Aumento de destruio de plaquetas Prpura trombocitopnica auto-imune A prpura trombocitopnica auto-imune pode dividida em formas crnica e aguda.

Prpra trombocitopnica crnica uma doena relativamente comum. A incidn mais alta parecia ser em mulheres com idade en 15 e 50 anos, mas alguns relatos recentes suge haver aumento da incidncia com o passar anos. a causa mais comum de trombocitope sem anemia ou neutropenia. Geralmente idi ptica (por isso a sigla PTI, que tambm servi para prpura trombocitopnica imunolgica), pode ser vista em associao com outras doen como lpus eritematoso sistmico, infeco vrus (HIV, HCV), leucernia linfoctica crni doena de Hodgkin e anemia hemoltica aut imune (Tabela 23.2).

FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA

293

Patogenia
A sensibilizao de plaquetas com anticorpos (em geral IgG) resulta na sua remoo prematura da circulao pelos macrfagos do sistema reticuloendotelial, especialmente no bao (Figura 23.4). Em muitos casos, o anticorpo dirigido contra stios antignicos nos complexos glicoprotena Ilb- Irra ou Ib. A sobrevida normal das plaquetas de 7 a 10 dias, mas na PTI diminui para poucas horas. A massa total de megacaricitos e a reeiclagem de plaquetas aumentam paralelamente em cerca de cinco vezes o normal. Aspectos clnicos O incio quase sempre insidioso, com petquias, equimoses fceis e, em mulheres, menorragia. Sangramento das mucosas, como epistaxe ou sangramento gengival, ocorre em casos graves, mas, felizmente, a hemorragia intracraniana rara. A gravidade do sangramento na PTI em geral menor do que a observada em pacientes com graus comparveis de trombocitopenia decorrente de insuficincia da medula ssea; isso atribudo circulao de plaquetas predominantemente jovens e funcionalmente superiores na PTI. A PTI crnica tende a recidivar e a regredir de forma espontnea, dificultando a previso da evoluo. Muitos casos assintomticos so descobertos em hemo grama de rotina.

O bao no palpvel, salvo se houver doena associada causando esplenomegalia. Diagnstico 1. A contagem de plaquetas geralmente est em 10 a 50 x 109/L, e o VPM um pouco aumentado. A hemoglobina e a contagem de leuccitos so tipicamente normais, exceto se houver anemia ferropnica causada por perda de sangue. 2. A distenso de sangue mostra a diminuio do nmero de plaquetas, e a presena de plaquetas grandes. 3. A medula ssea mostra nmero normal ou aumentado de megacaricitos. 4. Testes sensveis so capazes de demonstrar a presena de anticorpos especficos antiglicoprotenas GPIlb/llla ou GPIb na superfcie das plaquetas ou no soro da maioria dos pacientes. A dosagem de IgG associada s plaquetas menos especfica. Tratamento Como doena crnica, o objetivo do tratamento deve ser a manuteno da contagem de plaquetas acima do nvel no qual ocorrem equimoses ou sangramento espontneo, com um mnimo de interveno. Em geral, uma contagem de plaquetas acima de 50 x 109/L no requer tratamento.

V
~ -. Anticorpos antiplaquetas

~ Y'y

~~

Plaqueta ~

sensibilizada

Macrfago Receptor Fc

Figura 23.4 Patogenia da trombocitopenia na prpura trombocitopnica auto-imune.

294

A.v.

HOFFBRAND. P.A.H.

Moss & J.E.

PEDIT

1. Corticosterides. Oitenta por cento dos pacientes entram em remisso com tratamento com corticosterides em altas doses. Prednisolona ou prednisona, 1 mg/kg/dia, o tratamento inicial usual em adultos, diminuindo-se gradativamente a dose depois de 10 a 15 dias. Em indivduos que respondem mal, a dose diminuda mais lentamente, e tratamentos alternativos, como esplenectomia ou imunossupresso, passam a ser considerados.

tria a corticosterides, durante a gravidez e antes de cirurgia. O mecanismo de ao pode ser um bloqueio dos receptores Fc dos macrfagos ou mudana na produo de autoanticorpos.

4. Drogas imunossupressoras, como vincristina, ciclofosfarnida, azatioprina, micofenolato de mofetil ou ciclosporina, isoladamente ou em combinao, em geral so reservadas para pacientes que no respondem suficientemente ao tratamento com corticosterides e esplenectomia.

2. Esplenectomia (Figura 23.5). Essa cirurgia

recomendada em pacientes que ainda tm contagem de plaquetas < 30 x 109/L aps trs meses de tratamento com corticosterides ou que necessitam de doses altas, inaceitveis, para manter a contagem de plaquetas acima de 30 x 109/L. Bons resultados ocorrem na maioria dos pacientes, mas naqueles com PTI refratria a esterides e a imunossupressores, o benefcio pode ser pequeno. Baos acessrios devem ser removidos; caso contrrio, ocorre recidiva da PTI.

5. Anticorpos monoclonais. Rituximab (antiCD20) produz respostas, geralmente douras, em cerca de 50% dos casos. dura-

3. O tratamento com altas doses de imunoglobuZina por via intraveno a causa aumento
rpido na contagem de plaquetas na maioria dos pacientes. So recomendadas as doses de 400 mg/kg/dia durante cinco dias ou l g/kg/ dia durante dois dias. particularmente recomendado em pacientes com hemorragias que colocam a vida em risco, na PTI refra-

6. Outros tratamentos que podem promover remisso incluem danazol (um andrognio que pode causar virilizao em mulheres), dapsona e imunoglobulina anti-D intravenosa (em pacientes Rh positivos). Muitas vezes necessrio combinar duas drogas, como danaz e um agente imunossupressor.

7. Transfuso de plaquetas. Concentrados

de plaquetas so indicados em pacientes com sangramento agudo que coloca a vida em ri co. Seu benefcio dura apenas algumas horas

8. O transplante de clulas-tronco curou al

casos especialmente graves.

Prpura trombocitopnica aguda

!Esplenectoma

~~j~~
500

>-

::::;

100 50

~
25-

'" ~ :J

'" :

tr

10 5

ro
I 1 I I

6 8 10 12 Tempo (semanas)

14

16

Figura 23.5 Resposta prednisolona

citopnica auto-imune esplenectomia.

na prpura

tromboe resposta

com recidiva subseqente

mais comum em crianas. Em cerca de 75% d pacientes, o episdio segue vacinao ou inf o, como varicela ou mononucleose infeccio A maioria dos casos deve-se ligao de imunocomplexos inespecficos. As remisses espontneas so usuais, mas em cerca de 5 a 10% dos cas a doena fica crnica (durao superior a seis meses). Felizmente a morbidade e a mortalidade PTI aguda so muito baixas. O diagnstico de excluso e h controvrsias quanto necessidade de aspirao de med ssea. Se a contagem de plaquetas for superi a 30 x 109/L, no h necessidade de tratament salvo se houver sangramento grave. Pacient com contagem abaixo de 20 x 109/L podem tratados com esterides e/ou imunoglobulina intravenosa, especialmente se houver sangramen significativo.

FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA

295

Infeces Parece provvel que a t:rombocitopenia associada a muitas infeces por vrus e protozorios seja imunomediada. Na infeco por HIV, tambm est envolvida uma diminuio na produo de plaquetas (p. 340). Prpura ps-transfusonal Trombocitopenia sbita e severa que ocorre 10 dias aps transfuso de sangue atribuda a anticorpos do receptor contra o antgeno plaquetrio humano Ia (HPA-la) (ausente nas plaquetas do paciente) nas plaquetas transfundidas. O motivo pelo qual as plaquetas do paciente so destrudas desconhecido. O tratamento com imunoglobulina intravenosa, troca de plasma ou corticosterides. Trombocitopenia induzida por drogas Um mecanismo imunolgico foi demonstrado como causa de muitas trombocitopenias induzidas por drogas (Figura 23.6). A quinina (incluindo a da gua tnica), a quinidina e a heparina so causas particularmente comuns (Tabela 23.3). A contagem de plaquetas quase sempre abaixo de 10 x 109/L, e a medula ssea mostra nmero normal ou alto de megacaricitos. Os anticorpos dependentes da droga contra plaquetas podem ser demonstrados no soro de alguns pacientes. O tratamento imediato a suspenso da droga suspeita, mas deve ser administrado concentrado de plaquetas em pacientes com sangramento perigoso.
Complexo anticorpodroga-protena

Prpura trombocitopnica trombtica e sndrome hemoltico-urmica A prpura trombocitopnica trombtica (PTT) ocorre nas formas hereditria e adquirida. H deficincia de uma ADAMTS 13 metaloprotease que cliva multmeros de peso molecular "ultragrande" do fator de von Willebrand (ULVWF) (Figura 23.7). J foram identificadas mais de 50 mutaes ADMTS13 causadoras da PTT hereditria (familiar); as formas adquiridas decorrem do desenvolvimento de um auto-anticorpo IgG inibi dor, cuja presena pode ser estimulada por infeces, doenas auto-imunes e do tecido conectivo, certas drogas, transplante de clulas-tronco ou cirurgia cardaca. Cadeias multimricas de ULVWF, secretadas pelos corpos de Weibel-Palade, ancoram-se nas clulas endoteliais, e as plaquetas em trnsito aderem por meio de seus receptores Gl'Ib. O aumento progressivo da agregao plaquetria sobre essas correntes multimricas de ULVWF tem potencial para formar trombos plaquetrios grandes, oclusivos, capazes de embolizar para a microcirculao a jusante, causando isquemia em rgos (Figura 23.8). Na sndrome hernoltico-urmica (HUS), estreitamente relacionada, os nveis de ADAMTS13 so normais. A PTT tem sido tradicionalmente descrita como um quinteto composto de trombocitopenia, anemia hemoltica microangioptica, alteraes neurolgicas, insuficincia renal e febre. As tromboses microvasculares causam grau varivel de isquemia tecidual e infarto e so responsveis pela hemlise e pela trombocitopenia. Na prtica clni-

Droga.

:;;;~ ~! a;
O~O
0'i
~A~'

Figura 23.6 Tipo usual de dano

na plaqueta droga-protena plemento causado por drogas anticorpona no qual um complexo

depositado

superfcie da plaqueta. Se o comfor ligado e a seqnat o fim, a pla removida cia estender-se

queta pode ser lisada diretamente. Caso contrrio, em decorrncia pelas clulas reticuloendoteliais da opsonizao e/ou comcom imunoglobulina

Lise da plaqueta

ponente C3 do complemento.

296

AV

HOFFBRAND,

P.A.H.

Moss & J.E.

PEDlT

Plasma Nenhuma agregao de plaquetas

Clula endotefial

O O O O

Multmeros
(

vWF

=
O

E::3

+ ,
, ,
Dmeros vWF

Protease cliva entre --tirosina (842) e metionina (843) no substrato monomrico (a) NORMAL

C=> E:::3
E::3
O +(---

E::3
t

Monmeros

+(---

vWF

Figura 23.7 Patogenia proposta para a prpura trombocitopnica trombtica (PTT). O fator von WiJlebrand (vWF) consiste em uma srie de multrneros, cada um com peso molecular (PM) de 250 kDa, ligados por ligao covalente. (a) Em circunstncias fisiolgicas, a metalprotease ADAMTS13 cliva multmeros de alto peso molecular em uma ligao Tyr-842-Met-843, e o vWF resultante fica com PM de 500 a 20.000 kDa. (b) Na PTT adquirida, desenvolve-se um anticorpo metalprotease que bloqueia a clivagem dos multmeros vWF. (c) Nas formas congnitas de PTT, a protease parece estar ausente. Em ambos os casos, os multmeros vWF ultragrandes podem ligar-se a plaquetas sob condies de intenso atrito e causar agregao plaquetria.

Agregao

----

O~-
+ ,
, , ,
-

Multmeros

vWF

Protease Anticorpo

c=>LI

------'/

E::3
=

Dmeros vWF

+(---

E::3
t

Monmeros

(b)

PTT ADQUIRIDA

+(---

vWF

Multmeros Agregao ----de plaquetas

vWF

~~~

+ ,
, , ,
Protease ausente ou defeituosa (c) PTT FAMILIAR

E::3
=

Dmeros vWF

+(---+(--;---

E:::3
t

Monmeros

vWF

ca corrente, trombocitopenia e esquizcitos no hemograma e uma elevao expressiva da desidrogenase lctica (LDH) so suficientes para sugerir o diagnstico. A LDH origina-se tanto das clulas teciduais isqumicas ou necrticas como da hemlise. Os testes de coagulabilidade so normais, ao contrrio do que ocorre na CIVD (ver Figura 24.8). A LDH est aumentada. A ADAMTS 13 est ausente ou significativamente reduzida no plasma. O tratamento eficaz a troca de plasma, usandose plasma fresco congelado ou crio-sobrenadante. Isso remove os multmeros de alto peso molecular e o anticorpo e supre ADAMTS13. A contagem de plaquetas e a LDH so teis para monitorizao da resposta ao tratamento. Recentemente foi demonstrada a eficcia do rituximab (anti-CD20) no

tratamento; usado em conjuno com infus ou troca de plasma. Em casos refratrios, e cas crnicos, recidivantes, so usados corticosterid em altas doses, vincristina, imunoglobulina intravenosa, rituximab e tratamento imunossupres com azatioprina ou ciclofosfamida. Nos ca no-tratados, a mortalidade aproxima-se de 901i Recidivas so freqentes. A sndrome hemoltico-urmica em crian tem muitas caractersticas comuns, mas o d aos rgos limitado aos rins. A sintornatologi geralmente inclui diarria. Muitos casos so associados com infeco por Escherichia coli co verotoxina 0157 ou por outros microrganism especialmente Shigella. As bases do tratament so a hemodilise e o controle da hipertenso

FUNDAMENTOS

EM HEMATOlOGIA

297

das convulses. A transfuso de plaquetas contra-indicada na HUS e na PIT. Coagulao intravascular disseminada A trombocitopenia pode resultar de aumento do ritmo de destruio de plaquetas por consumo por causa da sua participao na CIVD (p. 309). Aumento da reteno esplnica O principal fator responsvel pela trornbocitopenia na esplenomegalia a reteno, ou "represamento" (pooling), de plaquetas no bao. Na esplenomegalia, at 90% das plaquetas podem ser seqestradas no bao, que normalmente contm cerca de um tero da massa total de plaquetas (Figura 23.9). A sobrevida das plaquetas normal, e, na ausncia de defeitos hemostticos adicionais, a trombocitopenia da esplenomegalia no se associa, via de regra, a sangramento. Sndrome da transfuso macia As plaquetas so instveis no sangue armazenado a 4 o C, e a contagem de plaquetas cai rapidamente no sangue armazenado por mais de 24 horas. Os pacientes transfundidos com quantidades macias de sangue armazenado (mais de 10 unidades em um perodo de 24 horas) apresentam, com freqncia, coagulao anormal e trombocitopenia, as quais podem ser corrigidas com uso de transfuso de plaquetas e plasma fresco congelado.

(a)

(b)

Figura 23.8 Prpura trombocitopnica trombtica: (a) trombo de plaquetas em pequeno vaso cardaco com pequena reao endotelial e inflamatria (cortesia do Dr. l.E. McLaughlin) e (b) distenso de sangue perifrico mostrando fragmentao de eritrcitos.

Reteno esplnica

30%

60% --If------,_~ 90%-+---1-f-

Plaquetas circulantes

70%

10-40%-+---/

Figura 23.9 Distribuio de plaquetas entre a circulao e o bao em indivduos normais (esquerda) e em pacientes com esplenomegalia moderada ou macia (direita).

298

A.v.

HOFFBRAND,

P.A.H.

Moss & J.E.

PETTIT

Distrbios da funo plaquetria

Dstrbios da funo plaquetria devem ser considerados em pacientes que apresentam sangramento de pele e mucosas, alm de tempo de sangramento alongado, apesar de terem contagem normal de plaquetas. Esses distrbios podem ser hereditrios ou adquiridos. Distrbios hereditrios Doenas hereditrias raras podem produzir defeitos em cada uma das diferentes fases das reaes plaquetrias que levam formao do tampo hemosttico.

Trombastenia (doena de Glanzmann). Nesta doena autossmica recessiva, h falta de agregao das plaquetas por uma deficincia de GPlIb da membrana (gene no cromos somo 17). Em geral notada j no perodo neonatal, e caracteristicamente as plaquetas no se agregam in vitro com nenhum agonista, salvo a ristocetina. Sndrome de Bernard-Soulier, Neste distrbio, as
plaquetas so maiores do que o normal e h deficincia de glicoprotena Ib (gene no cromossomo 23). Verifica-se ligao defeituosa com vWF, aderncia tambm defeituosa aos tecidos conetivos subendoteliais, e as plaquetas no se agregam com ristocetina. H um grau varivel de trombocitopenia.

Doenas de armazenamento, Na rara sndrome

das plaquetas cinzentas, as plaquetas so maiores que o normal e h virtual ausncia de grnulos a, com deficincia de suas protenas. Na doena mais COrIlUm, e armazenamento ~, h deficincia d de grnulos densos. A funo das plaquetas anormal na doena de von Willebrand devido a defeito hereditrio no fator von Willebrand (p. 306).