CONFERENCIA DE CLAUSURA

Hacia un entendimiento de los mecanismos moleculares de los tratamientos farmacolgicos del trastorno por dficit de atencin/hiperactividad
F. Xavier Castellanos, M. Teresa Acosta

Resumen. El metilfenidato y las anfetaminas son los frmacos ms utilizados para el tratamiento del trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH). Estos frmacos modulan la noradrenalina tanto como la dopamina. El metilfenidato funciona nicamente como bloqueador de los transportadores de noradrenalina y dopamina. Las anfetaminas tienen este mismo efecto, pero, adems, producen la liberacin de noradrenalina, dopamina y serotonina desde las vesculas neuronales presinpticas. Las anfetaminas son ms eficientes en aumentar los niveles sinpticos de dopamina, al no requerir que las neuronas estn activadas para producir la liberacin de neurotransmisores. Los aumentos de dopamina producidos por estos frmacos se han identificado en el estriato en seres humanos; sin embargo, es probable que los efectos de los frmacos sean tambin importantes en otros circuitos cerebrales, particularmente en la corteza prefrontal. El bloqueo del transportador de noradrenalina en circuitos de la corteza prefrontal tambin aumenta los niveles de dopamina. Adicionalmente, se considera que algunos efectos importantes noradrenrgicos son mediados por receptores del subtipo alfa-2a. Un estudio recientemente hecho en primates mostr que el metilfenidato y la atomoxetina aumentaron la eficiencia de las neuronas piramidales, pero a travs de diferentes mecanismos. El metilfenidato disminuye seales no especficas a travs de receptores dopaminrgicos del tipo D1. En contraste, la atomoxetina incrementa la amplitud de las seales especficamente relacionadas con la funcin de la neurona particular, a travs de receptores alfa-2a. Este hallazgo, aunque en primates, implica que el uso de combinaciones de agentes actuando de manera complementaria en los receptores D1 y alfa-2a debera considerarse y evaluarse de manera rigurosa en pacientes con TDAH que no responden suficientemente bien a tratamiento con un solo frmaco. Palabras clave. Anfetaminas. Atomoxetina. Guanfacina. Metilfenidato. Receptores dopaminrgicos D1. Receptores noradrenrgicos alfa-2a. Relacin entre seal y ruido.

Phyllis Green and Randolph Cowen Institute for Pediatric Neuroscience; Child Study Center; NYU Langone Medical Center; Nueva York, NY (F.X. Castellanos). Nathan Kline Institute for Psychiatric Research; Orangeburg, NY (F.X. Castellanos). Servicio de Neurologa; Childrens National Medical Center; Washington DC (M.T. Acosta). National Human Genome Research Institute; National Institutes of Health; Bethesda, MD, Estados Unidos (M.T. Acosta). Correspondencia: F. Xavier Castellanos, MD. Phyllis Green and Randolph Cowen Institute for Pediatric Neuroscience. NYU Child Study Center. 215 Lexington Ave. 14th Floor. 10016 New York, NY, USA. E-mail: francisco.castellanos@nyumc.org Financiacin: Stavros Niarchos Foundation. Aceptado tras revisin externa: 20.01.11.

Introduccin
Antes de tratar de descifrar y comprender los mecanismos moleculares de los frmacos usados para el tratamiento de los sntomas asociados con el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH), hay que destacar que entender los mecanismos de accin farmacolgica asociados con los efectos clnicos y teraputicos de un frmaco no significa que necesariamente se entienda la fisiopatologa del trastorno mismo. Por ejemplo, los agentes diurticos pueden mejorar la insuficiencia cardaca congestiva sin que el defecto principal se encuentre en los riones. Sin embargo, existe la posibilidad de que el mejor entendimiento de los mecanismos teraputicos pueda ayudar a la comprensin de algunos de los mecanismos fisiolgicos que subyacen el trastorno. Por ejemplo, los tratamientos inotrpicos, como la digital, s se relacionan con la insuficiencia fisiopatolgica del corazn.

Frmacos usados para el tratamiento de los sntomas asociados con el TDAH

Los frmacos que se usan para el tratamiento de los sntomas del TDAH se pueden subdividir en estimulantes del sistema nervioso central (SNC) y no estimulantes del SNC. Los estimulantes del SNC aumentan la dopamina tanto como la noradrenalina, mientras que los no estimulantes del SNC actan nicamente sobre el sistema noradrenrgico [1-3]. Los no estimulantes del SNC incluyen la atomoxetina [4], que acta bloqueando el transportador de noradrenalina; y la guanfacina y la clonidina, que son agonistas en los receptores 2a de noradrenalina [5].

Cmo citar este artculo: Castellanos FX, Acosta MT. Hacia un entendimiento de los mecanismos moleculares de los tratamientos farmacolgicos del trastorno por dficit de atencin/ hiperactividad. Rev Neurol 2011; 52 (Supl 1): S155-60. 2011 Revista de Neurologa

Estimulantes del sistema nervioso central

Las anfetaminas y el metilfenidato son los estimulantes del SNC que se utilizan para el tratamiento

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de los sntomas de TDAH. Las anfetaminas existen en dos formas estereoisomricas: levo y dextro. Estudios en animales han permitido distinguir estas dos formas isomricas de manera sutil, pero no se ha comprobado que esas diferencias tengan relevancia en cuanto al uso clnico teraputico. Sin embargo, estudios relativamente antiguos indican que la levoanfetamina produce efectos secundarios ms importantes, especialmente sobre el sistema cardiovascular y la presin arterial, que la dextroanfetamina [6-8]. La forma comercial ms usada es una combinacin de cuatro sales de anfetaminas, en una proporcin de 3 a 1 de dextroanfetamina frente a levoanfetamina [9]. A diferencia de las anfetaminas, que tienen mltiples maneras de aumentar el nivel de la noradrenalina y dopamina en las sinapsis, el metilfenidato simplemente bloquea los transportadores de noradrenalina y dopamina [10-12]. Es decir, el metilfenidato nicamente amplifica procesos endgenos, mientras que las anfetaminas tienen efectos fuertes sobre la noradrenalina y dopamina, sin importar el nivel de funcin endgena. Esa habilidad de las anfetaminas de estimular los sistemas noradrenrgicos y dopaminrgicos independientemente del funcionamiento endgeno puede tener relevancia teraputica, pero, adems, ser responsable de los efectos txicos y letales observados en neuronas, cuando se utilizan dosis elevadas y por largos perodos de tiempo. Los efectos deletreos de las anfetaminas se han comprobado especialmente con la metanfetamina [13-15]. Esta forma particular de anfetamina tiene una tasa de eliminacin an ms lenta que la anfetamina per se, y por eso tiene una mayor probabilidad de que sea usada inapropiadamente, de que se abuse de ella y de que conlleve un riesgo mayor de adiccin. Por esta razn, la metanfetamina, en general, no se usa para tratar el TDAH. Sin embargo, an existe en el mercado estadounidense una forma comercial denominada Desoxyn , que fue aprobada para uso en el TDAH hace mucho tiempo por la Food and Drug Administration (FDA) y que sigue actualmente en la lista de tratamientos aprobados [16]. La diferencia farmacolgica ms importante entre las anfetaminas y el metilfenidato es que la tasa de eliminacin de las anfetaminas es aproximadamente el triple de la del metilfenidato [17-19]. Eso implica que los efectos secundarios de las anfetaminas suelen ser ms prolongados y, a veces, mucho ms frecuentes y graves que los del metilfenidato [20]. Desafortunadamente, los efectos principales teraputicos no son igual de duraderos: estn ms concentrados en la fase de aumento de concentra-

cin que en la fase de disminucin. Este tipo de curso en el tiempo farmacodinmico, denominado histresis, se piensa que es resultado de una tolerancia rpida que se desarrolla cada da y que se repone cada noche, por lo menos parcialmente [21,22].

No estimulantes del sistema nervioso central

Como se indic anteriormente, los frmacos que no se clasifican como estimulantes del SNC tienen en comn efectos mediados por el sistema noradrenrgico. Dentro de esta categora se encuentran los antidepresivos tricclicos, los cuales se utilizaron antiguamente para el tratamiento del TDAH [23, 24]. Sus efectos teraputicos son casi equivalentes a los observados con el uso de estimulantes del SNC [23,24]. Sin embargo, en la actualidad, este tipo de frmacos casi no se emplea debido a efectos secundarios infrecuentes, pero graves, sobre la conduccin cardaca, y efectos secundarios comunes, como boca seca y estreimiento [25,26]. La atomoxetina es el ms utilizado en esta categora. La atomoxetina es un bloqueador del transportador de noradrenalina. Las observaciones en la rata sugieren que este transportador de noradrenalina tambin tiene efectos muy importantes sobre la dopamina en la corteza prefrontal [27]. Esto hace suponer que tal efecto pueda ser el responsable de los beneficios observados en el tratamiento del TDAH en humanos. Esa posibilidad no se puede ignorar, pero es posible que razones directamente relacionadas con sus acciones sobre el sistema noradrenrgico puedan ser las responsables de los beneficios observados en los sntomas del TDAH. En ese caso, los efectos estaran relacionados con la accin directa que tendra sobre los receptores 2 noradrenrgicos, ubicados en membranas postsinpticas en las neuronas piramidales. La influencia del sistema dopaminrgico sobre estas neuronas piramidales es mediada a travs de espinas dendrticas, que contienen receptores dopaminrgicos del tipo D1.

Efectos farmacolgicos en el estriado

Regresando al sistema dopaminrgico, aunque sabemos que todos los frmacos contra el TDAH tienen efectos fuertes sobre el sistema noradrenrgico, la mayora de investigadores se ha concentrado en el dopaminrgico, ms que nada porque es fcilmente medible, especialmente por medio de la tcnica de tomografa basada en la emisin de positrones [10,12,28-34]. El sistema dopaminrgico se extiende por casi todo el cerebro en los primates no

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humanos y humanos, pero se encuentra en muy alta concentracin en el cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen). Esa concentracin regional especfica de dopamina ha hecho posible el estudio por varios mtodos y ha permitido comprobar que el metilfenidato, en las dosis usadas para lograr efectos teraputicos, produce un aumento importante en la cantidad de dopamina liberada en el cuerpo estriado [12,28,31,33]. No se conocen los resultados especficos de tales aumentos dopaminrgicos, pero, en combinacin con datos que indican disminucin de tamao [35] y en la funcin [36-39] de la regin ventral del caudado (ncleo accumbens), permiten sugerir qu estimulantes estaran normalizando la actividad de un sistema que de otra manera funcionaria deficientemente. El ncleo accumbens hace parte de la regin ventral del caudado y su funcionamiento se relaciona fuertemente con mecanismos de recompensa [40,41]. Hay que enfatizar que esta ltima idea de normalizacin farmacolgica es an especulativa y no se ha comprobado todava de manera mnima. Datos recientes de investigaciones an no publicadas, generadas por el grupo de la Dra. Volkow, sugieren que los efectos prodopaminrgicos del metilfenidato en el estriado disminuyen casi completamente despus de un ao de tratamiento, por lo menos en adultos con TDAH [comunicacin personal, Dra. Nora Volkow, diciembre de 2010]. Esos datos todava dejan abiertas muchas preguntas, pero permiten sugerir que es posible que los efectos principales de los estimulantes se ejerzan en otros sistemas cerebrales ms all del estriado.

Efectos farmacolgicos en la corteza prefrontal

Como se mencion anteriormente, una opcin a considerar ha surgido del grupo de la Dra. Arnsten en la Universidad Yale. Han enfocado sus estudios hacia el funcionamiento de las neuronas principales de la corteza prefrontal, las neuronas piramidales [5]. Estas neuronas estn ubicadas para recibir influencias de todo el cerebro, y son fuertemente influidas tanto por los sistemas dopaminrgicos como noradrenrgicos [5]. Para describir los nuevos hallazgos del grupo dirigido por Arnsten, hay que plantear el concepto de la relacin entre la seal y el ruido signal-to-noise (SNR), que es clave para entender todo funcionamiento neuronal [42]. Parece que el ruido o interferencia, que se ha considerado como un componente no deseable obtenido en muchos estudios, es, al revs, un componente completamente necesario

en todos sistemas biolgicos, y particularmente en los sistemas neuronales. Pero el nivel de ruido tiene que estar bien ajustado en relacin con las seales particulares. Si el nivel de ruido es excesivo, entonces se pierde esa seal, o sea, el sistema no la puede percibir; a su vez, la deficiencia de ruido es igual de daina, es decir, un sistema neuronal que no contiene suficiente ruido tiende a ser sistema mecnico y no flexible, se parece entonces a un ordenador [42]. Los ordenadores ordinarios no tienen ninguna creatividad porque slo pueden hacer lo que se les ha programado y, por eso, no pueden afrontar situaciones nuevas no pensadas. En estudios recientemente publicados, Gamo et al encontraron que el metilfenidato y la atomoxetina pudieron mejorar el funcionamiento de las neuronas piramidales prefrontales, pero a travs de dos vas diferentes [43]. En ambos casos hallaron una dosis ptima que mejoraba el funcionamiento de las neuronas piramidales, pero de maneras distintas. La dosis ptima de atomoxetina (encontrada individualmente para cada primate) mejor la SNR, aumentando la seal. Comprobaron que este efecto fue mediado por los receptores 2, porque se pudo bloquear los efectos con los antagonistas de receptores 2, idozoxn o yohimbina. Por otro lado, encontraron que los efectos beneficiosos del metilfenidato generaban una disminucin del nivel de ruido (o sea, del nivel de actividad espontanea no relacionada con el patrn de sintonizacin neuronal especifico de las neuronas estudiadas), mediado por receptores D1, ya que pudo ser bloqueado por el antagonista contra D1, SCH23390 [43]. Los datos obtenidos tan recientemente por Gamo et al sugieren, pero no demuestran, que dificultades en ajustar la SNR neuronal puedan causar muchos de los sntomas del TDAH. Adems, sugieren que la estrategia clnica de combinar metilfenidato con atomoxetina puede ser til para ciertos pacientes, y que debera ser posible tambin distinguir pacientes que tuvieran que obtener mejores respuestas con uno de los dos tipos de tratamientos. Tales posibilidades tendrn que estudiarse de manera cooperativa a gran escala, ya que reclutar pacientes que no han respondido bien a los tratamientos farmacolgicos requiere grandes muestras, y las definiciones de no respuesta pueden ser complejas. En la mayora de los casos, pacientes bien diagnosticados experimentan algn tipo de mejora de los sntomas fundamentales, por lo menos cuando se usan cuestionarios llenados por padres y profesores, as que la definicin de no respuesta puede necesitar una revisin de las actuales definiciones clnicas. Asimismo, lo ideal sera la combinacin con medidas biolgicas

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que permitan una mejor comprensin de los mecanismos particulares que desempean un papel fundamental en la respuesta a medicamentos en cada paciente, la meta de la medicina individualizada.

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Conclusiones
En esta revisin se ha hecho un nfasis importante en la idea de que el ajuste entre ruido y seal pueden ser una de las claves importantes para entender las dificultades en comportamiento y cognitivas que sufren pacientes con TDAH. La teora de que esas dificultades pueden resultar de demasiado ruido, de deficiencias en las seales o de una combinacin de ambos tipos es atractiva y recibe algo de apoyo derivado de un trabajo en primates no humanos. Ese estudio [43] no pudo considerar los efectos de los receptores dopaminrgicos D2, que tambin tienen muy buenas posibilidades de estar involucrados en la fisiopatologa del TDAH, especialmente cuando se complica con el abuso de drogas [44-51]. Adems, hallazgos an ms recientes apuntan a otra protena, hasta ahora casi desconocida, como causa potencial de algunos casos de TDAH. Se trata de la latrofilina-3 (LPHN3), cuyo gen se ha relacionado con el TDAH en numerosas muestras internacionales, incluyendo dos de espaolas [52,53]. En el caso de la LPHN3, tambin parece probable que la asociacin mas fuerte ser con un subtipo del TDAH asociado con trastorno de conducta, abuso de alcohol y drogas, incluyendo el tabaco [54]. A pesar de la evidencia clnica de la mejora de los sntomas en el TDAH con el tratamiento farmacolgico actualmente disponible, es claro que los procesos fisiolgicos y farmacolgicos son ms complejos. Los frmacos actualmente utilizados en el TDAH, a pesar de tener sus efectos en sistemas especficos (como los estimulantes en el sistema dopaminrgico o los no estimulantes en el noradrenrgico), actan sobre mecanismos ms complejos que los que actualmente estn descritos. El reconocimiento de estos mecanismos permitir el desarrollo de nuevas opciones teraputicas y proporcionar explicaciones sobre las razones de no respuesta farmacolgica en numerosos casos de pacientes con TDAH.
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Towards an understanding of the molecular mechanisms underlying the pharmacological treatments of attention deficit hyperactivity disorder
Summary. Methylphenidate and the amphetamines are the most frequently used medications for treating attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD). These medications modulate both norepinephrine as well as dopamine. Methyl-

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phenidate is a pure blocker of the norepinephrine and dopamine transporters. The amphetamines also block reuptake of both catecholamines, but they also release all three monoamines, norepinephrine, dopamine, and serotonin, from presynaptic vesicles. Amphetamines are the most robust agents in increasing synaptic dopamine levels, since they do so regardless of the endogenous level of the relevant neurons. Stimulant-evoked synaptic increases of dopamine have been demonstrated in the striatum in humans, but pharmacologic effects are likely relevant to therapeutic action in other regions, particularly the prefrontal cortex. Blockade of noradrenergic reuptake in the prefrontal cortex may also indirectly increase prefrontal dopamine levels, but there is also evidence that noradrenergic effects are mediated by alpha-2a noradrenergic receptors. A recent study in non-human primates found that methylphenidate and atomoxetine both increased the efficiency of prefrontal pyramidal neurons, but via distinct mechanisms. Methylphenidate decreased non-specific signals, i.e., neuronal noise, via D1 receptors. By contrast, atomoxetine increased the strength of specific signals via activation of alpha-2 receptors. These findings, although in non-human primates, suggest that combinations of agents working on these complementary systems (D1 and alpha-2a) may be worth considering and evaluating rigorously in patients with ADHD with sub-optimal responses to monotherapy. Key words. Alpha-2a noradrenergic receptors. Amphetamines. Atomoxetine. D1 dopaminergic receptors. Guanfacine. Methylphenidate. Signal to noise ratio.

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