Disenoyoptimizacionderegimenes - Esquema Multidosis

Farmacoterapia 2006 Diseo y optimizacin de regmenes de dosificacin
Ctedra de Farmacologa Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral

1
INTRODUCCIN AL DISEO Y OPTIMIZACIN
DE REGMENES DE DOSIFICACIN

Introduccin
Cuando se inicia una terapia prolongada, el clnico debe plantearse un interrogante
farmacodinmico: Qu grado de efecto del frmaco es deseable y alcanzable? Si es posible
medir fcilmente algn efecto del frmaco (ej. presin arterial) entonces este puede ser
empleado como gua de la dosificacin, siendo posible una aproximacin de la dosificacin
ptima mediante un procedimiento de ensayo y error.
An en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitativos, por ejemplo: con cuanta
frecuencia y en que medida se debe modificar la dosificacin?.
Usualmente esto puede ser resuelto con reglas simples basadas sobre los principios ya
mencionados, por ejemplo; modificando la dosificacin en no ms del 50% y con una frecuencia
no mayor de tres o cuatro semividas.
Por otra parte, algunos frmacos tienen una muy pequea accin txica relacionada con la
dosis y usualmente se desea obtener la eficacia mxima. Para estos agentes, las dosis muy
superiores al promedio requerido asegurarn eficacia (si esto es posible) y una accin
prolongada.
Esta estrategia de dosis mxima se emplea con frecuencia para las penicilinas y la mayora de
los agentes bloqueantes adrenrgicos.

Parmetros farmacocinticos y regmenes de dosificacin
Es probable que para el estudiante de grado que se encuentra por vez primera con los
conceptos de farmacocintica y la metdica de la estimacin de los principales parmetros
farmacocinticos, pueda parecerle a priori que tales contenidos no tienen mayor alcance que la
de ser una mera explicacin terica de cmo se comporta un frmaco dentro de un organismo
viviente.
No obstante, esos conceptos y metdicas de clculo tiene su razn de ser cuando se trata de
disear y optimizar los regmenes teraputicos con el fin de alcanzar la respuesta deseada del
frmaco administrado con un mnimo riesgo de toxcicidad. Conceptos tales como
biodisponibilidad sistmica, velocidad de absorcin, semivida de eliminacin, clearance y
volumen e distribucin dejan de ser meros conceptos abstractos cuando el fin que se persigue
es establece una teraputica de base cientfica y racional.

2
Es cierto que para la gran mayora de los frmacos los regmenes posolgicos ya han sido
establecidos en base a los resultados de la experimentacin clnica y que el ajuste posolgico
no es una situacin con la que el profesional veterinario deba enfrentarse a diario.
Sin embargo, se dan situaciones en las que es necesario el control ms cuidadoso de la
posologa cuando se trata de pacientes en estado grave o delicado.

Nivel efector (concentracin plasmtica efectiva)
Para algunos frmacos, los efectos son difciles de medir, como cuando el frmaco se
administra como profilaxis. En ese caso, la toxicidad y la falta de eficacia son dos peligros
potenciales cuando el ndice teraputico es estrecho.
En estas circunstancias, las dosis deben ser tituladas cuidadosamente y se justifica la estrategia
del nivel efector. Se elige una concentracin deseada (efectora) del agente (usualmente en
plasma) y se calcula una dosificacin que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las
concentraciones del frmaco y se ajusta la dosificacin segn sea necesario para aproximarse
lo ms posible a la concentracin deseada.
Para aplicar la estrategia del nivel efector, el objetivo teraputico debe ser definido en trminos
de un intervalo deseable para la concentracin plasmtica en estado de equilibrio (C
p
ee)
denominado a menudo intervalo teraputico.
Para aquellos frmacos en los que esto es aplicable como teofilina y digoxina, el lmite inferior
del intervalo teraputico es aproximadamente igual a la concentracin del frmaco que produce
la mitad del mximo efecto teraputico posible y el lmite superior (para frmacos con ese
lmite), est fijado por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia.
En general, el lmite superior del intervalo teraputico es tal que solo un 5 a 10% de los
pacientes sufren un efecto txico.
Para algunos compuestos, esto significa que el lmite superior no es mayor del doble del lmite
inferior.
Por supuesto estas cifras son muy variables y algunos pacientes pueden beneficiarse con
concentraciones de un frmaco que exceden el intervalo teraputico, mientras que otros pueden
sufrir efectos txicos con niveles mucho menores.
En general, salvo que se disponga e informacin ms especfica, el nivel efector se elige como
centro del intervalo teraputico.


3
Aplicacin clnica de la semivida terminal
La principal aplicacin clnica de la semivida terminal consiste en el diseo y la optimizacin de
los regmenes teraputicos mediante metodologas complejas cuyo desarrollo no es el objetivo
de este texto.
No obstante y con el objetivo de que el alumno de grado comprenda la utilidad de este
parmetro, se expondrn las principales aplicaciones clnicas de la semivida terminal. Por
razones didcticas se har referencia al diseo de un esquema teraputico para un hipottico
frmaco cuya disposicin se explica con un modelo de un compartimiento.

Importancia de la semivida terminal en el diseo de esquemas teraputicos
La relacin entre las concentraciones plasmticas de un frmaco y las presentes en el sitio de
accin fundamentan el principio de mantener determinados niveles plasmticos durante un
perodo de tiempo preestablecido a fin de garantizar el xito teraputico.
Ya que la semivida terminal es un indicador de la persistencia del frmaco en el organismo
durante la fase terminal, esta tiene una importancia capital en la seleccin apropiada del
intervalo entre dosificaciones, y su importancia difiere si se trata de frmacos con semividas
cortas o semividas prolongadas.

Frmacos de semivida corta; fenmeno de flp-flop
A la hora de establecer un rgimen teraputico los frmacos que presentan semivida corta han
representado siempre un problema.
Una vez que estos han alcanzado el estado de pseudo equilibrio estacionario desaparecen de
la circulacin general en trmino de escasas horas lo que en teora obligara a la administracin
reiterada de los mismos a intervalos muy cortos de tiempo.
Un esquema posolgico de ese tipo implicara administrar el medicamento varias veces al da y
sera extremadamente incmodo tanto para el paciente como para la persona encargada de
realizar las administraciones.
En estos casos, la industria farmacutica ha adoptado por el desarrollo de formas farmacuticas
de liberacin sostenida en el tubo digestivo o formulaciones de depsito para uso parenteral
que garanticen la liberacin del frmaco la circulacin general a una velocidad mucho menor a
la cual se elimina (fenmeno de flip-flop) durante un tiempo que coincide con el necesario para
el xito de la teraputica.


4
Frmacos con semivida larga; administraciones repetidas
En el caso de los frmacos con semividas prolongadas, el mantenimiento de concentraciones
teraputicas en plasma se logra administrando el frmaco en forma reiterada a intervalos
regulares.
En estos casos, la semivida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar el
estado de equilibrio estacionario, al tiempo que la seleccin de un adecuado intervalo entre
administraciones permite estimar la amplitud de las concentraciones plasmticas entre
administraciones.
Otra utilidad reside en la estimacin de la acumulacin de frmaco para estimar una dosis de
carga cuando las necesidades clnicas impiden esperar que se alcance el pseudo equilibrio
estacionario. Estos puntos son comentados con mayor detalle a continuacin:

1- Tiempo para alcanzar el estado de equilibrio estacionario.
2- Acumulacin de frmaco en administraciones repetidas.
3- Seleccin de una dosis de carga.
4- Fluctuaciones de concentracin plasmtica al estado de equilibrio estacionario.

Tiempo de espera para llegar al estado de equilibrio estacionario
Tanto en los tratamientos de administraciones reiteradas como en los casos en que el frmaco
ingresa al organismo va perfusin intravenosa a velocidad constante, el tiempo al que se
alcanza el estado de equilibrio estacionario es una funcin de la semivida terminal.
Si bien desde el punto de vista estrictamente farmacocintico el estado de equilibrio se
alcanzara luego de haber transcurrido 10 semividas, desde un punto de vista prctico se
considera que este se alcanza luego de haber transcurrido 5 semividas.
En la siguiente grfica se presentan las concentraciones plasmticas obtenidas tras la
administracin de un frmaco a intervalos que coinciden con su semivida terminal (lnea
gruesa).
El estado de equilibrio estacionario se alcanza transcurridas cinco administraciones. La lnea
fina corresponde a los niveles plasmticos de un frmaco cuya administracin se realiza por
perfusin intravenosa a ritmo constante (orden cero).


5

Para frmacos con semividas terminales entre 8 y 12 horas, las concentraciones al estado de
equilibrio estacionario se alcanzaran aproximadamente entre los dos y tres das
respectivamente.
Por el contrario, los frmacos que presentan semividas mayores a 24 horas el tiempo de
espera (mayor a 5 das) seria excesivamente largo, por lo cual estara indicado administrar una
dosis de carga inicial para lograr este nivel plasmtico desde la primera administracin.

Acumulacin de frmaco en administraciones repetidas
La semivida terminal es empleada para predecir la acumulacin de un frmaco durante un
tratamiento de administraciones repetidas. La acumulacin es expresada por un ndice (R
A
) que
corresponde a la relacin del rea bajo la curva al estado de equilibrio (ABC
SS
) el rea bajo la
curva obtenida tras la primera administracin (ABC
1
), tal como se presenta en la siguiente
grfica.
Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a
ABC
SS
ABC
1


6

( )
1/2
1/2
t
t
0.693
-
1
SS
A
0.5 1
1

e 1
1

ABC
ABC
R
t
t

=
= =

La ecuacin indica que la acumulacin de un frmaco depende de su semivida terminal y del
intervalo entre administraciones representado por la letra griega thau (). El ndice de
acumulacin de un frmaco o ratio accumulation (R
A
) es indispensable para la estimacin de
una dosis de carga en los casos en que la semivida terminal supera las 24 horas.
El ndice de acumulacin (R
A
) puede ser controlado por el clnico, quien selecciona el intervalo
entre administraciones adecuado. Si el intervalo entre dosis () es igual a la semivida de
eliminacin (t
1/2
) el valor de RA ser de 2. El valor del R
A
opera como el factor de correccin por
el cual hay que multiplicarla dosis de mantenimiento (DM) para estimar la dosis de carga (DC)
que permitir obtener concentraciones al estado de equilibrio estacionario a partir de la primera
dosis. En la siguiente tabla se presentan los valores de R
A
para diferentes valores de / t
1/2

asumiendo la administracin de una dosis estable.

/t
1/2
0.125 0.25 0.5 1 2 4
R
A
12 6 3 2 1.3 1.07
P/T 1.09 1.2 1.4 2 4 16

P/T es el cociente entre la concentracin mxima (Cp
MAX
) y mnima (C
PMIN
) en un esquema de
dosificacin intermitente.

Estimacin de una dosis de carga
Como se explic anteriormente, ya sea por razones inherentes a la disposicin plasmtica de
una molcula, como por ejemplo el poseer una semivida terminal mayor a 24 horas o en el caso
en que por la gravedad del caso clnico se torna imperativo evitar el tiempo de espera para
alcanzar el estado de equilibrio estacionario, entonces se puede estimar una dosis de carga a
partir de la siguiente ecuacin:

Dosis de carga = Dosis de mantenimiento x R
A


7
Si bien en esta ecuacin la semivida no est considerada de manera explcita, si lo est de
manera implcita en la estimacin del ndice R
A
. La dosis as estimada permitir alcanzar las
concentraciones teraputicas a partir de la primera administracin tal como se presenta en la
siguiente grfica en donde se puede apreciar el efecto de una dosis de carga sobre el perfil de
concentraciones plasmticas de un frmaco administrado con un rgimen de dosis mltiples. El
estado de equilibrio estacionario se alcanza a partir de la primera administracin.

Fluctuaciones de concentracin plasmtica al estado de equilibrio estacionario
En un perfil de concentraciones plasmticas obtenido tras la administracin reiterada se
caracteriza por una sucesin de picos (C
max
ee) y valles (C
min
ee) de concentracin plasmtica.
La amplitud de estas fluctuaciones est determinada por la semivida terminal (t
1/2
) y el intervalo
entre administraciones () y se expresa con el ndice P/T resultante del cociente entre C
max
ee

y
C
min
ee, tal como se lo presenta en la siguiente ecuacin:

1/2
/t
min
max
2
ee C
ee C
T
P

= =

Siendo el valor de la semivida terminal invariable para cada frmaco, la amplitud entre picos y
valles de concentracin plasmtica puede reducirse en la medida que se acorta el intervalo
entre administraciones. En la siguiente grfica se presenta el caso de un frmaco cuya dosis
diaria se administra en una toma (una cada 24 horas).

Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

8

La amplitud entre picos y valles logra reducirse a concentraciones plasmticas incluidas dentro
de la ventana teraputica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este
caso la dosis diaria deber ser dividida en tres tomas. Este procedimiento es til en el caso de
frmacos con escaso margen teraputico en donde las elevadas concentraciones se hallan
cercanas a los niveles txicos.

Otro esquema prctico parta estimar una dosis de carga
En un rgimen teraputico en donde el frmaco se administra por va intravascular o
extravascular la dosis de carga o dosis inicial (DI) se estima multiplicando la dosis de
mantenimiento (DM) por un factor cuyo determinado por el valor del intervalo entre
administraciones (t) que puede ser igual o distinto del valor de la semivida terminal o t
1/2
.
Segn sea el valor de la relacin entre la dosis de carga o inicial (DI) y la dosis de
mantenimiento (DM) dar un valor variable. En el caso de la administracin extravascular se
incluye otra variable que el la velocidad de absorcin.
Dado que en la mayora de los casos los frmacos se absorben ms rpidamente de lo que se
distribuyen y eliminan, la evolucin de las concentraciones plasmticas en el tiempo pueden ser
adecuadamente descriptas por un modelo de un compartimiento.
En este caso y cuando la constante de absorcin (k
a
) es mayor al valor de la constante de
eliminacin multiplicada por 5 (k
el
x 5) entonces se pueden aplicar los factores de clculo que se
presentan a continuacin.

Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a
Concentraciones txicas
Concentraciones teraputicas

9

Relacin DI/DM
Valor de Intravascular Extravascular
0.50 t1/2el 3.45 1.16
0.75 t1/2el 2.46 2.65
1 t1/2el 2.00 2.05
2 t1/2el 1.33 1.33
3 t1/2el 1.14 1.14
4 t1/2el 1.07 1.07
5 t1/2el 1.03 1.03
10 t1/2el 1.00 1.00
Los valores extravasculares son aplicables si k
a
> k
el
x 5

En la tabla se presenta la relacin entre dosis inicial o de carga (DI) y dosis de mantenimiento
(DM) para diferentes intervalos de administracin en un modelo de un compartimiento
En la siguiente figura se presentan diversos esquemas teraputicos con dosis inicial y sin ella.
Obsrvese la influencia del cociente dosis inicial/dosis de mantenimiento (DI/DM) cuando el
intervalo de administracin () es igual a la semivida de eliminacin (t
1/2
)

Intervalo de dosificacin intermitente
En general las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los frmacos entre dosis
no son convenientes. Si la absorcin y la distribucin fueran instantneas, las fluctuaciones de
la concentracin entre las dosis estn gobernadas totalmente por la semivida de eliminacin del


10
compuesto. Ya vimos que si el intervalo entre dosis () elegido coincide con la semivida,
entonces la fluctuacin total sera el doble. Esta es una variacin usualmente tolerable.
Las consideraciones farmacodinmicas modifican lo expresado. Si un agente es relativamente
no txico, de modo que una concentracin plasmtica varias veces superior ala teraputica para
la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de la dosis mxima y el
intervalo entre dosis puede ser mucho ms prolongado que la semivida de eliminacin.
Un ejemplo es el uso de la penicilina G La semivida de la penicilina G es inferior a una hora,
pero a menudo se administra en dosis muy altas cada 6 o 12 horas.
Para algunos frmacos con intervalo teraputico estrecho, es importante estimar las
concentraciones mximas y mnimas que se obtendrn en un intervalo dado. Es posible calcular
razonablemente la concentracin mnima del estado mediante la siguiente ecuacin:

( ) . k exp 1
ee V
Dosis F
min ee, C
el
d
p

|
|
.
|
\
|
=

Donde k
el
es igual a 0.693 dividido la semivida de eliminacin y es el intervalo entre dosis y
V
d
ee es el volumen de distribucin al estado de equilibrio estacionario. El trmino exp(-k
el
. ), es
en realidad la fraccin de la ltima dosis (corregida por su biodisponibilidad) que permanece en
el organismo al final del intervalo.

Uso clnico de los volmenes de distribucin
Una interpretacin a priori del valor de los V
D
puede darnos una idea general de la ubicacin del
frmaco en el organismo (vascular o extravascular). Sin embargo la limitante de los V
D
es que
no estos aportan informacin acerca del sitio exacto de ubicacin del frmaco (ranos o tejidos)
o en que estado se hallan (libre o unido).
Debemos tener presente que tanto el V
D
como el resto de los parmetros farmacocinticos
fueron concebidos para sentar bases racionales y cuantificables en el diseo de los regmenes
teraputicos.
En el caso de los V
D
, la funcin de los mismos tiene por objeto la estimacin de la cantidad de
frmaco remanente en el organismo y el clculo de las dosis.
El V
C
en anestesiologa es til para estimar la concentracin plasmtica inicial luego de una
administracin intravenosa en bolo para evitar posibles efectos colaterales (depresin
muerte).

11
El V
d
area es empleado para estimar la cantidad remanente de frmaco en el organismo cuando
durante la fase de eliminacin.

Estimacin de la dosis de carga
El V
d
ee es el VD ms til ya que nos permite estimar la dosis de carga (D
C
) en base a las
concentraciones deseadas en el estado de equilibrio estacionario (C
p
ee) tal como se presenta
en la siguiente ecuacin:

F
ee C ee V
D
p d
C
=

donde F (0-1) es la fraccin biodisponible de la dosis administrada tambin llamado factor de
biodisponibilidad. Una dosis de carga permite alcanzar el equilibrio estacionario rpidamente
ante situaciones de extrema urgencia como por ejemplo frmacos empleados para tratar crisis
epilpticas, frmacos antiarrtmicos y frmacos antiinfecciosos.

Estimacin de fluctuaciones de concentraciones plasmticas al estado de equilibrio
El V
SS
tambin es empleado para predecir las fluctuaciones de las concentraciones plasmticas
durante el intervalo entre administraciones en un rgimen teraputico de dosis mltiples. La
amplitud de la fluctuacin de las concentraciones plasmticas puede ser estimada por la
siguiente ecuacin:

ee V
D F
min C max C
d
p p
=

donde D es la dosis, C
p
max es la concentracin mxima esperada entre dosis y C
p
min es al
concentracin mnima esperada entre dosis.

Dosificacin individualizada
Para disear un rgimen de dosificacin razonable, el clnico debe conocer los valores de F, Cl,
V
d
ee y t
1/2
y tener cierto conocimiento acerca de las velocidades de absorcin y distribucin.
Adems es necesario tener en cuenta las posibles variaciones de estos parmetros que pueden

12
darse en un paciente determinado. Los valores usuales de los parmetros ms importantes se
pueden hallar en la literatura clsica. En los textos Principios de la Farmacologa Clnica
Veterinaria y Teraputica Antimicrobiana Veterinaria del Dr. JD Baggot se reportan los
valores de los parmetros farmacocinticos de los frmacos comnmente empleados en la
prctica veterinaria as como ejemplos y recomendaciones para el uso racional de los frmacos
Sin embargo, existen variaciones impredecibles entre individuos normales; para muchos
compuestos, la desviacin estndar para los valores observados de F es del 20%, para el Cl del
50% y para el V
d
ee es del 30%. Esto significa que durante el 95% del perodo en el cual se
alcanza la C
p
ee, esta se encontrar entre un 35% y un 270% de la concentracin deseada, lo
cual es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con ndice teraputico bajo.
Si se miden los valores de Cp, es posible estimar directamente los valores de F, Cl y V
d
ee, lo
que permite un ajuste mas preciso del regimen de dosificacin. Esta medicin y ajuste son
apropiados para muchos compuestos con un ndice teraputico bajo como es el caso de los
glucsidos cardiotnicos, agentes antiarrtmicos, anticonvulsivantes, teofilina y otros.

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