ovricos que induce la atresia folicular y altera la secesin de la hormona luteinizante. Otros son ms indirectos y discutibles, como la relacin entre el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo, donde se discute si el hiperandrogenismo puede producir directamente el hiperinsulinismo. Ver Texto

las pacientes con SOP, puede afectarse 52 % de las madres, 22 al 66 % de las hermanas, 22 % de los hermanos y 21 % de los padres. Estos hallazgos sugieren una herencia autosmica dominante en el SOP y la calvicie prematura en varones.147,148 Al parecer, la alopecia prematura en el hombre es producida por alelos del mismo gen que afecta la produccin o accin de los andrgenos en el SOP. La gran variacin en Cuadro 9.11. Mecanismos de produccin de insulinorresistencia en el sndrome de ovarios poliqusticos
Aumento de los cidos grasos libres circulantes Disminucin de la utilizacin de glucosa en el msculo Aumento del efecto de los glucocorticoides Defecto gentico primario en las clulas dianas Disminucin de la fosforilacin de su propio receptor por la insulina Mutacin del receptor de la insulina Disminucin del GLUT-4 Participacin de factores dependiente de la obesidad Disminucin de la capilarizacin tisular y de la utilizacin perifrica de glucosa que es mediada por la insulina
GLUT: transportador de glucosa

el fenotipo del SOP sugiere que en l participa, adems, el efecto modificante de otros genes. 149, 150 Genes que intervienen en la expresin de enzimas de la esteroidognesis gonadal y adrenal; as como, del receptor de los esteroides y de la insulina, es posible que participen en la patogenia del SOP.33 Krishnamurthy y colaboradores,151 describieron tres hermanas con SOP con mosaicismo 45,X/46,XX, asociado con fra 16q22. El padre y dos hermanas tenan tambin la alteracin fra 16q22. Estos autores consideran que aunque el hallazgo puede ser casual, no se puede excluir la anormalidad cromosmica como la causa del SOP. En humanos, prcticamente todos los C19-esteroides se forman por la va de la 17OHPREG y DHEA. En esta va participa la P450c17, o CYP17, enzima que es codificada por un solo gen, el gen CYP17 localizado en el cromosoma 10q24.3. Se han descrito varias mutaciones de este gen que pueden afectar la actividad de la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa, y, por tanto, producir hiperandrogenismo. Sin embargo, aunque la mutacin del gen CYP17 es un factor importante en la expresin del SOP y la alopecia andrognica, no se considera el defecto gentico primario del SOP.152-155 Se ha sealado que el gen de la CYP11A1, que codifica la P450scc, y el gen VNTR, gen

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regulador del polimorfismo de la insulina, pueden participar en el origen del SOP en algunos casos y, es probable, que otros genes estn involucrados. Hallazgos recientes sugieren que en la patogenia del SOP participan varios genes, pero quizs un nmero relativamente pequeo de stos sea esencial y contribuya a la heterogeneidad clnica y bioqumica del SOP, junto con otros factores de tipo medioambientales y nutricionales.156,157 Ito y colaboradores,158 comunicaron dos mutaciones del exn II-X del gen del CYP19, en una nia de 18 aos de edad, consistente en cambio CT en la posicin 1303 y de GA en la posicin 1310. Estas mutaciones producan una deficiencia de aromatasa, genitales ambiguos al nacer, amenorrea primaria, infantilismo sexual y OP.
Factores medioambientales

del hiperandrogenismo, mientras que las mujeres con HA-IR probablemente tengan una anormalidad metablica primaria como causa del hiperandrogenismo. La relacin entre la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo es un ejemplo de la compleja interrelacin que puede existir entre el metabolismo y la reproduccin.160-165 Puede hallarse resistencia a la insulina en el 63 % de las pacientes con SOP delgadas y en el 51 % de las obesas. El sndrome se acompaa de una disminucin de la sensibilidad a la insulina independiente de la obesidad y la IR es mayor en pacientes con LH baja o normal que en las que tienen LH elevada.166 La hiperinsulinemia se explica por aumento de la secrecin de insulina y una disminucin de su aclaramiento heptico.167
Mecanismos de produccin del hiperandrogenismo

Adems de factores genticos, en el HOF y en el SOP pueden participar factores ambientales, como el consumo de grasa y carbohidratos, el grado de ejercicio fsico, el estrs peripuberal, la exposicin hormonal y la accin de medicamentos, como el valproato de sodio. 33, 159
Insulinorresistencia e hiperinsulinismo

Se han descrito varios mecanismos de produccin del hiperandrogenismo en el SIR. En el cuadro 9.12 se resumen los principales mecanismos e hiptesis que explican el aumento de la produccin de andrgenos ovricos inducido por la insulina. Cuadro 9.12. Mecanismos de produccin del hiperandrogenismo en la insulinorresistencia
Mecanismos Accin de factores de crecimiento Aumento de la conversin perifrica de los sexoesteroides Accin de los andrgenos adrenales sobre el ovario Accin de los andrgenos ovricos sobre la adrenal Anticuerpos antiovricos Aumento del flujo estromal ovrico Hiptesis para explicar la accin estimuladora de los andrgenos ovricos de la insulina Receptor insulnico del ovario estructural y/o funcionalmente anormal Accin de factores de crecimiento Accin hormonal heterloga de la insulina Atresia folicular por falta de accin trfica de la insulina

La expresin clnica ms importante de que la hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo es el sndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o sndrome de HAIRAN. Se acepta que la AN es una manifestacin dermatolgica de la IR severa y un epifenmeno del sndrome producido por el hiperinsulinismo. Segn Barbieri y Hornstein, 160 las mujeres hiperandrognicas pueden dividirse en dos grandes grupos: con IR (HA-IR), y sin IR (HAnIR). El grupo con HA-IR, tiene elevacin mnima de LH, marcada elevacin de insulina e hipertecosis estromal ovrica. El grupo HA-nIR tiene un aumento marcado de la LH, OP y, a veces, tiene elevacin mnima de la PRL. Las mujeres con HA-nIR probablemente tienen una anormalidad primaria hipotlamo-hipofisaria como causa

304

Accin de factores de crecimiento

Sistema de factores de crecimiento con accin similar a la insulina (IGF) y sus protenas transportadoras (IGF-BP). Existen muchas similitudes en las caractersticas hormonales de la adolescencia y el SOP. Ambas condiciones se caracterizan por IR, un aumento de los pulsos de gonadotropinas, una disminucin de los niveles de IGFBP1, de SBG y una hiperactividad en la sntesis de andrgenos adrenales y ovricos. Por tanto, se ha sealado que el aumento de las cantidades de hGH, de IGF-I y de insulina, que se produce durante la pubertad, es un factor que puede inducir el desarrollo de SOP en mujeres susceptibles.60,168-175 Evidencias in vitro sugieren que el IGF-I y la insulina estimulan el crecimiento del ovario y potencian la accin de las gonadotropinas en la sntesis de esteroides ovricos. Los IGFs estn involucrados en la esteroidognesis anormal y parecen tener una participacin esencial en el desarrollo del HOF.176-184 Una posible relacin integradora entre la IR y el hiperandrogenismo puede ser la alteracin en la fosforilacin de la serina del receptor de la insulina, que inhibe su actividad y promueve la actividad 17,20-liasa de la P450c17. Sin embargo, existen evidencias de una va independiente de la P450c17 en la biosntesis de andrgenos.183 En algunos pacientes con lipodistrofia congnita parcial, se ha hallado una hiperinsulinemia con disminucin del IGF-I y de la IGF-BP, pero con un aumento de la relacin IGF-I/IGF-BP1 que contribuye a un efecto sin oposicin del IGF-I sobre sus receptores, lo que puede inducir el desarrollo de las caractersticas acromegaloides, la AN y el OP en estos pacientes.180,185,186 Algunos autores consideran que cualquiera que sea el defecto que produce la IR en pacientes con SOP, se localiza entre los mecanismos de accin de la insulina y la IGF-BP.187,188 Insler y colaboradores, 189 proponen dos modelos de desarrollo del SOP. En las obesas, la hiperinsulinemia causa una produccin excesiva de andrgenos a travs de un aumento del receptor de IGF-I que, en sinergismo con la LH, aumenta la actividad

de la citocromo P450c17. En las no obesas, un aumento relativo de la concentracin de la hGH estimula la produccin excesiva del IGF-I en el ovario que, en sinergismo con la LH, aumenta la produccin de andrgenos por el mismo mecanismo que en las obesas. Adems, el aumento de andrgenos puede producir cambios en los centros cerebrales y los trastornos propios en la liberacin de gonadotropinas del SOP. Al parecer, la expresin de los miembros de la familia de los IGF depende del desarrollo folicular y del predominio estrognico. En el OP, el folculo tiene predominio andrognico, pero no es atrsico y conserva la capacidad de expresar los IGFs.190-194 Factores de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento transformantes (TGF) y factor de crecimiento epidrmico (EGF). El aumento de TNF- y EGF disminuye el nmero de folculos que alcanza el estado antral en cultivo. La hiperactividad del TGF y el EGF puede bloquear la unin de la LH a su receptor, la estimulacin de la aromatasa, disminuir la sntesis de E2, atenuar la apoptosis y puede interactuar con otros factores que, junto con el sistema de los IGF, participan en la seleccin del folculo dominante y evitan que los folculos con arresto se hagan atrsicos.175,194-197 El aumento de TNF- parece mediar la IR en la obesidad y producir hiperandrogenismo en el SOP, pero es necesario aclarar si sucede lo mismo en mujeres con SOP y peso normal.198,199 Las gonadotropinas y el TGF- regulan la produccin de IGF-BP por las clulas granulosas y tecales. El TGF- estimula la secrecin de IGF-BP3 y puede revertir el efecto estimulador del crecimiento folicular de la FSH. Se ha hallado un aumento significativo de la IGF-BP2 y de la IGF-BP4 en el fluido folicular de pacientes con SOP, alteracin que puede participar en la atresia folicular propia de este sndrome.200-205 Los mecanismos que regulan el desarrollo folicular son complejos e incompletamente conocidos. Es posible que las hormonas tiroideas, la insulina, el IGF-I y el EGF acten como amplificadores biolgicos de la accin de la FSH en las clulas de la gra-

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nulosa; mientras que el TGF- y el TNF- tienen un efecto inhibidor de esta accin. Por otra parte, la FSH, el IGF-I, el EGF y el TGF suprimen la fragmentacin apoptsica del ADN en las clulas de la granulosa; mientras que el TGF- y la Gn-RH son factores apoptsicos. Se ha sugerido que durante el desarrollo del folculo dominante la accin combinada de la FSH, el IGF-I, el EGF y del TGF- es responsable de la seleccin folicular. Por el contrario, la exposicin del folculo dominante a factores que inhiben el desarrollo folicular o favorecen la apoptosis, como el TGF-, el TGF- y la Gn-RH, parece responsable de su atresia. 204-207
Aumento de la conversin perifrica de los sexoesteroides

bre el ovario durante el estado de quiescencia y proliferativo de las clulas granulosas, cuando se diferencian en direccin preovulatoria.214 En el SOP, los andrgenos adrenales pueden contribuir a la produccin de andrgenos ovricos, pero una vez que aumenta la produccin de andrgenos ovricos, sta puede mantenerse independientemente de la influencia de los andrgenos adrenales.215
Accin de los andrgenos ovricos sobre la adrenal

El exceso de A puede activar el sistema aromatasa del tejido adiposo y aumentar la sntesis de E1. Cuando esto ocurre, el aumento de E1 puede estimular la liberacin de LH, determinando el aumento de T y los ciclos anovulatorios.127 En las hirsutas con mayores niveles de A, sta se relaciona significativamente con la E1 perifrica, aunque el ovario secreta una cantidad significativa de E1 que contribuye a la cantidad total circulante de esta hormona. En el SOP, no existe relacin entre la concentracin de E1 y E2, lo que sugiere que la mayor fuente de E2 es la secrecin ovrica.208 Por otra parte, en pacientes con SOP, el hirsutismo se asocia con un aumento de la biodisponibilidad de andrgenos en los tejidos perifricos y de la actividad de la 5reductasa en las obesas. 209-211 En estas pacientes, existe un aumento de la actividad 5-reductasa en la piel y el hgado, y la actividad 5-reductasa es aproximadamente 4 veces mayor en sus folculos ovricos, que en los folculos de las controles. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la actividad 5-reductasa y de los andrgenos 5-reducidos pueden participar en la patognesis del SOP.212,213
Accin de los andrgenos adrenales sobre el ovario

El 70 % de las mujeres con SOP tiene una elevacin del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y el 53 % de la 11-hidroxiandrostenodiona durante la estimulacin con ACTH. Cuando se administra previamente un Gn-RHa, las pacientes con valores elevados de DHEA-S tienen una reduccin de los niveles de esta hormona y un bloqueo de su respuesta a la ACTH. Estos hallazgos sugieren que el ovario puede influir en la respuesta de los andrgenos adrenales a la estimulacin con ACTH. 216 Gonzlez y colaboradores,217 consideran que los esteroides ovricos pueden inducir una disfuncin adrenal enzimtica y/o una hiperrespuesta andrognica adrenal durante la estimulacin con ACTH. La mitad de las mujeres con SOP puede tener alteraciones sugestivas de una deficiencia de 3-HSD o de una hiperactividad de la 17,20-liasa, antes y despus del tratamiento con Gn-RHa. El resto de las pacientes puede tener una respuesta elevada de DHEA-S durante la administracin de ACTH, que se normaliza con el uso de Gn-RHa. Al parecer, la hiperrespuesta andrognica a la ACTH puede ser inducida por el ovario en algunas de estas pacientes.
Anticuerpos antiovricos

Los niveles de DHEA circulante y/o de sus metabolitos tienen su mayor efecto so-

Van Gelderen y colaboradores, 218 hallaron anticuerpos antiovricos en las clulas de la granulosa en 4 de 8 pacientes con SOP. Los autores sealan la posibilidad de produccin de anticuerpos estimuladores del ovario, que pueden participar en la patogenia del SOP, de forma similar a los anticuer-

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pos estimuladores del tiroides hallados en la hiperfuncin tiroidea.

Aumento del flujo estromal ovrico

Se ha hallado un aumento significativo de la velocidad del flujo sanguneo estromal ovrico en las mujeres con SOP. Este nuevo parmetro puede ser til en el diagnstico ultrasonogrfico del SOP. Por otra parte, el aumento del flujo estromal ovrico ayuda a explicar la respuesta exagerada del ovario durante la administracin de gonadotropinas en el SOP y apoya la hiptesis de que el sndrome es una alteracin ovrica primaria.219,220
Mecanismos de la insulinorresistencia en el hiperandrogenismo

Se han planteado varios mecanismos para explicar la IR en el SOP, pero no se conoce la importancia de cada uno de ellos, ni la frecuencia con que se presentan en la clnica. La interrelacin insulina/andrgenos en el SOP puede ser amplificada por diferentes mecanismos, que actan en ambas direcciones, y la iniciacin de los eventos probablemente vara en los diferentes individuos. La insulina puede aumentar la biodisponibilidad de la T, debido a su efecto sobre la supresin de la sntesis de SBG, y tiene una actividad progonadotrpica en la esteroidognesis ovrica, cuyo efecto neto es la interferencia de la ovulacin y el aumento de la produccin de andrgenos en los estados con hiperinsulinemia. Por el contrario, la T puede contribuir indirectamente a la IR facilitando la liberacin de AGL de la grasa abdominal y, quizs tambin, por un efecto muscular directo cuando alcanza altos niveles en el suero. Es probable que esta constitucin, presumiblemente gentica sea una ventaja evolutiva en tiempos de carencia de nutrientes, dado el efecto ahorrador de energa de la IR. Hipotticamente, la hiperinsulinemia puede ser un estmulo para el consumo de nutrientes, pero el aporte ilimitado de alimentos puede en algunos casos iniciar un circulo vicioso anablico en el cual varios de los mecanismos amplifi-

cadores propuestos, entre la insulina y los andrgenos, pueden participar en ambas direcciones.221-224 Existen evidencias de que el aumento de la grasa abdominal y el consiguiente aumento de los AGL inducen IR en mujeres con SOP. Adems, el aumento del efecto de los glucocorticoides y la reduccin relativa de los estrgenos y de la P parecen involucrados en la distribucin abdominal y visceral de la grasa corporal. Por otra parte, se ha sealado que un defecto gentico primario en las clulas diana es la principal causa de la IR en el SOP. Esta aparente contradiccin sugiere que el grupo de pacientes con SOP es heterogneo con respecto al evento primario que induce los trastornos de los carbohidratos y de la insulina. Tambin la secrecin de insulina en el SOP se caracteriza por su heterogeneidad. En pacientes con tolerancia a la glucosa normal, la hiperinsulinemia parece debida a un aumento secundario de la secrecin de insulina y una disminucin de su degradacin. Por el contrario, en un gran grupo de pacientes, el fallo de las clulas pancreticas para compensar la IR produce intolerancia a la glucosa y finalmente DMT2. Las implicaciones clnicas de este aumento de la liberacin de insulina no estn completamente claras, pero se ha asociado con el deseo de consumir carbohidratos y el riesgo de desarrollar obesidad e IR. Estas alteraciones pueden ser un defecto primario en la secrecin de insulina en el SOP, pero es posible que estn asociadas con el trastorno del balance esteroideo y la anovulacin. Basado en los datos disponibles, algunos autores han propuesto la hiptesis de un efecto doble en un grupo significativo de pacientes con el SOP, causado por la coincidencia de dos defectos genticos independientes: uno que produce una secrecin elevada de LH, y otro que produce la IR. Por tanto, el SOP se desarrollara como resultado de la accin sinrgica sobre el ovario de los niveles elevados de LH y de la hiperinsulinemia.222 Se discute mucho la participacin del hiperandrogenismo en la patogenia de la IR.225-228 La T adicionada al medio de cultivo

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disminuye la degradacin de la insulina y el hiperandrogenismo puede contribuir a la hiperinsulinemia, a travs de un defecto en el aclaramiento o la degradacin de la insulina en los tejidos perifricos.229 Hay hallazgos que apoyan una alta frecuencia de disfuncin de las clulas en el SOP, que vara desde una secrecin aumentada de insulina no explicable por la IR o el IMC, hasta una disminucin de su secrecin por las clulas , principalmente en pacientes obesas a medida que se afecta la tolerancia a la glucosa y se desarrolla la DMT2. OMeara y colaboradores,230 hallaron que la secrecin de insulina basal estaba aumentada en el HOF, en contraste con la secrecin posprandial de la insulina que estaba marcadamente reducida. Estos patrones secretorios recuerdan la secrecin de insulina en la DMT2 y no la de la obesidad simple. Hallazgos recientes apoyan la idea de una alteracin gentica multifactorial en el SOP, dependiente de genes que regulan la esteroidognesis y la secrecin de insulina. Se ha sugerido que el SOP es el resultado de la accin de genes ahorradores, cuyo efecto anablico protege al organismo en tiempos de carencia nutritivas para mantener la estructura muscular, la grasa abdominal y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, cuando el organismo se expone a un exceso alimentario y un estilo de vida sedentario, puede desarrollarse un SOP con IR e infertilidad, posiblemente por varias vas que implican las dos hormonas anablicas bsicas: la insulina, y la T.231,232 En la dcada de los 80, se identific a la IR como una caracterstica del SOP y actualmente se conoce que el SOP es una alteracin reproductiva, metablica y tambin una importante causa de DMT2 en la mujer. El mecanismo celular y molecular de la IR en el SOP es diferente al de los otros sndromes de IR y su estudio puede ayudar mucho en el conocimiento de las seales especficas del receptor de la insulina. Se piensa que varios defectos genticos pueden ser responsables tanto de la IR, como de las alteraciones reproductivas del SOP.233 En la IR del SOP no se modifica la unin de la insulina a su receptor y parece que la

IR es producida por defectos en el receptor y/o alteraciones en la seal de transcripcin a nivel posreceptor. El sndrome se asocia con una modesta pero significativa disminucin del transporte de la glucosa. Este defecto en los tejidos perifricos parece deberse a alteraciones dependientes del SOP, mientras que los cambios en la sensibilidad heptica de la insulina parecen dependientes de la obesidad.234 El SOP es un modelo nico de IR en el cual el tejido muscular es resistente a la insulina, desde el punto de vista del metabolismo de la glucosa, mientras que el ovario mantiene la respuesta a la insulina en trmino de produccin de T. Se crea as la paradoja de que las clulas tecales son resistentes a la insulina, desde el punto de vista de la utilizacin de glucosa, mientras que mantienen su sensibilidad en la sntesis de T. Nestler,235 sugiere que sto puede explicarse por la utilizacin de diferentes mediadores inositolfosfoglicanos, unos que median la estimulacin de la utilizacin de la glucosa y otros los efectos de la insulina en la esteroidognesis. Hasta el momento, el nico mecanismo de IR especfico del SOP es la presencia de una fosforilacin del receptor de la insulina, independiente de la insulina, y una disminucin marcada de la autofosforilacin o fosforilacin del receptor inducida por la propia insulina. Esta alteracin, junto con la obesidad, participa en la IR y predispone a largo plazo a las pacientes hiperandrognicas a padecer DMT2 y enfermedad cardiovascular. En mujeres con SOP que tienen autofosforilacin del receptor normal, es posible que participen mecanismos genticos posreceptores en la IR.30,106,236-238 Se ha comunicado que en la disminucin de la respuesta a la insulina en el SOP puede participar tambin una disminucin del GLUT-4.239,240 Nozaki y colaboradores,223 hallaron en pacientes con IR tipo A y SOP una sustitucin de la valina por glicina, en el codn 1008 del dominio de la tirosincinasa del exn del receptor de la insulina. Estos autores consideran que esta mutacin sencilla, de un alelo en el dominio de la tirosincinasa, puede explicar la IR en estos pacientes.

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Sin embargo, Talbot y colaboradores, 241 consideran que la IR en sujetos con SOP no es comnmente consecuencia de mutaciones en el receptor de la insulina. Estudios realizados en fibroblastos de la piel, han hallado que aproximadamente el 50 % de las pacientes con SOP tienen un aumento significativo de la incorporacin de fosfato en los residuos serina de la subunidad del receptor de la insulina, incorporacin independiente de la accin de la insulina. Por su parte, la fosforilacin de la tirosina inducida por la insulina est disminuida. En el msculo, el receptor de la insulina tiene los mismos patrones anormales de fosforilacin. Por el contrario, otros pacientes con SOP tienen patrones de autofosforilacin estimulada por la insulina similar a los controles. El factor responsable de la excesiva fosforilacin de la insulina parece ser extrnseco al receptor, dado que no se identifican mutaciones en el receptor y debido a que la inmunoprecipitacin antes de la autofosforilacin corrige el defecto en la fosforilacin. Todo parece indicar que el aumento de la fosforilacin de la serina en el receptor de la insulina disminuye la actividad de la protena tirosincinasa y es un mecanismo de defecto posreceptor en la accin de la insulina, del SOP.242 La obesidad participa en la IR del SOP y las obesas con SOP y AN tienen los mayores niveles de hiperinsulinemia. No obstante, y aunque la hiperinsulinemia no es una caracterstica universal del hiperandrogenismo, las mujeres con SOP tienen una hiperinsulinemia que es independiente de la obesidad.243 Dado que las obesas con SOP tienen ms riesgos de intolerancia a la glucosa, se ha sugerido que el impacto negativo en el metabolismo de los carbohidratos de la obesidad y el SOP es aditivo. 305, 243-245 Se ha demostrado que el aumento de los andrgenos se relaciona fuertemente con una disminucin de la capilarizacin tisular y de la utilizacin perifrica de glucosa mediada por la insulina, lo que sugiere una potencial participacin de los andrgenos en la IR por estos mecanismos.18 Wu y colaboradores,246 hallaron que la reseccin en cua y la mejora del hiperandrogenismo

puede aumentar la sensibilidad perifrica a la insulina en pacientes con SOP. En contraposicin con lo antes dicho, otros autores niegan la participacin del hiperandrogenismo en la IR y que la supresin del hiperandrogenismo mejore la IR en el SOP. Por tanto, consideran que el control de la hiperandrogenemia no es una medida efectiva para disminuir el riesgo de DMT2 en el SOP. 247, 248 Es evidente que los mecanismos de produccin de la IR en el hiperandrogenismo no se conocen con exactitud y que se necesita precisar la frecuencia y la importancia de los diferentes mecanismos sealados. Sin embargo, independientemente de la relacin causal del hiperandrogenismo y la IR, su asociacin es frecuente y debe considerarse el tratamiento de la IR en toda paciente hiperandrognica, y viceversa.
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Captulo

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SNDROME DE INSULINORRESISTENCIA
SNDROME DE INSULINORRESISTENCIA Epidemiologa Riesgo cardiovascular y aterognico Riesgo de diabetes mellitus Tipo 2 y tolerancia a la glucosa alterada Riesgo de hiperandrogenismo y sndrome de ovarios poliqusticos Etiopatogenia del sndrome de insulinorresistencia Mecanismos de la insulinorresistencia Mecanismos prerreceptores Mecanismos receptores y postreceptores Clasificacin de la insulinorresistencia Insulinorresistencia por alteracin prerreceptor Insulinorresistencia por alteracin del receptor y postreceptor Hallazgos clnicos del sndrome de insulinorresistencia Sndrome X de Reaven Insuficiencia coronaria Diabetes mellitus Tipo 2 y tolerancia glucosa alterada Hipertensin arterial Obesidad Hiperandrogenismo y sndrome de ovarios poliqusticos Acantosis nigricans Adrenarquia prematura Bajo peso al nacer Apnea de sueo Cuadro clnico dependiente de sndromes asociados Hallazgos hormonales, metablicos y otros en el sndrome de insulinorresistencia Hallazgos hormonales Hallazgos metablicos Otros hallazgos Tratamiento del sndrome de hnsulinorresistencia Medidas higieno-dietticas Insulinosensibilizadores Glucocorticoides Progestgenos Anticonceptivos y antiandrgenos Inductores de la ovulacin Agonistas dopaminrgicos Fibratos Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) Hipotensores Antioxidantes Ciruga BIBLIOGRAFA

SNDROME DE INSULINORRESISTENCIA

La resistencia a la insulina puede definirse como un estado que requiere una concentracin de insulina superior a lo normal para producir una respuesta cuantitativamente normal a esta hormona de la clula, de un tejido o de un sistema del organismo. Tambin, como la incapacidad de la insulina, exgena o endgena, para disminuir la glucosa sangunea. En la prctica clnica, se define arbitrariamente la resistencia a la insulina como el requerimiento de mayor o igual que 200 U/diarias de insulina exgena para controlar la hiperglucemia y prevenir la cetosis. Sin embargo, la mayora de los diabticos tienen una resistencia relativa a la insulina cuando se investiga adecuadamente.

El sndrome de insulinorresistencia (SIR), tambin llamado sndrome X de Reaven o sndrome metablico, es un conjunto de alteraciones clnicas y bioqumicas que aumentan el riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). El sndrome tiene como base patognica la resistencia de los tejidos a la accin de la insulina e incluye diversas alteraciones, tales como: intolerancia a la glucosa; hiperinsulinemia; dislipidemia, caracterizada por elevacin de los triglicridos, de la lipoprotena de baja densidad (LDL-colesterol) y por la disminucin de la lipoprotena de alta densidad (HDL-colesterol); hipertensin arterial; obesidad abdominal, y aumento de factores protrombti-

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cos y antifibrinolticos. En la actualidad, algunos autores incluyen dentro del SIR la hiperuricemia, la microalbuminuria, la apnea de reposo y el sndrome de los ovarios poliqusticos (SOP).1-4 Reaven llam cuarteta de la muerte a la asociacin de obesidad abdominal, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial e hipertrigliceridemia, por la predisposicin al desarrollo temprano de enfermedad cardiovascular aterosclertica.5-8 Con posterioridad, el propio autor utiliz el trmino sndrome X para describir la relacin entre varios desordenes que incluan enfermedad cardaca coronaria, hipertensin arterial, disfuncin endotelial, dislipidemia, TGA, DMT2 y obesidad abdominal.6-10 En 1980, la Organizacin Mundial de la Salud, para unificar el sndrome descrito por Reaven, propuso llamarlo sndrome metablico en lugar de sndrome X o SIR. En la actualidad, se usan las tres denominaciones del sndrome de acuerdo con las preferencias de cada autor y la insulinorresistencia (IR) se considera un denominador comn de los diferentes componentes del sndrome descrito por Reaven, aunque todava se discute su participacin en la patogenia de los diferentes componentes del mismo.10
Epidemiologa

El SIR, sndrome X o sndrome metablico es extremadamente comn. Afecta un gran porcentaje de la poblacin de los pases industrializados, genera un enorme costo social en los sistemas de salud y contribuye a la excesiva morbilidad y mortalidad de millones de personas en el mundo.5,11,12 El sndrome puede hallarse en el 30 al 40 % de las mujeres con hiperlipoproteinemia y obesidad androide, 15 al 20 % de la poblacin hipertensa, el 15 al 20 % de las pacientes con SOP y en el 5 al 10 % de las pacientes con DMT2 y TGA.13
Riesgo cardiovascular y aterognico

La IR contribuye a la aterosclerosis, es un factor independiente de riesgo de enfermedad coronaria y muchos de los elementos del SIR se asocian fuertemente con una

disminucin de la distensibilidad arterial en los individuos diabticos.14-20 La elevacin del colesterol, especialmente los altos niveles de LDL-colesterol, se reconoce como un factor de riesgo coronario. Est menos definida la participacin de la hipertrigliceridemia en las enfermedades coronarias, aunque aumentan las evidencias que tambin es un marcador de riesgo aterognico severo y de riesgo coronario. 21 La trada dislipidmica, o trada lipdica, es el fenotipo aterognico de las lipoprotenas y consiste en la elevacin de los triglicridos y de la LDL-colesterol srica, asociada a bajos niveles de HDL-colesterol. Este fenotipo de lipoprotenas aterognica, junto a otros factores aterognicos del SIR, tales como la intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial y estado protrombtico, aumenta el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.21, 22 El estado de IR, la hiperinsulinemia y la dislipidemia son ms frecuentes en individuos con obesidad abdominal, que es un factor fuertemente predictor de enfermedad coronaria en el hombre. 13, 15, 23, 24 Adems, en los estados de IR de la obesidad y en los DMT2 obesos hay una disminucin de la actividad fibrinoltica y de la accin antiagregante plaquetaria de la insulina.13,15,25 Por otra parte, es posible que la IR active las molculas de adhesin solubles en pacientes con hipertensin arterial, DMT2 y con dislipidemia, lo que unido a la disminucin de la actividad fibrinoltica y antiagregante plaquetaria, puede predisponer a la enfermedad coronaria.25-27 La aterognesis se acelera por cambios en el equilibrio dinmico entre el activador del plasmingeno tisular y su inhibidor. Un aumento en la expresin del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1), y/o una disminucin de la expresin del activador del plasmingeno tisular, puede disminuir la actividad fibrinoltica y aumentar la predisposicin para la trombosis. La insulina aumenta los niveles plasmticos de PAI-1, aunque el mecanismo de este efecto es desconocido.28 El aumento del tono simptico puede ser el mecanismo por el cual se asocian la fre-

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cuencia cardaca elevada, la hiperinsulinemia, la IR, la dislipidemia, la elevacin del hematcrito y el exceso de peso. El 37 % de las pacientes con hipertensin arterial limtrofe tiene el llamado estado hiperquintico de la hipertensin arterial, caracterizado por flujo cardaco aumentado, frecuencia cardaca elevada, tono simptico alto y disminucin del tono parasimptico. La taquicardia precede al desarrollo de la hipertensin arterial y es un indicador temprano de enfermedad coronaria. La frecuencia cardaca no slo predice la mortalidad por enfermedad cardiovascular, sino tambin la no cardiovascular, y, por tanto, es un factor predictor de longevidad.29
Riesgo de diabetes mellitus Tipo II y tolerancia a la glucosa alterada

La obesidad y la DMT2 son problemas mayores de salud en pases desarrollados, particularmente en los grupos con desventajas sociales. La prevalencia de obesidad es alrededor del 15 al 20 % y tiende a crecer, incluso en pases asiticos y latinoamericanos. Por otra parte, se estima que el nmero de diabticos aumentar de 135 . 106 en 1985, a 300 . 106 en el 2025. 30, 31 El aumento de la obesidad y de la DMT2 es consecuencia del aumento del contenido energtico de la dieta y el sedentarismo y, por tanto, es potencialmente prevenible modificando el estilo de vida de la poblacin. La IR aumenta la neoglucognesis y la glucogenlisis heptica, y, por otra parte, disminuye la captacin de glucosa por el msculo. Estas alteraciones son compensadas por un aumento de la produccin de insulina por las clulas pancreticas. Si las clulas no fallan, el individuo puede mantenerse normoglucmico pero desarrolla todos los elementos del SIR y aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. Si las clulas fallan, no puede mantenerse la homeostasis de la glucosa y se produce una DMT2.32 Por tanto, la IR es un mecanismo que contribuye a la hiperglucemia, es una anormalidad metablica temprana que precede al establecimiento de la diabetes gestacional, la TGA, la DMT2, y, al mismo tiempo,

es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardaca coronaria.1,15,32-34 La prevalencia de DMT2 es mayor en individuos de menor talla, con mayor ndice de masa corporal (IMC) y con obesidad abdominal. La obesidad abdominal se asocia a IR y es un poderoso predictor de la incidencia de DMT2.35-38 Este tipo de diabetes es frecuente entre los familiares de las mujeres con SOP, lo que constituye una evidencia de la asociacin de este sndrome y la alta frecuencia de DMT2 en pacientes con IR. El 39,1 % de las pacientes con SOP tiene al menos un familiar con DMT2, comparado con 7,6 % en el grupo control. La frecuencia es mayor entre los familiares obesos (54,8 %), que entre los no obesos (24,2 %). Por otra parte, puede hallarse hiperinsulinemia en el 69 % e hipertrigliceridemia en el 56 % de los familiares con SOP, lo que indica una tendencia familiar de la IR y del ovario poliqustico (OP).39-43
Riesgo de hiperandrogenismo y sndrome de ovarios poliqusticos

Puede hallarse SOP en el 0,6 al 92 % de las mujeres, de acuerdo con la poblacin estudiada y los parmetros utilizados. 44,45 El 5 a 20 % de las mujeres premenopusicas tienen riesgos de hiperandrogenismo y de SOP, estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar DMT2, hipertensin arterial y enfermedad cardiovascular.46-51 Por su parte, las mujeres con DMT2 tienen mayor frecuencia de hiperandrogenismo y de ovarios poliqusticos (OP) que la poblacin general. As, el 82 % de las mujeres premenopusicas con DMT2 tienen evidencia de OP en el ultrasonido (US), y el 52 % tiene evidencia clnica de hiperandrogenismo y trastornos menstruales. No todas las DMT2 desarrollan OP, lo que sugiere que la hiperinsulinemia per se no es suficiente para la expresin de esta alteracin.52 En contrario, del 20 al 40 % de las pacientes con SOP tiene una TGA o una DMT2; el 50 % son obesas y tiene una secrecin exagerada de la insulina y una reduccin de la captacin de glucosa estimulada por la insulina.53-57

320

Por otra parte, el hiperandrogenismo expone a la mujer a varias complicaciones ginecolgicas y generales, como: cncer de endometrio; aumento progresivo de trastornos menstruales; infertilidad; aborto espontneo; hipertensin arterial inducida por el embarazo e hipertensin arterial idioptica; diabetes gestacional, TGA y DMT2; obesidad; dislipidemia, y, probablemente, aumento del riesgo cardiovascular debido a su perfil lipdico.51,58-65 Algunos tipos de hiperandrogenismo exponen al paciente a riesgos especficos, como los tumores virilizantes, el sndrome de Cushing y el riesgo neonatal en la hiperplasia adrenal congnita (HAC).66,67 Adems, la hiperinsulinemia se ha sealado como un factor que aumenta el riesgo de carcinoma endometrial y de mama.67,68
Patogenia del sndrome de insulinorresistencia

Cuadro 10.1. Factores genticos en la patogenia de la insulinorresistencia

El SIR es una alteracin polignica en la que participan genes que influyen en el peso corporal, la obesidad, la dislipidemia, la IR y en la DMT2 Es posible que participen genes ahorradores que aseguran un almacenamiento ptimo de energa durante perodos de ayuno y genes que actan en el metabolismo de la grasa Alteraciones en los genes del receptor -adrenrgico, de la lipasa hormonosensible, de la lipasa lipoproteica, de la glucgeno sintetasa del msculo esqueltico, del sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1) y de una glucoprotena de membrana o PC-1, que inhibe la actividad del receptor de la insulina La grasa visceral expresa una variabilidad de genes de protenas bioactivas conocidas como adipocitocinas. Es posible que el gen del PAI-1 y del adiponectin participen en el desarrollo de las alteraciones vasculares del SIR
DMT2: diabetes mellitus tipo 2. IR: insulinorresistencia. PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno. SIR: sndrome de insulinorresistencia.

No se conoce con exactitud la patogenia del SIR, pero en ella parecen participan factores genticos y ambientales. Factores genticos. Aunque no se han identificado defectos genticos especficos en la IR, se han descrito varias alteraciones de las seales de insulina en los tejidos que pueden afectar la produccin y disponibilidad de glucosa y, adems, el metabolismo de los cidos grasos libres (AGL) (cuadro 10.1). En ratas WOKW con sndrome X genticamente determinado y en ratones obesos de Nueva Zelanda (NZO), que tienen una obesidad polignica asociada a hiperinsulinemia e hiperglucemia, se han hallado alteraciones en diversos cromosomas que influyen en el peso corporal y en el desarrollo de obesidad, dislipidemia, IR y diabetes mellitus. Al parecer, los factores genticos que determinan el fenotipo del SIR son independientes, pero tienen mecanismos relacionados.9,69,70 En la IR y en la DMT2 se ha identificado un nmero reducido de genes alterados, lo que apoya la idea de que estas alteraciones pueden ser consecuencia de diversos defectos que se potencian mutuamente. Es posible que genes ahorradores, que aseguran

un almacenamiento ptimo de energa durante perodos de ayuno, puedan contribuir al fenotipo del SIR. Por otra parte, es posible que un grupo de genes que actan en el metabolismo de la grasa y la glucosa puedan aumentar, junto con factores ambientales, la susceptibilidad al sndrome. Alteraciones en los genes del receptor -adrenrgico, de la lipasa hormonosensible, de la lipasa lipoproteica, de la glucgeno sintetasa del msculo esqueltico, del sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1) y de una glucoprotena de membrana o PC-1, que inhibe la actividad del receptor insulina tirosincinasa, entre otras alteraciones genticas, parecen aumentar el riesgo de SIR.12,71,72 La grasa visceral expresa una variabilidad de genes de protenas bioactivas que genricamente son conocidas como adipocitocinas. Una de ellas, el PAI-1, producido en exceso por la grasa visceral, puede contribuir al desarrollo de enfermedad vascular. Otro gen especfico del tejido adiposo, llamado adiponectin, expresa una protena

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plasmtica similar al colgeno, que inhibe la proliferacin de las fibras musculares lisas vasculares y es posible que participe en el desarrollo de las alteraciones vasculares del SIR.73,74 Factores ambientales. El exceso de ingestin calrica, en combinacin con un estilo de vida sedentario, promueve la expresin del fenotipo del SIR en individuos genticamente predispuestos75 (cuadro 10.2). La hiperglucemia puede ser una consecuencia de la IR, pero tiene un efecto glucotxico que puede empeorar el estado de IR preexistente. En la rata, la hiperglucemia experimental produce un marcado estado de IR perifrica y heptica, efecto que logra evitarse con troglitazona, una droga insulinosensibilizadora.76 Diversos factores psicosociales, socioeconmicos, el alcoholismo, la depresin, la ansiedad y el estrs mental crnico, pueden afectar los centros lmbicos-hipotalmicos que participan en la regulacin de la presin arterial y, es posible, que sean responsables de las alteraciones neurohormonales

que se producen en el eje hipotlamohipfiso-adrenal (HHA) y que elevan los niveles de cortisol (Cs). En individuos genticamente predispuestos, con el tiempo puede producirse hipertensin arterial, SIR y, finalmente, enfermedad coronaria, accidente vascular enceflico y DMT2.77,78 La disfuncin del eje HHA, con elevacin de la concentracin de Cs, se asocia a obesidad abdominal o visceral y al aumento de los niveles de los cidos grasos libres circulantes (AGL) implicados en el desarrollo de la IR.36,77 78 Recientemente, se ha sealado que la malnutricin fetal y el bajo peso al nacer se asocian con una tendencia a la obesidad abdominal e IR en la infancia y que estos antecedentes quizs contribuyan al desarrollo de DMT2 en la edad adulta.79
Mecanismos de la insulinorresistencia

Cuadro 10.2. Factores ambientales en la patogenia de la insulinorresistencia

El exceso de ingestin calrica y el sedentarismo contribuyen a la IR Efecto glucotxico de la hiperglucemia Factores psicosociales, socioeconmico, el alcoholismo, la depresin, la ansiedad y el estrs mental crnico contribuyen a la hipertensin arterial, al SIR, a la enfermedad coronaria, al accidente vascular y a la DMT2 en individuos predispuestos La disfuncin del eje HHA con elevacin de los niveles de cortisol se asocia a obesidad abdominal o visceral y al aumento de los niveles de AGL circulantes implicados en el desarrollo del SIR La malnutricin fetal y el bajo peso al nacer se asocian con tendencia a la obesidad abdominal e IR durante la infancia
AGL: cidos grasos libres. DMT2: diabetes mellitus tipo 2. HHA: eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. IR: insulinorresistencia. SIR: sndrome de insulinorresistencia.

La resistencia a la insulina en los tejidos perifricos puede ser un rasgo primario del SIR y/o un componente secundario debido al efecto txico de la elevacin de la glucemia, los lpidos u otros metabolitos. En algunas formas de IR, se conoce la naturaleza del defecto molecular, pero en otras no se ha logrado identificar. Los mecanismos de produccin de la IR son variables y pueden coincidir ms de uno en un mismo paciente. Algunos de estos mecanismos se describen en el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica. A continuacin describimos brevemente los mecanismos ms conocidos (cuadro 10.3).
Mecanismos prerreceptores

Anticuerpos antiinsulina. Los anticuerpos antiinsulnicos bloquean la unin de la insulina con su receptor, impiden su accin y crean una resistencia perifrica a la hormona. La presencia de anticuerpos antiinsulina, en pacientes tratados con insulina exgena, se considera la causa ms comn de IR.80,81 Mutacin de la insulina. La unin de la hormona con su receptor depende de su estructura molecular y cualquier alteracin de sta puede afectar su unin al receptor y,

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Cuadro 10.3. Mecanismos de la insulinorresistencia

Mecanismos del receptor y posreceptores Disminucin del nmero de receptores Disminucin de la afinidad del receptor Anormalidad en el receptor Anticuerpo antirreceptor Cambios en la composicin de cidos grasos de la membrana celular Disminucin de la fosforilacin de su propio receptor por la insulina Disminucin de la actividad cinasa y/o de la actividad del sustrato del receptor 1 activado por las cinasas. Disminucin de los transportadores de glucosa Disminucin de las protenas transportadoras de guanosintrifosfato (GTP) o protenas Ras Dificultad en las rutas metablicas de la glucosa en el msculo y disminucin de la sntesis de glucgeno Efecto glucotxico y lipotxico Disminucin de los receptores PPAR-gamma en los adipocitos Aumento de la produccin de TNF- por el adipocito Defecto en la va de la protena estimuladora de la acetilacin Aumento de la liplisis y del metabolismo del triaglicerol Aumento del contenido celular de PC-1 Resistencia a la leptina Alteracin en el metabolismo del inositol Aumento de la viscosidad sangunea
PC-1: glucoprotena de membrana que inhibe el receptor de la insulina. PPAR: sistema del receptor nuclear activador y proliferador del peroxisoma. TNF: factor de necrosis tumoral .

vasos del msculo y que el fenmeno se asocia a IR en el msculo y disminuye la utilizacin perifrica de la glucosa. La insulina media el consumo de glucosa en las neuronas hipotalmicas y, por tanto, regula la actividad del sistema nervioso simptico (SNS) en respuesta al consumo alimentario. Se ha relacionado la IR, la hiperinsulinemia, la hipertensin arterial y la dislipidemia con un aumento de la liberacin de norepinefrina (NE) por el SNS. Adems, el aumento de la excrecin urinaria de epinefrina se asocia a una elevacin de la HDL-colesterol y, viceversa, su disminucin.84 Por otra parte, Sakane y colaboradores, 85 comunicaron que la mutacin Trp64Arg en el gen del receptor 3-adrenrgico produce una dificultad para disminuir el peso, la relacin cintura/cadera, el ndice de IR y la HbA1c. Los autores consideran que la mutacin dificulta la reduccin de la IR y el control glucmico en la DMT2.85 Aumento de la distancia de difusin de los capilares y del dimetro del adipocito. El aumento de la distancia de difusin de los capilares y la disminucin de su nmero dificulta la accin de la insulina. Adems, el agrandamiento del adipocito es un mecanismo sealado clsicamente como causa de IR. La actividad lipoltica se relaciona con el tamao del adipocito y con la actividad de la lipasa hormonosensible, independientemente del lugar de origen del adipocito o del sexo del paciente.86
Mecanismos receptores y posreceptores

por tanto, no hay respuesta tisular a la accin hormonal.80 Disminucin del flujo sanguneo muscular. El incremento del flujo sanguneo muscular mediado por la insulina contribuye a la captacin de glucosa durante la infusin de esta hormona. La disminucin de la vasodilatacin o el aumento de la actividad nerviosa simptica puede afectar la accin perifrica de la insulina en el msculo. 82 Kim y colaboradores, 83 hallaron que en el SIR hay resistencia a la accin vasodilatadora de la insulina sobre la pared de los

Disminucin del nmero de receptores de la insulina. La internalizacin del complejo hormona/receptor disminuye la densidad de los receptores de la membrana celular y, por tanto, la accin de la hormona por un efecto down regulation.81 Disminucin de la afinidad del receptor. El exceso de insulina disminuye la concentracin y la afinidad de su propio receptor. El efecto biolgico mximo de cualquier hormona se alcanza sin que sea preciso ocupar el total de sus receptores. En el caso de la insulina, su mayor efecto se alcanza cuando est ocupado slo el 2 % de los recepto-

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res. 81 Estos mecanismos son analizados en el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica. Anormalidad del receptor de la insulina. Las mutaciones del receptor de la insulina pueden producir IR, pero no son frecuentes y se considera que alteraciones en otras molculas que modulan al receptor y/o a sus seales efectoras tienen mayor participacin en la IR. 71 Los ratones con delecin de los genes del receptor de la insulina tienen un aumento de la ingestin de alimentos, de la grasa corporal, de los niveles de leptina, de los triglicridos, de la insulina y una IR ligera. Estos ratones tienen, adems, una espermatognesis afectada y una alteracin en la maduracin folicular por disregulacin hipotalmica de la hormona luteinizante (LH). Al parecer, los receptores de la insulina intervienen en el sistema nervioso central (SNC), en el consumo de alimento, en el metabolismo calrico y en la reproduccin.87,88 Estudios genticos en pacientes con IR tipo A de Kahn, caracterizada por IR severa y acantosis nigricans (AN), han mostrado mutaciones de los genes de los receptores de la insulina, asociadas con defectos mayores en la fijacin de la insulina o en la actividad cinasa del receptor. En estas pacientes, las mutaciones del receptor de la insulina pueden contribuir sinrgicamente o concomitar con defectos en las seales de transcripcin postreceptor. 89 En otros sndromes genticos raros, en la DMT2 y en el SOP, los defectos parecen estar localizados a nivel postreceptor y los genes de los sustratos del receptor de la insulina son los candidatos ms probables de la IR. Al parecer, las alteraciones genticas en la DMT2 son de naturaleza polignica y varios genes implicados en la accin de la insulina pueden participar en la produccin de la IR. 89 Anticuerpo antirreceptor de la insulina. Los anticuerpos antirreceptor bloquean la unin de la insulina con su receptor, aceleran la degradacin del receptor y desensibilizan las clulas a nivel posreceptor. Aunque son especficos para el receptor de la insulina, su sitio de unin puede no ser idntico al de la insulina. Por otra parte, aun-

que tienen efectos insulinomimticos agudos, crnicamente desensibilizan la clula a la accin de la insulina a nivel del receptor y posreceptor.21,81 Cambios en la composicin de los cidos grasos de la estructura de los fosfolpidos de la membrana plasmtica. La estructura de los lpidos de la pared celular es determinante para la accin del complejo hormona/receptor y se considera que las alteraciones en su estructura pueden afectar la accin de las hormonas proteicas. La porcin transmembrana del receptor se inserta en la pared celular y los transportadores de glucosa (GLUT) se trasladan a la superficie de la clula para tomar la glucosa de la membrana plasmtica. Los cidos grasos esenciales y sus metabolitos pueden aumentar la fluidez de la membrana celular, la expresin del receptor de la insulina y del GLUT-4. Adems, pueden suprimir la produccin del factor de necrosis tumoral (TNF-) y revertir la IR. Al parecer, la disminucin de la respuesta hstica a la insulina en el SOP tambin est asociada a una disminucin del GLUT-4.90-92 Disminucin de la fosforilacin de su propio receptor por la insulina. Se han descrito patrones anormales de fosforilacin en el receptor de la insulina, propios del SOP. Alrededor del 50 % de las pacientes tiene una disminucin de la autofosforilacin del receptor. Por otra parte, se ha hallado en los fibroblastos de la piel y en el msculo un aumento de la incorporacin de fosfato, en los residuos de serina de la subunidad del receptor de la insulina, independiente de la accin de esta hormona. Sin embargo, otros pacientes con SOP muestran patrones de autofosforilacin similar a los grupos controles.81 Al parecer, el patrn anormal de la fosforilacin del receptor de la insulina disminuye la actividad tirosincinasa y es un defecto posreceptor hallado solamente en el SOP.47,93-96 Disminucin de la actividad cinasa y/o actividad del sustrato del receptor 1 activado por las cinasas. La infusin de aminocidos y cidos grasos inhibe los eventos posreceptores iniciales de la accin de la insulina y la utilizacin de la glucosa estimu-

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lada por la insulina, in vivo. La infusin de glucosamina inhibe la fosforilacin de la tirosina de la protena sustrato del receptor de la insulina (IRS-1), la activacin de la fosfatidil inositol 3-cinasa y de la glucgeno sintetasa, in vivo e in vitro en varios modelos de animales. La hiperglucemia tambin induce IR. Estos datos sugieren que los nutrientes modulan directamente las seales de la insulina y quizs por una va comn contribuyen a la IR celular.97 En la DMT2, las clulas adiposas muestran una reduccin de la actividad de la cinasa P13, debido a un descenso marcado en la expresin de protena IRS-1, lo que disminuye la actividad del receptor y los eventos de sealizacin en respuesta a la insulina.98 Alteracin en los transportadores de glucosa (GLUT). Los GLUT trasladan activamente la glucosa al interior de la clula y su disminucin puede producir IR. El GLUT-4 puede mermar 40 % en la membrana de los adipocitos en la obesidad y hasta 36 % en el SOP, independientemente de la obesidad. 91 El ejercicio y los cidos grasos esenciales aumentan la expresin del GLUT-4, del receptor de la insulina y pueden mejorar la IR.92,99 Se ha hallado una expresin exagerada del GLUT-1 en el sndrome de Werner, pero slo el 14 % se inserta adecuadamente en la membrana plasmtica y se considera que esta alteracin participa en los complejos mecanismos de la IR de este sndrome.78,99 Disminucin de protenas transportadoras de guanosintrifosfato (GTP) o protenas Ras. Las protenas Ras, o protenas transportadoras de GTP, tienen funciones importantes en las membranas de las estructuras subcelulares y se han descrito casos de resistencia a hormonas proteicas por disminucin de estas protenas. Sin embargo, hasta el momento se desconoce su participacin en los mecanismos del SIR.81 Dificultad en las rutas metablicas de la glucosa en el msculo y disminucin de la sntesis de glucgeno. En pacientes con IR, est disminuida la actividad de las tirosincinasas que interviene en el metabolismo de la glucosa y de la glucgeno sinte-

tasa. Estos mecanismos afectan la utilizacin de glucosa, contribuyen a la hiperglucemia y agravan la IR.81 Efecto glucotxico y lipotxico. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad pueden perpetuar un circulo vicioso responsable del deterioro metablico del SIR. Si se afecta la secrecin de insulina puede desarrollarse una DMT2 y la hiperglucemia resultante agrava la IR. La obesidad, especialmente la visceral, se asocia con un aumento de la concentracin de AGL, lo que tiene un efecto negativo importante en la modulacin de la sensibilidad heptica y muscular a la insulina.97 Disminucin de los receptores PPARgamma en los adipocitos. El sistema del receptor nuclear activador y proliferador del peroxisoma (PPAR), es un factor de transcripcin cuya actividad es regulada por los fibratos, tiazolidinadionas, derivados de los cidos grasos y algunas drogas antiinflamatorias. Las isoformas PPARgamma tienen una participacin anablica determinante en la homeostasis de los lpidos, mientras que las isoformas PPAR-alfa tienen accin catablica. Adicionalmente, estos receptores participan en la homeostasis de la glucosa, en la proliferacin y diferenciacin celular y en los procesos inflamatorios. Por su efecto en el metabolismo de los lpidos, es probable que los receptores PPAR participen en el desarrollo de la obesidad y la IR.100 El receptor PPAR-gamma, es el mayor factor controlador de la funcin del adipocito. Es un componente importante de la diferenciacin del adipocito y puede contribuir a la sensibilidad de ste a la insulina, ya que la composicin de la membrana lipdica y la sensibilidad a la insulina parecen estrechamente asociadas en el adipocito de la mujer obesa. El receptor PPAR-gamma se activa por los cidos grasos, mientras que el TNF- inhibe su expresin celular, mecanismos por los cuales es posible que participe en la IR.78,101-103 Recientemente, Kido y colaboradores, 103 describieron dos mutaciones heterocigticas en el dominio de unin de los receptores PPAR-gamma, que afectaban marcada-

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mente la transcripcin y expresin de estos receptores. Los individuos afectados desarrollaban IR, DMT2 e hipertensin arterial en edades tempranas de la vida. Estos hallazgos fueron la primera evidencia de que una mutacin del receptor PPAR-gamma produca IR. Aumento de la produccin de factor de necrosis tumoral- (TNF-) por el adipocito. La obesidad asociada a la IR se acompaa de un aumento de la produccin de TNF- por las clulas adiposas. Se ha hallado que la exposicin del adipocito al TNF- durante 3 a 4 das los hace resistentes a la insulina, que el TNF- disminuye la fosforilacin de la tirosina estimulada por la insulina y que produce rpidamente IR en los cultivos de varias lneas de clulas.104-106 Sin embargo, estas alteraciones no fueron halladas por Nolte y colaboradores,107 en exposicin corta del adipocito al TNF-. Liu y colaboradores, 75 consideran que el TNF- tiene una participacin decisiva en la obesidad del SIR, posiblemente debido a su interaccin con las vas de sealizacin de la insulina. Al parecer, el TNF- puede inhibir la fosforilacin de la tirosina del IRS1, sin afectar la autofosforilacin de la subunidad del receptor de la insulina. Por otra parte, adems del efecto sobre la sensibilidad a la insulina y de la regulacin negativa de los receptores PPAR-gamma, el TNF- tiene otros efectos sobre el tejido adiposo, como: la induccin de la produccin de leptina; estimulacin de la liplisis; supresin de la lipognesis; induccin de la desdiferenciacin in vitro del adipocito; disminucin de la diferenciacin del preadipocito, y la induccin de la apoptosis del preadipocito y adipocito. 108 En conjunto, estos efectos tienden a disminuir el volumen y nmero de adipocitos y sugieren que el TNF- participa en la limitacin del aumento de la grasa corporal.109,110 Aumento de la interleucina 6 (IL-6). La IL-6 es producida por el tejido adiposo y tiene una relacin positiva con el aumento de peso. Como quiera que se ha hallado una relacin negativa entre esta citocina proinflamatoria y la accin de la insulina en los individuos obesos y en la DMT2, se ha suge-

rido una interrelacin entre la IL-6 y la accin de la insulina, mediada por la obesidad.111 Defecto en la va de la protena estimuladora de la acetilacin. La protena estimuladora de la acetilacin tiene una accin crtica en el almacenamiento y en el metabolismo de los cidos grasos. Se ha sugerido que un defecto en la va de esta protena puede afectar el almacenamiento de cidos grasos por el adipocito, y puede producir IR y DMT2.14 Aumento de la liplisis y del metabolismo del triaglicerol. El aumento de la liplisis puede disminuir la oxidacin de la glucosa en el msculo. En el SIR, pueden aumentar los AGL y existen patrones anormales de lipoprotenas o dislipidemia, con aumento de la lipoprotena de muy baja densidad (VLDL-colesterol), los triglicridos, las lipoprotenas remanentes, la LDL-colesterol densa pequea y con reduccin de la HDLcolesterol. La dislipidemia causa IR a travs de factores que disminuyen la lipasa lipoproteica y los receptores PPARgamma.112 Aumento del contenido celular de PC-1. El PC-1 es una glucoprotena de membrana que se expresa en exceso en los fibroblastos de individuos con IR y acta como un inhibidor de la sealizacin del receptor de la insulina. El PC-1 pertenece a una gran clase de exoprotenas tipo II cuya funcin no se conoce con exactitud, pero que su expresin excesiva disminuye la actividad tirosincinasa del receptor de la insulina y la consiguiente respuesta celular a la insulina. Por tanto, el PC-1 puede ser un factor importante en la causa de la IR y un nuevo sitio de accin teraputica.71 Se ha hallado PC-1 soluble en el plasma humano y esta glucoprotena de membrana que tiene una relacin inversa con el contenido de PC-1 en el msculo esqueltico. La concentracin plasmtica de PC-1 est disminuida en pacientes con IR y se considera que una concentracin menor o igual que 19 ng/mL puede identificar la existencia de IR con un 75 % de sensibilidad.113 Resistencia a la leptina. La leptina es un producto secretorio del adipocito que

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acta como una seal aferente de saciedad. Modula la expresin de un pptido hipotalmico anorexgeno o neuropptido NPY, disminuye el ingreso de alimentos y aumenta el gasto de energa. Se ha sugerido que la obesidad puede deberse a una resistencia central a la leptina, debido a una saturacin de su transporte en el fluido cerebroespinal, anormalidades en su receptor hipotalmico y/o en los mecanismos de transcripcin posreceptor.114-116 La leptina es codificada por genes de la obesidad, o genes ob, y los depsitos adiposos son balanceados por ella. La prdida de leptina o de su receptor determina un sndrome con hiperfagia extrema, obesidad, termognesis reducida e IR. Este sndrome se debe al efecto combinado de varios genes involucrados en la sealizacin de la leptina y la insulina, que an no han sido identificados. Se ha hallado resistencia a la leptina en la obesidad humana y en varios tipos de ratones con obesidad polignica e IR.14,117-122 Estudios en animales y en humanos sugieren que la leptina modula la funcin del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, que puede estimular la secrecin de la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH); y de LH y de hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipfisis. Se ha hallado una sincronizacin entre los pulsos de LH y los de leptina en mujeres normales, lo que sugiere que la leptina regula la secrecin episdica de LH, aunque el significado de esta sincronizacin no se conoce con exactitud.123 La concentracin de leptina es mayor en las nias que en los nios puberales y se piensa que este dimorfismo sexual se debe a la supresin de esta hormona por los andrgenos. Los niveles de leptina fluctan en las fases del ciclo menstrual y se ha sugerido que la relacin de la leptina con la insulina puede participar en la patogenia del SOP. 124 Aunque las mutaciones de los genes de la leptina no son frecuentes, pueden hallarse alteraciones en el feedback de la leptina y el neuropptido Y en el SOP.125-131 Alteracin en el metabolismo del inositol. Las mujeres con SOP tienen IR e hiper-

insulinemia, posiblemente debido a la deficiencia de los inositolfosfoglicanos que median la accin de la insulina. Nestler y colaboradores,132 hallaron que el de D-chiroinositol aumenta la accin perifrica de la insulina, mejora la funcin ovulatoria y disminuye la concentracin de andrgenos, la presin arterial y la concentracin de triglicridos plasmticos en las pacientes con SOP. Aumento de la viscosidad sangunea. Hoieggen y colaboradores,133 comunicaron que la viscosidad sangunea tiene una correlacin negativa con la velocidad de desaparicin de la glucosa y con la HDL colesterol, mientras que la relacin era positiva con los niveles de triglicridos y de colesterol total. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la viscosidad sangunea puede contribuir a la resistencia perifrica a la insulina y apoyan la hiptesis de una base hemodinmica de la IR.
Clasificacin de la insulinorresistencia

La IR suele dividirse de acuerdo con el sitio de la resistencia hormonal en alteracin prerreceptor, receptor o posreceptor; y, de acuerdo con su intensidad clnica, en moderada y severa. No obstante, no existe an una clasificacin satisfactoria de la IR (cuadro 10.4).
Insulinorresistencia por alteracin prerreceptor

Anticuerpos antiinsulina. Estos anticuerpos son inmunoglobulinas G, detectables dentro de los primeros 60 das de iniciado el tratamiento con insulina y, aunque no tienen una relacin estrecha con la IR, se consideran la causa primaria de la resistencia a la hormona exgena. Son la causa ms frecuente de IR por alteracin prerreceptor y aunque pueden aparecer a las pocas semanas o aos despus de iniciado el tratamiento con insulina, menos del 0,1 % de los pacientes tiene IR significativa. El inicio de la IR es brusco, la hiperglucemia es incontrolable y la cetoacidosis es el principal problema en estos pacientes.26

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Cuadro 10.4. Alteraciones con insulinorresistencia

A. Insulinorresistencia por alteracin prerreceptor Anticuerpos antiinsulina B. Insulinorresistencia por alteracin receptor y/o postreceptor 1. Insulinorresistencia moderada a) Clnica Obesidad Diabetes mellitus Acromegalia Sndrome de Cushing Uremia Sndrome de Werner Sndrome de Alstrm Distrofia miotnica de Steinert Talasemia mayor b) Insulinorresistencia experimental en animales Exceso de glucocorticoides Exceso de hormona del crecimiento Uremia 2. Insulinorresistencia extrema a) Inmunolgica (anticuerpo antirreceptor) o Tipo B de Kahn Ataxia telangiectsica Deficiencia de IgA y de IgE Ratones NZO b) No autoinmune, gentica o Tipo A de Kahn Lipodistrofia generalizada Leprechaunismo Sndrome de Rabson-Mendenhall
Modificado de Foster DW. Diabetes mellitus. In: Harrisons Principles of Internal Medicine 14th Edition. AS Fauci Ed. The McGraw-Hill Companies Inc. New York 1998. Edicin en CD-ROM 1998:334.

Insulinorresistencia por alteracin del receptor y/o posreceptor

Puede producirse IR por disminucin del nmero de los receptores de la insulina, por diversas mutaciones en el receptor, por presencia de anticuerpos antirreceptor y por alteracin en los mecanismos efectores posreceptor. En ocasiones, pueden combinarse varias alteraciones que producen IR en un mismo paciente y en otras no se puede precisar su causa.

La IR puede ser severa, como la IR por anticuerpo antirreceptor o tipo B y la IR gentica, no autoinmune o tipo A de Kahn, que se presenta en la lipodistrofia generalizada, en el leprechaunismo y en el sndrome de Rabson-Mendenhall. En otras situaciones, la IR es ligera o moderada, como la IR experimental en animales y la asociada a diversas alteraciones clnicas, algunas de ellas con participacin gentica.26,134 Insulinorresistencia moderada. Obesidad. La IR de la obesidad es posiblemente el ms comn de los defectos de la clula diana. Se considera debida principalmente a una disminucin de los receptores de la insulina en la superficie del adipocito, debido a un efecto down regulation producido por la insulina en exceso. No obstante, estudios en receptores de linfocitos y en algunas cepas de ratas y de ratones obesos genticos, sugieren que puede hallarse un defecto posreceptor, con fallo en la activacin de la tirosincinasa e independiente de la accin de la hiperinsulinemia.9,70,135,136 Los obesos tratados con dieta reductora pueden mejorar las alteraciones de sus receptores, mientras permanecen an obesos, lo que sugiere que la IR se relaciona con el exceso de ingestin calrica, ms que con la masa de tejido adiposo.137 Adems del adipocito, las fibras musculares son menos sensibles a la accin de la insulina, particularmente las de tipo IIB cuya proporcin se ha relacionado con la obesidad y la IR.113,137,138 Diabetes mellitus. Puede hallarse IR en los pacientes con diabetes mellitus tipo I (DMT1) y con DMT2. En la DMT1, la eliminacin de la hiperglucemia con dieta, tratamiento con insulina y/o sulfanilureas, mejora la funcin de las clulas pancretica y disminuye la IR, lo que sugiere que la hiperglucemia o algn otro metabolito disminuye la efectividad de la insulina en los tejidos perifricos.139 En la patogenia de la DMT2, la IR y la disfuncin de las clulas de los islotes pancreticos son componentes esenciales. Al parecer, la IR es la alteracin primaria, precede al deterioro de la tolerancia a la glucosa y los principales defectos se hallan en los mecanismos moleculares posreceptores,

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ya que no se han encontrado alteraciones importantes en la afinidad del receptor, ni mutaciones de su gen en las formas ms comunes de DMT2. En contraposicin con lo antes dicho, se ha sealado que la alteracin primaria en la DMT2 es un defecto en la secrecin de insulina, que aumenta la glucemia y, secundariamente, incrementa la resistencia insulnica por un efecto glucotxico. La alteracin en la secrecin de la insulina puede ser primaria, por defecto gentico en los islotes pancreticos, y/o secundaria a la accin txica de las alteraciones metablicas tpicas de la diabetes, como el aumento de la glucosa, de los lpidos y/o de la amilina, que agotan la capacidad secretora de la clula .26 La IR inducida por la dexametasona (dxm) puede daar la tolerancia a la glucosa en individuos con afectacin de las clulas pancreticas. Estos individuos son incapaces de aumentar la respuesta de estas clulas para responder al estado de IR inducido por la dxm.140 Acromegalia, Sndrome de Cushing y Uremia. El acromeglico, al igual que el obeso, puede tener IR e intolerancia a los carbohidratos. Sin embargo, a diferencia del obeso, el acromeglico tiene un aumento de la afinidad del receptor de la insulina, que contrarresta la disminucin de su nmero y lo ayuda a mantener normal la concentracin de glucosa. En el hipercortisolismo y la uremia, las alteraciones de la glucemia, de la insulina plasmtica y de la sensibilidad a la insulina son similares a las encontradas en la obesidad. En los urmicos, se produce IR, pero no est claro en que etapa de la enfermedad renal aparece. Al parecer, la IR y el hiperinsulinismo estn presente precozmente en la enfermedad renal y pueden tener implicaciones en la alta morbilidad y mortalidad de los enfermos renales.141 Sndrome de Werner. Es un sndrome autosmico recesivo con alta incidencia de IR y pobre respuesta a la insulina exgena. Se caracteriza por una genodermatosis hereditaria que produce, adems, atrofia del tejido muscular, adiposo y seo, alopecia o encanecimiento precoz, retardo del crecimiento, catarata e hipogonadismos, entre

otras alteraciones. En estos pacientes, se ha hallado una disminucin de la actividad cinasa del receptor de la insulina, con menor produccin de sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1); y una expresin exagerada de GLUT-1, pero slo el 14 % del GLUT1 producido se inserta adecuadamente en la membrana plasmtica.78,142 Sndrome de Alstrm. Este sndrome es una rara alteracin autosmica recesiva producida por el gen del sndrome de Alstrm (ALMS1), que se localiza en el cromosoma 2p13. La IR es ligera y los pacientes pueden tener resistencia perifrica a mltiples hormonas. Se caracteriza por ceguera en la infancia debida a degeneracin retiniana, sordera nerviosa, calvicie, obesidad de debut temprano, DMT2, diabetes inspida vasopresn resistente, hiperuricemia, hipertrigliceridemia, aminoaciduria y, en los varones, hipogonadismo con niveles altos de gonadotropinas.80,143 Distrofia Miotnica de Steinert y Talasemia Mayor. Puede haber IR en la distrofia miotnica y en la talasemia mayor, pero generalmente la IR tiene poca significacin clnica y las otras alteraciones dominan el cuadro clnico.80 Insulinorresistencia extrema. Puede producirse una IR extrema por anticuerpos contra el receptor de la insulina (IR tipo B de Kahn), o por alteracin no autoinmune (IR tipo A de Kahn), posiblemente debida a defectos genticos del receptor. En la IR extrema es frecuente la acantosis nigricans (AN) y el hiperandrogenismo. Anticuerpos contra el receptor de la insulina o insulinorresistencia tipo B de Kahn. La IR tipo B es severa, pero puede presentar remisiones espontneas y, en algunos pacientes, puede haber hipoglucemia severa por accin insulinomimtica de los anticuerpos. La hiperinsulinemia es marcada y la unin de la insulina a las clulas circulantes es muy baja. Estos pacientes pueden requerir miles de unidades de insulina para controlar la hiperglucemia, pero la cetosis es rara.144 Generalmente son mujeres viejas, con diabetes mellitus, IR extrema, AN y enfermedad inmunolgica asociada. El cuadro

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clnico incluye, adems, artralgia, alopecia, agrandamiento de las glndulas salivales, proteinuria, leucopenia, anticuerpos antinucleares y anti-ADN. Pueden haber otras alteraciones autoinmunes asociadas, como: ataxia-telangiectasia; sndrome de Sjgren; lupus eritematoso sistmico (LES) o enfermedad del tejido conectivo mixta; artralgia; vitligo; alopecia; enfermedades tiroideas autoinmunes; ovaritis autoinmune, y deficiencia aislada de IgA. En el ratn obeso de Nueva Zelanda (NZO), tambin se ha hallado IR tipo B con trasfondo autoinmune.144 Ataxia-Telangiectasia o sndrome de Louis-Bar. El sndrome se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasia, IR y predisposicin al desarrollo de cncer de mama y otros tipos de tumores; as como, enfermedad de Hodgkin, dficit de IgG y una variedad de anormalidades en el sistema inmune.145-147 Insulinorresistencia no autoinmune, gentica o tipo A de Kahn. Puede producirse una IR tipo A por mutaciones en el gen del receptor de la insulina, que bloquean o disminuyen la actividad de la tirosincinasa e interfieren la actividad del receptor de la insulina.148,149 Los pacientes con sndrome de RabsonMendenhall o con leprechaunismo, tienen las mayores probabilidades de mutacin en el gen del receptor de la insulina. Los individuos con IR tipo B, no obesos, no dismrficos, con IR severa, hirsutismo, AN y trastornos menstruales, tienen probabilidad intermedia. En los otros tipos de IR, las posibilidades de mutacin en el receptor de la insulina son pocas.149,150 La IR tipo A es menos frecuente y de mecanismos ms complicados que la IR tipo B, pues en algunos pacientes est disminuida la unin de la insulina a su receptor, pero en otros el mecanismo parece ser posreceptor. El sndrome de IR tipo A se caracteriza por IR severa, hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) y AN. Las pacientes son mujeres altas, jvenes, con tendencia al hirsutismo, OP y otras causas de HOF. La resistencia a otras hormonas puede producir diabetes inspida vasopresn resistente, enanismo resistente a la hormona del creci-

miento humana (hGH) y seudohipoparatiroidismo.80,151 Lipodistrofia generalizada. Los sndromes lipodistrficos generalizados o parciales pueden acompaarse de IR. La lipodistrofia generalizada, diabetes lipoatrfica o sndrome de Lawrence-Seip, se caracteriza por prdida de la grasa subcutnea y visceral, hiperlipemia, hepatomegalia, aumento del crecimiento seo, virilizacin y diabetes mellitus, entre otras alteraciones. El sndrome puede ser congnito o adquirido. La lipodistrofia generalizada congnita se ha atribuido a una alteracin funcional hipotalmica o dienceflica, ya que se ha encontrado elevacin de algunas de las hormonas liberadoras hipotalmicas. La prdida de grasa subcutnea parece deberse a un factor capaz de inhibir la lipasa lipoproteica y causar la desaparicin de la grasa en el tejido adiposo. Tambin se ha sospechado la delecin o mutacin de un gen relacionado con el desarrollo del adipocito.80 Es posible que los niveles elevados de insulina y la IR se produzcan por una disminucin del nmero de receptores, de su afinidad o por un defecto posreceptor.117,122 Por su parte, la lipodistrofia generalizada adquirida predomina en mujeres y se ha relacionado con enfermedades tiroideas, el embarazo y con algunas virosis, tales como la mononucleosis infecciosa, el sarampin y la varicela. La insulina endgena es biolgicamente normal, pero se ha demostrado una disminucin de su unin al receptor y es posible que existan alteraciones a nivel posreceptor.80 Leprechaunismo. El leprechaunismo es un sndrome raro que produce lipodistrofia generalizada, retraso del crecimiento intrauterino, piel engrosada, cara de duende, hirsutismo, aumento del tamao de los genitales e IR por disminucin marcada de la expresin de los receptores de la insulina. 80 Sndrome de Rabson-Mendenhall. El sndrome de hiperplasia pineal, o sndrome de Rabson-Mendenhall, produce hiperplasia pineal familiar, IR, DMT2, bajo peso al nacer, displasia dental, uas engrosadas, protuberancia abdominal, pubertad prematura, hiperplasia corticosuprarrenal, hiper-

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androgenismo, agrandamiento flico, OP y AN. La IR se debe probablemente a una mutacin del gen del receptor de la insulina, ya que el factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I) puede reducir la hiperglucemia en estos pacientes. La mayor parte de los pacientes muere durante la infancia por cetoacidosis o infeccin intercurrente asociada.152
Hallazgos clnicos del sndrome de insulinorresistencia Sndrome X de Reaven

racin de la glucocinasa en el control de la glucosa sangunea.13

Insuficiencia coronaria

El sndrome X de Reaven, sndrome metablico o SIR incluye varios factores de riesgo cardiovascular y alteraciones clnicas y de laboratorio que tienen como base la resistencia tisular a la accin de la insulina. A la cuarteta inicial descrita por Reaven (obesidad del segmento superior, intolerancia a los carbohidratos, hipertensin arterial e hipertrigliceridemia), se han aadido varios elementos que lo han convertido en un sndrome muy complejo y con un crecimiento constante. Actualmente se incluyen en el sndrome diversas alteraciones, como: IR; hiperinsulinismo; hipertensin arterial; obesidad, especialmente la abdominal o visceral; dislipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia, aumento de la LDL-colesterol y disminucin de la HDL-colesterol; aumento de factores de la coagulacin antifibrinolticos y protrombticos; hiperuricemia; microalbuminuria; apnea de reposo, y, en mujeres, OP. El sndrome X no puede reconocerse sin las investigaciones de laboratorio, pero puede sospecharse su existencia por un examen clnico cuidadoso que incluya el IMC, la relacin circunferencia cintura/cadera y la presin arterial, junto con la investigacin de la glucemia y de los lpidos sanguneos en ayunas. 13 El hiperinsulinismo es un fenmeno compensatorio, secundario a la IR en el hgado y en el msculo, pero agrava secundariamente la IR por un efecto down regulation de los receptores de la insulina. Es posible que exista, adems, un dao primario en la secrecin de insulina, por alte-

La disminucin de la utilizacin de la glucosa en el tejido adiposo y en el msculo esqueltico no explica claramente la relacin de la IR con la enfermedad vascular. Acciones no clsicas de la insulina, como sus efectos hemodinmicos, en la funcin nerviosa, en la hemostasia y en el metabolismo de las lipoprotenas, parecen de mayor inters en este sentido. Algunos pacientes obesos tienen resistencia a algunos de los efectos no clsicos de la insulina, como su accin vasodilatadora y protectora vascular a travs de la estimulacin de la sntesis y liberacin del xido ntrico por el endotelio, la activacin del SNS, la supresin de la produccin de la VLDL heptica y la antiagregacin plaquetaria. 153 El bloqueo del efecto vasodilatador de la insulina puede estar relacionado con la disfuncin endotelial que se produce en el SIR.154 La disfuncin endotelial puede ser considerada como una etapa temprana en el desarrollo de la aterosclerosis y hay una asociacin entre la disfuncin endotelial y la IR en familiares de primera lnea de individuos diabticos, independiente de los otros factores clsicos de riesgo cardiovascular.155 La hiperinsulinemia en ayuno, no asociada a hipoglucemia, se considera un indicador prctico del SIR y un factor de riesgo frecuente para la aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria en pases industrializados. Hay una relacin significativa entre los niveles elevados de insulina en ayuna y varios de los componentes del SIR, tales como la obesidad, la hipertensin arterial, la DMT2, la dislipidemia, la hiperglucemia y el aumento de apolipoprotena B, de cido rico y de PAI-1.156,157 Las mujeres hiperinsulinmicas con SOP tienen ms riesgo cardiovascular que las normoinsulinmicas y controles sin OP. Estas pacientes tienen mayor engrosamiento de las capas ntima-media y el 31,3 % tiene placas de aterosclerosis, comparado con 12,5 % en los controles. El SOP y el aumento del

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IMC contribuyen a la IR, pero se considera que la IR del SOP, per se, es un factor de riesgo cardiovascular independiente de la obesidad.158-160 Schraer y colaboradores, 161 hallaron que el ndice de IR era mayor en los pacientes con infarto del miocardio, que en un grupo control sin infarto, y que este ndice es una medida predictiva de pobre evolucin mejor que la glucemia al ingreso. En pacientes con angina microvascular o sndrome X cardaco (angina con angiografa coronaria normal), se han hallado niveles elevados de endotelina-1, dificultad en la vasodilatacin que depende del endotelio e IR. El bloqueo de la respuesta del xido nitroso y de la endotelina, durante la infusin intravenosa de insulina, es una caracterstica tpica en pacientes con sndrome X cardaco y puede atribuirse a la disfuncin microvascular observada en ellos. No obstante, se discute la posible participacin de la IR en el sndrome X cardaco.162,163 Finalmente, 52,1 % de los individuos con IR no diabticos tiene alteraciones cardacas parasimpticas. El 17,5 % en la maniobra de Valsalva, 18 % durante la respiracin profunda y 30 % en la prueba acostado y de pie. Los obesos con alteraciones parasimpticas tienen una mayor frecuencia cardaca y mayores niveles de glucosa e insulina plasmtica en ayuno. Estos datos sugieren que las alteraciones cardacas parasimpticas pueden ser partes del SIR y que pueden participar en los trastornos cardiovasculares de este sndrome.164
Diabetes mellitus tipo 2 y tolerancia a la glucosa alterada

mayor relacin cintura/cadera que los no diabticos, independientemente del grado de obesidad, lo que favorece la IR. Se considera que en el diabtico el incremento de la grasa abdominal, combinado con la atrofia muscular perifrica, participa en el aumento de la relacin cintura/cadera.166
Hipertensin arterial

La DMT2 y la TGA son alteraciones importantes del SIR y se producen cuando se agota la capacidad de produccin de insulina de las clulas pancreticas. Factores genticos y ambientales participan en la patogenia de los componentes del SIR y de la DMT2, y la mayora de los autores los consideran comunes. Sin embargo, se ha sugerido una predisposicin gentica separada para la DMT2 y la IR.165 Los diabticos tienen un aumento de la grasa abdominal y

Se discute mucho la relacin entre la IR y la presin arterial. La hiperactividad de las neuronas centrales simptico adrenrgicas ante los estmulos psicosociales es un elemento importante en la patogenia de la hipertensin arterial primaria, aunque la ingestin elevada de sal puede contribuir a travs del aumento del volumen plasmtico. Se ha sugerido que la insulina puede aumentar la presin arterial, estimulando el SNS y/o aumentando la reabsorcin tubular de Na+. Algunos investigadores aceptan que la hiperinsulinemia participa en la hipertensin arterial y en la dislipidemia, independientemente de la obesidad, y que puede mediar parcialmente el mayor riesgo cardiovascular y de DMT2.2,166-171 En contradiccin con lo sealado, la insulina tiene efectos vasodilatadores y su infusin en rangos fisiolgicos no produce hipertensin arterial.32,96,172 Algunos hallazgos clnicos y experimentales sugieren que existe una relacin entre la funcin vascular y la sensibilidad a la insulina en la hipertensin arterial. As, la accin de la insulina en la utilizacin perifrica de glucosa es afectada por la disfuncin endotelial, que demora el transporte transcapilar de la insulina y cambia o redistribuye el flujo sanguneo.173 Bianchi y colaboradores,174 hallaron que el rea de insulina bajo la curva en la prueba de tolerancia a la glucosa (PTG), se relacionaba con la presin arterial ambulatoria, y que en los hipertensos esenciales, la hiperinsulinemia se asocia con un aumento de la presin arterial nocturna, del grosor de la cartida, del IMC y de la excrecin de albmina. Laine y colaboradores,175 comunicaron que la velocidad de captacin de la glucosa sangunea est significativamente disminuida en los

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hipertensos, comparados con los normotensos, y que la capacidad de la insulina para estimular el flujo sanguneo est disminuida en la hipertensin arterial. Finalmente, Walker y colaboradores,176,177 consideran que la actividad biolgica del Cs est aumentada en pacientes hipertensos con IR. Ello puede evidenciarse por varias alteraciones como: el aumento de la secrecin de Cs; la dificultad para convertir el Cs en sus metabolitos inactivos; el incremento de la excrecin de metabolitos del Cs y de la relacin Cs/cortisona en la orina; el aumento de la vasoconstriccin drmica luego de la aplicacin tpica de los glucocorticoides, y la mayor fijacin de la dxm a los leucocitos. Es posible que estos trastornos contribuyan a la frecuente asociacin de la hipertensin arterial y la IR.
Obesidad

Hiperandrogenismos y sndrome de ovarios poliqusticos

La obesidad se define comnmente como el aumento del IMC mayor que 30 kg/m2. La obesidad abdominal o visceral es el ms precoz de los sntomas del SIR y su prevencin y tratamiento puede demorar o prevenir las alteraciones asociadas a este sndrome. A diferencia de la grasa subcutnea, el aumento de la grasa visceral se asocia con un aumento de la produccin heptica de glucosa y una disminucin de su captacin perifrica.178, 179 La grasa visceral es fuente de AGL, que tienen efectos metablicos complejos como: aumento de la neoglucognesis heptica; reduccin del aclaramiento metablico de la insulina, y participacin en la IR a travs de varios mecanismos.180 La relacin cintura/cadera en las mujeres con SOP e hirsutismo idioptico es significativamente mayor que en mujeres no hirsutas. La testosterona (T) del plasma se relaciona directamente con la relacin cintura/cadera, independientemente del grado de obesidad, ello sugiere que los andrgenos plasmticos son factores importantes en la distribucin topogrfica de la grasa en mujeres premenopusicas.181 La relacin de la obesidad con la IR es tratada con mayores detalles en el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica.

Con frecuencia no se tiene en cuenta que la mujer hiperandrognica tiene mayor frecuencia de IR y otros factores de riesgo cardiovascular, y que los signos de hiperandrogenismo pueden ser los nicos marcadores clnicos de la IR.56,182 Estas mujeres tienen una frecuencia elevada de hirsutismo, oligomenorrea, amenorrea y ciclos irregulares desde la pubertad.183-185 En adolescentes con hiperandrogenismo, los niveles basales de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), androstenodiona (A), testosterona (T) y estrona (E1) se relacionan positivamente con los niveles de LH. La caracterstica metablica de estas adolescentes hiperandrognicas es la hiperinsulinemia que puede contribuir al desarrollo del SOP, junto con la elevacin de LH y la disminucin de la protena transportadora de la IGF (IGF-BP) y de la globulina transportadora de los sexoesteroides (SBG).186,187 Las pacientes con SOP e IR forman una subpoblacin que se diferencia de las pacientes con SOP sin IR por el mayor IMC, el mayor porcentaje de grasa corporal, la mayor relacin cintura/cadera, el hirsutismo ms severo, la mayor concentracin de T, la menor concentracin de SBG y la menor relacin LH/FSH. 188-191 La relacin de la IR con el hiperandrogenismo es tratada con ms detalles en el captulo de Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica.
Acantosis nigricans

La AN se caracteriza por un engrosamiento de la piel en forma de placas simtricas, de aspecto aterciopelado, color pardo y localizadas fundamentalmente en las regiones laterales del cuello, las axilas, los pliegues submamarios y en las regiones de flexuras. Puede localizarse tambin en la mucosa oral, conjuntival, perianal y de los genitales; y en las zonas de roce, como los nudillos, los codos y las rodillas (Fig. 10.1). Existen varias formas de AN: la AN maligna, asociada a neoplasia; la forma benigna familiar, de herencia autosmica dominante; la asociada a IR; la asociada a la

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En el perodo prepuberal, puede detectarse con frecuencia hiperinsulinemia y trastornos de los lpidos, que pueden asociarse a una sntesis excesiva de andrgenos ovricos. En estas nias, el peso al nacer es ms bajo que en las nias controles, particularmente en las que tienen hiperinsulinemia y desarrollan un HOF. Aunque no se conoce con exactitud la relacin o causa de la trada de la pubarquia prematura, el HOF y el hiperinsulinismo, sta puede originarse en etapas tempranas de la vida.199-203
Fig. 10.1. Acantosis nigricans en la regin cervical en una paciente obesa, hiperandrognica con sndrome de ovarios poliqusticos y diabetes mellitus no insulinodependiente.

Bajo peso al nacer

obesidad o seudoacantosis nigricans, y la inducida por medicamentos, como los estrgenos, los glucocorticoides y el cido nicotnico. Con excepcin de las formas malignas, las lesiones son asintomticas o discretamente pruriginosas. Las formas muy extensas, de aparicin brusca y tarda, el prurito intenso y la afectacin de las mucosas sugieren una AN maligna, generalmente asociada a un adenocarcinoma gstrico u otra neoplasia abdominal. En el SOP, la IR es necesaria para la aparicin de AN, pero no es el nico factor determinante, ya que las pacientes con AN no tienen una hiperinsulinemia significativamente mayor que las pacientes sin esta alteracin.192-194
Adrenarquia prematura

La adrenarquia prematura benigna en nias es el desarrollo del vello pubiano antes de los 8 aos de edad. Muchas de estas nias con frecuencia son obesas y tienen IR, AN, HOF, mayores niveles de andrgenos durante la estimulacin con hormona adrenocorticotropa (ACTH), una discreta disminucin de la HDL-colesterol, una fuerte historia familiar de DMT2 y un alto riesgo de desarrollar SOP. Dada su frecuente asociacin con varias alteraciones de la IR, algunos autores consideran que la adrenarquia prematura puede ser un componente clnico del SIR en algunas nias. 195-198

El bajo peso al nacer puede ser un factor predictor de obesidad abdominal, IR e hipertensin arterial; as como, de la elevacin de la actividad del PAI-1, del colesterol total y de la LDL-colesterol. Esta agrupacin de trastornos asociados con el bajo peso al nacer, son elementos del SIR.204,205 En 1995, Barker,79,206-208 sugiri la hiptesis de que un pobre crecimiento intrauterino poda predecir el aumento epidmico de diabetes y enfermedad coronaria. Los nios que tienen bajo peso al nacer, un fuerte crecimiento en talla a los 6 aos y una obesidad abdominal alrededor de los 8 aos, tienen mayor frecuencia de adrenarquia prematura, de IR y un riesgo cardiovascular mayor. Estos nios parecen ser programados durante su vida intrauterina para la obesidad y la exageracin de esta tendencia en la vida adulta se asocia con el SIR.79,205,207,208 Phillips y colaboradores,206 consideran que el aumento de la actividad del eje HHA puede explicar la asociacin entre el bajo peso al nacer y la IR en la vida adulta.
Apnea de sueo

El sndrome de apnea o hipopnea de sueo, la somnolencia diurna y la fatiga, son caractersticas comunes en los obesos de mediana edad. La apnea de sueo es capaz de producir paros respiratorios de hasta 30 segundos, acompaados de trastornos graves del ritmo cardaco, con sus secuelas mrbidas y mortales. El cuadro clnico mejora con la prdida de peso en la mayora de los casos. En casos resistentes, puede justificar-

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se el tratamiento con soporte ventilatorio, farmacolgico o quirrgico. Ni la prevalencia, ni la gravedad del sndrome de apnea de sueo, se relacionan de forma importante con el grado de obesidad. Es probable que la IR y el aumento de citocinas participen en las manifestaciones y en las secuelas somticas de la apnea de sueo. Se ha sealado que el aumento de la grasa visceral predispone a la apnea de sueo y que la apnea es un factor independiente en el desarrollo del SIR. Los obesos con apnea de sueo tienen mayor concentracin de leptina y de citocinas inflamatorias que los obesos no apneicos, ello sugiere la participacin de stas en la IR de los obesos con apnea de sueo.209
Cuadro clnico dependiente de sndromes asociados

Cuadro 10.5. Principales sndromes con insulinorresistencia

Snd. Werner Insulinorresistencia, atrofia muscular, adiposa y sea, retardo del crecimiento, alopecia o encanecimiento prematuro, catarata, hipogonadismo, lceras de las piernas, calcificacin del tejido blando y alta frecuencia de sarcomas y de meningiomas Degeneracin retiniana con ceSnd. Alstrm guera en la infancia, sordera nerviosa, calvicie, diabetes inspida vasopresn resistente, aminoaciduria, hiperuricemia, hipertrigliceridemia e hipogonadismo primario en varones Ataxia telangiectasia Ataxia cerebelosa, telangiectasia, insulinorresistencia, predisposicin al desarrollo de enfermedad de Hodgkin, cncer de mama, otros tipos de tumores, dficit de IgG y una variedad de anormalidades en el sistema inmune Lipodistrofia gene- Ausencia de la grasa corporal, hiralizada pertrigliceridemia marcada con xantoma eruptivo frecuente, hepatomegalia, esplenomegalia, hirsutismo, virilizacin, crecimiento seo exagerado, cardiomegalia, hipertrofia muscular, hipertrofia de genitales externos, venas varicosas, adenopatas, diabetes mellitus acompaada de insulinorresistencia severa y sin cetosis, retardo mental frecuente y pueden desarrollarse enfermedades renales Leprechaunismo Lipodistrofia generalizada, retraso del crecimiento intrauterino, piel engrosada, hirsutismo, cara de duende y aumento del tamao de los genitales Snd. RabsonHiperplasia pineal familiar, inMendenhall sulinorresistencia, DMT2, bajo peso al nacer, distrofia y displasia dental, piel seca, uas engrosadas, protuberancia abdominal, pubertad prematura, hiperplasia suprarrenal, acantosis nigricans, hiperandrogenismo, agrandamiento flico y ovarios poliqusticos. La mayora de los pacientes muere durante la infancia por cetoacidosis o infeccin intercurrente asociada

El SIR se asocia con varias enfermedades inmunolgicas y genticas que aportan sntomas que pueden predominar en el cuadro clnico resultante. En el cuadro 10.5 se resume el cuadro clnico de los principales sndromes clnicos que se acompaan de IR.
Hallazgos hormonales, metablicos y otros hallazgos en el sndrome de insulinorresistencia

Una vez que se sospecha el SIR, es necesario establecer su diagnstico y descartar condiciones asociadas, como el hiperandrogenismo, la hipertensin arterial, la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia, entre otras.
Hallazgos hormonales

Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina. La elevada frecuencia del SIR hace necesaria la obtencin de mtodos de diagnstico ms simples, ms confiables y que puedan utilizarse en la prctica clnica diaria y en grandes poblaciones de individuos susceptibles de padecer el sndrome.210-212 La IR es una caracterstica de diferentes estados fisiolgicos, incluidas la pubertad, el embarazo y el envejecimiento. Adems, se asocia a numerosas alteraciones mdicas frecuentes, como la obesidad, la hiperlipe-

mia, la DMT2, el hiperandrogenismo y la hipertensin arterial. Segn Davis y colaboradores,137 la insulina y la relacin LH/FSH

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son igualmente efectivas para predecir la probabilidad de SOP. Las pruebas para estimar la sensibilidad a la insulina, in vivo, pueden ser indirectas cuando miden la insulina endgena, usualmente en respuesta al estmulo de la glucosa; y directas, si miden el metabolismo de la glucosa en respuesta a la insulina exgena. Las pruebas indirectas, ms utilizadas son la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O), la prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa, el mtodo mnimo de Bergman, la infusin continua de glucosa con modelos de tasa de distribucin y el clamp hiperglucmico. Los mtodos directos ms usados son la prueba de tolerancia a la insulina intravenosa, la prueba de supresin de insulina y el clamp euglucmico.213-216 La PTG-O con extracciones mltiples y clculo por modelacin matemtica de la sensibilidad a la insulina, desarrollado por Bergman, y los modelos que utilizan tcnicas de clamp son pruebas muy precisas. Sin embargo, son complejas, laboriosas y costosas, por lo que hasta el momento slo son empleadas en la investigacin en centros con gran desarrollo tcnico y no como medios diagnsticos en la asistencia mdica. Tericamente, se puede simplificar el problema diagnstico de la IR, en aquellos casos donde la funcin pancretica sea normal, sustituyndolo por el diagnstico de la hiperinsulinemia. Ello permitira diagnosticar la IR por una respuesta insulnica anormalmente elevada durante una prueba que estimule la liberacin de la insulina. La dificultad primordial es que no existe un acuerdo unnime de cual es la mejor prueba a utilizar, ni sobre los criterios de interpretacin de los resultados.212,213,217 Gonzlez y colaboradores,212,213 estudiaron los criterios de interpretacin para 6 de los ndices de hiperinsulinismo y/o de resistencia a la insulina, utilizando la PTG-O, y consideraron que los individuos eran portadores de IR cuando los valores de los ndices sobrepasaban el 90 percentil o eran menores del 10 percentil, segn el ndice utilizado. En el cuadro 10.6 se muestran los ndices utilizados y en el cuadro 10.7 se

Cuadro 10.6. ndices de hiperinsulinismo e insulinorresistencia ms usados

I.0. Insulinemia en ayunas (pmol/L) A.T.I.: rea integrada de insulina durante la prueba, calculada por integracin trapezoidal de todos los valores218 I.I. (0-30): ndice insulinognico inicial. Cociente del incremento de la insulinemia a los 30 minutos, con relacin al valor basal, y el incremento de la glucemia en el mismo perodo 219 I.I. (0-180): ndice insulinognico total: calculado como el cociente de los valores integrados de insulina, con relacin a los valores integrados de glucemia a lo largo de toda la prueba218,220 R.I: ndice de resistencia a la insulina calculado a partir de los valores iniciales de glucosa e insulina siguiendo el modelo homeosttico propuesto por Matthews y colaboradores,221 de acuerdo con la frmula R.I. = (insulina x glucosa)/22.5. La insulinemia se expresa en U/mL y la glucemia en mmol/L I. : ndice de la actividad de la funcin insulinosecretora, derivado del mismo modelo y calculado de acuerdo con la frmula Beta = 20 x insulina/ (glucosa -3.5)

Cuadro 10.7. Valores de los ndice de hiperinsulinismo e insulinorresistencia ms usados. PERCENTILES 10 50 90

I.0. (pmol/L) A.T.I. (x 103) I.I. (0-30) I.I. (0-180) R.I. I. Beta 50,4 37,3 43,2 45,1 1,20 87,5 93,6 67,7 199,0 75,3 2,41 294 151 143 738 135 4,67 1227

Datos amablemente ofrecidos por Gonzlez-Surez R y Arranz-Calzado C. Evaluacin de la secrecin de insulina y la sensibilidad a la insulina por medio de la prueba de tolerancia a la glucosa por va oral. Estudio en sujetos con tolerancia a la glucosa normal. En prensa. Gonzlez-Surez R, Arranz-Calzado C y Perich-Amador P. Evaluacin de 6 marcadores bioqumicos para el diagnstico del hiperinsulinismo en un grupo de sujetos con trastornos de la tolerancia a la glucosa. En prensa.

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resumen los valores percentiles hallados por estos autores.218-221 Gonzlez y colaboradores,211, 212 a partir de los resultados de las determinaciones de insulina plasmtica, realizados durante una PTG-O en individuos sanos y con TGA, hallaron que con el ndice de resistencia a la insulina (R.I.) y con el ndice insulinognico inicial (I.I. 0-30) se separaban dos poblaciones dentro del grupo de obesos: una poblacin con parmetros de tolerancia a la glucosa y de respuesta insulnica idnticos a los del grupo de referencia, y otra con respuesta francamente hiperinsulinmica. Por otra parte, hallaron una correlacin significativa y un alto grado de coincidencia del diagnstico en los valores de la insulinemia en ayuno (I.O.), el R.I., el ndice insulinognico total (I.I. 0-180) y el rea integrada de insulina durante la prueba (A.T.I.); mientras que el I.I. 0-30 y el ndice de la actividad Beta (I. Beta), aparentemente, tienen diferente especificidad. En consecuencia con sus resultados, los autores evaluaron el diagnstico basado nicamente en el R.I. y el I.I. 030, considerando como positivo de resistencia a la insulina aquel sujeto que presentara en uno de dichos indicadores valores mayor que 90 percentil o menor que 10 percentil del grupo de referencia, respectivamente.
R.I. = Insulina x Glucosa 22,5

Razn insulinmica:

Glucemia en ayunas Insulinemia en ayunas

Insulina U/mL Glucosa mg/dL Insulinorresistencia < 6

Insulina U/mL Glucosa mmol/L Resistencia a la insulina R.I. > 5

I.I. (0-30) = Insulina 30 min. - Insulina 0 min. Glucosa 30 min. - Glucosa 0 min.

Insulina pmol/L Glucosa mmol/L Baja respuesta a la insulina ndice 0-30 < 30

Varios autores,222 han utilizado otros mtodos prcticos para diagnosticar la IR, algunos de los cuales resumimos a continuacin:

Insulinemia en ayuna > 25 U/mL Insulinemia postprandial 2 horas > 60 U/mL

Gonadotropinas. Los niveles de LH estn aumentados en pacientes con SOP y cuando la relacin LH/FSH es mayor que 2 tiene valor diagnstico. Tambin est aumentada la respuesta de la LH a la Gn-RH, particularmente en pacientes con relacin LH/ FSH mayor que 3. 223, 224 Los criterios hormonales de diagnstico del SOP, como la LH mayor que 30 mU/mL, la relacin LH/FSH mayor que 2,5 a 3, la relacin E1/17-estradiol mayor que 1,0 y la Tmayor que 75, mayor que 100 y mayor que 125 ng/dL, segn diferentes autores, son halladas con mayor frecuencia en el SOP cuando las pacientes tienen trastornos menstruales.224,225 La relacin LH/FSH puede hallarse elevada en el 68,4 % de las pacientes, la LH en el 65,8 %, la T libre en el 59,2 % y la 17-OHP en el 48,7 %. Hay relacin entre las alteraciones hormonales, las irregularidades menstruales y el hirsutismo en mujeres con SOP, sugiriendo que el sndrome tiene una naturaleza progresiva.226 Una elevacin de LH mayor que 10 U/L se asocia con infertilidad y debe indicarse tratamiento. Si la T srica es mayor que 4,8 nmol/L debe descartarse otra causa del hiperandrogenismo.227 Es oportuno aclarar en este momento que las determinaciones de LH o de la relacin LH/FSH no son suficientemente reproducibles para ser clnicamente tiles, a pesar de que sus valores son ms estables en el SOP que en mujeres normales. Por otra parte, hay que tener en cuenta que los niveles de LH disminuyen gradualmente despus de la ovulacin, hasta cantidades normales o cercanos a lo normal hacia el final de la fase luteal e inicio de la fase folicular temprana. Por tanto, el momento de realizar su determinacin es importante para el diagnstico correcto del SOP.228 Una combinacin de determinaciones que incluya la T, la A y la LH puede llegar a detectar el 86 % de las mujeres con SOP y deben ser las pruebas hormonales indicadas.229-232

337

Andrgenos. Testosterona. La T total mayor que 2 nmol/L, con relacin LH/FSH mayor que 2, sugiere la existencia de OP. 160 Un ndice de andrgenos libre mayor que 4,5 es especfico y sensible en el 100 % de las pacientes para predecir la existencia de OP en mujeres con oligomenorrea.227 En la actualidad, el SOP puede diagnosticarse por el hallazgo de anovulacin crnica e hiperandrogenismo, definido ste por los altos niveles de T libre.233 Si se acepta el US como criterio de OP, las pruebas bioqumicas son sensibles en el 55 % de las pacientes y tienen una especificad del 63 %, con una eficiencia diagnstica de 59 %. Al parecer, la T es la prueba bioqumica aislada ms til para el diagnstico de SOP, con una sensibilidad de 38 %.234 La T libre, pero no la total, se relaciona significativamente con el IMC y su determinacin es importante para el diagnstico del SOP. Se ha comunicado que los niveles de andrgenos aumentan y los de SBG disminuyen, con el aumento de la cantidad de quistes ovricos.235,236 Dehidroepiandrosterona. Los niveles de T y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) son significativamente mayores en mujeres con SOP y obesidad del segmento superior, independientemente del peso corporal.237 Androstenodiona. Pueden hallarse niveles de A aumentados en el SOP, los cuales pueden activar el sistema aromatasa del tejido adiposo y aumentar la sntesis de E1.238 Estrgenos. Pueden hallarse niveles aumentados de E1 en pacientes con SOP, a lo que contribuye la activacin del sistema aromatasa del tejido adiposo.238 Estimulacin adrenal con ACTH. El 29 % de las pacientes con SOP tienen una hipersecrecin de 17 hidroxipregnenolona (17OHPREG), de 17-OHP y un aumento de la relacin 17-OHPREG/17-OHP en respuesta a la ACTH. Por otra parte, la respuesta del Cs, del DHEA-S y de la T a la estimulacin con ACTH es mayor en pacientes con SOP que en los controles. La respuesta andrognica excesiva parece depender de la LH en pacientes con relacin LH/FSH mayor que 3 y de la insulina en pacientes con relacin LH/ FSH menor que 3.239-241 La prueba de estimula338

cin con ACTH tiene 53,9 % de falsos positivos cuando se realiza en la fase luteal y, desde el punto de vista prctico, la prueba slo tiene utilidad cuando se realiza en la fase folicular del ciclo ovrico.242,243 Prueba con anlogos de las gonadotropinas (Gn-RHa). La prueba con Gn-RHa puede hacer evidente una HOF oculto. El HOF se caracteriza por una respuesta ovrica anormal a los Gn-RHa, independientemente de la presencia de OP o la elevacin de la LH. El 45 a 58 % de las mujeres con SOP tienen una respuesta exagerada de la 17-OHP y de la A con el Gn-RHa, lo que indica la existencia de un HOF con disregulacin de la P450c17, que determina una actividad excesiva de la 17-hidroxilasa y una disminucin relativa, por down-regulation, de la actividad de la 17,20-liasa en la va de los 4-esteroides239,244-252 (Fig. 10.2). La administracin de 1 mg SC de Buserelin o 100 g de Nafarelin produce un aumento de 17-OHP, con un pico a las 24 h en pacientes normales y con SOP. El aumento en pacientes con SOP es significativamente mayor que en el grupo control, 15,94 1,31 nmol/L y 6,75 0,69 ng/mL, respectivamente. Las mujeres con SOP tienen un aumento de 17-OHP mayor que 10,15 ng/mL a las 24 h de la administracin de Buserelin y la respuesta no cambia con la administracin de dxm, que suprime la funcin adrenal.251,253 Los Gn-RHa, debido a su efecto desensibilizador a largo plazo, pueden suprimir mayor que 60 % los niveles de T y de A, con cambios mnimos en la dehidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-S y el Cs. La adicin de dxm suprime ms del 90 % los niveles de A, T, DHEA, DHEA-S y de Cs, lo que apoya el origen adrenal de los esteroides no suprimibles con anlogos. La combinacin de la supresin con Gn-RHa y dxm puede definir el origen ovrico y/o adrenal de las alteraciones de la esteroidognesis en el SOP. Prueba de inhibicin con dexametasona (dxm). El HOF es la causa ms frecuente de hiperandrogenismo en la adolescente. En el HOF, la reduccin de la T y de la A es mayor despus de la supresin ovrica, que despus de la dxm. 246,254,255

Fig. 10.2. Sntesis de los Sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450 C11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.

Suikkari y colaboradores, 256 diagnostican el HOF cuando los niveles de T srica son mayores que 0,5 nmol/L despus de la inhibicin con dxm. En pacientes con OP la frecuencia de HOF es mayor (23 %), que en las mujeres con ovarios normales (7 %).256 Nosotros utilizamos la prueba de inhibicin con dxm para precisar el origen de los andrgenos en pacientes hiperandrog-

nicas y hallamos que 59,1 % de las pacientes tena una fuente andrognica adrenal o mixta (cuadro 10.8). Protenas transportadoras. Protena transportadora de sexoesteroides (SBG o SBHG ). Es una glucoprotena plasmtica con alta afinidad para la T y dihidrotestosterona (DHT), pero con baja afinidad para el estradiol (E2). La SBG se sintetiza en el

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Cuadro 10.8. Origen de los andrgenos en pacientes hiperandrognicas

Fuente andrognica Adrenal Ovrica Mixta
S. Hung, 1995

Casos 11 9 2

% 50,0 40,9 9,1

La respuesta de la hGH al ejercicio es menor y hay una correlacin negativa entre la respuesta de la hGH y el IMC. La obesidad es determinante en la respuesta hormonal al ejercicio en mujeres normales y con SOP y, con excepcin de la hGH, la mayor parte de las respuestas hormonales al ejercicio dependen totalmente de la obesidad.264
Hallazgos metablicos

hgado y sus niveles plasmticos son importantes en la regulacin de los andrgenos libres, de los ligados a la albmina y de los estrgenos. La disminucin de la SBG puede ser uno de los componentes del SIR. La concentracin de SBG se relaciona positivamente con la HDL-colesterol y negativamente con los triglicridos y la concentracin de insulina. La obesidad abdominal puede asociarse a hipercortisolemia y a un aumento de la sensibilidad a la ACTH, lo que contribuye a la hiperinsulinemia y a la disminucin de los niveles de SBG y de IGF-BP1. 257-259 La IR y la protena transportadora de Cs (CBG), se relacionan con la concentracin de cidos grasos libres en el plasma, pero no se ha precisado si la CBG es un factor implicado en la fisiopatologa de la IR o representa una adaptacin a esta situacin.260 Prolactina (PRL). Los trastornos menstruales tienen una relacin directa con los valores de PRL. As, de 30 a 67 % de las pacientes con valores de PRL entre 30 a 49 ng/mL tienen ciclos anovulatorios, mientras que el 90 % de las pacientes con PRL entre 50 a 99 ng/mL y el 100 % con PRL mayor o igual que 100 ng/mL tienen trastornos menstruales. 261 La regulacin de la PRL es anormal en mujeres con SOP. El bloqueo agudo de los receptores dopaminrgicos con la administracin IV de sulpirida aumenta los niveles basales de PRL, mientras que la ovariectoma mdica con Gn-RHa normaliza la PRL basal y la respuesta a la sulpirida, lo que indica que el ovario participa en la disregulacin de la secrecin de PRL en el SOP. 262 Hormona del crecimiento humana (hGH). Las pacientes con SOP tienen una deficiencia relativa de la reserva de hGH. 263

Hiperglucemia y tolerancia a la glucosa alterada. Las mujeres obesas con SOP muestran una respuesta hiperinsulinmica durante la PTG-O. La respuesta de la insulina permanece sin cambios aunque se mantenga un estado hipogonadal por varias semanas, lo que sugiere que los andrgenos no participan en la IR. 265 Por otra parte, estas pacientes tambin tienen disfuncin de las clulas pancreticas, aunque en la mayora de ellas no se produce intolerancia a la glucosa.266 La tolerancia a la glucosa puede alterarse en alrededor del 45 % de las pacientes con SOP. El 31,1 a 35 % tiene TGA y el 7,5 a 12 % DMT2, valores significativamente mayores que en la poblacin sin OP. El SOP puede ser un factor de riesgo de TGA, mayor que la etnicidad en mujeres jvenes, y su evolucin hacia la DMT2 est acelerada. Por tanto, estas pacientes deben ser chequeadas peridicamente para detectar el deterioro de la tolerancia a la glucosa.267-269 Dislipidemia. Los estrgenos y andrgenos tienen efectos opuestos sobre las lipoprotenas. La accin de los progestgenos depende de su androgenicidad y el efecto de los anticonceptivos hormonales depende del balance entre el efecto del estrgeno y del progestgeno de cada formulacin. Los estrgenos aumentan la concentracin de triglicridos y HDL-colesterol, pero disminuyen la de LDL-colesterol. Por su parte, los andrgenos disminuyen los triglicridos y la HDL-colesterol, pero elevan la LDL-colesterol. La apoprotena B y A cambian de forma paralela con la LDL-colesterol y con la HDL-colesterol, respectivamente. 270, 271 El 11,5 % de las mujeres con SOP tienen niveles de triglicridos mayor o igual que 2,3 mmol/L, comparado con el 1,6 % de los

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controles. Por su parte, la LDL-colesterol tiene niveles mayor o igual que 4,2 mmol/L en 30,8 % y 12,1 %, y la HDL-colesterol menor que 1,2 mmol/L en 46,2 % y 15,3 % de las pacientes con SOP y de las controles, respectivamente.40.272 El perfil lipdico que puede presentar una mujer con hiperandrogenismo e IR puede resultar del efecto independiente del exceso de andrgenos y de la IR.36 Estas mujeres tienen niveles elevados de triglicridos y niveles disminuidos de HDL-colesterol, alteraciones que pueden estar relacionadas con el hiperandrogenismo y/o con la IR. Los AGL estn marcadamente elevados en las obesas con SOP, comparadas con las no obesas y las mujeres controles obesas y normales. La IR eleva la concentracin de cidos grasos libres en el plasma y puede producir hipertrigliceridemia, que es un componente del SIR, pero que tambin puede producirse por el hiperandrogenismo.260,273-277 Se ha sealado relacin entre el tamao de la LDL-colesterol y los factores de riesgo vascular que caracterizan el SIR. La hiperinsulinemia es mayor en personas con LDLcolesterol subclase III y IV (LDL-pequea), intermedia en los que tienen LDL-colesterol subclase II y menor en aquellos con LDLcolesterol subclase I (LDL-larga). No obstante, esta relacin no parece mediada de forma directa por los niveles de insulina.278,279 Por su parte, la hiperandrogenemia puede tener un efecto adverso en las lipoprotenas sricas por su accin en las subclases de HDL-colesterol. Las mujeres hiperandrognicas tienen mayores niveles de triglicridos, de VLDL-colesterol, de apolipoprotena CIII y menores niveles de HDL-2, con menor relacin A-I/A-II, pero con mayores niveles de HDL-3. Sin embargo, la administracin de Gn-RHa suprime los niveles de andrgenos y estrgenos, pero la IR y las alteraciones del metabolismo lipdico permanecen sin cambios, por lo que parecen ms relacionadas con la IR que con el hiperandrogenismo.280,281 Hiperuricemia. Existen evidencias de que la insulina puede aumentar la retencin de sodio y disminuir el aclaramiento de cido rico en el rin. En el SIR, es posible que

el rin conserve la respuesta normal a la insulina y contribuya a la hiperuricemia y a la hipertensin arterial. 10 Al parecer, el IMC es el componente del SIR que tiene mejor correlacin positiva con la hiperuricemia.282
Otros hallazgos

Trastornos de la coagulacin. Factores de la coagulacin antifibrinolticos y protrombticos, como el PAI-1 y el fibringeno, aumentan en el SIR.10 La elevacin del PAI1 se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular, de aterotrombosis, de dislipidemia, de hiperinsulinemia y de hipertensin arterial. La asociacin del PAI-1 con los elementos del SIR puede explicar la predisposicin de las pacientes con IR a la aterotrombosis. El tejido adiposo visceral parece ser el vnculo entre el aumento de PAI-1 y la IR en el SIR.283-285 En mujeres con SOP, hay una fuerte correlacin positiva entre la concentracin de triglicridos, de la insulina basal y la obesidad abdominal, por un lado, y el PAI-1, el fibringeno y el factor de Willebrand por otro lado; aunque el SOP, per se, no parece influir en estas alteraciones. La disminucin del PAI-1, cuando estas pacientes pierden peso, se relaciona con la disminucin de tejido adiposo visceral, pero no con la prdida total de grasa, la insulina, ni con la disminucin de los triglicridos. 282-289 En la obesidad severa, hay un aumento proporcional de PAI-1 y del factor de crecimiento transformante (TGF-) en el tejido adiposo subcutneo y visceral. El incremento de la expresin de PAI-1 en el tejido adiposo puede ser consecuencia de una elevada expresin de TGF- y/o un trastorno de las citocinas.287,290,291 La frecuencia de hiperfibrinogenemia, definida como niveles de fibringeno mayor o igual que 350 mg/dL, aumenta progresivamente desde 9 % hasta el 22 % de las pacientes con el aumento de las alteraciones que caracterizan el sndrome metablico. Los niveles de fibringeno se relacionan directamente con el IMC, la relacin cintura/cadera, la presin sistlica y diastlica, los niveles de LDL-colesterol, los triglicridos y con la insulina; e inversamente con la HDL-coleste-

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rol. Estos hallazgos sugieren que la hiperfibrinogenemia puede ser un componente del sndrome metablico y ayudan a explicar el aumento de riesgo cardiovascular asociado al SIR.292,293 Ultrasonografa. El hallazgo de OP parece ser una variante de la normalidad en algunas personas y no implica, necesariamente, una potencial afectacin de la fertilidad. Puede hallarse OP en el 16 al 33 % de las mujeres aparentemente normales, 23,7 % de las pacientes con disfuncin hipotalmica, 36,4 % de las hipertiroideas, 50 % de las hiperprolactinmicas y hasta en el 100 % de las pacientes con dficit de 21-OH. 45 Estos hallazgos indican que el diagnstico ultrasonogrfico debe complementarse con estudios hormonales para prevenir el diagnstico excesivo de SOP y excluir otras disfunciones endocrinas.294-297 El 94 % de las pacientes con SOP tiene un volumen ovrico mayor que 6,2 mL y/o mayor o igual que 5 folculos con un dimetro entre 5 y 8 mm en cada ovario. Por otra parte, el 54 % de estas pacientes tiene un aumento de la ecogenicidad ovrica. No obstante, el 50 % de las pacientes tiene un considerable solapamiento con los controles normales en el volumen de los ovarios y el nmero de folculo, y una marcada asimetra en los ovarios. De hecho, los ovarios son normales en el US en 6 a 29,7 % de las pacientes con SOP.298-302 En relacin con la laparoscopia, el US tiene 91 % de sensibilidad y 100 % de especificidad.303 Puede hallarse OP en el 21 a 33 % de los US de las mujeres premenopusicas aparentemente sanas, 44 % de las posmenopusicas y en el 74 % de las hiperandrognicas con reglas normales. No obstante, el 59 % de estas mujeres aparentemente sanas puede tener un ndice de Ferriman y Gallwey aumentado y/o irregularidades menstruales. Por otra parte, slo el 70 % de estas mujeres tienen una ovulacin adecuada, comparada con 90 % en mujeres que tienen ovarios normales.304-308 Estos hallazgos apoyan la idea de que el OP puede ser una alteracin progresiva y que la existencia de mayor que 10 quistes pequeos en los ovarios de mujeres aparentemente normales, puede indicar la existencia de un SOP latente.309,310

El endometrio de las pacientes con SOP es ms grueso que el de las mujeres normales, lo que se atribuye a la anovulacin y al aumento de los niveles de E1. Por otra parte, la T y la dihidrotestosterona (DHT) aumentan la concentracin de los receptores del factor de crecimiento epidrmico (EGF) en el epitelio glandular y es posible que acten sobre el endometrio aumentando la concentracin de estos receptores.311,312 Microalbuminuria. La microalbuminuria se asocia con una mortalidad cardiovascular elevada en pacientes diabticos y no diabticos. Los DMT2 con microalbuminuria tienen ms IR y esta relacin se explica porque la IR puede aumentar la velocidad de excrecin de la albmina. Es menos conocida la relacin entre la IR y la microalbuminuria en los individuos no diabticos, pero estos individuos tienen menor sensibilidad a la insulina y mayores niveles de insulina en ayuno. Al parecer, la asociacin de IR y microalbuminuria depende de la presin arterial, de los niveles de glucosa y de la obesidad.10,313 Recientemente, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), redefini el sndrome metablico como la presencia de al menos dos de los factores de riesgo siguientes : obesidad; hipertensin arterial; dislipidemia, y microalbuminuria.314,315 Independientemente de la relacin patognica entre la IR y la microalbuminuria, esta relacin puede ser menos importante que el hecho de que la microalbuminuria indica un estado avanzado de enfermedad cardiovascular y, por tanto, se asocia con una mortalidad cardiovascular elevada. Ferritina. La ferritina ha sido sealada como un marcador de IR. Su concentracin tiene una relacin positiva con los triglicridos plasmticos y con la apolipoprotena B; y negativa con la HDL-colesterol. Fernndez-Real y colaboradores,316 hallaron que la ferritina srica era el segundo determinante de la glucosa sangunea, despus del IMC; y el tercero en los niveles de insulina srica, despus del IMC y la edad. Hemoglobina glicada (HbA1c). Hjollund y colaboradores,317 hallaron relacin entre el aumento de la HbA 1c, la alta concentra-

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cin de T y la baja concentracin de inhibina A. Estos autores consideran, que la disminucin de la fertilidad, en mujeres con altos niveles de HbA1c, puede ser debida a su asociacin con OP subclnicos.
Tratamiento del sndrome de insulinorresistencia

El tratamiento de la IR se limit durante mucho tiempo a la dieta, los ejercicios fsicos y el uso de la metformina. Actualmente se dispone de derivados de la tiazolidinadiona, como la troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, que completan la familia de agentes insulinosensibilizadores. Por otra parte, tambin se evalan nuevos agentes antilipolticos que aumentan la captacin de glucosa y reducen la produccin de los AGL.318,319 En el SIR, adems de reducir la resistencia a la insulina, debe tenerse especial cuidado y no utilizar medicamentos que puedan aumentarla. Por tanto, deben evitarse el uso de tiazidas y -bloqueadores en el tratamiento de la hipertensin arterial, pues pueden aumentar la IR y tienen efecto adverso en el control de la glucemia en los pacientes diabticos.320 Dada la complejidad del SIR, el tratamiento incluye la electrlisis peridica del hirsutismo, los anticonceptivos orales, los glucocorticoides, los antiandrgenos, la Gn-RHa en pacientes hiperandrognicas y los inductores de la ovulacin y la ciruga laparoscpica en caso de infertilidad.321 El tratamiento debe incluir tambin la educacin de la paciente, dosis bajas de aspirina para la prevencin primaria del infarto del miocardio, la atencin de la diabetes, de la TGA y de otros factores que aumentan el riesgo cardiovascular, como la dislipidemia, la obesidad, la hipertensin arterial, el sedentarismo, y el hbito de fumar.54,322-324
Medidas higienodietticas

La dieta y el ejercicio mejoran la sensibilidad a la insulina e indirectamente aumentan la secrecin de insulina. Estas medidas, junto con el abandono del hbito de fumar, son piedras angulares en el tratamiento del SIR.320,325,326

Dieta. El tratamiento precoz con una dieta hipocalrica, baja en grasa saturada, con alto contenido de fibras dietticas y combinada con medidas educacionales, conductuales, motivacionales y con ejercicios fsicos aerbicos, es efectivo para reducir o para prevenir el aumento de peso y el riesgo de diabetes mellitus y de enfermedades cardiovasculares.327,328 Si estas medidas no bastan, se toman medidas farmacolgicas para enfrentar individualmente los componentes del SIR.69,329 Pueden permitirse cantidades moderadas de cidos grasos monosaturados, pues mejoran la sensibilidad a la insulina. No obstante, su efecto ventajoso desaparece cuando el consumo de grasa excede el 38 % del total de las caloras ingeridas. Las dietas ricas en carbohidratos con alto ndice glucmico aumentan los niveles de glucosa sangunea, particularmente en el perodo posprandial, as como, los niveles de insulina y los triglicridos plasmticos. Por el contrario, las dietas ricas en fibras y carbohidratos con bajo ndice glucmico disminuyen la glucemia, los niveles de insulina y los triglicridos plasmticos.330 Existen evidencias de que ciertos nutrientes tienen efecto protector contra el sndrome X.75 Aminocidos, tales como la Lcarnitina, la taurina y la arginina pueden participar en la reversin de la IR. El cido lipoico, el glutatin y la coenzima Q10 parecen tener efectos beneficiosos.330,331 El ,-metil hexadecanoico es un cido graso de cadena larga no metabolizable, utilizado para estudiar el efecto de los cidos grasos en la sensibilidad a la insulina. Su administracin aumenta la sensibilidad a la insulina en el hgado, el msculo y en el tejido adiposo de animales con obesidad inducida por la IR.332 El orlistat inhibe la digestin de los lpidos y ha probado ser efectivo en la reduccin de peso.318 La reduccin de peso puede mejorar el perfil lipdico. La prdida de un promedio de 16,2 kg de peso puede aumentar la SBG y disminuir los niveles de insulina en ayunas y los de T. A pesar de no producir cambios en la secrecin de gonadotropinas, pue-

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de restablecer las menstruaciones en mujeres obesas hiperandrognicas.333-336 Ejercicio. Al igual que la insulina, el ejercicio aumenta la captacin de la glucosa en el msculo esqueltico, proceso regulado por la translocacin del GLUT-4 hacia la membrana plasmtica y los tbulos transversos. El incremento de GLUT-4 en el msculo de los individuos entrenados aumenta la captacin de glucosa en respuesta a la insulina. El ejercicio y la insulina utilizan diferentes vas de sealizacin para activar el transporte de glucosa, lo que puede explicar porque los individuos con IR pueden aumentar el transporte de glucosa en el msculo en respuesta al ejercicio fsico.92,99,320,337,338 En la obesidad, el entrenamiento fsico puede mejorar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Aunque se discute el impacto de la actividad fsica no vigorosa en el control de la glucemia del diabtico, se recomienda aumentar la actividad fsica de moderada intensidad la mayor parte de los das y existen evidencias de que el ejercicio fsico regular, por largo tiempo, disminuye el riesgo de DMT2 y de enfermedad cardaca coronaria.207,338 En conclusin, la actividad fsica se relaciona inversamente con la frecuencia de enfermedad cardaca coronaria y en pacientes con DMT2 su riesgo disminuye progresivamente con el aumento de la actividad fsica. Este efecto parece mediado por la mejora de los niveles de insulina plasmtica y de los otros componentes del SIR.338
Insulinosensibilizadores

La hiperinsulinemia, junto con la obesidad, la DMT2, la dislipidemia, la hipertensin arterial, la aterosclerosis, el hiperandrogenismo y el estado protrombtico, forma un grupo de factores de riesgo de enfermedad cardaca coronaria. Por tanto, el tratamiento de la IR es la clave de la estrategia teraputica del SIR y de la DMT2. Los insulinosensibilizadores son los nicos medicamentos que actan directamente sobre la IR. La metformina acta primariamente en la disminucin de la produccin de glucosa heptica, mientras que las tiazolidinadionas

aumentan la utilizacin perifrica de la glucosa.142,339,340 Los insulinosensibilizadores son tiles para mejorar la patologa vascular asociada a la IR. En mujeres hiperandrognicas, disminuyen los niveles de insulina, de SBG, y los andrgenos circulantes. Pueden mejorar la ovulacin y normalizar las menstruaciones. 341 En la actualidad, se investiga la efectividad de insulinosensibilizadores no tiazolidinadionas que incluyen agonistas del receptor PPAR-gamma, como el GG-570 en fase experimental y el D-chiro-inositol.342 Tiazolidinadionas. Las tiazolidinadionas son una nueva clase de agentes para el tratamiento de la diabetes mellitus que mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la glucosa plasmtica y el hiperinsulinismo en varias afecciones con IR, como la DMT2, la diabetes gestacional, la TGA, la obesidad, el sndrome de Werner y el SOP.190 Las tiazolidinadionas aumentan la captacin perifrica de la glucosa, activan al receptor PPAR-gamma y con ello la transcripcin de ciertos genes sensibles a la insulina y, adems, participan en el control de la sensibilidad a la insulina, de la homeostasis de la glucosa y de la presin arterial en el hombre.103,343-345 Por otra parte, algunas tiazolidinadionas, como el NC-2100, la troglitazona y la pioglitazona, inducen la expresin del ARNm de protenas no acopladas (UCP-1 y UCP-2) en el tejido adiposo mesentrico y menos eficiente en el tejido subcutneo. Esta accin se ha relacionado con la disminucin de la IR en las ratas obesas.345 Troglitazona. La troglitazona o Rezulin fue la primera tiazolidinadiona aprobada para el tratamiento de la DMT2. La dosis inicial recomendada es de 200 mg/da con los alimentos y se puede aumentar de 400 a 800 mg/da si no se obtiene un control satisfactorio de la glucemia despus de 2 a 4 semanas. Su efecto se atribuye a un aumento de la utilizacin perifrica de glucosa y a una disminucin de la salida de glucosa heptica, debido a la activacin del receptor PPAR-gamma343, 344 (Fig. 10.3). La troglitazona puede disminuir aproximadamente un 20 % la glucemia en ayunas y posprandial, as como, la concentracin

344

Fig. 10.3. Estructura molecular de la troglitazona. La troglitazona es un compuesto de 24 tomos de carbono derivado de la tiazolidinadiona (C24H27NO5S)

de insulina, de proinsulina, del PAI-1, de triglicridos, y ligeramente la HbA1c; mientras que aumenta la concentracin de HDLcolesterol, la fraccin menos densa de la LDL-colesterol, la resistencia in vitro e in vivo de la LDL-colesterol a la oxidacin, la neoglucognesis heptica, la captacin de glucosa y la gluclisis perifrica. No tiene efecto directo en la secrecin de la insulina y, al parecer, la disminucin de la liberacin de la insulina y de la proinsulina se debe a un aumento de la sensibilidad a la insulina de las clulas pancreticas.28,72,344,346,347 Su accin vasodilatadora y la mejora de la presin arterial en los DMT2 pueden participar en la produccin de sus efectos beneficiosos. Los pacientes obesos o con niveles elevados de insulina en ayuno obtienen los mayores beneficios.312,348-352 Los efectos adversos ms frecuentes incluyen hemodilucin, hepatotoxicidad, edema y, raramente, hipoglucemia.349,353 En mujeres con SOP e IR, la reduccin de la hiperinsulinemia con troglitazona mejora el hiperandrogenismo, restaura la ovulacin y puede mejorar la resistencia al citrato de clomifeno (CC). 354 Hasegawa y colaboradores, 355 administraron 400 mg/da de troglitazona durante 12 semanas a mujeres con SOP y observaron una disminucin significativa de la insulinemia, de la LH y de la T. El porcentaje de ovulacin fue 42,3 % en los ciclos con troglitazona y 72,7 % cuando se asoci sta al CC. Scheen, 356 utiliz la troglitazona, sla o combinada con CC, en pacientes con SOP resistentes a este medicamento y logr ovulacin en 83 % de las pacientes y 67 % de los ciclos; as como,

embarazo en el 39 % de las pacientes y el 11 % de los ciclos. Dunaif y colaboradores,357 hallaron que el efecto de la troglitazona dependa de las dosis utilizadas. Con dosis de 200 mg/da aumentaba la sensibilidad a la insulina y disminua la concentracin de DHEA-S y de E1. Con 400 mg diarios se produca, adems, una disminucin de la A y de la LH, y un aumento de los niveles de la SBG. Rosiglitazona. La rosiglitazona es una tiazolidinadiona potente que difiere de la pioglitazona y troglitazona por la mayor afinidad de su unin con los receptores PPARgamma y su mayor accin hipoglucemiante. Es efectiva en monoterapia y terapia combinada en pacientes con DMT2, produce una significativa reduccin de la HbA1c y de la glucosa en ayuno. No se le ha hallado interaccin significativa con los alimentos, ni con otras drogas y tiene una baja incidencia de alteraciones hepticas, a diferencia de la troglitazona que se ha asociado a hepatotoxicidad por idiosincrasia y en casos raros a falla heptica y muerte.358 Metformina. Su efecto hipoglucemiante y los cambios en la IR se deben a un aumento de la utilizacin perifrica de la glucosa, secundario a una disminucin de la liberacin de cidos grasos libres del tejido adiposo. Los efectos de la metformina sobre la IR y el peso corporal parecen mediados por mecanismos diferentes, pues la reduccin de peso no se relaciona con la mejora de la IR, ni con los cambios en los lpidos plasmticos. En contraste con las sulfanilureas, la metformina no aumenta la secrecin de insulina, ni produce hipoglucemia seria359-363 (Fig. 10.4). Usada en monoterapia o en combinacin con las sulfanilureas, la metformina tiende a disminuir o estabilizar el peso, mejora la tolerancia a la glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina, sin estimular la liberacin de la insulina, ni producir hipoglucemia. Adems, puede reducir los niveles de insulina, disminuir los niveles de SBG en obesas hiperandrognicas y tiene un efecto beneficioso sobre la presin arterial, el perfil lipdico plasmtico y sobre el sistema fibrinoltico.364-367 La metformina es una bue-

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Fig. 10.4. Estructura molecular del clorhidrato de metformina. La metformina es un compuesto con 4 tomos de carbono derivado de la biguanida (C4H11N5.HCl)

na opcin para prevenir la progresin de la TGA a DMT2 y para reducir los factores de riesgo asociado a la aterosclerosis y la mortalidad asociada a enfermedad cardiovascular. 364, 368, 369 Las complicaciones serias con metformina son predecibles y pueden prevenirse si se respetan sus contraindicaciones. La mayor parte de las complicaciones de la droga se producen en pacientes donde est contraindicada su utilizacin, como: la insuficiencia renal con niveles de creatinina mayor que 130 mmol/L o 1,5 g/L; la insuficiencia cardaca congestiva; la insuficiencia heptica avanzada, y los estados con hipoxia. La complicacin ms seria es la acidosis lctica, que puede producirse en 0,03 casos por 1 000 pacientes/aos de tratamiento, con un riesgo de mortalidad de 0,015 pacientes por 1 000 pacientes/aos de tratamiento. Los efectos gastrointestinales, particularmente la diarrea, se presenta en menos del 20 % de los pacientes y remiten cuando se reduce la dosis. Todo parece indicar que los beneficios que se obtienen con la metformina son mayores que los riesgos que se corren con su utilizacin.370 La reduccin del hiperinsulinismo, de los niveles de T y el aumento de los niveles de SBG puede romper la relacin patognica entre la hiperinsulinemia y las alteraciones hormonales del HOF; y sugieren una nueva indicacin de los agentes insulinosensibilizadores en el tratamiento de la anovulacin y el hiperandrogenismo en el SOP. La metformina en dosis de 1 000 a 1 600 mg/da disminuye la secrecin de insulina y reduce la actividad de la 17-hidroxilasa ovrica, la produccin ovrica de 17-OHP y la concentracin de T libre en mujeres hiperandrognicas. En el hiperandrogenismo, pue-

se puede restaurar la ovulacin espontnea o inducida por el CC en el 25 al 79 % de las pacientes, mejora los trastornos menstruales en el 50 al 91 % y se obtiene embarazo en ms del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la prdida de peso y de las modificaciones del IMC.94,95,148,367,371-377 El aumento de la actividad de la P450c17 ovrica es responsable de la excesiva conversin de progesterona (P) en 17-OHP, en respuesta a la estimulacin con Gn-RHa. En pacientes tratadas con metformina, se produce una disminucin de los niveles de insulina, asociada a una disminucin de la actividad de la P450c17, que reduce el pico de 17-OHP estimulado por la administracin de leuprolide.378
Glucocorticoides

Los glucocorticoides tienen indicaciones muy precisas en la resistencia a la insulina exgena. Su tratamiento requiere inicialmente glucocorticoides en dosis elevadas, 80 a 100 mg/da de prednisona. La hiperglucemia puede reducirse en 48 a 72 h, pero puede demorar ms y si no hay respuesta despus de 3 a 4 semanas se puede asumir que no sern efectivos.82 Cuando las necesidades de insulina empiezan a caer, se disminuye la dosis de prednisona 10 a 20 mg, cada 3 a 7 das, hasta alcanzar niveles de mantenimiento de 5 a 10 mg/da. La terapia debe ser descontinuada por ensayo, pero puede requerirse terapia de mantenimiento con glucocorticoides durante muchos meses. La aprotinina y el cambio de insulina, particularmente la insulina humana y las insulinas sulfatadas, pueden ser tiles.80 Tambin estn indicados los glucocorticoides en pacientes con SIR hiperandrognicas, particularmente las que tienen una fuente de andrgenos adrenales. Se ha sealado que los glucocorticoides, adems de inhibir la produccin de andrgenos adrenales, pueden inhibir la sntesis o secrecin de SBG.379 Singh y colaboradores, 380 asociaron dxm al tratamiento con CC, en 40 pacientes con resistencia a este inductor de la ovulacin, 18 de ellas con SOP y 22 con anovulacin idioptica. Lograron inducir la ovulacin en 90 % de las mujeres de cada

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grupo y el embarazo en 52,8 %, sin ningn efecto colateral o complicacin. El ndice acumulativo de embarazo en 9 meses fue de 87,5 % en pacientes con SOP y de 46 % en el grupo sin OP. Azziz y colaboradores, 381 hallaron que en mujeres con SOP, la administracin de dxm poda disminuir 40 a 60 % todos los andrgenos, con un incremento de 24 % de la SBG. No obstante, 78 % de los ciclos y 50 % de las pacientes permanecan sin ovulacin y 4,4 % de las pacientes aumentaba de peso. Al parecer, la supresin continua con dxm no produce una ovulacin consistente en el SOP, independientemente de los niveles de DHEA-S, lo que sugiere que una vez establecido el SOP los cambios que se producen en el ovario mantienen las alteraciones y/o que los andrgenos adrenales tienen una participacin limitada en la disfuncin ovulatoria de estas pacientes.381
Progestgenos

La administracin de progesterona (P), 50 mg/da IM por 5 das, a pacientes con SOP resistente al CC, disminuye la FSH, puede reducir los niveles de LH y, luego del sangramiento de deprivacin, las pacientes pueden responder al CC. La P disminuye la frecuencia de los pulsos de LH, aumenta su amplitud y bloquea la respuesta de la FSH y de la LH a la Gn-RH. Estos cambios promueven un medio hormonal ms favorable para inducir la ovulacin con CC y pueden mejorar la eficiencia y los resultados del tratamiento con CC.382 Los niveles de T, de A, de LH y la relacin LH/FSH disminuyen significativamente luego del tratamiento con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg/da durante 10 das, en mujeres sin OP. En mujeres con SOP, pueden disminuir la relacin LH/FSH y la A. Por lo tanto, el tratamiento previo con progestgenos puede enmascarar el diagnstico del SOP.383
Anticonceptivos y antiandrgenos

Debe hacerse una cuidadosa diferenciacin entre el OP y el SOP para establecer el tratamiento ptimo del hiperandrogenismo. En presencia de obesidad, no debe olvidar-

se la reduccin de peso, no importa si el objetivo sea mejorar el hirsutismo o resolver la infertilidad.384,385 Anticonceptivos. Los anticonceptivos son los nicos frmacos que pueden corregir las alteraciones del hiperandrogenismo y ser efectivos en la anticoncepcin y otros problemas asociados al efecto no contrarrestado de los estrgenos sobre el endometrio. Si la mujer no desea embarazo, el tratamiento de primera lnea del hiperandrogenismo ovrico funcional incluye anticonceptivos orales, hasta que sea deseado ste.386 El mecanismo de accin de los anticonceptivos hormonales es complejo e incluye la supresin de las gonadotropinas, la disminucin de la relacin LH/FSH, la inhibicin de la secrecin de andrgenos ovricos, la reduccin de los niveles de andrgenos circulantes, la normalizacin de la concentracin de T libre, el aumento de la SBG, la supresin de la secrecin de andrgenos adrenales y la inhibicin de la 5-reductasa y del receptor de andrgenos. Por otro lado, los anticonceptivos aumentan los niveles de la HDL-colesterol y de la LDL-colesterol, mientras que los niveles de triglicridos, de apolipoprotena B y de lipoprotena A permanecen sin cambios. Pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la IR en mujeres con SOP, pero no tienen efectos relevantes en el metabolismo o disminuyen la sensibilidad a la insulina en mujeres no hiperandrognicas. En mujeres hiperandrognicas, la respuesta puede ser muy variable, pero los preparados que tienen mayor predominio estrognico producen muchos de los efectos esperados.387-392 Desde el punto de vista clnico, del 60 al 100 % de las mujeres con hirsutismo mejoran con anticonceptivos orales, 76,4 % mejora el acn y puede disminuir el tamao de los ovarios en mujeres con SOP. Por otra parte, su uso disminuye el riesgo de la hiperplasia endometrial asociada a los estados anovulatorios. Los anticonceptivos que contienen ciproterona pueden elevar el colesterol total y la apoprotena B, sin modificar los niveles de la LDL-colesterol, ni los de la HDL-colesterol; sin embargo, la concentracin de triglicridos y colesterol total duran-

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te el tratamiento no vara apreciablemente y la relacin LDL/HDL mejora.392 Los anticonceptivos que contienen bajas dosis de estrgenos y nuevos progestgenos, como el norgestimato y desogestrel, parecen neutrales e incluso tiles con respecto a su impacto metablico.54,322,325,386,393-396 Antiandrgenos. El tratamiento de los sntomas del hiperandrogenismo depende de la causa endocrina subyacente. Los dos factores endocrinos ms importantes son los niveles de andrgenos y la sensibilidad hstica a estos. Si los niveles de andrgenos estn elevados, la supresin de la fuente ovrica con anticonceptivos hormonales, o de la fuente adrenal con glucocorticoides, es adecuada. No obstante, el aumento de la sensibilidad tisular puede estar presente y su tratamiento no es efectivo sin el uso de bloqueadores del receptor andrognico. El paciente debe esperar semanas o meses para notar el inicio de la mejora y, en general, el tratamiento mdico a largo plazo es ms efectivo de lo que generalmente se reconoce. Los principales fallos se deben a la seleccin inadecuada del medicamento para la alteracin endocrina especfica y no esperar lo suficiente para que comiencen las mejoras.397 Los antiandrgenos son el tratamiento lgico y clnicamente efectivo del hiperandrogenismo. Pueden tener estructura esteroidea, como el acetato de ciproterona, o no esteroidea, como la flutamida. No obstante, tanto los antiandrgenos esteroideos como los no esteroides tienen efectos colaterales indeseables, debido a su interaccin con enzimas de la esteroidognesis y con los receptores de la P, de los glucocorticoides y de los mineralocorticoides398 (Fig. 10.5). Los antiandrgenos aumentan la accin de la insulina en el metabolismo de la glucosa en pacientes con hiperandrogenismo, no obstante, la accin de la insulina permanece menor que en los controles. Estos hallazgos sugieren que el exceso de andrgeno per se contribuye a la IR.399 El tratamiento con antiandrgenos, combinado con la supresin ovrica, ofrece la mejor opcin para mejorar la alopecia andrognica y el hirsutismo en mujeres con

SOP. Segn Rittmaster,400 el tratamiento debe mantenerse indefinidamente, a menos que se elimine la causa del SOP. Ketoconazol. Puede utilizarse en dosis de 400 mg/da. Gokmen y colaboradores,401 hallaron que el ketoconazol era ms efectivo en el tratamiento del hirsutismo del SOP que la ciproterona, los anticonceptivos orales y la espironolactona, en orden decreciente. En el SOP, el ketoconazol reduce el ndice de Ferriman-Gallwey, mejora el acn, y disminuye los niveles de T, de A, de DHEA-S y el ndice de T libre, mientras que aumenta los niveles de E2 y de SBG. La disminucin de la relacin T/E2 puede favorecer la maduracin folicular.402,403 El ketoconazol puede ser una buena alternativa a otras teraputicas ms reconocidas, pero sus efectos en el perfil lipdico y en otros problemas relacionados con el hiperandrogenismo deben ser investigados. Gal y colaboradores, 404 comunicaron que la administracin de ketoconazol, durante la induccin de la ovulacin con gonadotropina menopusica humana (hMG), disminuye la sensibilidad a la hMG y reduce el pico de E2. Estos autores consideran que este efecto puede ayudar a controlar la respuesta ovrica en mujeres propensas a ciclos hiperestimulados, a disminuir el nmero de ciclos cancelados y a aumentar el porcentaje de embarazo. Flutamida. La flutamida en dosis de 500 mg/da mejora el ndice de hirsutismo luego de 6 meses de tratamiento. Al igual que la ciproterona, disminuye los niveles de LH, FSH, A, PRL, DHEA y de T. En monoterapia o asociada a los anticonceptivos orales, puede ser til en el tratamiento del hirsutismo de origen ovrico, pero no influye significativamente sobre la sensibilidad a la insulina.405-408 Espironolactona. La espironolactona puede emplearse en el acn y en el hirsutismo moderado, en dosis de 50 a 200 mg/da. Durante el tratamiento, son frecuentes los trastornos menstruales, en cuyo caso puede asociarse un anticonceptivo oral.406 Ciproterona. Varios esquemas de tratamiento del hiperandrogenismo utilizan la ciproterona. En dosis de 100 mg/da, dis-

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Fig. 10.5. Estructura de los antiandrgenos. El ketoconazol y la flutamida son antiandrgenos no esteroideos, mientras que la espironolactona , la ciproterona y el finasteride tienen una estructura esteroidea.

minuye los niveles de LH, FSH, A, PRL, DHEA y de T. Puede usarse en dosis de 2mg/da, combinado con 35 mg de etinilestradiol (Diane 35 ), en ciclos simultneos de 21 das. Se han usado tambin de 10 a 50 mg/da, los primeros 10 das de un ciclo con anticonceptivos o los ltimos 7 a 10 das de un ciclo con 20 a 30 mg/da de etinilestradiol. 401, 406 El tratamiento con Diane 35 disminuye el ndice de Ferriman Gallwey, el volumen del ovario, la densidad de su estroma, y el nmero y tamao de los folculos. Los niveles de LH, FSH, T, A y de DHEA-S disminuyen, pero la SBG aumenta significativamente. El Diane 35 puede aumentar el colesterol, los triglicridos, la Apo-A2, la Apo B y la LDL-colesterol, pero la HDL-colesterol

no se modifica significativamente. El deterioro del perfil lipdico que produce obliga a chequear a las pacientes con tratamiento prolongado.409,410 Finasteride. La inhibicin selectiva de la actividad de la 5-reductasa con finasteride (Proscar ), es muy efectiva y bien tolerada en el tratamiento del hirsutismo idioptico y de pacientes con SOP. El finasteride, en dosis diaria de 5 mg durante 6 meses, produce una reduccin del ndice de hirsutismo en ms del 50 % de las pacientes, sin que se observen cambios en los niveles de T, de A, ni de DHEA-S. Sin embargo, se produce una disminucin significativa de los niveles de DHT y de los glucurnidos del 3 y del 17-androstanodiol.411

349

Inductores de la ovulacin

El tratamiento de la infertilidad en el HOF y el SOP contina siendo un reto, pues tiene aspectos muy particulares y los esquemas habituales de induccin de la ovulacin tienen menor porcentaje de embarazo. Adems, el riesgo de hiperestimulacin ovrica no ha disminuido sustancialmente, a pesar de las nuevas estrategias ovulatorias. Por otra parte, el tratamiento quirrgico a travs de la laparoscopia se ha reintroducido. 65, 412 La estrategia para inducir la ovulacin incluye la reduccin del peso, el tratamiento de la hiperinsulinemia con agentes insulinosensibilizadores y diferentes mtodos de induccin de la ovulacin. El CC contina siendo la primera opcin para inducir la ovulacin en el SOP y las gonadotropinas el mtodo ms efectivo en pacientes resistentes al CC. La induccin de la ovulacin por mtodos quirrgicos, como la laparoscopia y la diatermia del ovario, puede ser tan eficaz como el tratamiento con gonadotropinas.413-416 Aunque el CC es efectivo para restaurar la ovulacin, el porcentaje de embarazo es bajo y algunas pacientes son hiperrespondedoras, mientras que otras son resistentes al mismo. 417 El tratamiento con gonadotropinas es la mejor opcin en las pacientes resistentes al CC, pero los esquemas convencionales tienen un bajo porcentaje de embarazo y exponen a la paciente a un alto riesgo de hiperestimulacin ovrica y de embarazo mltiple, debido a la elevada frecuencia de desarrollo multifolicular. Estos inconvenientes se han tratado de evitar con los esquemas de dosis bajas de gonadotropinas, usando preparados de FSH purificada y administrando los Gn-RHa en forma pulstil o con mayor frecuencia en pretratamiento desensibilizador. La reduccin del volumen del ovario por va laparoscpica ha dado resultados positivos y puede ser la opcin teraputica final, pero tiene el inconveniente que puede producir adherencias posquirrgicas de los anejos.417-425 Al parecer, los dos principales factores para lograr un nio vivo en una paciente con SOP son el grado de hiperinsulinemia

y los niveles circulantes de LH. La elevacin de cualquiera de los dos no slo hace difcil la induccin de la ovulacin y la concepcin, sino que tambin se asocia con un alto porcentaje de aborto.426-429 Adems de la FSH, el crecimiento folicular y la esteroidognesis normal requieren niveles normales de LH y la accin sinrgica de los IGFs, de la inhibina y de otros factores de crecimiento. La concentracin de LH es poco importante durante la fase folicular temprana y ms importante en el momento de la ovulacin. Por el contrario, la FSH es esencial para los eventos de la fase folicular temprana y relativamente poco importante en el momento de la ovulacin. La elevacin de la LH aumenta la produccin de andrgenos, disminuye la funcin folicular, reduce la viabilidad embrionaria e influye negativamente sobre los eventos posovulatorios, como la concepcin y la implantacin. De acuerdo con los hechos referidos, los mejores resultados en la induccin de la ovulacin pueden esperarse con el empleo de FSH purificada, previa desensibilizacin hipofisaria con Gn-RHa.430,431 En general, el esquema que utiliza bajas dosis de FSH, conocido tambin como esquema de baja intensidad, o protocolo lento, generalmente administra 75 U de FSH a partir del tercer da del ciclo. Si la respuesta es inadecuada luego de 7 a 12 das, la dosis de FSH se aumenta en 37,5 U, cada 7 das, hasta la induccin de la ovulacin. 432-435 El protocolo lento es el tratamiento de eleccin en pacientes resistentes al CC y es, adems, un esquema seguro con baja frecuencia de hiperestimulacin ovrica. Con este esquema, el 55 al 58 % de los ciclos son monofoliculares y el porcentaje de cancelacin por respuesta multifolicular o fallo de la estimulacin es de 10 a 12 % (Fig. 10.6). Las principales caractersticas del protocolo lento son: mayor duracin de la estimulacin, pero con una respuesta ovrica ms fisiolgica; respuesta mono o bifolicular en el 53 al 79 % de los ciclos, contra 19 % en los protocolos convencionales; menor cantidad de folculos; menores niveles de E2, y menos cancelaciones por riesgo de hiperestimulacin o embarazo mltiple. La do-

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Fig. 10.6. Esquema de baja Iniensidad. Generalmente utiliza dosis iniciales de 75 U de hMG a partir del tercer da del ciclo y, s es necesario, se incrementa la dosis en 37,5 UI cada 7 das hasta que se observa un folculo activo (> 10 mm). Se mantiene la dosis hMG hasta la maduracin del folculo y 48 horas despus de su ltima dosis se administran 10 000 UI de hCG para inducir la ovulacin. E2: estradiol. FA: folculo activo. FM: folculo maduro. hCG: gonadotropina corinica humana. hMG: gonadotropina menopusica humana. MF: maduracin folicular. US: ultrasonido.

sis promedio utilizada es de 14 a 19 ampolletas, la duracin del tratamiento de 16 a 18 das y el porcentaje de embarazo es de 20 a 47 % de los ciclos, contra 15 a 24 % en los protocolos convencionales.432-443 Es recomendable la reduccin del peso de las pacientes antes de comenzar el tratamiento inductor de la ovulacin, pues las pacientes obesas con SOP e IR tienen un porcentaje menor de ciclos ovulatorios, requieren mayor dosis de hMG para ovular y tienen menor porcentaje de desarrollo monofolicular y mayor porcentaje de abortos que las pacientes delgadas.436,444-448 Para ms detalles sobre los inductores de la ovulacin, ver el captulo de Inductores de la ovulacin. Finalmente, si la paciente no logra embarazar con los esquemas inductores de la ovulacin, pueden utilizarse tcnicas de reproduccin asistida, aunque se discute la efectividad de tales tcnicas en el SOP. En las pacientes estimuladas con hMG para tcnicas de RA, la relacin LH/FSH elevada parece tener un efecto adverso sobre el nmero de folculos madurados, los ovocitos obtenidos, la maduracin de los ovocitos y el riesgo de embarazo mltiple. Los esquemas que utilizan Gn-RHa parecen prevenir el efecto perjudicial de la elevacin de la relacin LH/ FSH sobre el desarrollo del folculo y la maduracin de los ovocitos.449-451

Agonistas dopaminrgicos

La bromocriptina modula la accin de los neurotransmisores en el cerebro y puede mejorar la tolerancia a la glucosa y la IR, en modelos animales con obesidad y diabetes mellitus. Pijl y colaboradores,452 sealan que la bromocriptina puede mejorar el control de la glucemia y la tolerancia a la glucosa en pacientes con DMT2, debido a un aumento de la utilizacin de glucosa mediada por la insulina. La cabergolina disminuye los niveles de PRL en el SOP y mujeres controles. Sin afectar la pulsatilidad de la LH, reduce los niveles de andrgenos en los controles y los normaliza en las pacientes con SOP. En dosis de 0,5 mg/semana, durante 4 meses, pueden reiniciarse las menstruaciones en mujeres amenorreicas y normalizar la ciclicidad menstrual en las oligomenorreicas con SOP.453,454
Fibratos

Mientras que las tiazolidinadionas son insulinosensibilizadores que actan estimulando los receptores PPAR-gamma, los fibratos ejercen su accin hipolipemiante estimulando selectivamente los receptores PPARalfa. En modelos animales con IR, los

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fibratos reducen marcadamente la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, sin efectos adversos en el peso corporal, ni en la masa adiposa. 455 El fenofibrato, en dosis de 300 mg/da, aumenta la HDL-colesterol, y disminuye los triglicridos y la presin arterial en pacientes con sndrome dislipidmico, lo que apoya la idea de que aumenta la sensibilidad a la insulina.456
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

Hipotensores

Los Gn-RHa pueden ser tiles en el tratamiento del HOF, cuando estn contraindicadas o son poco toleradas otras formas de tratamiento. Bertoli y colaboradores,457 lograron disminuir el ndice de Ferriman de 24 5 a 16,8 5,1, luego de la administracin de Buserelin en spray nasal, 200 mg dos veces al da. 443 Lasco y colaboradores, 458 hallaron que la administracin de acetato de leuprolide durante 5 meses no mejoraba significativamente la IR, lo que apoya la idea que la supresin de los andrgenos ovricos no influye sobre la sensibilidad a la insulina en el SOP. Goni y colaboradores,459 administraron durante 6 meses 3,75 mg/mes de Decapeptyl a mujeres con SOP. Con ello lograron mejorar el acn, la seborrea, y disminuir el ndice de Ferriman y Gallwey de 11,0 5,9 a 6,6 2,7 puntos, la FSH de 5,8 1,8 a 3,8 1,1 UI/L, la LH de 10,8 8,3 a 3,4 3,3 UI/L, la relacin LH/FSH de 1,8 1,1 a 0,8 0,6, la T libre de 4,0 1,9 a 1,9 0,7 pg/mL, la A de 3,9 1,2 a 1,9 0,6 ng/mL, el E2 de 68,4 29,5 a 29,1 6,7 pg/mL, el volumen ovrico de 19,7 6,2 a 10,9 4,6 cm3, el grosor de la cpsula ovrica de 2,5 0,8 a 1,9 0,7 mm y el volumen uterino 34,2 10,5 a 19,9 8,9 cm3. Los Gn-RHa se utilizan tambin en las tcnicas actuales de reproduccin asistida, generalmente en esquemas desensibilizadores junto con las gonadotropinas, para controlar la respuesta ovrica, evitar el pico prematuro de LH y disminuir el porcentaje de abortos.460,461

La hipertensin arterial esencial se asocia frecuentemente asociada a la IR, la dislipidemia y a otras alteraciones metablicas. Aunque se discute si la IR es la causa de la hipertensin arterial en un gran nmero de pacientes, deben identificarse los individuos con SIR y dirigir la terapia de la hipertensin arterial a mejorar o a no agravar la IR y a minimizar la enfermedad cardaca coronaria aterosclertica.2 En individuos con alto riesgo de IR y DMT2, deben evitarse hipotensores como los -bloqueadores y las tiazidas por sus efectos adversos sobre la tolerancia a la glucosa y lpidos del plasma.167 En estos individuos, son ms tiles el captopril, el prazosin y el verapamilo, pues disminuyen la insulina en ayuno en los individuos con hiperinsulinemia y con niveles normales de insulina. Sin embargo, el efecto vasodilatador perifrico de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), parece ms importante en la regulacin de la presin arterial que la mejora de la accin de la insulina.172,462,463 Los hipotensores, en los individuos con lipemia posprandial, pueden inducir una disfuncin endotelial y debe prestrsele especial atencin. En este sentido, los -bloqueadores son los hipotensores ms favorables, pues mejoran la sensibilidad a la insulina y la dislipidemia.464 La diasoxida puede mejorar los niveles de andrgenos y el hiperinsulinismo en pacientes SOP. La reduccin del hiperinsulinismo se acompaa de un aumento de la SBG, de una disminucin de la T libre srica y de una reduccin de la produccin de andrgenos tecales.465,466
Antioxidantes

En la diabetes mellitus y en el SIR se ha descrito un aumento de marcadores especficos del estrs oxidativo, junto con una disminucin de la defensa antioxidante total o una deplecin de algunos antioxidantes especficos.467 Un medio pro-oxidante puede inactivar el sistema del xido ntrico, afectar su funcin endotelial y atenuar su accin antiaterognica. La administracin

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de antioxidantes en la IR o en los estados diabticos, puede normalizar el estrs oxidativo, mejorar la vasodilatacin dependiente del endotelio y la sensibilidad a la insulina. No obstante, los efectos de la terapia con antioxidantes requiere an la demostracin clnica de su efectividad.467
Ciruga

La reseccin en cua y la ciruga por va laparoscpica con electrocauterizacin mltiple, biopsias ovricas mltiples, ciruga por lser o criocauterizacin, tienen un porcentaje de embarazo comparable al de las gonadotropinas y pueden ofrecerse a las pacientes con SOP resistente al CC, cuando fracasan las gonadotropinas o se produce un sndrome de hiperestimulacin ovrica. Las tcnicas quirrgicas tienen varias ventajas sobre las gonadotropinas, como es lograr largos perodos de ovulacin repetida, la ausencia de embarazos mltiples y de hiperestimulacin ovrica, y una menor frecuencia de abortos espontneos. Adems, disminuyen la resistencia al CC y aumentan la sensibilidad a las gonadotropinas, mejorando as la respuesta a los protocolos con inductores de la ovulacin.353,468,469 En general, las tcnicas quirrgicas disminuyen los niveles de A, T, E2 y de LH. Adems, pueden romper el crculo vicioso del SOP y normalizar las menstruaciones en forma comparable a otros inductores de la ovulacin. En el 41 al 92 % de las pacientes se restaura la ovulacin, el 96 al 97 % de las delgadas y moderadamente obesas y el 70 % de las obesas. El 20 al 95 % de las pacientes puede lograr el embarazo y el porcentaje de cesacin de la ovulacin, despus de la electrocauterizacin, es de 3 a 4 % anual.467-479 Las pacientes con niveles de LH mayores que 12 U/L y particularmente las que tienen relacin LH/FSH elevada, aunque los niveles de LH sean menores, tienen menor respuesta a la electrocauterizacin por laparoscopia. 480 La principal complicacin de la ciruga laparoscpica es la produccin de adherencias despus de la electrocauterizacin, que puede presentarse en el 5 al 57 % de las mujeres, dependiendo de la tcnica y de la experiencia del cirujano.470,473,481-483

Tiltinen y colaboradores,484 investigaron los cambios hormonales un mes despus de la electrocauterizacin de los ovarios y hallaron que los niveles de LH disminuan de 14,4 1,9 a 10,9 1,1 UI/L, mientras que los niveles de insulina, de IGF-BP1 y de SBG no sufran cambios significativos. La T disminua de 3,9 2,6 a 2,9 0,3 nmol/L y la A de 15,0 1,2 a 12,0 1,5 nmol/L. Los autores consideran que el efecto de la cauterizacin parece mediado por la reduccin de los niveles de LH y de andrgenos, mientras que la va de la insulina, de la SBG y de la IGFBP1 permanece inalterada. Kaaijk y colaboradores, 485 realizaron ooforectoma unilateral en varias pacientes con SOP y hallaron que 12 de 14 pacientes normalizaron la menstruacin, 7 de 10 lograron el embarazo y que 9 de 12 seguan con menstruaciones normales 13 aos despus de operadas. Al parecer, la ooforectoma unilateral puede restaurar la funcin ovulatoria por muchos aos en la mayora de las pacientes con SOP y no produce falla ovrica prematura. Sin embargo, es obvio, que no debe recomendarse como medida estndar en pacientes con SOP resistente al CC. Finalmente, la diatermia unilateral del ovario por va laparoscpica puede inducir la ovulacin en los dos ovarios en el 50 % de las pacientes y su mecanismo de accin parece ser la correccin de los trastornos hormonales en el eje gonadal.486

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Captulo

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MENOPAUSIA NORMAL Y PRECOZ

CONCEPTOS Y PERODOS DE LA MENOPAUSIA EPIDEMIOLOGA CAMBIOS EN LA FISIOLOGA DEL ORGANISMO EN LA MENOPAUSIA Cambios neurosecretorios Secrecin de gonadotropinas hipofisarias Secrecin de hormonas esteroideas sexuales Transporte plasmtico y conversin perifrica de los esteroides sexuales Metabolismo del calcio, vitamina D y masa sea Lipoprotenas plasmticas Reactividad vascular CUADRO CLNICO Oleadas de calor Sntomas psicolgicos Sntomas sexuales y genitourinarios Sntomas vasculares Osteoporosis Efectos estticos DIAGNSTICO Estudios hormonales Citologa cervical Biopsia endometrial Ultrasonido ginecolgico Densitometra Ultrasonografa sea Marcadores metablicos TRATAMIENTO Indicaciones del tratamiento hormonal de remplazo Efectos beneficiosos del tratamiento hormonal de remplazo Osteoporosis Sexuales y genitourinarios Psicolgicos Otros Complicaciones del tratamiento hormonal de remplazo Enfermedad coronaria Hiperlipemia Hipertensin arterial Procesos tromboemblicos Carcinoma de endometrio Carcinoma de mama Carcinoma de colon Carcinoma de ovario Otras Medidas teraputicas Ejercicios y dieta Vitamina D y calcio Estrgenos y progestgenos Andrgenos Bifosfonatos Moduladores selectivos del receptor estrognico Otros medicamentos MENOPAUSIA PRECOZ Concepto y epidemiologa Etiologa Caractersticas clnicas Diagnstico Tratamiento BIBLIOGRAFA

La menopausia representa el final de la vida reproductiva para la mujer, lo que puede ser un alivio si no desea tener ms hijos o un gran motivo de depresin si desea tenerlos. La edad de la menopausia se ha mantenido constante durante siglos, a diferencia de la edad de aparicin de la menarquia que ha ido disminuyendo. Durante los siglos VI al XV, la menopausia se produca a los 50 aos, edad de presentacin similar a la de nuestros das. 1 La menopausia se ha convertido en un problema socioeconmico mayor, debido al aumento de la duracin de la vida y al crecimiento de la poblacin mundial. Estos factores han determinado que el nmero de

mujeres menopusicas y el gasto social de sus complicaciones hayan aumentado sostenidamente en los ltimos 100 a 200 aos. Se esperaba que la utilizacin de estrgenos disminuyera el gasto social del tratamiento de las complicaciones crnicas de la menopausia en los prximos aos; sin embargo, una comunicacin reciente de la Womens Health Initiative (WHI) no recomienda el uso combinado de estrgenos conjugados y medroxiprogesterona para prevenir las complicaciones crnicas de la menopausia.2
CONCEPTOS Y PERODOS DE LA MENOPAUSIA

La menopausia, en sentido estricto, es la cesacin de la menstruacin debido a la de-

plecin de los folculos ovricos. Por su parte, el climaterio femenino implica la desaparicin de las menstruaciones y una serie de sntomas somticos y psicolgicos que se presentan en esta etapa de la vida de la mujer. En otras palabras, la menopausia es un sntoma del sndrome del climaterio femenino, ya que el climaterio tambin ocurre en el hombre. Sin embargo, en la prctica, el trmino menopausia es usado como sinnimo de climaterio femenino por la mayora de los autores (cuadro 11.1). La menopausia se produce alrededor de los 50 aos. Cuando ocurre antes de los 40 aos se considera prematura y tarda si se produce despus de los 52 aos.3-5 Cuadro 11.1. Conceptos y perodos de la memopausia
Menopausia Menopausia precoz Menopausia tarda Climaterio femenino * Perodo premenopusico Perodo perimenopusico o de transicin menopusica Ausencia de la menstruacin debido a la deplecin de los folculos ovricos Menopausia antes de los 40 aos Menopausia despus de los 52 aos Sndrome que incluye una serie de sntomas somticos y psicolgicos que se presentan junto con la menopausia Perodo de la vida de la mujer anterior a los sntomas menopusicos Perodo desde el comienzo de los sntomas climatricos hasta la cesacin de las menstruaciones. Dura unos 3 a 5 aos y se caracteriza por las alteraciones en el flujo o la frecuencia menstrual, por las alteraciones sicosomticas y por los valores de FSH 15 mU/mL en la fase folicular temprana Perodo de la vida de la mujer despus de la menopausia. Se caracteriza por la ausencia de menstruacin y por los valores de FSH > 30 mU/mL.

La menopausia comprende un perodo perimenopusico y un perodo posmenopusico. El perodo perimenopusico, o perodo de transicin menopusica, dura unos 3-5 aos. Se caracteriza por las alteraciones en el flujo o la frecuencia menstrual, las alteraciones sicosomticas y por los valores de hormona foliculoestimulante (FSH mayor que 15 mU/mL en la fase folicular temprana. El perodo posmenopusico se caracteriza por la presencia de amenorrea y por los valores de FSH mayores que 30 mU/mL. 5-7 El diagnstico del perodo perimenopusico solamente puede hacerse con certeza en estudios longitudinales, pero el 69 % de las pacientes con oleadas de calor por lo menos una vez al da, con irregularidades menstruales y con oligomenorrea 60 das en su ltimo perodo menstrual, son perimenopusicas desde el punto de vista hormonal. Con estos elementos clnicos puede intentarse una clasificacin del estado de la paciente cuando no se puedan hacer estudios hormonales.5
EPIDEMIOLOGA

Perodo posmenopusico

* El trmino menopausia es utilizado con frecuencia errneamente como sinnimo de climaterio. FSH: hormona foliculoestimulante.

La menopausia se produce alrededor de los 50 aos de edad, aunque la edad promedio de la misma puede tener ligeras variaciones en diversas zonas geogrficas. Las mujeres mayores de 50 aos pueden ser el 17 % de la poblacin total en los pases desarrollados y la osteoporosis es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mujer posmenopusica.8 En los Estados Unidos de Norteamrica, la osteoporosis posmenopusica afecta a 20 millones de mujeres, causa ms de 1 milln de fracturas al ao y ocasiona un gasto anual de 10 billones de dlares. Se calcula que el gasto social se duplique en los prximos 30 aos, sin que sto implique una reduccin en la incidencia de osteoporosis, si no se educa a la mujer en la importancia, los beneficios y los riesgos de las diferentes medidas teraputicas utilizadas para su tratamiento.2, 8-10 La fractura distal del radio tiene una frecuencia de 38:10 000 habitantes, el 79 % de ellas se produce en mujeres y la mayora de stas tiene entre 60 y 69 aos de edad11 (cuadro 11.2).

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Cuadro 11.2. Datos epidemiolgicos de la menopausia

La menopausia se produce alrededor de los 50 aos, con ligeras variaciones geogrficas La osteoporosis es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mujer postmenopusica Las enfermedades coronarias aumentan su frecuencia despus de la menopausia y, junto con las enfermedades cerebrovasculares, son la principal causa de muerte en la mujer El riesgo de cncer de mama es menor en las mujeres posmenopusicas La edad tarda de la menopausia aumenta el riesgo de cncer de colon El estudio de la WHI no recomienda el uso de estrgenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona para prevenir las complicaciones crnicas de la menopausia Se calcula que una de cada 4 a 6 mujeres posmenopusicas reciba tratamiento hormonal de remplazo antes del estudio de la WHI
WHI: Womens Health Initiative

Aunque las enfermedades coronarias predominan en el hombre de edad media, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares son la mayor causa de muerte en la mujer posmenopusica. Antes de la menopausia, las enfermedades coronarias son menos frecuentes en la mujer, lo que sugiere que su estado hormonal y metablico le ofrece proteccin. Con la menopausia, disminuye la elasticidad arterial y se acelera el desarrollo de la aterosclerosis. 12 Varios estudios epidemiolgicos han hallado que el tratamiento hormonal de remplazo (THR) puede reducir 25 a 50 % el riesgo de enfermedad coronaria.13-15 Sin embargo, el extraordinario estudio de la WHI,2 hall 164 pacientes con complicaciones coronarias en 8506 pacientes que utilizaron en forma combinada 0,625 mg/da de estrgenos equinos conjugados y 2,5mg/da de acetato de medroxiprogesterona, durante un promedio de 5,2 aos. Esta cifra fue superior a los 122 pacientes hallados en 8102 pacientes que utilizaron placebo en igual perodo de tiempo. El riesgo relativo de enfermedad coronaria en los pacientes con THR fue de 1,29 (rangos de 1,02-1,63), con un riesgo ab-

soluto de 7 eventos ms cada 10, 000 personas. Las neoplasias hormonalmente sensibles en la mujer (cncer de la mama, del ovario y del endometrio) aumentan su frecuencia con la edad hasta la menopausia, pero con posterioridad su frecuencia permanece constante. Por el contrario, la mayor parte de las neoplasias no hormonalmente dependientes aumentan continuamente su frecuencia con la edad. Mltiples evidencias clnicas y epidemiolgicas en humanos sugieren que las hormonas tienen una participacin importante en varios tipos de cncer y se considera que ms del 30 % de las neoplasias tiene dependencia hormonal. La capacidad de las hormonas de estimular la divisin celular de ciertos rganos diana (mamas, ovarios, endometrio y prstata), puede inducir un fenotipo neoplsico por la acumulacin de errores genticos en las clulas en repetida divisin. 2, 16 El riesgo de cncer de mama aumenta con la edad temprana de la menarquia, con la edad tarda del primer hijo y con el estado premenopusico. Las nulparas tienen mayor riesgo que las mujeres que tienen su primer hijo con ms de 25 aos de edad y la multiparidad tiene un efecto protector. Adems, las mujeres premenopusicas tienen mayor riesgo que las que tienen la menopausia con ms de 50 aos de edad. 17 La edad tarda de la menopausia aumenta el riesgo de neoplasia de colon, mientras que las mujeres con mayor o igual que 3 hijos y edad tarda de la menarquia tienen un riesgo menor. 18 Algunos estudios epidemiolgicos han demostrado que el uso de anticonceptivos orales combinados puede reducir 11,7 % el riesgo de carcinoma endometrial y el de cncer de ovario 7,5 % . En el cncer de mama, los estudios son contradictorios. 13 El estudio de la WHI, 2 detect 47 pacientes con carcinoma endometrial (22 con THR y 25 con placebos) con un riesgo relativo de 0,83 en los pacientes con THR, 290 pacientes con carcinoma de mama invasivo (166 vs 124) con un riesgo relativo de 1,26 y, finalmente, 112 pacientes con carcinoma de colon (45 vs 67) con un riesgo relativo de 0,63.

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La magnitud del problema de la indicacin del THR para la profilaxis de las complicaciones crnicas de la menopausia se hace evidente si se tiene en cuenta que en los Estados Unidos de Norteamrica se realizaron 13,6 millones de prescripciones para tratamiento estrognico en la dcada de 1982 a 1992; y que esta cifra se increment 2,3 veces en 1992, con un total de 31,7 millones de prescripciones. El Premarin fue el estrgeno ms indicado y el uso de Estraderm aument de 1,5 millones de prescripciones en 1987, hasta 4,7 millones en 1992. La medroxiprogesterona oral aument de 2,3 millones a 11,3 millones, con un incremento de 4,9 veces. Aproximadamente una de cada 4-6 mujeres posmenopusicas reciba THR antes del estudio de la WHI, pero sin lugar a dudas el impacto de este estudio modificara sustancialmente estas cifras estadisticas en los prximos aos. 19
CAMBIOS EN LA FISIOLOGA DEL ORGANISMO EN LA MENOPAUSIA

RH). Estas alteraciones pueden explicarse por una hiperactividad somatostatinrgica20 (cuadro 11.3). Los estrgenos modulan la accin y el nivel de la -endorfina, un neuropptido involucrado en varias funciones cerebrales que regulan el eje gonadal y los cambios en la conducta. En la mujer posmenopusica, disminuyen los niveles de -endorfina y sus niveles no aumentan con la sobrecarga oral de glucosa, como sucede en la mujer premenopusica. Estos hechos sugieren la participacin estrognica en la liberacin de endorfina.21 La menopausia se asocia a una disminucin de la secrecin de melatonina, hormona que se ha relacionado con cambios en los niveles de gonadotropinas. Sin embargo, no se conoce con exactitud la relacin funcional de la melatonina con la ovulacin, la menstruacin y ni con la menopausia.22
Secrecin de gonadotropinas hipofisarias

El nmero de folculos presentes en el ovario declina durante toda la vida. No obstante, muchos aos despus de la menopausia hay algunos folculos en el ovario, aunque son poco sensibles y no responden al estmulo gonadotrpico. Durante el ciclo menstrual varios folculos mueren por el proceso de atresia y generalmente slo uno se desarrolla y produce la ovulacin. Al parecer, se produce un proceso de seleccin biolgica y los folculos ms sensibles a la estimulacin de la FSH se desarrollan a edades ms tempranas. Por tanto, entre los 40 y 50 aos la poblacin de folculos remanentes es menos sensible a la FSH.
Cambios neurosecretorios

No se puede descartar la existencia de alteraciones en la respuesta neuroendocrina hipotlamo-hipofisaria en la menopausia, pues en la posmenopausia los niveles de hormona del crecimiento humana (hGH) y de factor de crecimiento con accin similar a la insulina I (IGF-I) son menores y responden menos a la hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-

La secrecin posmenopusica de FSH y de LH se mantiene bajo el control de los niveles de esteroides sexuales circulantes, producidos en los ovarios, en las suprarrenales y en el tejido perifrico (Fig. 11.1). El aumento de FSH y la disminucin de E2 y de inhibina son los principales cambios hormonales asociados con el perodo transicional de la menopausia.23 Al cesar la ovulacin, las concentraciones de LH y FSH aumentan y permanecen elevadas durante todo el resto de la vida. La hipersecrecin sostenida de las gonadotropinas en el estado posmenopusico tiene una proporcin diferente de la relacin FSH/LH, ya que la FSH aumenta ms que la LH y determina que la relacin FSH/LH sea francamente mayor de 1. Esta proporcin difiere de la que se halla despus de la estimulacin con la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), en las mujeres pre o posmenopusicas, que produce un marcado aumento de la LH y menor de la FSH. Estas diferencias son consecuencias de alteraciones hipotalmicas y/o de la respuesta hipofisaria. 24-26 El inicio del perodo perimenopusico se caracteriza por elevaciones transitorias de

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Cuadro 11.3. Cambios en la fisiologa del organismo en la menopausia

Neurosecretorios Disminuyen los niveles de hGH, de IGF- y su respuesta a la hGH-RH Disminuye la -endorfina y no aumentan sus niveles con la sobrecarga oral de glucosa Disminucin de los niveles de melatonina Secrecin de gonadotropinas hipofisarias La FSH comienza a aumentar 5 aos antes del cese de la menstruacin, con un incremento brusco unos 6 meses antes. Termina su incremento 2-3 aos despus y comienza un ligero descenso en el 4to ao postmenopusico La LH tiene un comportamiento similar a la FSH, pero termina su incremento 1 ao despus de la menopausia y luego inicia un continuo decrecimiento durante 8 aos Cesa el patrn cclico de la FSH y de la LH Aumenta la relacin FSH/LH > 1 Secrecin de hormonas esteroideas sexuales Disminuye secrecin ovrica del E2 e inhibina Aumenta la conversin de A en E1 en el tejido adiposo Aumenta la relacin E1/E2 Ligero descenso de la T, de la A y de la SBG Disminucin de los niveles de P Metabolismo del calcio, vitamina D y masa sea Disminuye la sntesis de los metabolitos activos de la vitamina D Disminuye la reabsorcin intestinal de Ca2+ Aumenta la secrecin de PTH y la movilizacin del Ca2+ seo, que se elimina por la orina Recambio acelerado del hueso con un aumento de la reabsorcin sea Aumenta el umbral de remodelacin sea Lipoprotenas plasmticas Disminuye la HDL-colesterol Aumentan los triglicridos, colesterol total, VLDL-colesterol y la relacin VLDL + LDL/ HDL Reactividad vascular Aumenta el efecto vasoconstrictor de la norepinefrina

A: androstenodiona. E1: estrona. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH-RH: hormona hipotalmica liberadora de la hormona del crecimiento humana. HDL: lipoprotena de alta densidad. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. LDL: lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PTH: paratohormona. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona. VLDL: lipoprotena de muy baja densidad

Fig. 11.1. Eje gonadal en la menopausia. En la menopausia disminuye la secrecin ovrica de E2 y de inhibina, lo que aumenta la secrecin de gonadotropinas. El principal estrgeno circulante es la E1, que se forma principalmente en el tejido adiposo a partir de la A secretada por la suprarrenal. A: androstenodiona. E 1: estrona. E 2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. LH: hormona luteinizante. T: testosterona.

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la FSH. Aproximadamente 5 aos antes del cese de la menstruacin, se produce un aumento significativo en los niveles de FSH y de LH. Este aumento es ms intenso unos 6 meses antes de establecerse la amenorrea. El incremento de la LH culmina dentro del primer ao y el de la FSH dentro del segundo o tercer ao posmenopusico. Con posterioridad, se produce un continuo decrecimiento de la LH durante los siguientes 8 aos, mientras que la FSH tiene un ligero descenso que comienza a los 4 aos de posmenopausia. Adamanopoulus y colaboradores,25 hallaron que en los ciclos menstruales perimenopusicos la media de la concentracin de la LH urinaria es siete veces mayor y la de FSH tres veces mayor que en los ciclos premenopusicos. Por otra parte, desaparece el patrn de secrecin cclico de estas hormonas(Figs. 11.2, 11.3 y 11.4).
Secrecin de hormonas esteroideas sexuales

tienen un ligero descenso y luego permanecen constante los prximos 5 aos27 (Fig. 11.5 y 11.6). En el perodo perimenopusico, aumenta la frecuencia de la fase ltea inadecuada y de los ciclos menstruales anovulatorio. En los aos posmenopusicos, se establece la amenorrea, y los niveles de E2 y de progesterona (P) son invariablemente bajos, pero el

Hay una disminucin marcada de los niveles de estrgenos, ms pronunciada del E2, seis meses alrededor de la menopausia. Durante los tres aos siguientes, hay una nueva disminucin moderada y similar del E2 y de la estrona (E1). La relacin E1/E2 aumenta, reflejando la disminucin de los estrgenos foliculares y el aumento de la aromatizacin en el tejido perifrico. Con la menopausia, los niveles de testosterona (T), de androstenodiona (A) y de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG),

Fig. 11.3. Secrecin de FSH en la Mujer Menopusica. La secrecin de las gonadotropinas muestra valores elevados y sin el ciclismo propio de la mujer premenopusica.

Fig. 11.4. Secrecin de Gonadotropinas en la Menopausia. En la mujer menopusica se elevan ms los valores de FSH que los de LH y la relacin FSH/LH es francamente > 1

Fig. 11.2. Secrecin de FSH en la Mujer Premenopusica. Las variaciones cclicas caracterizan la secrecin de las gonadotropinas en la mujer premenopusica.

Fig. 11.5. Secrecin de Estrgenos en la Menopausia. En la menopausia disminuye la secrecin de estrgenos. El principal estrgeno circulante es la E1 y aumenta la relacin E1/E2.

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Transporte plasmtico y conversin perifrica de los esteroides sexuales

El dficit de E2 produce una disminucin de la SBG en la menopausia. La disminucin comienza con la menopausia, alcanza un 7 % despus de 2 a6 meses y decrece hasta 14,4 % por debajo de los valores premenopusicos al ao siguiente. 30
Fig. 11.6. Secrecin de androstenodiona y testosterona. Los niveles de androstenodiona (A) y testosterona (T), disminuyen con la menopausia.

Metabolismo del calcio, vitamina D y masa sea

ovario no est totalmente desprovisto de la capacidad de secretar esteroides. El ovario posmenopusico produce dehidroepiandrosterona (DHEA), A, T y E1, aunque la actividad de aromatizacin folicular es mnima y casi no se secreta E2. Su contribucin a la cantidad total circulante de T, A y DHEA es mayor que su contribucin a la concentracin de estrgenos circulantes.24, 28 Sin embargo, algunas pacientes posmenopusicas tienen niveles de E2 mayor que 50 pg/mL en la sangre venosa ovrica. 28 Por otra parte, la adrenal secreta T, A y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). La produccin diaria de A es de 2 a 4 mg y ms del 95 % de la misma se secreta por las suprarrenales. Aproximadamente, el 1 a 2 % de los 2 a 4 mg de A que se producen diariamente se convierte en E1 en el tejido perifrico El resultado de este proceso es una produccin diaria de 35 a 40 g de E1. 24, 28 El principal estrgeno circulante en el perodo premenopusico es el E2. Por el contrario, la E 1 es el principal estrgeno posmenopusico y se forma casi exclusivamente por aromatizacin de la A en los tejidos perifricos, principalmente en el tejido adiposo y el muscular. La edad y sobre todo la obesidad, aumentan la conversin de A en E1 en el tejido perifrico. Estos dos factores parecen aumentar la frecuencia de carcinoma endometrial en mujeres posmenopusicas. 29 Las mujeres muy obesas pueden llegar a producir 150 a 200 mg diarios de E1, con un porcentaje de conversin de la A en E1 del 11 %. La conversin tambin aumenta en mujeres con cirrosis heptica. 28, 29

La osteoporosis y las fracturas posmenopusicas son consecuencias de alteraciones en el metabolismo del Ca2+. El dficit estrognico disminuye la sntesis heptica y renal de los metabolitos activos de la vitamina D y la reabsorcin intestinal de Ca2+. En consecuencia, la hormona paratiroidea (PTH) inicia un crculo vicioso que acelera la movilizacin del Ca2+ seo, con tendencia a la hipercalcemia. No obstante, el fallo para conservar el Ca2+ circulante, debido al escape de la calcitonina y a la disminucin de la reabsorcin tubular de Ca2+, produce un aumento de la prdida de este ion por la orina y determina una hipercalciuria. Para mantener la homeostasis sea en estos casos, se requiere de una cantidad adicional de Ca2+, que procede de la reabsorcin acelerada del hueso inducida por la PTH. Se cierra as el crculo vicioso aumentando la ostelisis. El proceso se caracteriza por un recambio acelerado del hueso con un balance negativo del Ca 2+ y produce inevitablemente osteoporosis despus de un tiempo, que depende de la masa sea del individuo, de la velocidad de la prdida y de factores genticos y ambientales.31 Adems, la disminucin de los estrgenos durante la menopausia aumenta el umbral de remodelacin del hueso y ayuda a la prdida de la masa sea.32 El tratamiento con estrgenos puede interrumpir el crculo vicioso de la PTH, disminuir el recambio seo, y restablecer el balance positivo del Ca2+ y del hueso.
Lipoprotenas plasmticas

El dficit de estrgenos favorece la formacin de un patrn aterognico de las li-

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poprotenas, lo que se asocia con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. La menopausia puede disminuir las lipoprotenas de alta densidad (HDL-colesterol), aumentar los triglicridos, el colesterol total, las lipoprotenas de baja densidad (LDL-colesterol) y la relacin lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) + LDL/HDL. 33-36 Las mujeres que hacen regularmente ejercicios fsicos tienen menos cambios adversos en los lpidos plasmticos que las sedentarias. El ejercicio puede contribuir al menor incremento de la frecuencia de enfermedades coronarias con la edad en las mujeres activas fsicamente. 37
Reactividad vascular

Cuadro 11.4. Sntomas ms frecuentes en 120 pacientes menopusicas

Sntomas Oleadas de calor Cambios emocionales Cambios sexuales Dolores osteoarticulares Parestesias Insomnio % 89,2 80,0 75,0 66,7 62,5 56,7

Hung S y Fernndez MR. Efectos del tratamiento de remplazo hormonal sobre la memoria en mujeres menopusicas. Trabajo de terminacin de la residencia en Endocrinologa. MR Fernndez. La Habana 1997:1-54.

Las mujeres posmenopusicas tienen un aumento del efecto vasoconstrictor inducido por la norepinefrina (NE). Es probable que esta diferencia en la vasorreactividad participe en la patogenia de la hipertensin arterial en la menopausia. 38,39
CUADRO CLNICO

Los sntomas hallados con mayor frecuencia en la menopausia son las oleadas de calor (65-74 %), la sudoracin nocturna (35-65 %), la sequedad vaginal (48 %), la tendencia al aumento de peso (45 %), el sentimiento de depresin (20-44 %), el cansancio (32 %), la dificultad para dormir (26-28 %), la dispareunia (26 %), la irritabilidad (25 %) y la ansiedad por lucir ms vieja (11 %). 40, 41 En el cuadro 11.4 se resumen los sntomas principales en 120 pacientes estudiadas en nuestra consulta. Las oleadas de calor, la irritabilidad, el llanto fcil y el cansancio no varan con la edad de la menopausia. Por el contrario, las menopusicas ms jvenes tienen ms sudores nocturnos, mayor rubicundez, ms depresin, mayor preocupacin por lucir ms vieja y ms insomnio. 41 Las menopusicas histerectomizadas pueden tener una frecuencia mayor de los sntomas relacionados con la atrofia urogenital. 42
Oleadas de calor

La oleada de calor es el sntoma ms frecuente y tpico de la menopausia. Es transi-

toria y su frecuencia vara, pero puede ser muy molesta en algunas pacientes. Tiende a disminuir su frecuencia a medida que progresa el climaterio y puede desencadenarse por los cambios bruscos de temperatura y el estrs. Las oleadas de calor y otros sntomas vasomotores afectan ms del 50 % de la poblacin perimenopusica. Las oleadas pueden ser severas en el 59 % de las pacientes y pueden persistir durante 2 a 3 aos. Son ms frecuentes en mujeres con menor nivel escolar, en las ms jvenes al momento de la menopausia, en las que tienen un mayor ndice de masa corporal y en las que utilizan tamoxifeno. 6, 43, 44 La tercera parte de las mujeres perimenopusicas pueden presentar sntomas vasomotores. Estos sntomas, al igual que los de incontinencia urinaria que se presentan a esta edad, mejoran poco con el THR. No se conoce el mecanismo exacto por el cual se producen las oleadas de calor, pero es probable que estn relacionadas con alteraciones en los mecanismos de prdida de calor y con un aumento de la actividad simptica central. Durante las oleadas de calor, se produce un incremento de la liberacin de gonadotropinas y aumenta la temperatura corporal, el flujo sanguneo de la piel y la frecuencia cardaca. La liberacin de gonadotropina tal vez sea un efecto del centro termorregulador sobre las neuronas productoras de Gn-RH, situadas cerca de este centro. 45-47

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Sntomas psicolgicos

La mujer tiene mayor frecuencia de alteraciones depresivas que el hombre y en el perodo perimenopusico stas son ms frecuentes que en ningn otro perodo de su vida. Esta diferencia sexual es marcada durante los aos reproductivos y tiende a desaparecer despus de los 55 aos, lo que puede estar relacionado con la menopausia.46, 48 La mujer experimenta alteraciones importantes en su vida personal y suele hacer una evaluacin de sta durante los mismos aos en que se produce la menopausia. A menudo, su marido se dedica ms que nunca a su trabajo, y aparta su atencin y su tiempo, de su familia y de su hogar. Generalmente, los hijos son grandes, estn casados y se dedican a sus propias carreras y actividades. En el marco de este sndrome del nido vaco la mujer puede sentirse cada da ms incmoda y presentar trastornos afectivos; en particular, la mujer con antecedentes de problemas emocionales y/o psiquitricos. Estos trastornos afectivos pueden no ser producidos por la menopausia per se, sino por las condiciones sociales de la mujer menopusica. La mayor frecuencia de alteraciones psiquitricas en la mujer menopusica parece relacionada con factores psicosociales que se producen en este perodo, como el grado de satisfaccin de su desempeo social, la prdida de la esperanza de tener hijos y del apoyo social, y el abandono de los hijos o del esposo del hogar, entre otros factores.49 Los catecolestrgenos se forman activamente dentro del sistema nervioso central y compiten con los mismos sistemas enzimticos que metabolizan las catecolaminas neurotransmisoras. Se ha sugerido que los cambios afectivos producidos por los estrgenos se deben a la formacin de catecolestrgenos y a la accin competitiva de stos con los neurotransmisores. 50, 51 En el tejido cerebral, el E2 se metaboliza por dos vas diferentes. La va de la 16hidroxilacin es la ms importante cuantitativamente. La va de la 2-hidroxilacin para formar 2-hidroxiestradiol metaboliza

alrededor del 30 % del E2. Sin embargo, este compuesto llamado catecolestrgeno, es una va importante del metabolismo estrognico y es un intermediario de la accin del E2 sobre el sistema nervioso central. Los catecolestrgenos se forman de manera semejante a partir de la E1 y del E2. Para su excrecin, los catecolestrgenos son metabolizados a 2-metoxiestrgenos por la enzima soluble catecol-o-metiltransferasa y se conjugan con cido glucurnico, con los sulfatos o con el glutatin. Se considera que los catecolestrgenos no son simplemente productos de excrecin, sino que tienen importantes y variadas acciones in vivo, diferentes de las acciones clsicas sealadas para los otros estrgenos. La funcin cognitiva empeora con la edad. Algunas pruebas de la funcin cognitiva, como las pruebas visoespaciales, la simulacin de conducir y el tiempo de reaccin, tienen un rpido deterioro despus de la menopausia. Se ha sugerido que este deterioro en las pruebas cognitivas se debe a la prdida de la proteccin de los esteroides gonadales.52 Los estrgenos estn relacionados con la percepcin sensorial, la actividad motora, el balance corporal y con la coordinacin de los miembros. Ello explica, en parte, el aumento de la frecuencia de fracturas en las primeras etapas de la menopausia. Adems, pueden mejorar el desempeo de las pacientes con Alzheimer y aumentar la actividad epilptica en pacientes con epilepsia parcial. Es posible que estos efectos se deban a una amplificacin de la accin de las aminas bigenas producida por los estrgenos.46, 53, 54 Algunos trastornos, como la cefalea y los dolores musculares, pueden ser alteraciones psicosomticas producidas por el estrs psicolgico y no depender del estado hormonal deficitario posmenopusico.55 Aunque no se conozca bien su mecanismo de accin, es evidente que los estrgenos tienen una gran participacin en la actividad del sistema nervioso central.56
Sntomas sexuales y genitourinarios

El climaterio produce cambios anatmicos, fisiolgicos y psicolgicos que influyen

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en la sexualidad de la mujer. Disminuye la lubricacin del tejido urogenital, la configuracin del cuerpo cambia y se producen alteraciones por el dficit estrognico en la piel, las mamas, los msculos y los huesos. En muchas mujeres, estos cambios producen un empobrecimiento de su propia imagen, disminuyen su autoestima y eventualmente ocasionan la prdida del deseo sexual. La valoracin social tambin participa, pues se considera a la mujer menopusica sexualmente retirada. La edad y el estado de la relacin marital se relacionan de forma importante con la actividad y la satisfaccin sexual. Con el aumento de la edad de la pareja, disminuye la actividad sexual y aumenta la disfuncin sexual.57 Hawton y colaboradores, 58 hallaron poca diferencia en la actitud y frecuencia de las relaciones sexuales en mujeres de la misma edad, con o sin menopausia. El orgasmo, la frecuencia del coito y el disfrute de las relaciones sexuales estaban ms relacionados con la juventud y el ajuste matrimonial de la pareja que con la menopausia. La atrofia urogenital, debida a la prdida de la accin estrognica, es la causa ms importante de disminucin de la actividad sexual en la menopausia.57 Los estrgenos tienen efectos potentes sobre el epitelio urogenital y la falta de su accin produce cambios atrficos tpicos en el epitelio de la vagina, lo que disminuye sus secreciones y el acto sexual es frecuentemente doloroso en estas condiciones. Los estrgenos restauran el epitelio vaginal y restablecen las secreciones, incluso en pequeas dosis oral o local. El 30 % de las mujeres entre 47 y 57 aos puede referir incontinencia urinaria, aunque en muchas de ellas no se comprueba sta si se coloca una almohadilla y se mide su peso para comprobar la emisin de orina.59 La distrofia vulvar ms frecuente al inicio de la menopausia es el liquen escleroso, que puede evolucionar hacia una gran atrofia o craurosis de la vulva. Estas alteraciones atrficas y esclersicas de la vulva pueden evitarse con el diagnstico precoz y la aplicacin local de estrgenos y glucocorticoides de uso dermatolgico. 60

Sntomas vasculares

Las oleadas o flujos de calor se acompaan de sudoracin profusa, discreta taquicardia y vasodilatacin cutnea. Estos sntomas se explican por un aumento del tono simptico, con excepcin de la vasodilatacin cutnea que parece producida por una sustancia vasodilatadora no identificada an. 61
Osteoporosis

La tasa de formacin sea se mantiene relativamente constante despus de los 20 aos de edad, pero la reabsorcin aumenta moderadamente durante el resto de la vida. Estos hechos determinan que el individuo forme masa sea hasta los 30 aos de edad y que a partir de esta edad se produzca una prdida progresiva de la misma. Las tasas de formacin y reabsorcin seas son modificadas por muchos factores. Por tanto, es importante evaluar con gran cuidado a las pacientes con osteoporosis y tratar el factor causante si se logra identificar62 (cuadro 11.5 y cuadro 11.6). La reabsorcin sea parece modificarse por muchos factores, que incluyen: edad; raza; peso; talla; gravedad; cargas de pesos; ejercicios fsicos; desarrollo corporal; ingestin de calcio y vitamina D, y las concentraciones de hormonas sexuales, tiroideas y de cortisol, entre otros factores. El exceso de cortisol en el sndrome de Cushing, de tiroxina en la tirotoxicosis y el dficit prolongado de estrgenos y andrgenos en el hipogonadismo, producen una mayor reabsorcin sea y, en consecuencia, osteoporosis. La talla, el peso y la duracin del perodo reproductivo se correlacionan con la masa sea. Los factores ms importantes en la prdida sea son los cambios en el peso corporal y en la masa grasa. La prdida de peso es un factor de riesgo para la prdida sea en la fase temprana del perodo postmenopusico, mientras que el aumento de peso preserva la masa sea. 63 Orme y Belchetz, 64 hallaron que el pliegue cutneo a nivel del 4to metacarpiano de la mano derecha era menor en pacientes osteoporticas (1,6 0,5 mm), comparadas

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Cuadro 11.5. Factores que regulan la reabsorcin sea

Activadores Paratohormona 1,25-dihidroxivitamina D Factor activador de los osteoclastos Prostaglandinas Hormonas tiroideas Factor de crecimiento epidrmico Factor de crecimiento derivado de plaquetas Lipopolisacridos Vitamina A Inhibidores Calcitonina Fosfatos Plicamicina Bifosfonatos Inhibidores de la anhidrasa carbnica Glucocorticoides* Aspirina Indometacina*
* inhiben la reabsorcin en ciertas condiciones con reabsorcin aumentada. Segn: GD Aurbach, SJ Marx and AM Spiegel. Metabolic Bone Disease. In: Williams Textbook of Endocrinology. JD Wilson and DW Foster, Eds. WB Saunders Company, Philadel-phia 1985:1218.

Cuadro 11.6. Factores que regulan la formacin sea

Factor Efecto Directo Indirecto D D A D* A ? A D D A A A D* D A A A A A? D A A A A A ? ? ? ? A ? A A

Hormonas PTH 1,25-dihidroxivitamina D Calcitonina Glucocorticoides Insulina Tiroxina Andrgenos y estrgenos Hormona del crecimiento Factores de crecimiento Somatomedina FC epidrmico FC fibroblastos FC derivado de las plaquetas FC derivado de los huesos Otros factores locales Prostaglandinas Factor activador osteoclastos Iones Calcio Fsforo

con las normales (1,8 0,3 mm). El grosor del pliegue de la mano no disminuye con la edad ni con la menopausia en los individuos normales, pero s con los cambios osteoporticos. Si el pliegue es menor o igual que 1,5 mm la posibilidad de osteoporosis es elevada, pero si es mayor o igual que 2,1 mm la posibilidad es baja. La fractura es la principal complicacin de la osteoporosis menopusica. La frecuencia de fracturas aumenta desde 9,5 cada 1 000 habitantes antes de la menopausia, hasta 17,2 cada 1 000 habitantes despus de la menopausia. 65 Este riesgo es mayor si la mujer es fumadora o padece alguna enfermedad crnica. La menopausia se relaciona linealmente con la fractura de la mueca, pero no con la del tobillo, que parece ms relacionada con el ndice de masa corporal. El riesgo de otros tipos de fracturas parece ms relacionado con las enfermedades sistmicas. Hay que tener en cuenta estos hechos cuando se analiza la participacin de la menopausia en los distintos tipos de fracturas. 65, 66

A: aumenta. D: disminuye. -: no modifica la formacin sea. *: efecto bifsico que depende de la dosis. FC: factor de crecimiento. PTH: paratohormona. Segn GD Aurbach, SJ Marx and AM Spiegel. Metabolic Bone Disease. In: Williams Textbook of Endocrinology. JD Wilson and DW Foster, Eds. WB Saunders Company, Philadelphia 1985:1218.

Efectos estticos

El ndice de masa corporal es mayor en mujeres perimenopusicas y posmenopusicas que en mujeres premenopusicas. La mujer posmenopusica tiene significativamente ms grasa en el cuerpo, una distribucin ms central de sta y menos masa muscular magra que la mujer premenopusica. Estos cambios se producen principalmente en los aos perimenopusicos y no se previenen con el THR. La mujer premenopusica mantiene estos parmetros con pocas variaciones, a diferencia de la perimenopusica. 68, 69 La menopausia produce cambios faciales relacionados con la edad, pero tambin propios del hipogonadismo. Son caractersticas del hipogonadismo las marcas cut-

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neas lineales radiadas hacia afuera en forma de abanico, en la boca y alrededor de los ojos. Estos cambios son diferentes de las arrugas producidas por el envejecimiento, que son debidas a la prdida de la turgencia de la piel. La administracin precoz de los estrgenos, puede prevenir la aparicin de las marcas propias del hipogonadismo.
DIAGNSTICO

y una especificidad de 76 % si la muestra es endocervical. 43

Biopsia endometrial

El diagnstico de la menopausia se basa en las manifestaciones clnicas y los estudios hormonales. Adems, deben realizarse otros estudios, como el ultrasonido (US) ginecolgico y de mama, los lpidos plasmticos, la densitometra, y otras investigaciones necesarias para evaluar la indicacin y la evolucin del tratamiento.
Estudios hormonales

Gonadotropinas. La elevacin de la FSH se usa como criterio diagnstico de los perodos climatricos. Valores de FSH mayor o igual que 15 mU/mL son propios del estado perimenopusico y mayor que 30 mU/mL caracterizan el estado posmenopusico. Sin embargo, las mujeres con ms de 40 aos de edad y FSH aumentada pueden continuar reglando regularmente y mostrar oscilaciones bruscas de la FSH, con cifras tpicas del estado posmenopusico y con regreso a los valores propios de la etapa reproductiva normal. Por otra parte, el 7 % de las mujeres mayor de 45 aos de edad tiene niveles de FSH tpicos del estado posmenopusico y el 39 % niveles mayores que los que se observan en la etapa reproductiva. Por tanto, la FSH es poco til para diagnosticar el perodo perimenopusico y este diagnstico slo puede hacerse desde el punto de vista clnico. 70, 71
Citologa cervical

El legrado de la cavidad uterina es el mtodo diagnstico de eleccin del carcinoma endometrial. Su indicacin depende del cuadro clnico de la paciente y de los hallazgos ultrasonogrficos. En un estudio con biopsia endometrial y US transvaginal, realizado en 353 mujeres perimenopusicas o postmenopusicas, se hall carcinoma endometrial en el 5 % de las pacientes menores de 60 aos de edad y en el 27 % de las mayores de 60 aos. Todas las pacientes con carcinoma endometrial tenan un endometrio mayor o igual que 6 mm en la ultrasonografa transvaginal. 72, 73 La sensibilidad del US para detectar la malignidad fue de 100 %, con una especificidad de 43,2 %. El valor predictivo positivo fue de 19,2 % y el negativo de 100 %. Si el legrado uterino se hubiera limitado a las pacientes con endometrio mayor o igual que 6 se hubiera evitado el 38,2 % de los legrados diagnsticos. Feldman y colaboradores, 74 repitieron dos aos despus la biopsia endometrial, en 263 pacientes menopusicas con sangramiento vaginal y biopsia inicial normal o con muestra insuficiente. En el 2 % de las muestras evolutivas se hall un carcinoma del endometrio, en 6 % hiperplasia compleja y el 22 % de las muestras fueron insuficientes para el diagnstico.
Ultrasonido ginecolgico

La citologa cervical es poco til en el diagnstico de las enfermedades endometriales posmenopusicas. La presencia de clulas endometriales en la citologa cervical tiene una sensibilidad de 67 % y una especificidad de 78 % en el diagnstico del carcinoma endometrial cuando la muestra es ectocervical; y una sensibilidad de 80 %

El US por va transvaginal es normal en el 68 % de las mujeres posmenopusicas; mientras que el 16 % tiene pequeos miomas uterinos, el 13 % pequeos quistes anexiales y el 3 % miomas y quistes anexiales pequeos. 75 El endometrio posmenopusico generalmente es atrfico en el US ( 5,0 mm). La medida del grosor del endometrio por ultrasonografa transvaginal es de gran utilidad en pacientes con sangramiento peri y posmenopusico. Su grosor es de 13,2 3,6 mm en pacientes con alteraciones histolgicas del endometrio, mientras que las que tienen un endometrio histolgicamente nor-

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mal tienen un grosor de 8,2 4,8 mm. Las pacientes con endometrio menor que 7 mm generalmente tienen una biopsia endometrial negativa de neoplasia (100 % de sensibilidad y 46 % de especificidad). 76 La histeroscopia con biopsia permite hacer el diagnstico de la metrorragia si el endometrio es grueso o se nota una lesin intracavitaria en el US. 77
Densitometra

En los primeros 15 aos del perodo postmenopusico se pierde el 20 al 25 % de la masa sea. El patrn de prdida sea vara en el esqueleto axial y perifrico. En el antebrazo distal, tiene un patrn lineal con una prdida continua. En el esqueleto axial, la columna puede permanecer sin prdida significativa 8 aos despus de la menopausia. 78 La densitometra es un estudio costoso y para evitar exploraciones innecesarias algunos autores han tratado de identificar factores de riesgo clnico que permitan predecir la existencia de osteoporosis y mejorar la eficacia de su indicacin79 (cuadro 11.7).
Ultrasonografa sea

trasnica de banda ancha y rigidez), permiten estudiar su densidad. La velocidad del sonido declina 0,86 m/s por ao postmenopusico. La atenuacin de banda ancha declina 0,4 dB/MHz y la rigidez 0,5 U por ao de posmenopausia. Estas variables cuantitativas del US pueden ser una alternativa til a la densitometra por rayos X. 80, 81 Mele y colaboradores, 82 utilizaron el US cuantitativo para evaluar el riesgo de fractura y los cambios seos en el envejecimiento y el climaterio. Midieron los cambios en la metfisis distal de la primera falange de los ltimos cuatro dedos de la mano, en 2 ocasiones y con 3 aos de diferencia. Hallaron una reduccin de la velocidad del sonido de 56 m/s, despus de los 40 aos en menopusicas y de 10 m/s en premenopusicas. Los autores consideran que la medida de la velocidad del sonido en las falanges puede ser til para evaluar el riesgo de fractura y los cambios de la densidad sea relacionados con la menopausia.
Marcadores metablicos

Algunas variables ultrasonomtricas del hueso (velocidad del sonido, atenuacin ulCuadro 11.7. Factores clnicos predictivos de la osteoporosis
Factores de riesgo Edad > 51 aos Peso < 70 Kg Aos de fertilidad < 32 aos Nacidos vivos > 2 Presencia de 1 factor de riesgo Sensibilidad 91,9 % Especificidad 15 % Valor predictivo positivo 66,6 % Valor predictivo negativo 50 % Presencia de 2 factores de riesgo Sensibilidad 62,7 % Especificidad 70 % Valor predictivo positivo 79,9 % Valor predictivo negativo 50,3 %
Datos tomados de Diez A, Puig J, Nogues X et al. Screening for osteoporosis risk by clinical factors in women following physiologic menopause. Medicina Clnica 1998; 110:121.

La menopausia aumenta significativamente los marcadores metablicos de la actividad sea, incluso dentro de los primeros dos aos posmenopusicos. Los ms usados son la hidroxiprolina, la deoxiprolina, la piridinolina y la deoxipiridinolina en la orina, que son marcadores de la reabsorcin sea; y la osteocalcina srica, que es un indicador de la actividad osteoblstica. 73, 77, 83 Los marcadores metablicos de la actividad sea pueden utilizarse para valorar la efectividad de los estrgenos en el tratamiento de la osteoporosis. La eliminacin urinaria de la deoxiprolina y la osteocalcina del suero disminuyen significativamente los 6 primeros meses del THR y luego se mantienen estables. 84
TRATAMIENTO

El sndrome posmenopusico es una insuficiencia ovrica primaria, pero se discute mucho la relacin riesgo beneficio del THR. Muchas mujeres pueden vivir ms de tres dcadas despus de la menopausia y debe decidirse si se someten a un THR, con

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sus riesgos y beneficios; o si se utilizan otras medidas teraputicas para evitar el riesgo de osteoporosis, fracturas, enfermedad cardiovascular y una variedad de problemas fsicos y psicolgicos. El dficit estrognico posmenopusico produce varias alteraciones fisiolgicas que mejoran con el THR. Por otra parte, existen evidencias de que el THR puede prevenir o disminuir el riesgo de fracturas osteoporticas, disminuir la frecuencia de carcinoma de colon y es posible que mejore la evolucin de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, el estudio de la WHI 2 hall un mayor riesgo de enfermedad coronaria, carcinoma de la mama, accidente vascular enceflico y trombosis venosa profunda en las pacientes que utilizaron la combinacin de estrgenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, comparadas con las que usaron placebo. Antes del estudio de la WHI, se fue generalizando la idea de que los estrgenos disminuan el riesgo de enfermedad coronaria y que podan utilizarse en la prevencin primaria de esta alteracin. Esta idea, su efectividad en la disminucin del riesgo de fracturas osteoporticas y la mejora de los sntomas del dficit estrognico, determinaron que aumentara progresivamente el nmero de mujeres con THR y la prolongacin de su uso. 14, 85 En pases desarrollados, el 50 % de las mujeres menopusicas consideraba que necesita tratamiento para sus sntomas, el 42 % haba utilizado THR, el 68,3 % lo mantena a los dos aos y el 27 al 31 % lo mantena de forma prolongada. 40, 41, 86 Es evidente que los resultados del estudio de la WHI y la recomendacin de no utilizar el THR para prevenir las complicaciones crnicas de la menopausia modificarn significativamente las indicaciones del THR. El mayor porcentaje de abandono del THR se produca durante los primeros seis meses de tratamiento y los factores ms relacionados con la duracin del tratamiento eran la edad temprana de la menopausia, el momento de la consulta inicial y la aceptacin sin reservas por parte de la paciente. 40, 41, 86, 87 El temor al cncer, los efectos secundarios y el sangramiento vaginal inaceptable

eran las principales causas de abandono del tratamiento. Doren y colaboradores, 88 hallaron que el tratamiento continuo tena iguales resultados que el secuencial en la mejora de los sntomas, pero era ms aceptado que el secuencial y ms efectivo para evitar la prdida de la masa sea; incluso sta poda aumentar luego de 1 a 2 aos de tratamiento. El sangrado vaginal inaceptable era causa de abandono del tratamiento en 24 % de las mujeres con esquemas cclicos, mientras que slo el 3 % de las pacientes con esquemas continuos abandonaban el tratamiento por esta causa.
Indicaciones del tratamiento hormonal de remplazo

Varios factores deben considerarse en la indicacin del THR. Deben valorarse los riesgos y beneficios del tratamiento prolongado, la intensidad de los sntomas, su mejora con el tratamiento y los beneficios que la mujer espera obtener. Es incuestionable que el estudio de la WHI cambiar significativamente las indicaciones del THR en los prximos aos, al considerar que no se debe utilizar la combinacin de estrgenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona para la profilaxis de las complicaciones crnicas de la menopausia. Por el momento, existen muchas interrogantes sobre la conveniencia del tratamiento hormonal de los sntomas menopusicos y es de esperar una reduccin drstica de su utilizacin y un aumento de las medidas teraputicas alternativas para el tratamiento de los sntomas y las complicaciones crnicas de la menopausia. 89, 90 En realidad, la informacin que se le daba a la paciente menopusica dejaba mucho que desear, an en pases altamente desarrollados. En un estudio multinacional europeo, se hall que 1/3 de las mujeres perimenopasicas y el 13 % de las postmenopusicas usaban THR. No obstante, casi la mitad de las pacientes no haba discutido sus sntomas con sus mdicos y las 2/3 partes de ellas consideraban que necesitaban ms informacin sobre el THR. 91, 92 El es-

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tudio mostr claramente la necesidad de aumentar la comunicacin mdico-paciente y los programas de educacin pblica que dieran ms informacin a la mujer y le permitieran tomar una decisin ms juiciosa con respecto al THR. Es muy interesante el hecho que antes del estudio de la WHI era mayor el uso de THR entre las mujeres mdicos. El 55,2 % de las mujeres mdicos lo haba usado y el 41,2 % mantena el tratamiento, la mayora por ms de 5 aos. 93 El estudio de la WHI no aconseja utilizar el THR para prevenir las complicaciones crnicas de la menopausia. No obstante, el estudio se limita a la investigacin de la combinacin de 0,625 mg diarios de estrgenos conjugados y 2,5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona y no se sabe si ocurre igual con otras dosis, otros regmenes teraputicos, otras preparaciones hormonales o con el tratamiento estrognico de remplazo en mujeres sin tero. En todo caso, queda claro que antes de indicar un THR, la mujer debe ser informada adecuadamente de sus riesgos y beneficios; as como, de la magnitud en que algunos beneficios y riesgos no estn totalmente aclarados. 2, 94, 95 Existen efectos beneficiosos del THR aceptados por la mayora de los autores y que constituan indicaciones del mismo antes del estudio de la WHI. Por el contrario, se discute su utilidad y conveniencia en otras alteraciones de la mujer menopusica (cuadro 11.8). La enfermedad cardiovascular es una de las mayores causas de muerte en la mujer postmenopusica y se ha sealado que la menopausia favorece la aterognesis a travs de una serie de cambios vasculares y metablicos. Los estrgenos son reconocidos como potentes agentes antiaterognicos, por mecanismos que involucran su efecto sobre los lpidos y otros mecanismos 96-98 (cuadro 11.9). Debido a la accin antiaterognica de los estrgenos, se pens que el THR poda disminuir el riesgo de enfermedad coronaria, posiblemente debido a su efecto favorecedor del perfil lipdico. No obstante, las investigaciones son contradictorias y, aunque

Cuadro 11.8. Efectos del tratamiento con estrgenos en la menopausia

Efectos aceptados o beneficiosos Prevencin y tratamiento de la osteoporosis Disminucin del riesgo de fracturas Mejora de la inestabilidad vasomotora (oleadas de calor) Alivio de la dispareunia Mejora esttica de la cara y la mama Disminucin del riesgo de cncer de coln Menos riesgo de cncer endometrial con el tratamiento combinado Discutidos o adversos Aumento del riesgo de enfermedad coronaria Mayor riesgo de cncer de mama Aumento del riesgo de accidente vascular enceflico Aumento del riesgo de trombosis venosa profunda Mejora de la evolucin de las alteraciones afectivas y cognitiva en la mujer postmenopusica con Alzheimer y con demencia vascular Antagonismo de la accin osteoportica de la levotiroxina en pacientes hipotiroideas tratadas con hormonas tiroideas

mltiples observaciones epidemiolgicas apoyan el concepto de que los estrgenos tienen un efecto beneficioso que disminuye el desarrollo y progresin de la aterosclerosis coronaria, otros estudios no aconsejan su utilizacin en la prevencin de la enfermedad coronaria. 2, 96-100 El estudio de la WHI demostr un mayor riesgo de enfermedad coronaria en las pacientes que utilizaron el THR, comparadas con las que utilizaron placebo (164 vs 122 con riesgo de 1,29). Estos hallazgos sugieren que los mecanismos que determinan la accin cardiovascular del THR son complejos y multifactoriales y obligan a precisar si los progestgenos anulan los efectos beneficiosos antiaterognicos y sobre el metabolismo lipdico atribuidos a los estrgenos. Ettinger y colaboradores, 101 compararon la mortalidad y las causas de muerte en mujeres posmenopusicas con THR prolongado (promedio de uso 17,1 aos), con las de mujeres de la misma edad que no lo

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Cuadro 11.9. Mecanismos antiaterognicos de los estrgenos

Lipdicos Aumentan la HDL-colesterol y disminuyen la LDL-colesterol No Lipdicos Disminuyen o bloquean Insulinorresistencia Fibringeno Viscosidad plasmtica Factor VII de la coagulacin Inhibidor del activador del plasmingeno Expresin de molculas de adhesin Agregacin plaquetaria Reactividad plaquetaria y de los monocitos Presin arterial sistmica Proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares Accin paradjica vasoconstrictora de la acetilcolina Accin oxidante Respuesta adrenrgica Bloquean los canales de Ca2+ y los receptores 2, lo que disminuye la respuesta adrenrgica Aumentan o promueven Vasodilatacin arterial dependiente del endotelio en los vasos perifricos Sntesis de las prostaciclinas Integridad de las clulas endoteliales Normalizan Acciones biomecnicas cardiovasculares. Lo que normaliza el aumento de la contractilidad ventricular y posiblemente la relajacin que se produce en la menopausia

Efectos beneficiosos del tratamiento hormonal de reemplazo Osteoporosis

usaban. Los autores hallaron una reduccin significativa de la mortalidad en pacientes con THR, debido principalmente a una reduccin de la mortalidad por enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares. La mortalidad por cncer fue similar en ambos grupos, aunque las posmenopusicas que usaban estrgenos tenan ms mortalidad por cncer de mama y menos por cncer de pulmn. Sin embargo, el estudio de la WHI hall un nmero mayor de fallecidos por enfermedad coronaria en las pacientes con THR comparadas con las que utilizaron placebo, con un riesgo de 1,18 (33 casos vs 26 casos).2

Con el envejecimiento de la poblacin ha aumentado el gasto social debido a la osteoporosis. Las pacientes posmenopusicas que usan estrgenos tienen menos riesgo de fractura. Los resultados son similares cuando se usan estrgenos slo o asociados a progestgenos, en mujeres mayores o menores de 75 aos y en fumadoras o no. 102 Riggs y colaboradores, 103 demostraron que en pacientes posmenopusicas con osteoporosis los estrgenos normalizaban en 1 a 4 semanas el aumento de la reabsorcin sea, eliminando as el principal factor causante de la alteracin. El THR en forma prolongada es efectivo para la prevencin de la osteoporosis menopusica y disminuye significativamente las fracturas vertebrales y del esqueleto axial. 104 En el estudio de la WHI, se hall un riesgo de fractura de 0,76 en las pacientes que utilizaron THR (650 pacientes con THR vs 788 pacientes con placebo). 2 No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual la deprivacin estrognica produce la prdida sea durante la menopausia. Se ha sealado que el IGF-I es el factor regulador local de la actividad de los osteoblastos y que una de sus protenas transportadoras, la protena-4 transportadora de los factores de crecimiento con accin insulnica (IGF-BP4), acopla el IGF-I y suprime su actividad biolgica. La actividad de la IGF-BP4 es inhibida por el E2 y estimulada por la PTH. Por tanto, es posible que el E2 pueda suprimir el efecto inhibidor de la PTH sobre la actividad osteoblstica, inhibiendo el incremento de IGF-BP4 inducido por la PTH. 105 Cauley y colaboradores, 106 hallaron que las mujeres mayores de 75 aos de edad tratadas con estrgenos y que comenzaron a usarlos dentro de los primeros 5 aos de menopausia, tienen un riesgo menor de fractura de la cadera, de la mueca y de las vrtebras que las que nunca lo usaron. El antecedente de haber utilizado los estrgenos durante 10 aos al inicio de la menopausia no tena un efecto sustan-

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cial en el riesgo de fractura en las menopusicas de edad avanzada, ya que una vez suspendido el THR se restablece un patrn de prdida sea similar a la observada durante los primeros cinco aos de inicio de la menopausia.107 Estos resultados sugieren que para la proteccin contra las fracturas los estrgenos deben usarse precozmente y mantenerse por largo tiempo en la menopausia. Los estrgenos conjugados en dosis pequeas de 0,25 mg diarios en las mujeres con menopausia posquirrgica no previenen la prdida sea durante el primer ao; pero al final del segundo ao producen una aumento de la masa sea a los niveles previos al tratamiento y con posterioridad aumentan significativamente la densidad sea. La excrecin urinaria de deoxiprolina y la osteocalcina srica disminuyen significativamente durante los 6 primeros meses del tratamiento y luego se mantienen estables. 84 En mujeres histerectomizadas y ooforectomizadas sin THR, comparadas con las tratadas, se produce un incremento de la fosfatasa alcalina del suero, de la PTH y de la interleucina-1 (IL-1) y la IL-6, lo que sugiere que los esteroides ovricos participan en la modulacin de la produccin de interleucinas que pueden regular por accin local la reabsorcin sea. 108, 109
Sexuales y genitourinarios

La dispareunia, la disminucin de la libido y la satisfaccin sexual mejoran notablemente con el THR. La mejora del trofismo y la lubricacin genital es importante para aliviar los sntomas sexuales. De hecho, el THR es ms efectivo en la mejora de los sntomas sexuales que en la de los psicolgicos y sta es ms evidente en la menopausia quirrgica que en la natural. 110
Psicolgicos

En la posmenopausia, las infecciones recurrentes del tracto urogenital pueden ser prevenidas y/o tratadas con estrgenos. El tratamiento sistmico con estrgeno puede aliviar la disuria, la polaquiuria y la nicturia. El tratamiento local es efectivo en la vulvovaginitis atrfica. No existen suficientes evidencias de que el tratamiento estrognico pueda curar la incontinencia de estrs, pero su combinacin con un -adrenrgico es til en el manejo de esta alteracin. Posiblemente, la mejor indicacin de los estrgenos en el tratamiento de los desrdenes urinarios posmenopusicos sea como coadyuvante de los otros mtodos de tratamiento, como la psicoterapia, otros medicamentos y la ciruga. 110

El tratamiento con estrgenos puede mejorar significativamente la calidad de vida de la mujer posmenopusica. Las perimenopusicas y posmenopusicas con THR tienen un ndice de depresin y de ansiedad menos intensos que las no tratadas. Estos hechos indican que los ndices de ansiedad y depresin empeoran con la deprivacin de estrgenos y mejoran con el THR. 56, 111-115 Adems, es posible que el THR ayude a mantener la funcin cognitiva en la mujer posmenopusica. Estas mujeres tienen mejores resultados en las pruebas de lenguaje, de memoria, de razonamiento abstracto y de la capacidad de memoria verbal, que las que no usan THR . 56, 116, 117 En mujeres con menopausia quirrgica y natural, se produce una disfuncin subclnica en las funciones cognitivas y afectivas que mejoran con THR y algunas mujeres con demencia senil mejoran su funcin afectiva y cognitiva con el THR.56, 118 Por otra parte, aunque se ha sealado que los estrgenos disminuyen el riesgo de enfermedad de Alzheimer y que pueden mejorar las alteraciones cognitivas en estas pacientes, otras investigaciones niegan estos efectos. 8 119, 120 El autor realiz un estudio para detectar las alteraciones de la memoria en 120 mujeres posmenopusicas y su respuesta al THR. Se explor la memoria con la prueba de Benton (Fig. 11.7) y la prueba de dgitos (Fig. 11.8). La depresin se investig con la prueba de depresin de Sung (Fig. 11.9). Adems, se les realiz la prueba del Miniexamen mental (Fig. 11.10), que valora la orientacin, la memoria inmediata, la atencin, la capacidad de hacer clcu-

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los, la memoria mediata y el lenguaje. Todas las pruebas se realizaron antes y despus de un ao con THR y todas demostraron un efecto positivo del THR sobre estos parmetros, que miden actividades del sistema nervioso central. No obstante, la serie es pequea para sacar conclusiones definitivas y la accin del THR sobre las funciones cognitivas es muy discutida. 56, 121, 122
Otros

El THR no aumenta ni evita el incremento de la grasa corporal que se produce en la postmenopausia temprana. Sin embargo, mejora el cambio androide de la distribucin de la grasa, debido a la acumulacin central de sta. 123, 124 No obstante, el aumen-

to de la actividad fsica es recomendable para prevenir el aumento de la grasa corporal propio de la edad media de la vida. 125 El E2 disminuye los niveles de insulina y aumenta la relacin pptido C/insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, pero no durante la prueba endovenosa. Estas alteraciones sugieren un efecto favorable en el metabolismo de la glucosa que, probablemente, requiere de la participacin de algn factor gastrointestinal. 126, 127 Segn Palin y colaboradores, 128 las pacientes diabticas reciben aproximadamente un 30 % menos THR que las pacientes no diabticas en el Reino Unido, lo que parece estar en relacin con las preocupaciones de las pacientes sobre los efectos metablicos del THR.

Fig. 11.7. Prueba de Benton. El THR aument significativamente el nmero de paciente con resultado superior.

Fig. 11.8. Prueba de Dgitos. Despus del THR aument el nmero de pacientes que recordaban ms dgitos y tenan un resultado superior.

Fig. 11.9. Prueba de Depresin de Sung. El THR aument el nmero de pacientes sin depresin y disminuy significativamente los pacientes con depresin severa.

Fig. 11.10. Miniexamen mental. Despus del THR aument significativamente el nmero de pacientes que realizaban la prueba sin errores.

386

El THR mejora la cicatrizacin, la delgadez y la funcin de barrera de la piel de la mujer posmenopusica. Las cremas de estriol al 0,3 % y las de estradiol al 0,01 % pueden mejoran los sntomas del envejecimiento de la piel en las mujeres perimenopusicas. 129-132
Complicaciones del tratamiento hormonal de reemplazo

Enfermedad coronaria

Los estrgenos no se deben administrar de rutina a las mujeres menopusicas, pues son productos extremadamente potentes, metablicamente activos y tienen efectos sobre mltiples tejidos y funciones del organismo. Por tanto, el mdico que los indica debe conocerlos y valorar los beneficios y los riesgos de su utilizacin (cuadro 11.10). Cuadro 11.10. Complicaciones y efectos secundarios de los estrgenos
Objetivos Enfermedad coronaria Trombosis venosa profunda Accidente vascular enceflico Hiperlipemia Hipertensin arterial Carcinoma de endometrio Defecto del metabolismo de los folatos Alteracin de la sntesis heptica de protenas Disfuncin heptica Amenorrea posterior a su uso Lactancia defectuosa Cloasma Eritema nodoso Litiasis de la vescula biliar Aumento de peso Adenocarcinoma vaginal (dietilestilbestrol) Subjetivos Depresin Nerviosismo Mareos Nuseas Vmitos Aumento del apetito Fatiga Edema Hipersensibilidad de las mamas Dolores de espaldas Calambres abdominales Fotosensibilidad

El infarto del miocardio es ms frecuente en hombres que en mujeres premenopusicas. A los 25 a 30 aos de edad el predominio masculino es de 7:1, pero a los 70 a 80 aos la incidencia es aproximadamente igual en ambos sexos. 133 Por otra parte, las enfermedades cardiovasculares son responsables de aproximadamente el 50 % de la mortalidad total en la mujer, considerados todos los grupos de edades. Estudios epidemiolgicos y experimentales han demostrado que los estrgenos tienen una accin directa sobre la pared vascular, que tienen efectos hemodinmicos y que modifican el metabolismo de las lipoprotenas involucradas en el proceso de aterosclerosis. No obstante, el efecto cardiovascular de los estrgenos es muy discutido y slo podr demostrarse definitivamente con estudios prospectivos controlados. 98, 134-140 Resulta difcil individualizar la participacin de los estrgenos en el proceso de la aterosclerosis, pues en el mismo intervienen factores no modificables, como la edad y una probable predisposicin gentica. Adems, estos factores pueden ser influidos por diferentes circunstancias ambientales muy variables y susceptibles de ser modificadas. Los factores modificables son comunes a ambos sexos, aunque pueden tener caractersticas particulares en la mujer, como el consumo excesivo de cigarrillos en las mujeres que usan anticonceptivo, la dislipidemia, la hipertensin arterial y la diabetes mellitus, entre otros factores. En el cuadro 11.11 se relacionan los factores de riesgo de enfermedad vascular ms frecuentes en mujeres argentinas menopusicas, segn un estudio realizado por Etchegoyen y colaboradores. 137 La menopausia es considerada un marcador del final de la proteccin natural contra la enfermedad coronaria. La disminucin de la HDL-colesterol y el aumento de triglicridos, de la LDL-colesterol y de la presin arterial, son los factores de riesgo coronario y de enfermedad cerebrovascular ms importantes en la menopausia. 33, 109, 113 En mujeres posmenopusicas, la frecuen387

Cuadro 11.11. Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular ms frecuentes en la postmenopausia

Factor Baja actividad fsica Trastornos nerviosos Obesidad Antecedente familiar cardiovascular Hipertensin arterial Otros % 87 67 64 38 33 < 10

comunicado que el THR puede reducir un 25 a 50 % el riesgo de enfermedad coronaria, 14, 33, 35, 144-146 el estudio de la WHI hall un riesgo de enfermedad coronaria mayor en las pacientes con THR comparadas con las que reciban placebo (riesgo 1,28 y 164 pacientes vs 112 pacientes). Por el momento, despus del estudio de la WHI, no es aconsejable utilizar el THR en la profilaxis de las complicaciones coronarias.
Hiperlipemia

Segn Etchegoyen GS, Ortiz D, Goya RG et al. Assessment of cardiovascular risk factors in menopausal Argentinian women. Gerontology 1995; 41: 166.

cia de placas arteriales en el doppler carotdeo es mayor en las que no tienen THR (73 %), que en las que lo utilizan (33 %). 6, 141 Algunos autores han hallado concentraciones menores de E2 en premenopusicas con enfermedad coronaria (287,8 109 pmol/L), comparadas con mujeres premenopusicas controles (408,9 141 pmol/L), y consideran que la disminucin de E2 tal vez sea un factor adicional en la patognesis de la enfermedad coronaria en la mujer premenopusica.115 Sin embargo, algunos autores consideran que la menopausia no es un factor de riesgo independiente de riesgo cardiovascular.142 Los estrgenos aumentan la vasodilatacin arterial dependiente del endotelio en los vasos sanguneos perifricos (hiperemia reactiva); pero no la que no depende del endotelio, como la inducida por nitroglicerina. Es posible que esta accin pueda mediar un efecto directo de los estrgenos en la funcin cardiovascular, adems del efecto debido a las modificaciones que producen en el metabolismo de las lipoprotenas.111, 143 Los progestgenos, particularmente los derivados 17a 19-noresteroides, tienen un efecto dosis dependiente que reduce el efecto til de los estrgenos sobre las lipoprotenas. No obstante, no parecen afectar el efecto antiaterognico de los estrgenos, incluso si existe un patrn aterognico de las lipoprotenas.34, 144 El efecto cardiovascular del THR es muy discutido y aunque diversos estudios han

Los trastornos del metabolismo de los lpidos son ms frecuentes en los hombres que en las mujeres premenopusicas. Para explicar esta diferencia sexual se ha sealado, tanto un efecto protector de los estrgenos, como un efecto perjudicial de los andrgenos. Sin embargo, el problema no es tan simple, pues en el metabolismo de los lpidos intervienen otros factores que son determinantes en algunos pacientes, como los hbitos alimentarios, el estrs y el estilo de vida, entre otros. Los estudios de la accin de los estrgenos sobre el metabolismo de los lpidos son contradictorios. Los estrgenos, en las dosis utilizadas habitualmente para tratamiento anticonceptivo o de remplazo hormonal, pueden producir un aumento de la concentracin srica de los triglicridos. Por otra parte, algunos autores no hallan una relacin significativa entre el E2, la HDL-colesterol, la LDL-colesterol, los triglicridos y la presin arterial diastlica. 135 Por el contrario, otros investigadores hallan que la menopausia puede disminuir los niveles de HDL-colesterol y aumentar el colesterol total, la LDL-colesterol, los triglicridos y la relacin VLDL + LDL/HDL. 33, 35, 36 Los estrgenos pueden inducir una elevacin masiva de los triglicridos y del colesterol en las mujeres con trastornos del metabolismo lipdico. Con frecuencia, la alteracin es desconocida por la paciente y el tratamiento lo hace evidente. En mujeres normales, los estrgenos aumentan la concentracin sangunea de los triglicridos, aunque generalmente sus niveles se mantienen dentro de los lmites normales. La ma-

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yor parte de las mujeres no experimenta elevaciones masivas de los triglicridos durante el tratamiento estrognico; no obstante, elevaciones ligeras y prolongadas durante muchos aos pueden provocar una enfermedad cardiovascular.147 Los corticoides, los retinoides, los hipotensores (diurticos tiazdicos y bloqueadores no cardioselectivos), la ciclosporina, los anticonceptivos con mezclas de estrgenos y progestgenos y en menor medida los estrgenos naturales usados en la menopausia, pueden inducir hipertrigliceridemia en algunos pacientes y favorecer los fenmenos trombticos, la pancreatitis aguda o subaguda y la aterosclerosis. Si se reconoce alguna de esta alteracin, debe suspenderse el medicamento.148
Hipertensin arterial

Los estrgenos pueden producir una hipertensin arterial reversible. Son capaces de aumentar la produccin de angiotensingeno, o sustrato de la renina, por el hgado. El angiotensingeno, por accin de la angiotensinasa producida por el aparato yuxtaglomerular renal, es convertido en angiotensina I, un pptido de 10 aminocidos. Finalmente, la angiotensina I es convertida, por accin de la enzima convertidora presente en el endotelio vascular pulmonar, en un pptido de 8 aminocidos, la angiotensina II. La angiotensina II es una potente sustancia vasoconstrictora y tambin estimula la secrecin suprarrenal de aldosterona. Sin embargo, no hay una explicacin satisfactoria para el hecho de que slo llega a desarrollarse hipertensin arterial en un pequeo porcentaje de las mujeres con elevacin de angiotensina II.24, 143
Procesos tromboemblicos

mo pulmonar (riesgo 2,13) en las pacientes con THR comparadas con las que utilizaban placebo (70 pacientes vs 31 pacientes). Adems, el estudio de la WHI hall una mayor frecuencia de trombosis venosa profunda (riesgo 2,07 y 115 vs 52 pacientes) y de accidente vascular enceflico (riesgo 1,41 y 115 vs 52 pacientes), en las 8 506 pacientes que utilizaron THR, comparadas con las 8102 que utilizaron placebo.2, 150 Bonduki y colaboradores,150 estudiaron el efecto del THR sobre la coagulacin, la antitrombina III, el tiempo de protrombina, el tiempo de trombina, el factor V, el fibringeno, el conteo de plaquetas y la lisis del coagulo. Excepto un descenso dentro de limites normales de la antitrombina III, los autores no hallaron otras alteraciones en estos parmetros que pudieran explicar la mayor frecuencia de alteraciones tromboemblicas en las pacientes que utilizaban THR.
Carcinoma de endometrio

Muchos estudios se han realizado desde que Inman y Vessey,149 alertaron sobre la posibilidad de una asociacin entre el consumo de estrgenos y el tromboembolismo pulmonar. Sin embargo, los resultados de las investigaciones posteriores son contradictorios. Por su parte, el estudio de la WHI mostr un riesgo mayor de tromboembolis-

Es probable que el mecanismo general por el cual las hormonas aumenten el riesgo de cncer sea actuando sobre la divisin celular, su diferenciacin y sobre el nmero de clulas susceptibles de degeneracin. En el endometrio, los sexoesteroides tienen un marcado efecto en la divisin celular. Los estrgenos estimulan la mitosis, mientras que los progestgenos tienen un efecto opuesto. El riesgo de cncer endometrial aumenta con la menopausia tarda, el tratamiento con estrgenos y con la obesidad. Por el contrario, disminuye, con la multiparidad y con el uso de anticonceptivos orales.151 Se ha sealado que los riesgos de cncer endometrial aumentan en proporcin directa con la duracin de la accin estrognica sin accin opositora de los progestgenos y que es probable que el riesgo pueda neutralizarse con la administracin de un progestgeno.152 El estudio de la WHI, con la combinacin de estrgenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, no hall un aumento de la frecuencia de carcinoma endometrial con el THR (riesgo 0,83 y 22 pacientes vs 25 pacientes).2, 153

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Carcinoma de mama

El cncer de mama es una neoplasia hormonalmente sensible y sus factores de riesgo tienen gran relacin con la historia ginecolgica de la mujer (cuadro 11.12). No se conoce el mecanismo por el cual los factores de riesgo modulan la susceptibilidad para el cncer de mama. El carcinoma de mama comienza en los conductos lobulares terminales o en los lbulos tipo I, que son las estructuras ms indiferenciadas de las mamas de las nulparas. 154 Estudios epidemiolgicos y experimentales indican que el desarrollo de malignidad en la glndula mamaria depende de la exposicin a un estmulo carcinognico qumico o por radiacin y que las transformaciones neoplsicas requieren que la glndula tenga un grado de desarrollo especfico, relacionado con la edad al momento de exponerse al agente. En la rata, la mayor susceptibilidad para la transformacin neoplsica se produce cuando la mama est indiferenciada y tiene gran poder de diferenciacin, como en la rata virgen. La glndula mamaria diferenciada de la rata que ha parido, o se ha tratado con hCG, tiene menos posibilidades para desarrollar un tumor. El efecto hormonal en la divisin de las clulas epiteliales de la mama de la mujer no embarazada no es tan claro como su accin sobre el endometrio, pero los estrgenos y progestgenos parecen estimular la mitosis. Probablemente, el aumento del tiempo de exposicin de la mama a los esCuadro 11.12. Factores de riesgo de cncer de mama
Aumentan riesgos Nuliparidad Maternidad tarda Menarquia temprana Menopausia tarda Historia familiar de cncer de mama Disminuyen riesgos Maternidad temprana Menarquia tarda Menopausia temprana Hipogonadismo

trgenos y progestgenos explique el mayor riesgo de cncer de mama inducido por la menarquia temprana y la menopausia tarda; y el menor riesgo en caso contrario. Por su parte, el embarazo pudiera disminuir el nmero de clulas mamarias susceptibles de sufrir degeneracin neoplsica. 151 En las pacientes que slo usan estrgenos, aumenta el riesgo de carcinoma in situ de la mama. Este riesgo puede ser el doble en mujeres que lo han utilizado ms de 10 aos, comparadas con las que no lo han usado. 155 Tradicionalmente no se indica THR a la mujer menopusica con antecedente de cncer de mama, pues se considera que puede favorecer el desarrollo de un carcinoma oculto o de una nueva tumoracin. 156, 157 En los ltimos aos gan terreno el criterio de que el pequeo riesgo de neoplasia de mama asociado al THR era sobrepasado por los beneficios de los efectos favorables sobre las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis. 7, 158-160 Sin embargo, el estudio del la WHI hall un riesgo de 1,26 para el carcinoma invasivo de mama con el THR (166 pacientes vs 124 pacientes), lo que unido al aumento del riesgo de enfermedad coronaria determin no aconsejar el THR en la profilaxis de las complicaciones crnicas de la menopausia.
Carcinoma de colon

Aunque se ha sugerido que el THR se asocia con un mayor riesgo de cncer del recto, la mayora de las investigaciones actuales niegan esta posibilidad. 161 Al parecer, la menopausia y las caractersticas menstruales no parecen influir en el riesgo de cncer colorrectal, aunque la multiparidad parece tener un efecto protector. 162, 163 El plipo adenomatoso del colon y del recto es considerado una lesin precancerosa, pero su incidencia no se relaciona con la paridad, los abortos, el uso de contraceptivos orales, ni con el THR. Todos estos hallazgos parecen descartar la relacin del cncer de colon y el THR.163 Por el contrario, el estudio de la WHI hall un riesgo menor de carcinoma de colon en las pacientes con THR (riesgo 0,63 y 46 pacientes vs 67 pacientes).2

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Carcinoma de ovario

Recientemente Lacey y colaboradores,164 hallaron 329 pacientes con cncer de ovario en un estudio realizado en 44 241 mujeres menopusicas y un aumento significativo del riesgo de cncer de ovario en las mujeres que usaban THR slo con estrgenos. El riesgo aumentaba particularmente en las mujeres que haban recibido los estrgenos por un tiempo mayor o igual que 10 aos.
Otras

tudio multifactorial, realizado por Luoto y colaboradores,168 se hall que la mayora de las pacientes con THR eran de reas urbanas, tenan mayor nivel educacional y eran ms delgadas que las que no tenan THR. En muchos casos, estas diferencias estn ms relacionadas con el estilo de vida que con el THR, que tal vez tenga un efecto favorable en las medidas corporales de la mujer posmenopusica.48, 147, 168, 169
Medidas teraputicas Ejercicios y dieta

Los estrgenos producen una gran variedad de efectos en el organismo. La gastritis es un motivo frecuente de interrupcin del tratamiento, por lo que se recomienda su consumo con los alimentos y en horarios nocturnos. La aceptabilidad del parche de estrgeno transdrmico es alta (78,7 %), aunque puede producir irritacin de la piel y el 17 % de las pacientes abandona el tratamiento por este motivo. 165 El tratamiento con estrgenos puede elevar los niveles de PRL en la mujer menopusica, desde valores promedios de 5,3 1,4 ng/mL, hasta valores de 12,6 7,1 ng/mL, pero no se conoce la importancia de este hecho. 166 Los estrgenos aumentan la predisposicin a la formacin de clculos biliares, la frecuencia de ictericia colosttica y pueden producir un sndrome microhemangioptico por su accin vascular. Se ha sealado que pueden aumentar la frecuencia del sndrome microhemangioptico urmico, con la formacin de trombos en los vasos pequeos del rin y anemia microhemangioptica. 1 Las posmenopusicas con THR tienen mayor frecuencia de dolores de espaldas (48 %), que las que no los usan (42 %), lo que se ha intentado explicar por un efecto hormonal sobre los ligamentos y las articulaciones. 167 Muchas mujeres aquejan aumento de peso durante el THR. Aunque en realidad, adems de las hormonas, el porcentaje de grasa corporal, el ndice de masa corporal y la relacin cintura/cadera son influidos por factores sociodemogrficos (rea urbana o rural) y por el estilo de vida (dieta, cigarro, actividad fsica y uso de alcohol). En un es-

Con la edad aumenta la grasa corporal total y central, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y metablica. Este efecto es mayor en mujeres y est muy relacionado con la disminucin de la actividad fsica y el sedentarismo. Un cambio del estilo de vida que disminuya el estrs, aumente la actividad fsica con ejercicios programados y una dieta adecuada, es til para evitar el efecto de la edad sobre la grasa corporal; as como, para disminuir otros factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como el colesterol total, la LDLcolesterol, los triglicridos, la hipertensin arterial y los niveles de glucosa. 170, 171 Adems, la dieta adecuada en calcio y el ejercicio fsico son factores importantes en la prevencin de la osteoporosis. 172 Debe tenerse en cuenta que las dietas para reducir el colesterol srico deben mantener un nivel adecuado de calcio en los alimentos ingeridos, o administrar un suplemento de Ca2+ para evitar agravar la osteoporosis posmenopusica.173 Es recomendable eliminar el hbito de fumar, disminuir el estrs, evitar las ropas calurosas, dormir en cuarto fro, y evitar el alcohol, las comidas condimentadas y los lquidos calientes para aliviar las oleadas de calor. 174, 175 La oleada de calor puede disminuir o acortarse respirando profunda y calmadamente. Se ha sealado que los fitoestrgenos alivian los sntomas menopusicos. Sin embargo, los estudios realizados con alimentos y suplementos con alto contenido de soja han sido contradictorios y se requieren ms investigaciones para preci-

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sar el efecto de los fitoestrgenos en la menopausia. 176, 177

Vitamina D y calcio

La vitamina D regula la homeostasis mineral sea a travs de metabolitos activos, como: el 1,25 dihidroergocalciferol (1,25(OH)2-D2), un precursor de la vitamina D de origen vegetal derivado del ergosterol, y el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2-D3), un precursor de la vitamina D de origen animal originado del 7-dehidrocolesterol. La efectividad de la vitamina D y sus metabolitos activos en el tratamiento de la osteoporosis se debe a su capacidad de aumentar los niveles de Ca2+ y de fosfatos, aumentando su reabsorcin intestinal. La osteopenia menopusica no se debe a un dficit de vitamina D, de Ca2+, ni de fosfatos. Tampoco la vitamina D aumenta la densidad sea en la menopausia. No obstante, en los ancianos pueden producirse deficiencias sutiles de vitamina D y de Ca2+ por una disminucin de la ingestin de los alimentos adecuados, de la exposicin a la luz solar y por una menor eficiencia de la absorcin intestinal de Ca2+ y fsforo. Estas deficiencias pueden explicar la capacidad de la vitamina D y del calcio suplementario para mejorar la densidad sea en esta poblacin. 178 La administracin de estrgenos en la posmenopausia se asocia a un aumento del transporte de Ca2+ intestinal, debido posiblemente a un aumento de la produccin renal de metabolitos activos 1,25-(OH)2 de la vitamina D. Aunque no se ha hallado disminucin de 1,25-(OH)2-D3 en la menopausia, la mayora de los estudios hallan una merma del transporte intestinal del Ca2+, que puede revertirse con la administracin de este metabolito. Por otra parte, se ha descrito una disminucin de la reabsorcin intestinal, de la resistencia hstica y de la acumulacin de los metabolitos de la vitamina D en el hueso, a medida que avanza la edad. La vitamina D se administra en dosis de 2 000 a 5 000 U diarias, junto con 1 a 2 gramos de calcio elemental, controlando las dosis segn la calcemia. Las dosis farmacolgicas de vitamina D estimulan la diferencia-

cin osteoblstica y/o su actividad, pero tambin tiene un efecto estimulador del nmero y actividad de los osteoclastos, con riesgo de hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis. 179
Estrgenos y progestgenos

El THR puede hacerse slo con estrgenos, generalmente en la mujer histerectomizada, o combinando el estrgeno con un progestgeno. Puede administrarse por va oral, transdrmica o local y en forma continua o cclica. Los esquemas varan segn el tipo de estrgeno y de progestgeno utilizado, las dosis, y las vas y el tiempo de administracin. Los esquemas cclicos tienen dosis fijas o variables de estrgenos y las posibilidades de combinacin son mltiples. El cuadro 11.13 muestra los esquemas de THR ms utilizados. Es necesario aclarar que su seleccin depende de la preferencia y la tolerancia de la paciente, la presencia del tero y los deseos de sangramiento, entre otros factores. Por otra parte, no son una indicacin rutinaria en la menopausia y debe hacerse una valoracin cuidadosa de los riesgos y los beneficios. Luego del estudio de la WHI no es recomendable su utilizacin en la profilaxis de las complicaciones crnicas de la menopausia. El estudio de la WHI no emite un criterio sobre la utilizacin del THR para el tratamiento de los sntomas menopusicos por un perodo corto; sin embargo, el riesgo combinado de enfermedad coronaria y trastorno tromboemblicos se presenta antes del ao y obliga a evaluar cuidadosamente el riesgo absoluto de estas alteraciones y los beneficios que la paciente puede obtener con el tratamiento. Por el momento, el estudio de la WHI ha generado muchas dudas sobre la conveniencia del THR y parece sensato utilizar medidas alternativas cuando ello sea posible. Los estrgenos y los progestgenos pueden administrarse por va oral o transdrmica y pueden mejorar los sntomas climatricos en el 69,3 al 88,0% de las pacientes, sin diferencias significativas en la tolerancia de los protocolos continuos y cclicos. El trata-

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Cuadro 11.13. Esquemas de tratamiento hormonal de reemplazo ms utilizados

Continuos Estrgenos oral o transdrmico Estrgenos conjugados 0,625 mg/diarios Estradiol 50 g/diarios Valerianato de estradiol 2 mg/diarios Estrgenos combinados con progestgenos Estrgeno oral o transdrmico + progestgeno en igual forma Cclicos Dosis fija de estrgeno Estrgeno 28 das + progestgeno los ltimos 10-12 das del ciclo Dosis variable de estrgenos Dosis habitual de estrgeno, con reduccin de la dosis los ltimos 6-7 das del ciclo + progestgeno los ltimos 10-12 das del mes Estrgenos ms usados Estrgenos conjugados 0,625 mg/diarios Estradiol 50 g/diarios Valerianato de E2 2 mg diarios Progestgenos ms usados Acetato de medroxiprogesterona 5-10 mg/diarios Acetato de noretistestosterona 1-2 mg/diarios oral 170-350 mg/diarios transdrmico Dihidrogesterona 20 mg/diarios

miento continuo, combinado con progestgenos, previene la hiperplasia endometrial que produce el tratamiento con estrgenos sin oposicin. 169, 180 El acetato de medroxiprogesterona en dosis de 2,5 mg diarios, durante 7 a 10 das, en rgimen secuencial, puede no ser adecuado para evitar los cambios hiperplsicos del endometrio en algunas pacientes. 181 La aceptacin del THR es de 48 a 64 %, luego de 5 aos de tratamiento. La aceptacin es menor en mujeres con tero y con edad ms avanzada al iniciar el tratamiento. La cefalea y la migraa pueden ser ms frecuentes en mujeres con tero y con tratamiento secuencial con estrgeno y progestgeno, que entre las mujeres histerectomizadas con tratamiento estrognico continuo sin oposicin. 182 El THR no garantiza la anticoncepcin en mujeres perimenopusicas que todava menstran y debe indicar-

se a la mujer que use algn anticonceptivo de barrera.181 Los esquemas que usan estrgenos equinosconjugados(0,625mg/diarios)yE2 (50g/diarios), cclicos o continuos, por va oral o transdrmica, tienen efectos similares sobre los patrones hormonales. Disminuyen la FSH y la LH, aumentan el E2, la E1 y la SBG, y no modifican los niveles de T, de A, ni de DHEA-S.181 Se ha comparado el patrn de sangramiento vaginal y la seguridad de los esquemas continuos con parches transdrmicos que combinan 50 g diarios de E2 y 170 a 350 mg diarios de acetato de noretistestosterona, con el uso de parches de E2 y, secuencialmente, un parche con el progestgeno. Igualmente, con el uso combinado de parches de E2 y acetato de medroxiprogesterona por va oral 2,5 mg diarios 5 mg dos veces por semana, o con noretistestosterona 1 mg diario; y finalmente combinando los parches de E2 con 20 mg diarios de dihidrogesterona. La frecuencia diaria de las oleadas de calor disminuy ms del 90 %, independientemente del tipo o la forma de administracin del progestgeno. El 23 al 36 % de las mujeres presentaron efectos adversos y su frecuencia fue similar con todos los esquemas. Los efectos sobre las lipoprotenas fueron similares. El esquema continuo con parches de E2 y progestgenos puede ser conveniente en mujeres con intolerancia gstrica y que no desean sangrar todos los meses, mientras que el secuencial es preferible cuando el mdico y/o la paciente consideran conveniente el sangramiento mensual. 169, 183-186 Doren y colaboradores, 88 compararon un esquema cclico con 2 mg de valerianato de E2 diario + 5 mg de acetato de medroxiprogesterona durante los ltimos 12 das del mes, con un esquema continuo que administraba diariamente 2 mg valerianato de E2 + 1 mg de estriol + 1 mg de noretistestosterona. El tratamiento continuo tuvo mayor aceptacin que el secuencial. Nozaki y colaboradores,84 hallaron que dosis pequeas de estrgenos conjugados, 0,25 mg diarios, no prevenan la prdida sea que se produca durante el primer ao

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en las mujeres con menopausia posquirrgica. Sin embargo, al final del segundo ao, la densidad sea aumentaba a los niveles pretratamiento y aumentaba significativamente despus de dos aos de ooforectomizadas. Es probable que este esquema con dosis bajas de estrgenos sea til en pacientes ooforectomizadas que requieren THR durante varios aos. Es posible que los progestgenos antagonicen los efectos beneficiosos cardiovasculares de los estrgenos.187-189 Para atenuar este efecto negativo de los progestgenos, algunos autores han utilizado ciclos continuos con 50 g diarios de E2 transdrmico durante 2 a 3 meses, aadiendo 2,5 mg diarios de acetato de noretistestosterona los ltimos 12 das de cada ciclo. En el 61 % de las pacientes se produca el sangramiento, el 8 % sangraba durante la administracin del estrgeno y el 13 % durante la administracin del progestgeno.188 Este esquema puede ser una opcin vlida; sin embargo, no ha sido evaluado adecuadamente.
Andrgenos

aument significativamente la densidad sea de la columna vertebral, comparada con sus niveles pretratamiento. En el grupo sin andrgeno, aumentaba la HDL-colesterol y disminua la LDL-colesterol. En el grupo con andrgenos, el colesterol total, la HDLcolesterol y los triglicridos disminuan significativamente. Las oleadas de calor, la sequedad vaginal y el insomnio mejoraban significativamente con ambos tratamientos. Los autores no hallaron reaccin heptica adversa ni intolerancia, en ningn grupo de tratamiento.
Bifosfonatos

Est bien documentada la disminucin de los andrgenos en mujeres con menopausia natural y quirrgica. Estos cambios pueden asociarse con varios efectos negativos en el metabolismo seo y con las alteraciones en la esfera psicosocial y sexual de la mujer menopusica. Los andrgenos tal vez aumenten algunos efectos favorables del THR, pero an es poca la informacin que existe para tomar una decisin adecuada sobre su uso en forma prolongada, pues se desconocen muchos aspectos fisiolgicos y se han hecho pocos estudios bien diseados sobre el tema.190, 191 Los andrgenos se han usado por va oral y en forma de parches transdrmicos que liberan 1 a 2 mg diarios de testosterona. Watts y colaboradores,192 compararon un esquema con 1,25 mg/diarios de estrgenos conjugados slo y combinados con 2,5 mg diarios de metiltestosterona durante dos aos. Ambos esquemas prevenan la prdida del tejido seo de la columna y de la cadera, pero la combinacin con andrgeno

Los bifosfonatos evitan la prdida de la masa sea producida por la menopausia y pueden prevenir la osteoporosis y las fracturas. El tratamiento cclico con etindronato mejora la masa sea de la columna, pero sus efectos sobre las fracturas no estn bien establecidos. 172, 180 Los bifosfonatos de nueva generacin mantienen la microarquitectura del hueso. Los ms utilizados son el alendronato y el risendronato. El alendronato es un aminobifosfonato que en dosis de 5 mg diarios durante 3 aos, aumenta 0,3 a 4 % la densidad sea de la columna vertebral, del cuello y el trocnter femoral y del cuerpo total; mientras que con un placebo se produce una prdida de 2 a 4% de la densidad sea en el mismo perodo.193 El alendronato disminuye durante 3 a 10 meses los marcadores de la reabsorcin y de la formacin sea. Las caractersticas del hueso permanecen normales y el medicamento es un medio no hormonal eficaz y seguro para prevenir la prdida sea en la posmenopausia temprana (Fig. 11.11). El risendronato en dosis de 5 mg diarios, por un perodo mayor de 3 aos, disminuye significativamente el riesgo de fractura vertebral inicial en la mujer menopusica osteoportica.194
Moduladores selectivos del receptor estrognico

Los denominados moduladores selectivos del receptor estrognico (SERM = del

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Fig. 11.11. El alendronato es un aminobifosfonato inhibidor de la reabsorcin sea mediada por los osteoclastos. Se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica y en otros estados con aumento de la reabsorcin sea.

ingls selective estrogen receptor modulator) reciben este nombre porque se unen a los receptores estrognicos y tienen efectos estrognicos en unos tejidos, mientras que bloquean sus efectos en otros. Los SERMs tienen efectos sobre el sistema nervioso central (SNC), el tracto gastrointestinal, los lpidos sricos y la densidad sea. Su mayor ventaja en el tratamiento de la osteoporosis menopusica es su eficacia para prevenir el cncer de la mama, en contraposicin con el efecto de los estrgenos. Sus principales desventajas son la exacerbacin de los sntomas menopusicos y, al igual que los estrgenos, el riesgo de trombosis venosas y embolismo pulmonar. Los SERMs cambian la configuracin del receptor estrognico y su efecto sobre la transcripcin de los genes parece ser hstico especfico y, por tanto, responsable de la variabilidad en sus acciones clnicas y en las respuestas observadas durante su uso. 180, 195-197 El raloxifeno fue el primer SERM utilizado en la prctica clnica. Es un derivado

del benzotiofeno cuya unin al receptor estrognico induce cambios conformacionales en regiones del receptor responsables de su accin(Fig. 11. 12). El raloxifeno tiene accin agonista estrognica sobre el hueso y el metabolismo lipdico; y accin antiestrognica en el tejido reproductivo, tales como la mama y el tero, aunque tiene poca accin sobre el endometrio posmenopusico. Es una alternativa al THR en la prevencin de la prdida sea de la mujer posmenopusica y generalmente se administra en dosis nica de 60 mg diarios, adicionando un suplemento de calcio a la dieta. 198-203
Otros medicamentos

La tibolona en dosis de 2,5 mg/diarios puede mejorar los sntomas menopusicos, la disminucin de la libido y la irritabilidad en la mujer menopusica. 180, 204-206 La melatonina se ha involucrado en la regulacin de varios procesos biolgicos en el ser humano, como el sueo, el crecimiento tumoral y el envejecimiento. Se considera que puede estar implicada en algunas alteraciones frecuentes en la menopausia, como el insomnio, el cncer de mama y el envejecimiento general. Por otra parte, se ha demostrado su efecto favorable sobre el sueo. No obstante, su indicacin rutinaria en la menopausia no parece justificada y debe valorarse su indicacin207 (Fig. 11.13). El tamoxifeno tiene un efecto protector de la masa sea y puede aumentar la densidad sea de la columna 1,4 %; mientras que con placebos se produce un decrecimiento

Fig. 11.12. El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno que acta como un modulador selectivo del receptor estrognico (SERM). Tiene accin agonista estrognica sobre los huesos y en el metabolismo de los lpidos. Por el contrario, tiene accin antagonista de los estrgenos en los tejidos reproductivos, como la mama y el tero.

395

Las sales de flor han demostrado un efecto estimulador directo de la formacin del hueso, pero las dosis deben ser moderadas y la duracin del tratamiento limitada a 2 y 3 aos para evitar daar la calidad del hueso nuevo. Otros agentes, como los factores de crecimiento, los derivados de la silicona y las sales de estroncio se ensayan en el tratamiento de la osteoporosis. 172
Fig. 11.13. La tibolona es un esteroide sinttico usado en el tratamiento de los sntomas vasomotores de la menopausia. Tiene accin estrognica, progestagnica y andrognica dbil. MENOPAUSIA PRECOZ

Concepto y epidemiologa

de 0,7 % en el mismo perodo de tiempo. Carece de efectos significativos sobre la densidad sea del fmur y disminuye los niveles de fosfatasa alcalina y fosfatos sricos; as como, la eliminacin urinaria de hidroxiprolina y calcio. Su efecto sobre la osteoporosis es similar al del calcio y menor que el de los estrgenos y el de los bifosfonatos208 (Fig. 11.14). La calcitonina es una alternativa en el tratamiento de la osteoporosis menopusica, pero su efecto sobre la incidencia de fracturas, su efectividad y seguridad a largo plazo requieren evaluacin. El magnesio participa en la regulacin del transporte activo del Ca2+. La administracin de hidrxido de magnesio por un perodo mayor de 2 aos, puede mejorar el aumento de la densidad sea y los ndices de prevencin de fractura. 209 La ipriflavona es un derivado de las isoflabonas que, en dosis de 200 mg tres veces al da, puede prevenir la prdida sea de la fase temprana de la menopausia. Su efecto se asocia a una disminucin del recambio seo. 210

La menopausia precoz, temprana, o prematura, es la cesacin de la menstruacin antes de los 40 aos de edad, producida por diversas causas que depletan la poblacin de folculos ovricos. Aproximadamente del 1 al 3 % de las mujeres puede tener una falla ovrica prematura. 211, 212 Se han sealado diversos factores asociados a la menopausia prematura natural, como el hbito de fumar, la edad de la menopausia materna, la paridad, la clase social y el consumo de carne y de alcohol. 213 El hbito de fumar es el factor de riesgo ms reconocido y acta independientemente de la paridad, del peso, de las variables nutricionales y de las condiciones sociales. 214, 215 Las mujeres con ovulacin incesante (menarquia 11 aos, ciclos ms cortos y menos embarazos con nios vivos); y con operaciones plvicas, incluidas la ooforectoma unilateral y la cesrea, tienen una deplecin ms rpida de los ovocitos y ms probabilidades de menopausia precoz que las mujeres con ciclos ms largos y aos de anovulacin por los embarazos y por el uso de anticonceptivos orales. 216 Si la ciruga

Fig. 11.14. El citrato tamoxifeno es un antiestrgeno no esteroideo que inhibe competitivamente la unin del estradiol a los receptores estrognicos de alta afinidad. Dependiendo de las condiciones y la especie, puede actuar como un agonista parcial o completo, o como un antagonista de los estrgenos.

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reductiva de la masa ovrica se realiza por una patologa ovrica (poliquistosis ovrica, tumor o quiste) aumentan los riesgos de menopausia temprana. No ocurre as cuando se realiza por un embarazo ectpico, lo que sugiere que la alteracin ovrica puede ser la causa primaria de la deplecin folicular. 217 Las mujeres con menopausia natural entre los 40 a 44 aos de edad tienen ms riesgos de mortalidad por cncer y es posible que tengan ms riesgos de enfermedad cardiovascular que las mujeres que menstran hasta los 50 aos. La menopausia precoz quirrgica tratada no tiene ms riesgo de enfermedad en la vejez que las mujeres que menstran a los 50 aos. 218-220
Etiologa

Las causas de menopausia precoz son variables. Las causas de la falla ovrica prematura pueden ser genticas, autoinmune, iatrognicas y ambientales. 221 Algunas, como la ciruga, las radiaciones y los quimioterpicos, son evidentes. Otras causas, como las autoinmunes y el sndrome de los ovarios resistentes son menos evidentes y ms difciles de diferenciar de la menopausia precoz natural222, 223 (cuadro 11.14). Las causas congnitas de fallo ovrico habitualmente producen una amenorrea primaria, pero algunas pacientes pueden reglar durante algn tiempo antes de que aparezca definitivamente la amenorrea secundaria. Consideraremos brevemente algunos Cuadro 11.14. Causas de menopausia precoz
Congnitas Disgenesia gonadal Sndrome de los ovarios resistentes Adquiridas Menopausia precoz natural Quirrgica Autoinmune Quimioterapia Postinfecciosa Txica Radiaciones Sndrome de los ovarios resistentes

aspectos inmunolgicos de la menopausia precoz. La inmunidad est involucrada en la falla ovrica prematura (FOP) y, por tanto, en la menopausia precoz. De hecho, los trastornos inmunolgicos pueden ser la causa ms importante de menopausia prematura. No obstante, se desconoce la fisiopatologa, la frecuencia y la potencial reversibilidad de la ovaritis autoinmune. Fenichel y colaboradores, 224 hallaron anticuerpos antiovricos en el 58,6 % de las pacientes con falla ovrica prematura (27/46); y un aumento de la IgG (20/27), de la IgM (9/27) y de la IgA (8 /27). Las tres subclases de inmunoglobulinas aumentaban significativamente en el FOP, comparado con mujeres jvenes frtiles normales. En el 45 % de las pacientes con anticuerpos antiovricos, se halla un segundo factor inmunolgico. En 12 de 42 pacientes hallaron algn anticuerpo contra la tiroperoxidasa, la adrenal, los islotes pancreticos, la paratiroides, el ADN o contra el msculo liso. No hallaron aumento de los anticuerpos antiovricos en mujeres con menopausia a edad normal, ni en las que tenan antecedente de biopsia ovrica. En cuatro pacientes, ocurrieron embarazos espontneos durante el tratamiento con estrgenos, incluidas tres con anticuerpos antiovricos. En pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES), se ha descrito un sndrome inmunoendocrinolgico caracterizado por aumento de la hCG en el 23,8 %, anticuerpos antiovricos en el 26,7 %, anticuerpos antiendometriales en el 40 % y elevacin del marcador ovrico tumoral CA-125 en el 32,5 % de las pacientes.225 Estos hallazgos pueden explicar la falla ovrica, pero tambin en el 26 % de las pacientes premenopusicas con LES tratadas con ciclofosfamida puede producirse una falla ovrica. El riesgo depende de la dosis del frmaco y aumenta con la edad de la paciente.226 En algunas pacientes con FOP pueden participar factores genticos que afectan las ltimas etapas de la maduracin del ovocito y la funcin ovrica, daando las hormonas gonadotrpicas y/o sus receptores.227 En muchas pacientes estos factores genti-

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cos son determinantes. 219 En realidad, la FOP es un sndrome muy heterogneo y para conocer con precisin su patogenia es necesario mejorar nuestros conocimientos sobre los mecanismos que regulan la formacin de las clulas germinales, su migracin, su proliferacin, su meiosis y la participacin de factores autocrinos/paracrinos que controlan la maduracin del ovocito y su supervivencia.
Caractersticas clnicas

En general, los sntomas son similares a los descritos en la menopausia normal. Pero existen particularidades relacionadas con la causa de falla ovrica. Algunas mujeres con menopausia prematura pueden embarazar espontneamente despus del diagnstico y del THR. Incluso, se les ha hecho seguimiento folicular durante varios meses y se ha detectado crecimiento folicular espontneo, se ha puncionado el folculo, aspirado el vulo y se ha logrado el embarazo con tcnica de inyeccin intracitoplasmtica del espermatozoide (ICSI). 3, 228, 229 Anasti y colaboradores, 4 hallaron que en el 67 % de las pacientes con menopausia precoz, la densidad sea del cuello femoral era menor de 1 DS que en el grupo de referencia con menopausia normal, incluso cuando sta se mide dentro de los dos primeros aos de su diagnstico. El 47 % tena disminucin de la densidad sea del cuello femoral, a pesar de que el 87 % haba acudido al mdico y tena THR al menos de forma intermitente. Comparadas con las mujeres con menopausia normal y fractura, las mujeres con menopausia prematura tienen mayor frecuencia de fracturas de la cadera a menor edad, menos peso corporal y menor densidad sea en la columna, el fmur proximal y en el radio. En contraposicin, las mujeres con menopausia tarda tienen un aumento significativo de peso y de la densidad sea de la columna, comparadas con las que tienen la menopausia a la edad habitual.
Diagnstico

y su estado funcional, que son importantes para la mujer que desea embarazo. En la prctica clnica, generalmente son estudiadas con el programa indicado a la mujer con amenorrea, ms que con el indicado a la mujer menopusica. Desde el punto de vista hormonal, las pacientes con falla ovrica prematuro pueden dividirse en dos grupos: pacientes sin actividad folicular ovrica, y pacientes con reserva en la actividad folicular ovrica(cuadro 11.15). Las diferencias hormonales determinadas por la actividad folicular son importantes para interpretar los resultados de los exmenes indicados en pacientes con menopausia precoz. Sin embargo, no hay diferencias significativas en la respuesta del E2 a altas dosis de hMG y todas las pacientes fallan al responder. Por tanto, estas investigaciones no son tiles para predecir la respuesta ovrica al tratamiento con altas dosis de hMG. Las mujeres con menopausia precoz tienen mayores valores de gonadotropinas. Los niveles de LH en la menopausia precoz son mayores (32,3 4,3 mU/mL) que las mujeres menopusicas en edad apropiada (19,2 2,4 mU/mL). Sin embargo, la frecuencia de los pulsos de esta hormona es similar en ambos grupos (22,1 3,0 pulsos/24 h vs 21,9 2,5 pulsos/24 horas)230 (Fig. 11.15). El tratamiento con estrgenos, cuando se alcanzan niveles de 100 pg/mL de E2 en sangre, disminuye los niveles de LH a 11,6 2,7 mU/mL en las menopusicas prematu-

Cuadro 11.15. Caractersticas hormonales de las pacientes con menopausia precoz

Sin actividad folicular Niveles de E2 < 50 pg/mL Niveles elevados mantenidos de FSH y LH Relacin FSH/LH 1 Con actividad folicular Episodios de aumento de E2 > 50 pg/mL Episodios de disminucin de FSH que coinciden con el aumento del E2 Episodios de relacin FSH/LH < 1
E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

Las investigaciones indicadas son similares que en la menopausia normal. Pero es necesario precisar la causa de la falla ovrica

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nstico de la ovaritis autoinmune, pero su valor en el diagnstico y tratamiento de esta alteracin necesita ser evaluado. 224
Tratamiento

Fig. 11.15. Diferencias en la secrecin de LH y FSH en la menopausia precoz y normal. Los niveles de gonadotropinas son mayores en pacientes con menopausia precoz. Datos tomados de: Santoro N, Banwell T, Tortoriello D et al. Effects of aging and gonadal failure on the hypothalamic-pituitary axis in women. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:732.

El tratamiento es similar que en la menopausia normal, pero es necesario tratar la causa, cuando se conozca y ello sea posible. Es obvia la necesidad de un tratamiento prolongado en la menopausia precoz para evitar las complicaciones severas que producira el hipogonadismo de largo tiempo de evolucin. Por otra parte, es necesario evaluar los riesgos y beneficios del THR prolongado en estas pacientes.
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ras y a 4,4 1,0 mU/mL en las menopusicas normales; y la amplitud de sus pulsos de 5,6 0,5 mU/mL a 2,3 0,5 mU/mL en las menopusicas prematuras, y de 3,6 0,4 mU/mL a 2,3 0,6 mU/mL en las mujeres con menopausia a la edad habitual. 230 Por su parte, la FSH tiene niveles de 71,1 9,4 mU/mL en la menopausia prematura y es suprimida con E2 a 18,0 4,1 mU/mL. En la menopausia a la edad habitual sus niveles son de 45,9 6,0 mU/mL y caen con E2 a 10,3 2,0 mU/mL. Estas diferencias sugieren que con la edad disminuye la secrecin de gonadotropinas por un trastorno secretorio hipotalmico y/o hipofisario230 (Fig. 11.16). Finalmente, los anticuerpos antiovricos pueden ser un buen marcador para el diag-

Fig. 11.16. Comportamiento de las gonadotropinas en la menopausia Durante el Tratamiento Hormonal de Remplazo. Los valores de FSH y LH son mayores y disminuyen menos con el tratamiento en la menopausia precoz. Datos tomados de: Santoro N, Banwell T, Tortoriello D et al. Effects of aging and gonadal failure on the hypothalamic-pituitary axis in women. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:732.

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ENDOMETRIOSIS
EPIDEMIOLOGA ETIOLOGA Flujo menstrual retrgrado Diseminacin por va hemtica o linftica Cambios metaplsicos en el epitelio celmico Mayor invasividad de las clulas endometrisicas Factores de crecimiento celular Factores predisponentes Factores predisponentes inmunolgicos Factores predisponentes genticos ANATOMA PATOLGICA CUADRO CLNICO INFERTILIDAD ASOCIADA Oclusin y adherencias Anticuerpos contra las clulas endometriales Exceso de prostaglandinas Aumento de macrfagos en el lquido peritoneal Esteroidognesis defectuosa Afectacin de la fertilizacin Aumento de la concentracin de hierro en el fluido peritoneal Mayor frecuencia de abortos Disfuncin ovulatoria Hiperprolactinemia DIAGNSTICO TRATAMIENTO Tratamiento mdico Danazol Gestrinone Anlogos de la Gn-RH Combinacin de medicamentos Otros medicamentos Tratamiento quirrgico BIBLIOGRAFA

La endometriosis es la presencia de estroma y de glndulas endometriales fuera de la cavidad uterina. El endometrioma, o tejido endometrial funcionante situado fuera de la cavidad uterina, es menos comn que la endometriosis. La endometriosis tiene una evolucin imprevisible y es difcil establecer un pronstico de su evolucin, pues puede permanecer asintomtica o tener un curso progresivo o regresivo.1, 2 El tejido endometrial ectpico est localizado con mayor frecuencia en el peritoneo de la cavidad pelviana y/o en el ovario. Puede estar situado en otros sitios de la cavidad abdominal o torcica, la vagina, las cicatrices abdominales o perineales, la mucosa nasal, la vejiga, el colon y el intestino delgado. Puede hallarse incluso en hombres sometidos a tratamiento con estrgenos.3
EPIDEMIOLOGA

La endometriosis es una enfermedad estrgeno dependiente propia de la edad reproductiva. Es ms frecuente en nulparas y en mujeres con un slo parto, en las de

raza asitica o con el pelo de color rojo, en las que tienen una frecuencia menstrual menor e igual que 27 das o reglas de larga duracin, con ciclos ininterrumpidos durante muchos aos, en las que usan dispositivos intrauterinos durante largo tiempo, en las que practican ejercicios fsicos intenso durante la menstruacin, y en las que padecen de alergia y de dismenorrea primaria. Se ha comunicado que el hbito de fumar y el uso de anticonceptivos hormonales pueden tener un efecto protector.4-8 Puede hallarse tejido endometrial ectpico en el 8 al 12 % de las mujeres y en el 40 al 70% de las pacientes infrtiles.8-10 Es el hallazgo ms frecuente en la laparoscopia de pacientes infrtiles sin causa aparente (27,7% de las alteraciones), seguida de las adherencias pelvianas (20,8 %), y de las enfermedades inflamatorias pelvianas ligeras (6,2 %). Puede hallarse endometrioma ovrico en el 24 % de los quistes ovricos,11 y lesiones de endometriosis en el 38 al 64 % de las mujeres que se realizan una laparoscopia

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ginecolgica diagnstica o por dolores pelvianos crnicos. Por otra parte, el 79,4 % de las laparoscopias quirrgicas se realizan para tratar lesiones de endometriosis. 12-15 Algunos autores, 16, 17 consideran que la forma ligera de endometriosis es una condicin natural e intermitente en toda mujer. No la consideran una enfermedad y la denominan endometriosis para diferenciarla de las lesiones ms severas, o enfermedad endometrisica propiamente dicha. Debe reservarse el nombre de enfermedad endometrisica para las pacientes en que el tejido endometrial tiene un comportamiento ms agresivo, cuando existe un endometrioma y/o el tejido endometrial penetra profundamente, ms de 5 mm por debajo de la superficie peritoneal.18
ETIOLOGA

Cuadro 12.1. Patogenia de la endometriosis

1. Flujo menstrual retrgrado 2. Diseminacin hemtica o linftica 3. Cambios metaplsicos del epitelio celmico 4. Mayor invasividad de las clulas endometrisicas 5. Factores de crecimiento celular: factor de crecimiento epidrmico (EGF), y factores de crecimiento con actividad insulnica (IGF) 6. Factores Predisponentes A. Inmunolgicos Anticuerpos contra el tejido endometrial, el tejido ovrico y los fosfolpidos Depresin inmunolgica por txicos, por medicamentos o por radiacin Aumento de interleucinas que regulan la formacin de aromatasas y promueven la neovascularizacin Disminucin de la poblacin de los macrfagos grandes o disminucin de su capacidad citotxica Produccin de citocinas por los linfocitos, que regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas endometriales B. Genticos Presentacin en varios miembros de una familia Las clulas HLA-B7 inhiben la citotoxicidad de los fagocitos naturales y facilitan el crecimiento del endometrio ectpico Cambios metaplsicos del epitelio celmico

Las causas de la endometriosis pueden ser mltiples y no son conocidas con exactitud. El cuadro 12.1 resume los principales factores que intervienen en la patogenia de la endometriosis.
Flujo menstrual retrgrado

El flujo retrgrado de tejido menstrual, a travs de las trompas de Falopio, puede explicar la implantacin de tejido endometrial ectpico en el ovario y en la cavidad abdominal. DHooghe y colaboradores, 19 han demostrado que la inyeccin intrapelviana de endometrio menstrual puede producir endometriosis en monos. Las pacientes con endometriosis tienen un patrn de actividad miomtrica con actividad retrgrada predominante, del cuello al fondo uterino, comparadas con las normales en las que predomina el patrn antergrado. sto facilita la siembra de tejido endometrial en la cavidad peritoneal. 20
Diseminacin por va hemtica o linftica

Algunos autores sealan la posibilidad de que un proceso metaplsico del epitelio que recubre los ovarios, o del peritoneo, pueda producir una endometriosis. 3, 21, 22
Mayor invasividad de las clulas endometrisicas

El flujo menstrual retrgrado no puede explicar la localizacin fuera de la cavidad abdominal de la endometriosis y para poder explicar la misma es necesario aceptar su diseminacin por va linftica o por va hemtica.

Las clulas endometrisicas peritoneales pueden tener una mayor invasividad que algunas clulas neoplsicas metastsicas, a diferencia de las clulas endometriales normales que no son invasivas. Esta invasividad tal vez contribuya a la patogenia de la endometriosis. Es posible que los niveles elevados de urocinasa y plasmingeno en el tejido endometrial ectpico estn relacionados con la naturaleza ms invasi-

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va del endometrio implantado en la cavidad endometrial. 3, 23

Factores de crecimiento celular

Las pacientes con endometriosis tienen mayor actividad proliferativa que las mujeres normales en las clulas endoteliales, las epiteliales y en las clulas estromales del endometrio. Ello facilita la supervivencia del endometrio en una localizacin ectpica. 24 Es posible que algunos de los factores que intervienen en el crecimiento celular, como el factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el sistema de los factores de crecimiento con accin similar a la insulina (IGF), puedan participar en la persistencia del tejido endometrial localizado fuera del tero. 25-27 Se ha demostrado que el fluido peritoneal tiene proteasas capaces de inactivar la protena fijadora de IGF (IGF-BP), ello aumenta la biodisponibilidad de IGF-I y facilita el crecimiento y la supervivencia de las clulas endometriales en la cavidad peritoneal. 28
Factores predisponentes

Como quiera que el reflujo menstrual es comn y que toda mujer puede presentar en algn momento de su vida tejido endometrial ectpico en la cavidad pelviana, se acepta la participacin de factores predisponentes, genticos o inmunolgicos, para que el tejido endometrial pueda desarrollarse fuera de la cavidad uterina. 29
Factores predisponentes inmunolgicos

Cada da aumentan los hallazgos que apoyan la participacin de mecanismos inmunolgicos, humorales y celulares, en la endometriosis. Sin embargo, no se conoce con exactitud la importancia de stos mecanismos, su modo de accin, ni si son causa o consecuencia de la endometriosis. Investigaciones realizadas en monos rhesus, irradiados o expuestos a txicos, han hallado que aumenta la frecuencia y la severidad de la endometriosis varios aos despus y que la inmunosupresin puede agravar la endometriosis natural en monos. 30 En el 40 al 60 % de las pacientes con endometriosis puede detectarse algn anticuer-

po contra el endometrio, el ovario y/o contra los fosfolpidos. 31-33 Por otra parte, se han detectado antgenos, con inmunogenicidad especfica y peso molecular entre 34 a 120 kd, particularmente de 64 kd, que tal vez sean importantes en la autoinmunidad endometrial en las pacientes con endometriosis. 34 En la endometriosis, el tejido endometrial, eutpico y ectpico, es bioqumicamente diferente del tejido endometrial de las mujeres normales. Se ha detectado en estos tejidos la presencia de P450 aromatasa (P450arom), capaz de convertir los andrgenos en estrgenos, lo que puede facilitar su implantacin ectpica. Como quiera que se ha demostrado una alta concentracin de interleucina 6 (IL-6) y de interleucina 11 (IL11), la expresin de la P450arom puede estar regulada por estas citocinas. 35 La interleucina 8 (IL-8), o factor angiognico derivado de los macrfagos, est aumentada en el fluido peritoneal de las pacientes endometrisicas y, es probable que promueva la neovascularizacin del tejido endometrial ectpico junto con otras citocinas. 36-39 Existen dos tipos de poblaciones de los macrfagos en el fluido peritoneal de pacientes con endometriosis. En pacientes con endometriosis severa, los macrfagos pequeos no difieren de los de las pacientes normales, pero est disminuido el porcentaje de macrfagos grandes con marcadores de la activacin de las clulas T CD-14. Es probable que la alteracin de la capacidad funcional de estas clulas contribuya al establecimiento de la endometriosis. 40 Estos hallazgos no han sido confirmados en otros estudios, que no hallan diferencias cuantitativas, pero s una disminucin de su capacidad citotxica en mujeres con endometriosis, debido posiblemente a un defecto funcional ms que cuantitativo. Es posible que la reduccin de las clulas T activadas sea importante en la disminucin de la citotoxicidad de las clulas asesinas naturales. 41, 42 Las clulas endometrisicas, estimuladas por la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral, sintetizan y secretan una protena que estimula la quimiotaxis de los

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monocitos y que puede participar en la atraccin de los macrfagos en la cavidad peritoneal de las mujeres con endometriosis. 43-45 Numerosos estudios se han realizado para caracterizar las subpoblaciones de linfocitos en el endometrio normal y en el endometrisico, utilizando anticuerpos monoclonales para identificar las clulas helper (CD-4), las clulas supresoras con actividad citoltica (CD-8), las clulas B (CD-22) y las clulas asesinas naturales (CD-56); as como, los marcadores de activacin de las clulas T (VLA-1). Estos estudios sugieren que los linfocitos secretan citocinas que regulan la proliferacin y la diferenciacin de las clulas endometriales. Investigaciones recientes demuestran que en el tejido endometrial ectpico existe una mayor concentracin de linfocitos esparcidos en el estroma, que en el situado normalmente. Adems, indican que esta mayor cantidad de linfocitos se debe a un aumento de clulas CD-4 y CD-8 y que una mayor cantidad de clulas T activadas presentes en el endometrio ectpico puede producir citocinas involucradas en el crecimiento y la diferenciacin de las clulas endometrisicas. 46, 47 El compuesto 2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-dioxn (dioxn) es un agente txico que afecta la accin de los estrgenos en los rganos reproductivos y deprime los mecanismos inmunolgicos. Rier y colaboradores, 48 en estudios realizados en monos rhesus, demostraron que el dioxn es capaz de producir endometriosis en el 43 al 71 % de estos animales, luego de 10 aos de exposicin. Esta frecuencia es mayor que el 30 a 33 % que presentan estos animales en condiciones naturales y no expuestos al txico. Es posible que el mecanismo de accin del dioxn sea a travs de la regulacin del crecimiento endometrial, mediado por las citocinas.49
Factores predisponentes genticos

lisis de las clulas endometrisicas quizs est bajo el control de molculas clase I expresadas por el sistema HLA, que envan una seal negativa para la lisis celular a las clulas asesinas naturales. Las clulas del endometrio con HLA-B7 son capaces de inhibir la citotoxicidad de las clulas fagocticas naturales. Por tanto, se discute si el crecimiento de tejido endometrial ectpico est bajo el control de factores genticos. 51-53
ANATOMA PATOLGICA

El diagnstico de la endometriosis requiere demostrar la presencia del estroma y de las glndulas endometriales en las lesiones sospechosas. Es conveniente recordar que los patrones morfolgicos del estroma y de las glndulas varan en algunas lesiones endometrisicas. La imagen laparoscpica tpica con ndulos de color azul oscuro de varios milmetros de dimetro, diseminados en la superficie ovrica o en la cavidad pelviana, es suficiente para hacer el diagnstico. Sin embargo, las adherencias y tractos fibrosos pueden ocultar las lesiones. Las lesiones antiguas pueden tener un color marrn y puede haber lesiones endometriales atpicas sin los colores caractersticos. Cuando las lesiones invaden la cpsula ovrica, pueden provocar la acumulacin de sangre y formar los quistes achocolatados o endometriomas.
CUADRO CLNICO

No se conoce con exactitud su mecanismo de accin, pero se ha comunicado la presencia de endometriosis en varios miembros de una misma familia.50 La resistencia a la

La endometriosis puede permanecer asintomtica o producir sntomas conocidos, como los dolores abdominales, los dolores irradiados a la espalda o a las piernas, la dismenorrea, la dispareunia, la infertilidad y la sensacin de inflamacin plvica. El grado de endometriosis no se relaciona con la frecuencia y la severidad de la dismenorrea, la dispareunia, ni con los dolores pelvianos no menstruales.54 Existen varias clasificaciones de la endometriosis, la ms utilizada es la clasificacin de la Sociedad Americana de Fertilidad (SAF), modificada con posterioridad (cuadro 12.2 y 12.3).

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Cuadro 12.2. Clasificacin de la endometriosis

P E R I T O N E O Endometriosis < 1 cm 1 Adherencias Laxa 1 Endometriosis O V A R I O S D I Adherencias D I Endometriosis D I Adherencia D I < 1 cm 2 2 Laxa 2 2 < 1 cm 2 2 Laxa 2 2 1-3 cm 2 Densa, obliteracin parcial del fondo de saco 2 1-3 cm 4 4 > 3 cm 3 Densa, obliteracin completa del fondo de saco 3 >3 cm o ruptura de un endometrioma 6 6

Densa, cubre parcial- Densa, cubre complemente el ovario tamente el ovario 4 4 >1 cm 4 4 6 6 Oclusin tubaria 6 6

T R O M P A S

Densa con distorsin Densa con oclusin tubaria tubaria 4 4 6 6

ESTADOS. Estado I (Ligero) 1-5 puntos. Estado II (Moderado) 6-15 puntos. Estado III (Severo) 16-30 puntos. Estado IV (Extenso) 31-54 puntos. Tomado de: American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil Steril 1979; 32:633.

La endometriosis puede producir sntomas menos especficos que dependen de la localizacin del tejido endometrial fuera de la cavidad abdominal, como: hemoptisis; hematuria; hemorragia subaracnoidea; derrame pleural, y ascitis. En las mujeres con ascitis y masas abdominales, es importante descartar la endometriosis, que puede confundirse con los procesos neoplsicos abdominales.55-57 De acuerdo con Christensen y colaboradores,58 los sntomas ms frecuentes de la endometriosis plvica son: la dismenorrea (91,8 %); la infertilidad (79,7 %); los dolores plvicos (70,9 %); las irregulari-

dades menstruales (46,3 %); la dispareunia (21,8 %), y la dificultad al defecar (12,8 %). La mayora de las lesiones de la endometriosis extraplvica se localiza en la pared abdominal, con mayor frecuencia en las cicatrices quirrgicas abdominales. Es importante su reconocimiento, ya que con la realizacin cada vez ms frecuente de la laparoscopia pueden aumentar las pacientes con estas lesiones. Generalmente consultan por una masa dolorosa atpica situada en una cicatriz quirrgica abdominal, umbilical, inguinal o perineal. La demora en el establecimiento de los sntomas despus de

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Cuadro 12.3. CLASIFICACIN REVISADA PARA LA ENDOMETRIOSIS DE LA SOCIEDAD AMERICANA DE FERTILIDAD (AFS) Nombre de la paciente _____________________________Fecha_________________ Estado (Mnimo) 1-5 Laparoscopia ________ Laparotoma ______Fotografa_____ Estado (Leve) 6-15 Tratamiento Recomendado:______________________________ Estado (Moderado) 16-40________________________________________________ Estado IV (Severo) > 40 ___________________________________________________ Total _____________________ Pronstico_____________________________________
P E R I T O N E O

ENDOMETRIOSIS Superficial Profunda

< 1 cm 1 2

1-3 cm 2 4

> 3 cm 4 6

O V A R I O S

D Superficial Profunda I Superficial Profunda

1 4 1 4 Parcial 4

2 16 2 16 Completa 40

4 20 4 20

OBLITERACIN FONDO DE SACO POSTERIOR ADHERENCIAS

1/3 Compromiso 1/3-2/3 Compromiso > 2/3 Compromiso 1 4 1 4 1 4 1 4 2 8 2 8 2 8 2 8 4 16 4 16 4 16 4 16

O V A R I O S

D Tenues Densas I Tenues Densas D Tenues Densas

T R O M P A S

I Tenues Densas

Tomado de Schenken R and Malinak L. Conservative surgery vs expectant management for the infertility patients with mild endometriosis. Fertil Steril 1982; 37:183. Acosta AA and Sueldo CE. Endometriosis. In: J Remohi, C Simn, A Pellicer and F Bonilla-Musoles Eds. Reproduccin Humana McGraw-Hill/Interamericana de Espaa 1996:171

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la operacin, promedio de 4,5 aos, contribuye a que no se piense en ella.59-61 La endometriosis puede producir un cuadro oclusivo cuando se localiza en el leon terminal, sangramiento rectal si se localiza en el colon, hematuria si se localiza en las vas urinarias y hemoptisis cuando est localizada en el pulmn. La endometriosis vesical puede presentarse de forma espontnea, formando parte de una endometriosis plvica, o presentarse despus de una cesrea por diseminacin iatrognica. Coincidiendo, o agravndose durante la menstruacin, se produce hematuria y sntomas de irritacin vesical, como el tenesmo, la disuria, la miccin imperiosa y la polaquiuria.
INFERTILIDAD ASOCIADA

Oclusin y adherencias

La oclusin de las trompas por tejido endometrisico y las adherencias que cubren y/o inmovilizan las trompas y los ovarios, son obstculos mecnicos que impiden el encuentro de los gametos.
Anticuerpos contra las clulas endometriales

En algunas pacientes con endometriosis, pueden desarrollarse anticuerpos contra las clulas endometriales o contra antgenos derivados de estas clulas. Es posible que estos anticuerpos tengan una reaccin cruzada contra las clulas endometriales normales, interfiriendo as la implantacin del embrin, aumentando los abortos espontneos y causando infertilidad. 62
Exceso de prostaglandinas

La causa de infertilidad en la endometriosis severa, con adherencias y oclusiones de las trompas, es fcil de entender. En las lesiones menos severas, sin adherencias ni oclusin de las trompas, es ms difcil explicar la causa de la infertilidad. Se han sealado varios factores que pueden explicar la infertilidad en pacientes con endometriosis, pero muchos de ellos no han sido demostrados convincentemente y se discute su participacin en la infertilidad(cuadro 12.4). Cuadro 12.4. Patogenia de la infertilidad en la endometriosis
Oclusin de las trompas y adherencias que bloquean y/o inmovilizan los ovarios y las trompas Anticuerpo contra las clulas endometriales Exceso de prostaglandinas que afecta la ovulacin y la movilidad de las trompas Aumento de macrfagos en el lquido peritoneal Esteroidognesis defectuosa Afectacin de la fertilizacin Aumento de la concentracin de hierro en el fluido endometrial, que afecta la reaccin acrosmica Mayor frecuencia de abortos Disfuncin ovulatoria Hiperprolactinemia

Se ha sealado que el exceso de prostaglandinas en el lquido endometrial puede afectar la ovulacin y la movilidad de las trompas. La endometriosis se asocia con frecuencia a la insuficiencia luteal, la anovulacin y al folculo luteinizado no roto. Se ha demostrado que las clulas de la granulosa folicular son morfolgicamente normales en pacientes con endometriosis, pero que est afectada la produccin de progesterona y de testosterona. 63, 64
Aumento de macrfagos en el lquido peritoneal

Los macrfagos en el lquido peritoneal tal vez fagociten o faciliten la lisis de los espermatozoides en las trompas de Falopio.
Esteroidognesis defectuosa

Las clulas granulosas de las pacientes con endometriosis tienen una esteroidognesis defectuosa, lo que puede afectar la maduracin del ovocito y explicar la disminucin de la fertilidad y la insuficiencia luteal en estas pacientes.65
Afectacin de la fertilizacin

Es muy discutida la posibilidad de que la endometriosis pueda afectar el proceso de fertilizacin y los resultados obtenidos

413

por diferentes autores son contradictorios. Se ha sealado que es posible que la endometriosis afecte el proceso de fertilizacin, como lo demuestra el menor nmero de embarazos en las pacientes con endometriosis tratadas con transferencia de gametos intratubaria (GIFT), comparadas con pacientes normales.66 Por otra parte, se ha comunicado que las pacientes con endometriosis tienen una frecuencia mayor de embriones con desarrollo anormal en la tcnica de FIV-ET, aunque estos resultados son negados por otros autores.67
Aumento de la concentracin de hierro en el fluido endometrial

anormal de la progesterona en los das 6 a 9 de la fase folicular y el crecimiento folicular lento o prolongado. 64 Cunha y colaboradores,73 hallaron insuficiencia luteal en el 78,9 % de las pacientes infrtiles con endometriosis, comparado con 42,9 % en las pacientes frtiles con endometriosis y 0 % en mujeres frtiles sin endometriosis.
Hiperprolactinemia

El aumento de la concentracin de hierro en el fluido endometrial de las pacientes endometrisicas afecta la reaccin acrosmica de los espermatozoides y tal vez participe en la gnesis de la infertilidad en estas pacientes. 68 Por otra parte, se ha demostrado que la incubacin de espermatozoides en el lquido peritoneal de pacientes con endometriosis, comparado con el obtenido en mujeres normales, inhibe la reaccin acrosmica espontnea e inducida, de manera significativa. Es posible que este mecanismo participe en la produccin de la infertilidad en las pacientes con endometriosis. 69
Mayor frecuencia de abortos

Algunas pacientes con endometriosis tienen niveles de PRL elevados y una respuesta exagerada de esta hormona a la estimulacin con Gn-RH y con la hormona liberadora de hormona tiroestimulante (TRH). De manera que, la hiperprolactinemia, tal vez participe tambin en la infertilidad de algunas de estas pacientes. 73, 74 Es evidente que existen muchos hechos discrepantes y poco conocidos en la patogenia de la infertilidad en la endometriosis y que se necesitan nuevos estudios que puedan aclarar la mayora de estas hiptesis.
DIAGNSTICO

Algunos autores han hallado una mayor frecuencia de abortos en pacientes con endometriosis. Sin embargo, otros niegan esta posibilidad. 70-72
Disfuncin ovulatoria

Las mujeres con endometriosis tienen tendencia a niveles menores de E2 y de LH, con folculos ms pequeos y ms numerosos en el momento del pico de LH. Esta disfuncin ovulatoria puede contribuir a la infertilidad en estas mujeres. Se han sealado diferentes alteraciones que pueden explicar esta disfuncin, como la disminucin del nmero de los receptores de la LH en los folculos ovricos, los patrones anormales en la liberacin de LH, la disminucin de la produccin de progesterona, la elevacin

La dispareunia y la dismenorrea son sntomas esenciales de la endometriosis. Su severidad no guarda siempre relacin con el grado de endometriosis y muchas pacientes permanecen asintomticas, a pesar del estado avanzado de diseminacin de la enfermedad. Los sntomas pueden ser constantes o intermitentes, pero suelen empeorar con la menstruacin. El cuadro clnico puede ser muy atpico, dependiendo de la localizacin de las lesiones. Pueden presentarse dolores lumbares, dolor o sangramiento rectal, hematuria, sangramiento vaginal poscoital, hemoptisis, pneumotrax, hemorragia subaracnoidea, oclusin uretral o intestinal y torsin de un quiste del ovario, entre otras alteraciones. 75, 76 En el examen fsico, puede detectarse nodularidad del ligamento tero sacro y quistes ovricos, estas alteraciones son ms fcilmente detectables si se realiza el tacto vaginal durante la menstruacin. Los ovarios y el tero pueden estar fijados por las adherencias. Pueden observarse ndulos azulados en la vagina o en cicatrices antiguas. Debe sospecharse la endometriosis

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en pacientes con lesiones en cicatrices quirrgicas abdominales y con antecedentes de intervencin ginecolgica. Pueden detectarse lesiones en el 36 % de las pacientes si el examen ginecolgico es realizado en el momento de la menstruacin, cuando es ms probable detectar la nodularidad, la endometriosis ovrica qustica y la obliteracin del fondo de saco. 77, 78 El diagnstico de endometriosis requiere la demostracin histolgica de la lesin. 79 La laparoscopia permite diagnosticar las lesiones abdominales. En las otras localizaciones es necesario realizar la urografa, el colon por enema o el ultrasonido ovrico para su diagnstico. 80, 81 La endometriosis peritoneal puede presentar varias imgenes en la laparoscopia, como: las lesiones cicatrizales o fibrticas blancas, marrn o negras; las vesculas blancas, claras, marrn o negras; las lesiones negras, amarillas, rojas planas, rojas elevadas y rojas polipoides; las adherencias peritoneales y ovricas; los parches de color amarillo-marrn; las bolsas peritoneales, y los cuerpos de psamomas.82, 83 Las lesiones en que ms se halla tejido endometrial son las lesiones pelvianas de color rojizo y los quistes achocolatados del ovario. En el 73 % de las lesiones pigmentadas del peritoneo y en el 56,4 % de las lesiones pigmentadas del ovario, se identifica tejido endometrial. Por otra parte, puede hallarse endometriosis en el 88,6% de las lesiones mltiples o con pigmentacin compleja de la pelvis. En las lesiones no pigmentadas, se demuestra tejido endometrial en el 12,0 %. De manera que, el diagnstico de endometriosis por visin laparoscpica slo tiene un margen de seguridad aceptable cuando se observan lesiones pigmentadas complejas, las otras lesiones requieren confirmacin histolgica.84 El 46,1 % de las pacientes con endometriosis demostrada en la laparoscopia tiene oclusin tubaria en la histerosalpingografa inicial y el 84,6 % tiene una elevacin de la presin de perfusin tubaria (576 264 mm de Hg), comparada con las normales (450 268 mm de Hg). 85

La prueba de la burbuja puede ser til. Para su realizacin se utiliza un sistema de irrigacin y aspiracin laparoscpica, irrigndose enrgicamente con una solucin salina o de Ringer lactato el fondo de saco de Douglas. En pacientes con endometriosis, hay una formacin excesiva de burbujas de apariencia jabonosa. La prueba tiene una sensibilidad de 100 % y una especificidad del 88 % y podra ser particularmente til en pacientes sin lesiones endometrisicas evidentes en la laparoscopia. En estas pacientes, una prueba positiva obligara a buscar las lesiones de endometriosis por otros mtodos, entre ellos, la biopsia. 86 El ultrasonido (US) puede mostrar vegetaciones en la cavidad de la vejiga endometrisica. 87 En el US transvaginal, se sospecha una endometriosis ovrica ante la presencia de un quiste con baja ecogenicidad homognea, con paredes engrosadas y con mrgenes irregulares. 88 La resonancia magntica nuclear (RMN) puede ser til en el diagnstico de las lesiones de endometriosis profunda y para evaluar los resultados del tratamiento. 89 Las lesiones qusticas ovricas cuando se realizan los estudios en T1 se observan como lesiones qusticas con sombras, celdas, o con un anillo de baja intensidad, que ayudan en el diagnstico. 89, 90 Su efectividad aumenta con las tcnicas de saturacin de la grasa, que permiten diferenciar el tejido graso del endometrisico en las lesiones menor o igual que 1 cm. 91 En aproximadamente la mitad de las pacientes con endometriosis, puede hallarse en el suero una inmunoglobulina G (IgG), capaz de unirse a protenas endometriales, a diferencia de las pacientes normales que slo la presentan en el 10 %. 92, 93 Los niveles de CA-125, glucoprotena antignica de alto peso molecular, pueden ser de utilidad en el diagnstico y la evolucin de la endometriosis, en la misma medida en que mejore la especificidad y la sensibilidad de los reactivos utilizados en su determinacin. Se ha sealado que pueden tener un 75 % de sensibilidad y un 83,3 % de especificidad en el diagnstico de la endometriosis. Sus valores caen durante el tratamiento con anlogos de la hormona libe-

415

radora de gonadotropinas (Gn-RHa), se elevan al suspender el tratamiento y pueden ser tiles para predecir la recurrencia en el 46,36 % de las pacientes.94 Otros autores, consideran poco til la determinacin de CA125 en el diagnstico y evolucin de la endometriosis.95-97 En otro enfoque, algunos autores consideran que los niveles de CA-125 son ms elevados en pacientes endometrisicas con adherencias y que durante el tratamiento con agonistas sus niveles se relacionan con los niveles de estradiol, ms que con la mejora de las lesiones endometrisicas. Por tanto, ms que un efecto teraputico del medicamento sobre la endometriosis, puede ser la consecuencia de su efecto sobre la supresin del ovario.98 Los niveles de CA-125 se elevan durante la menstruacin. Para algunos autores el hallazgo de nodularidad en el examen ginecolgico y la concentracin de CA-125 mayor que 35 U/mL, durante la menstruacin, pueden Cuadro 12.5. Tratamiento de la endometriosis
ESTADO Ligera Desea Embarazo

ser tiles en el diagnstico de la endometriosis profunda. 78

TRATAMIENTO

No se ha podido establecer un criterio unnime en el tratamiento de la endometriosis y la reaparicin de los sntomas por persistencia y/o recidivas de las lesiones es frecuente. Por otro lado, pacientes con endometriosis ligera, seguidas durante un ao sin tratamiento, tienen un porcentaje de embarazo similar a las tratadas. 99-104 El tratamiento debe individualizarse de acuerdo con la edad de la paciente, la severidad de los sntomas, la extensin de la enfermedad y el deseo de embarazo(cuadro 12.5). Como quiera que se han sealado factores inmunolgicos en la patogenia de la endometriosis, es posible que sean necesarias nuevas estrategias en su tratamiento que incluyan medicamentos moduladores o inmunosupresores. 105

No Desea Embarazo Mdico s sntomas (Danazol, GnRHa y gestrinone)

Expectante 6 meses Mdico (Danazol, Gn-RHa y gestrinone) Observacin 6-12 meses Segunda laparoscopia Ciruga conservadora o FIV-ET Danazol Ciruga conservadora s adhesin o endometrioma grande Observacin 6-12 meses Segunda laparoscopia Ciruga conservadora o FIV-ET Danazol preoperatorio Ciruga conservadora Danazol postoperatorio Observacin 6-12 meses Segunda laparoscopia FIV-ET

Moderada

Danazol y/o ciruga conservadora Histerectoma y ooforectoma

Severa

Danazol y/o ciruga conservadora Histerectoma y ooforectoma

Modificado de BA Littman and JS Robert. Endometriosis. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. KL Becker, Ed. JB Lippincott Company. Philadelphia 1990:819

416

El tratamiento mdico es eficaz, pero la mejora no siempre se mantiene al suspender el mismo y la ciruga tiene un 20 % de recurrencia de los sntomas a largo plazo. 106 El tejido endometrisico tiene niveles de receptores de estrgenos y progesterona menores que el endometrio uterino. Estos niveles pueden variar de un tejido a otro, lo que puede explicar la diferencia en la sensibilidad al tratamiento hormonal hallada en las pacientes con endometriosis. 107
Tratamiento Mdico

El tratamiento mdico est dirigido a suprimir la accin estrognica, eliminando la produccin de estrgenos ovricos o bloqueando su accin en los tejidos perifricos. Est indicado en lesiones ligeras o moderadas sin grandes adherencias, en pacientes sintomticas que no desean embarazo en ese momento y para facilitar la intervencin quirrgica. Rara vez es efectivo en el tratamiento de los endometriomas grandes y la presencia de sombreado en la RMN es de mal pronstico, pues est presente en el 95 % de los endometriomas ovricos que no responden al tratamiento. 108 El tratamiento hormonal no es un tratamiento para la causa de la enfermedad, ni est basado en los mecanismos de produccin de la endometriosis, pero puede mejorar el 72 al 93 % de las pacientes. Sin embargo, son frecuentes las recurrencias de los sntomas al suspender el tratamiento. 13 Otros autores no consideran muy efectivo el tratamiento con estos medicamentos. 109
Danazol

Fig. 12.1. El danazol es un andrgeno dbil derivado de la 17-etinil testosterona, con accin inhibidora de la hormona liberadora de gonadotropinas y, por tanto, de la secrecin de gonadotropinas. Es usado en el tratamiento de la endometriosis y la infertilidad asociada a esta alteracin. La supresin de la ovulacin y la menstruacin produce cambios atrficos en el endometrio, pues el danazol no tiene propiedades estrognicas ni progestacionales.

Es un derivado de la 17-etinil testosterona que puede mejorar los sntomas en el 72,7 al 85 % de las pacientes con endometriosis110 (figura 12.1). Es la droga ms utilizada para producir una seudomenopausia. Inhibe la liberacin cclica de gonadotropinas y de varias enzimas que intervienen en la esteroidognesis ovrica. Se une a los receptores de andrgenos, de progesterona y a la protena transportadora de sexoesteroides (SBG). Su efec-

to se debe al estado de hipoestrogenismo e hiperandrogenismo que provocan la involucin de las lesiones endometrisicas. Sin embargo, no se puede descartar una accin inmunolgica, ya que est demostrado que puede disminuir el receptor soluble de la IL-2 y las IL-6 e IL-1, elevadas en las pacientes con endometriosis Por otro lado, el efecto inmunolgico del danazol se aprovecha para suprimir los anticuerpos antiplaquetarios en la prpura trombocitopnica idioptica y en el lupus eritematoso sistmico. 111 El danazol puede tener algunos efectos inmunolgicos que no tienen los Gn-RHa. Est demostrado que es capaz de disminuir los niveles de CD-23, producido por la membrana de las clulas B activadas, y de otros autoanticuerpos en la endometriosis, como el CA-125. 112-114 Se utiliza por va oral, habitualmente en dosis de 600 a 800 mg diarios, fraccionados en dos dosis. Dosis menores de 400 mg diarios no producen una anticoncepcin efectiva. Es aconsejable comenzar su administracin despus de una menstruacin normal y utilizar un mtodo anticonceptivo de barrera durante los primeros meses de tratamiento, para descartar su ingestin durante el embarazo. 114, 115 Se han utilizado dosis de danazol de 50 mg/da, durante 9 meses slo, o combinado con Gn-RHa durante los tres primeros meses, con mejora de los sntomas dolorosos abdominales. Estas dosis no inhiben la

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ovulacin y es necesario el uso de algn mtodo anticonceptivo. 116-119 La droga provoca efectos colaterales, como: aumento de peso; engrosamiento de la voz; piel grasienta; acn; disminucin del tamao de las mamas; atrofia vaginal; retencin de lquido; labilidad emocional; prdida de la eficacia; fatiga; elevacin de las enzimas hepticas; alergia cutnea, y est descrita una paciente con pancreatitis aguda presentada durante su uso. Desde el punto de vista metablico, disminuye la concentracin de HDL-colesterol y aumenta la de LDL-colesterol. Estas alteraciones se normalizan unos 3 meses despus de la descontinuacin del tratamiento.110, 120, 121 Aunque el 29 % de las pacientes que utilizan el danazol presentan al menos un efecto secundario indeseable, las complicaciones generalmente no son serias, remiten al suspender el tratamiento y no se producen secuelas a largo plazo. Las pacientes que se embarazan en el primer ciclo despus de suspender el danazol tienen ms posibilidades de abortar. 122
Gestrinone

Fig. 12.2. El gestrinone es un derivado de la 19nortestosterona desarrollado para el tratamiento de la endometriosis. Tiene accin antiestrognica y antiprogesternica, con alguna actividad andrognica.

secretoria de las clulas endometriales que el gestrinone. Se utiliza en dosis de 2,5 mg dos o tres veces por semanas, durante 24 semanas. Puede mejorar los sntomas en el 73.3% de las pacientes y su eficacia y efectos secundarios son similares al danazol. 1, 110, 128 A pesar de ser usada dos veces a la semana, lo que es una ventaja evidente en los tratamientos prolongados, puede producir efectos secundarios gastrointestinales, acn y seborrea. Estos efectos pueden disminuir con su utilizacin por va vaginal. 129
Anlogos de la Gn-RH

Es un derivado trinico de la etinil-nortestosterona que bloquea la accin de los estrgenos y de la progesterona. Inhibe la produccin de esteroides por el ovario y bloquea su accin perifrica. Su mecanismo de accin es variado: 1. Suprime el pico ovulatorio de las gonadotropinas a nivel central; 2. Bloquea el desarrollo folicular y la sntesis de estrgenos a nivel ovrico; 3. Tiene una accin antagonista sobre los receptores de los andrgenos, de la progesterona y con menor intensidad sobre los receptores de los estrgenos en los tejidos perifricos; 4. Disminuye marcadamente los niveles de la SBG y aumenta la concentracin de la T libre, y 5. Al igual que otras drogas esteroideas con efecto andrognico, puede tener accin sobre el sistema inmunolgico e inhibir la actividad de los macrfagos y la proliferacin de los linfocitos123-127 (Fig, 12.2). Tiene mayor potencia que el danazol; aunque ste parece provocar ms rpidamente la atrofia endometrial, con mayor afectacin citoplasmtica y de la actividad 418

Los anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa) se usan cada da con mayor frecuencia. Tienen la ventaja de producir un hipoestrogenismo sin los efectos andrognicos y secundarios del danazol, pero tienen la desventaja de disminuir la masa sea. El danazol, por el contrario, aumenta la masa sea, efecto que contina incluso un ao despus de suspender el tratamiento. 130 Los Gn-RHa pueden mejorar los sntomas en 85,2 % de las pacientes, la dismenorrea en 95,4 %, la dispareunia en 64 % y los dolores pelvianos en 69,4 %. En el 95,6 % de las pacientes, se restablecen las menstruaciones dentro de los tres primeros meses despus de suspendido el tratamiento. 131 Los efectos colaterales son producidos por la deprivacin de estrgenos, como: llamaradas de calor; sudoracin; insomnio; cefalea; nuseas; depresin, y sequedad vaginal. 131 Su efectividad es similar al danazol, menos pacientes abandonan el tratamiento

y es conveniente adicionar algn anablico para evitar la osteoporosis que produce el tratamiento a largo plazo. 132 Se han utilizado preparados de accin prolongada con resultados satisfactorios, como el acetato de gosereln o el triptorelin, en dosis de 3,6 mg cada 28 das por va SC, durante 6 a 8 meses. Los preparados de accin corta, como el acetato de nafarelin por va intranasal, en dosis fraccionadas de 400 o de 800 g diarios, durante 6 meses, mejoran satisfactoriamente los sntomas de las pacientes. 133, 134 El tratamiento con Gn-RHa durante 6 meses no modifica de manera importante el metabolismo de las lipoprotenas, pero produce una disminucin significativa de la densidad de los huesos, que no regresa en los 6 meses siguientes a la suspensin del tratamiento. 135, 136 La osteoporosis inducida por los GnRHa tienen una remisin lenta y parcial despus de 12 a 15 meses de seguimiento y quizs se mantenga en mujeres con baja ingestin de calcio. Ciclos ms cortos de tres meses, con danazol y Gn-RHa, pueden evitar la prdida de la masa sea y mejorar los sntomas endometrisicos, sin diferencias con los ciclos ms largos de 6 meses. 137-139 Pacientes con endometriosis del nervio citico han sido tratados con anlogos, con remisin de las lesiones y de los sntomas. 140 Hall y colaboradores, 141 publicaron un caso de una paciente con endometriosis entrica en la que la administracin de Gn-RHa empeor las lesiones endometrisicas y desarroll un cuadro oclusivo intestinal, debido a su efecto inicial estimulador, de encendido o flare-up, por lo que recomiendan ser cautelosos en estas pacientes o utilizar simultneamente danazol o progestgenos.
Combinacin de medicamentos

diarios de 17-estradiol transdrmico), combinados con 5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona durante 20 semanas, comenzando junto con la administracin de la segunda ampolla del Gn-RHa; 142 2. Andrgenos sintticos, tales como, el acetato de noretistestosterona en dosis de 1 mg diario, noretindrona 2,5 mg diarios o el tibolone en dosis de 5 mg diarios, 143-147 y 3. Paratohormona (PTH) 40 mg diario, durante el tiempo en que se administre el Gn-RHa. 134
Otros medicamentos

Debido a los efectos secundarios de los medicamentos, y para aumentar su efectividad, se han utilizado diferentes combinaciones de frmacos. Para evitar los sntomas de hipogonadismo inducidos por los GnRHa, particularmente la osteoporosis, se han aadido durante su utilizacin: 1. Pequeas dosis de estrgenos (tales como 50 g de 17-estradiol diarios por va oral o 25 g

Metiltestosterona. La metiltestosterona no se usa en la actualidad por sus efectos andrognicos y por su menor eficacia para inhibir la ovulacin. Pldoras anticonceptivas. Se usaron para producir un seudoembarazo antes de la aparicin del danazol, son menos efectivas que ste en la mejora de los sntomas y en la obtencin de embarazos al suspenderse el medicamento. Acetato de medroxiprogesterona. Telimaa y colaboradores, 148 la utilizaron en dosis alta, 100 mg diarios durante 6 meses, con resultado similar al danazol y sin los efectos colaterales indeseables sobre el metabolismo de los lpidos inducido por este. Su accin andrognica ligera la hace ms adecuada en pacientes con riesgo vascular, pero el porcentaje de embarazos al suspender el medicamento es menor que con el danazol. 113, 148 Mifepristona o RU-486. El RU-486 o Mifepristona, ha sido muy utilizado como pldora abortiva. Es un producto sinttico 19-noresteroide que bloquea el receptor de los glucocorticoides y de la progesterona. En el tratamiento de la endometriosis, se utiliza en dosis de 50 a 100 mg diarios (2 mg/Kg/da), durante 6 meses. El tratamiento inhibe el ovario y se pierde el ciclismo ovrico, sin producirse un hipoestrogenismo, por lo que quizs pueda utilizarse en el tratamiento prolongado de las enfermedades ginecolgicas benignas estrgenos dependientes. Puede mejorar los sntomas de la endometriosis en el 55 % de las pacientes, con pocos efectos secundarios. No obstan-

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te, las lesiones permanecen sin modificaciones segn la laparoscopia. Los miomas uterinos pueden reducir el 49 % de su tamao luego de 12 semanas de tratamiento con el medicamento149-151 (Fig. 12.3).
Tratamiento quirrgico

Dado que los focos de endometriosis pueden ser microscpicos no es de esperar que el tratamiento quirrgico cure completamente la enfermedad. En la eleccin del mtodo quirrgico, debe valorarse si se desea embarazo, o evitar las recidivas de las lesiones y resolver el dolor. 152, 153 La ciruga se recomienda en enfermas con endometriosis moderada o severa, que desean tener hijos, y que tienen adherencias o endometriomas grandes. El danazol preoperatorio facilita la realizacin de la intervencin, pero no es aconsejable su uso posoperatorio en pacientes que desean embarazar pues la mayora de las pacientes pueden quedar embarazadas en los 6 a12 meses siguientes a la operacin. En el tratamiento quirrgico conservador, se extirpan los focos endometrisicos y se trata de restaurar la anatoma plvica normal. Las tcnicas microquirrgicas se usan para evitar la formacin de adherencias posoperatorias. La efectividad de la ciruga conservadora vara del 35 al 60 %, segn la extensin de las lesiones. En manos experimentadas, puede intentarse la cauterizacin de los focos de endo-

Fig. 12.3. La mifepristona es un antiprogestgeno sinttico usado para la induccin del aborto en combinacin con la prostaglandina F2. Puede mejorar los sntomas de la endometriosis, pero es menos efectivo en la mejora de las lesiones endometrisicas.

metriosis y la lisis de las adherencias por va laparoscpica. Al parecer, los resultados dependen ms de la habilidad y experiencia del realizador que del tipo de fuente de energa utilizada.154-156 La ciruga con lser de dixido de carbono permite erradicar los focos de endometriosis con precisin adecuada. Las pacientes infrtiles con endometriosis tratadas por va laparoscpica con lser de CO2, o argn, tienen un porcentaje de embarazo de 33,9 a 69,1 %, con el 42,6 a 56,9 % de los embarazos viables. Los embarazos son independientes de la severidad de la enfermedad y parecen depender del tiempo de infertilidad.154-159 Los endometriomas no resuelven con la aspiracin dirigida por US y su realizacin parece limitada a los fines diagnsticos.160 El 62 % de las pacientes operadas que se les preservan los ovarios tiene dolores recurrentes y el 31 % requiere reintervencin quirrgica. Cuando se extirpan los ovarios, slo el 10 % tiene sntomas recurrentes y el 3,7 % necesita reintervencin quirrgica. En otras palabras, las pacientes sin ooforectoma tienen 6,1 veces ms riesgos de desarrollar dolores recurrentes y 6,1 ms posibilidades de ser reintervenidas, que a las que se les hace la ooforectoma bilateral en la primera intervencin.161 Si no se consigue el embarazo con tratamiento mdico o quirrgico, se recomienda la utilizacin de la tcnica de fertilizacin in vitro y transferencia de embriones (FIVET). Las pacientes con endometriosis tienen igual posibilidad de embarazo y aborto con la FIV-ET que el resto de las pacientes.162 Chedid y colaboradores, 163 obtuvieron mejores resultados para inducir la ovulacin en la FIV-ET de pacientes con endometriosis, utilizando esquemas con Gn-RHa durante 3 meses o 3 semanas, seguido de estimulacin ovrica con hMG + hCG, que utilizando combinaciones de CC + hMG.164 Se ha sealado que las pacientes con endometriosis y anticuerpos tienen menor porcentaje de embarazo que las normales y las endometrisicas sin autoanticuerpos. Al parecer los autoanticuerpos afectan la implantacin del embrin y el efecto puede evitarse con glucocorticoides.165

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Las lesiones intestinales, vesicales, periureterales, retroperitoneales, vaginales, los endometriomas de gran tamao y las lesiones pelvianas grandes y gruesas, son indicaciones para tratamiento quirrgico por laparotoma. En las pacientes con muchas molestias y que no desean embarazarse, debe realizarse histerectoma con salpingo y ooforectoma, para producir un hipogonadismo con lo que involucionan las lesiones de endometriosis. El tratamiento de remplazo hormonal se inicia unos meses ms tarde y evitando las dosis altas de estrgenos para disminuir la posibilidad de recidiva de las lesiones.
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Abreviaturas ms utilizadas
g m U 11-DOC 11-OH 15-OHP 16-OHDHEA 16-OHDHEA-S 17-HSD 17OH 17,20-L o 17,20-D 17-Cs 17-OHCs 17-OHP 17-OHPREG 20-22 D 20-HSD 21OH 3-HSD 4-OHE2 5-R A ACTH ADH Adiol ADN AGL AHC a.m. AMELY AMH AMP AMPc AN ANF o ANP ANT3 AR ARN ARNm ASMT AZF BRC C18-esteroides C19-esteroides C21-esteroides CA-125 CC cm COX-2 CRH Cs CSF CSF2RA CSFM CTB CYP CYP11A1 microgramo micrmetro microunidades 11-desoxicorticosterona 11-hidroxilasa 15-hidroxiprogesterona 16-hidroxidehidroepiandrosterona sulfato de 16hidroxidehidroepiandrosterona 17hidroxiesteroide dehidrogenasa. 17hidroxilasa 17,20-liasa o 17,20-desmolasa 17-cetosteroides 17-hidroxicorticoides 17-hidroxiprogesterona 17-hidroxipregnenolona 20-22 desmolasa 20-hidroxiesteroide dehidrogenasa 21-hidroxilasa complejo enzimtico 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa/D4,5-isomerasa 4-hidroxiestradiol 5-reductasa androstenodiona hormona adrenocorticotropa hormona antidiurtica androstenodiol cido desoxirribonucleico cidos grasos libres genes de la hipoplasia adrenal congnita ante meridiano gen de la amelogenina hormona antimlleriana adenosina-5-monofosfato adenosina-5-monofosfato cclico acantosis nigricans factor o pptido natriurtico atrial gen de la adenilnucletido transferasa receptor de andrgenos cido ribonucleico cido ribonucleico mensajero gen de la acetilserotonina metiltransferasa gen del factor azoosprmico bromocriptina esteroides de 18 tomos de carbono (estrgenos) esteroides de 19 tomos de carbono (andrgenos) esteroides de 21 tomos de carbono (glucocorticoides y mineralocorticoides) antgeno carcinoembrionario 125 citrato de clomifeno centmetro ciclooxigenasa 2 hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa cortisol factor estimulante de la colonia de los granulocitos gen que codifica la subunidad del receptor del CSF factor estimulante de la colonia de los macrfagos curva de temperatura basal citocromo P450 20,22-desmolasa o P450scc

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CYP11B1 CYP17 CYP19 CYP21 DA DAX1 DAZ DHEA DHEA-S DHH DHT DI DIU DIVS dL DM DMD DMT1 DMT2 DOC dPRP DSS dxm E1 E1-3G E2 E3 E4 EGF ERO ET FGF FIV FIV-ET FOP FPM FPV FSH FSO Ftz-F1 g GABA GBY G-CSF GH GK GM-CSF GMPc Gn-RH Gn-RHa GRP GRPLI Gy h HAC hCG hCS HDL HEB HEO hGH

11-hidroxilasa o citocromo P450c11 17hidroxilasa/17,20-liasa o citocromo P450c17 aromatasa o P450arom 21hidroxilasa o citocromo P450c21 dopamina regin crtica que expresa los genes DSS y AHC en el cromosoma X gen deleccionado en la azoospermia dehidroepiandrosterona sulfato de dehidroepiandrosterona disfuncin hipotlamo-hipofisaria dihidrotestosterona diabetes inspida dispositivo intrauterino diabetes inspida vasopresn sensible decilitro diabetes mellitus genes de la distrofia muscular de Duchenne diabetes mellitus insulinodependiente diabetes mellitus no insulinodependiente desoxicorticosterona pptido decidual relacionado con la prolactina genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del ingls dosage sensitive sex reversal) dexametasona estrona estrona 3-glucurnido estradiol estriol estetrol factor de crecimiento epidrmico especie reactiva de oxgeno endotelina factor de crecimiento de los fibroblastos fertilizacin in vitro fertilizacin in vitro y transferencia de embriones fallo ovrico prematuro factor promotor de la maduracin factor de permeabilidad vascular hormona foliculoestimulante factor de sincronizacin ovrica Fushi tarazu factor 1, factor que codifica el SF1 gramo cido -aminobutrico gen del locus del gonadoblastoma del cromosoma Y factor estimulador de la colonia de los granulocitos hormona del crecimiento o somatotropina gen de la glicerol cinasa factor estimulador de la colonia de los granulocitos y de los macrfagos guanosinmonofosfato cclico hormona liberadora de gonadotropinas anlogo de la hormona liberadora de gonadotropinas pptido liberador de gastrina pptido inmunorreactivo con actividad similar al liberador de gastrina gray (unidad internacional de la dosis de radiacin absorbida) hora hiperplasia adrenal congnita gonadotropina corinica humana somatomamotropina corinica humana lipoprotenas de alta densidad hipertensin endocraneana benigna hipertecosis estromal ovrica hormona del crecimiento humana o somatotropina humana

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hGH-RH HHA HLA hMG HMG HOC HOF hPL HSD3B HSG IGF IGF-BP IL IL-1r IL-1ra IL-1r tI IL3RA i.m. IMC INF IQ i.v. KAL1 kb kd kg L LDL LES LH LH-RH LIF LPH LUF m MAO MCP-1 MCSF mEq mg mGH-RH MHC MIC2 MIF min mL mm mm Hg mmol MMP mol mPL MSH mU NAD NADH NADP NADPH NE ng

hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana hipotlamo-hipfiso-adrenal antgeno leucocitario humano gonadotropina menopusica humana grupo de alta movilidad de la regin del gen SRY hiperestimulacin ovrica controlada hiperandrogenismo ovrico funcional lactgeno placentario humano hidroxiesteroide dehidrogenasa 3- o 3-HSD histerosalpingografa factor de crecimiento con accin similar a la insulina protena transportadora de factor de crecimiento con accin similar a la insulina interleucinas receptor de la interleucina 1 antagonista del receptor de la interleucina 1 receptor de la interleucina 1 tipo I gen que codifica la subunidad del receptor de la interleucina-3 intramuscular ndice de masa corporal interfern cociente de inteligencia intravenoso genes del sndrome de Kallmann kilobase kilodaltons kilogramo litro lipoprotenas de baja densidad lupus eritematoso sistmico hormona luteinizante hormona liberadora de hormona luteinizante factor inhibidor de la leucemia lipotropina hipofisaria folculo luteinizado no roto metro monoaminoxidasa pptido quimiotxico de los monocitos 1 factor estimulador de la colonia de macrfagos miliequivalente miligramo hormona liberadora de la hormona del crecimiento del ratn complejo principal de histocompatibilidad gen que codifica antgenos de superficie celular reconocido por el anticuerpo monoclonal 12E7 factor inhibidor de la migracin de los macrfagos minuto mililitro milmetro milmetro de mercurio milimol metaloproteinasa de matriz mol lactgeno placentario del ratn hormona estimulante de los melanocitos miliunidad nicotinamida adenina dinucletido nicotinamida adenina dinucletido reducido nicotinamida adenina dinucletido fosfato nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido norepinefrina nanogramo

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nmol OMI OP OT P P450c P450arom P450scc P450c11 P450c17 P450c21 PAF PAI-1 PAR PAR1 PAR2 PBDX PBDY PDGF Pdiol Pdiol-3G pg PG PGE PGF PHF PHM PHOG PIBF PIF PL p.m. pmol POLA POMC PPC PPM PPP PP-12 PP-14 PPV PREG PRF PRL PTC PTG PTH PUH RIA RMN RPA RPS4X RPS4Y s SBG SC SCF SF1 SHOX SIA SIR

nanomol inhibidor de la maduracin de los ovocitos ovarios poliqusticos oxitocina progesterona citocromo P 450 o CYP aromatasa o CYP19 20,22-desmolasa o CYP11A1 11-hidroxilasa o CYP11B1 17hidroxilasa/17,20-liasa o CYP17 21hidroxilasa o citocromo o CYP21 factor activador de las plaquetas inhibidor del activador del plasmingeno regin pseudoautosmica regin pseudoautosmica del brazo corto de los cromosomas sexuales regin pseudoautosmica del brazo largo de los cromosomas sexuales genes para los antgenos Xg de los hemates del cromosoma X genes para los antgenos Xg de los hemates del cromosoma Y factor de crecimiento derivado de las plaquetas pregnandiol pregnandiol 3-glucurnido picogramo prostaglandina prostaglandina E prostaglandina F seudohermafroditismo femenino seudohermafroditismo masculino genes osteognicos pseudoautosmicos (del ingls pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic genes) factor inductor del bloqueo de la produccin de progesterona factor inhibidor de la liberacin de prolactina lactgeno placentario pasado meridiano picomol gen de la polimerasa del ARN proopiomelanocorticotropina pubertad precoz central o verdadera pubertad precoz mixta pubertad precoz perifrica o pseudopubertad precoz protena placentaria 12 protena placentaria 14 pubertad precoz verdadera o central 5-pregnenolona factor liberador de prolactina prolactina seudotumor cerebral prueba de tolerancia a la glucosa hormona paratiroidea hormona uterotrpica placentaria radioinmunoanlisis resonancia magntica nuclear resistencia perifrica a los andrgenos gen para la subunidad 4 de la protena ribosomal del cromosoma X gen para la subunidad 4 de la protena ribosomal del cromosoma Y segundo globulina transportadora de sexoesteroides subcutneo factor de clulas madres factor esteroidognico 1 genes de la baja talla (del ingls short stature homeobox-containing gene) sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica sndrome de insulinorresistencia

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SMCY SNC SOP SOX9 SRA SRY SSTV StAR STS STV STVP STVS T T3 T4 TBG o TeBG TC TDF TF TGF TGF TH THR TIDA TNF TRH TSH TSPY U UH UI uPA US VEGF VIP VPN VPP WT1 XE7 XIC XIST Xp XpiXp Xq XqiXq Xr Yp YpiYp Yq Yqi Yq rY YRBM ZFX ZFY

gen que controla la expresin del antgeno de histocompatibilidad H-Y sistema nervioso central sndrome de ovarios poliqusticos gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomlica y la disgenesia gonadal 46,XY sistema renina-angiotensina regin determinante del sexo del cromosoma Y silla turca vaca secundaria protena reguladora aguda de la esteroidognesis seudogn para sulfatasa esteroidea sndrome de la silla turca vaca silla turca vaca silla turca vaca primaria testosterona triyodotironina tetrayodotironina o tiroxina globulina transportadora de testosterona tomografa computadorizada factor determinante del testculo o de la diferenciacin testicular factor hstico factor de crecimiento transformante alfa factor de crecimiento transformante beta tumor hipofisario tratamiento hormonal de remplazo sistema dopaminrgico tuberoinfundibular factor de necrosis tumoral hormona liberadora de hormona tiroestimulante hormona tiroestimulante gen del cromosoma Y que codifica protena especfica testicular unidad unidad Huntfield unidad internacional urocinasa activadora del plasmingeno ultrasonografa factor de crecimiento del endotelio vascular polipptido intestinal vasoactivo valor predictivo negativo valor predictivo positivo gen supresor del tumor de Wilms gen de la PAR1 con funcin desconocida centro de inactivacin del cromosoma X gen especfico que transcribe la inactivacin del cromosoma X brazos cortos del cromosoma X deleccin de los brazos cortos del cromosoma X isocromosoma de los brazos cortos del cromosoma X brazos largos del cromosoma X deleccin de los brazos largos del cromosoma X isocromosoma de los brazos largos del cromosoma cromosoma X en anillo brazos cortos del cromosoma Y delecin de los brazos cortos del cromosoma Y isocromosoma de los brazos cortos del cromosoma Y brazos largos del cromosoma Y delecin de los brazos largos del cromosoma Y isocromosoma de los brazos largos del cromosoma Y cromosoma Y en anillo familia de genes del cromosoma Y que codifican protena transportadora de ARN genes zinc finger del cromosoma X genes zinc finger del cromosoma Y

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