HEMATOLOGA CLNICA BSICA FUNCIN SANGUNEA.

- la sangre o tejido sanguneo tiene su origen en los rganos hematopoyticos los tejidos mieloide y linfoide, en consecuencia se origina del mesodermo, cumple con la funcin de transportar oxgeno desde los pulmones hacia los tejidos y de regreso CO2 para el intercambio gaseoso en el aparato respiratorio, elementos nutritivos, y tambin otros productos elaborados por las clulas, como son las hormonas, neurosecreciones, substancias de desecho para que sean eliminados por los rganos encargados de estas funciones . Cumple tambin con funciones de defensa por intermedio de los glbulos blancos, el proceso de coagulacin y ayuda en el equilibrio hdrico y cido base, distribuye en la economa la temperatura entre otras menos importantes. El volumen total de la sangre que circula corresponde al 8% del peso corporal total, con un ligero aumento en el sexo masculino, y disminucin en el anciano. La sangre circula encerrada en estructuras tubulares que son los vasos sanguneos, su caracterstica lquida est dada por la sustancia fundamental, si por cualquier circunstancia la sangre sale de ese sistema pierde su funcin y se solidifica es decir se coagula. HEMATOPOYESIS. La hematopoyesis o formacin de los elementos celulares sanguneos tiene su sustento estructural. Por ello mencionaremos los rganos hematopoyticos en orden cronolgico, cmo va cambiando a lo largo de la vida. Debemos conocer cmo se generan las clulas sanguneas a partir de una clula madre( stem cell) para que produzca la maduracin y diferenciacin celular es clave el conocimiento del micromedioambiente hematopoytico, con esto se refiere a las clulas del estroma, la matriz extracelular con la produccin de una serie de sustancias como son las citocinas que regulan la maduracin y diferenciacin celular y que hoy da se usan en la clnica (interleucinas, G-CSF, Epo, trombopoyetina etc.) El rgano hematopoytico del adulto es la mdula sea , y ms concretamente las epfisis de los huesos largos, junto a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternn, vrtebras, ilacos). En las primeras semanas de la vida embrionaria la hematopoyesis se realiza en el saco vitelino. 1er mes 7 mes: en el hgado y, en menor proporcin, bazo, ganglios linfticos y timo. A partir del 4 mes: se inicia la hematopoyesis en el esqueleto (la Mdula sea). Al nacimiento prcticamente toda la mdula sea es hematopoytica. En los primeros aos de vida existe un fenmeno de centralizacin (ley de Newman): ms en huesos largos.

En casos excepcionales como es la grande necesidad de formacin de elementos formes de la sangre o en insuficiencia de la mdula sea; tanto el Hgado como el Bazo suelen recuperar la funcin Hemopoytica llamndose hemopoyesis extramedular. La mdula sea est formada de mdula roja estructurada por clulas hematopoyticas y estroma. Las clulas sanguneas se generan y maduran a partir de la clula stem. El estroma o microambiente hematopoyticas, clulas del tejido conjuntivo; clulas accesorias que producen sustancias llamadas citocinas que ayudan para que se cumpla adecuadamente esta funcin (hematopoyesis). La clula madre llamada tambin totipotencial o stem cell tiene una fuerte capacidad de autorrenovacin, de proliferacin y de diferenciacin. La clula madre se puede diferenciar a partir de estudios inmunofenotpicos mediante cultivos a largo plazo en la cual se expresa el antgeno CD34). A partir de la clula madre surgen lo que se conoce como CFU (unidad formadora de colonias) es una clula inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de clulas maduras y similares entre s. Se diferencian de acuerdo al compromiso que hayan adquirido y pueden ser granulocitos neutrfilos, monocitos que expresan el CFUGM, mientras que la clula origina nicamente monocitos es la CFU M. hay dos lneas principales de diferenciacin: la mieloide y linfoide. Una leucemia de eritroblastos forma parte de las leucemias mieloides ya que el eritroblasto (serie eritroctica) deriva de la clula progenitora mieloide ( CFU GEMM = CFU MIX); el monocito tambin desde el punto de vista ontognico est ms cerca del eritrocito que del Linfocito. Como vemos un linfocito es un leucocito aunque tiene origen diferente. La sangre estructuralmente est constituida por: una sustancia fundamental que es lquida el plasma y por clulas, que corresponden a los glbulos rojos, a los blancos y a las plaquetas. De cada 100 cc de sangre, 48% aproximadamente corresponde a clulas y plaquetas, y el 52% restante al plasma; la determinacin de estas cifras y otras relacionadas con la sangre se denomina hematimetra y son entre otras las siguientes: Hematocrito que corresponde al porcentaje ya descrito y que corresponde al volumen total de los eritrocitos en un volumen dado de sangre en relacin con la parte lquida. Microhematocrito.- normalmente en el Laboratorio se utiliza el hematocrito para lo cual se coloca sangre capilar o sangre anticoagulada en un capilar normalmente con heparina. El capilar debe ser ocluido en un extremo para que no escape al centrifugar a altas velocidades en una microcentrfuga o en la actualidad se obtiene tambin en forma automatizada. Hemoglobina.- (Hb), que es un pigmento y el principal componente de los glbulos rojos, es bsicamente una protena conjugada que sirve como vehculo para transportar el oxgeno (O2 ) y dixido de carbono (CO2). Un gramo de hemoglobina es capaz de contener 1,34 ml de oxgeno, la masa de glbulos rojos en un adulto trmino medio contiene

aproximadamente 600g de Hb. Una molcula de sta protena consta de dos pares de cadenas polipeptdicas globina y cuatro grupos prostticos Hemo, conteniendo cada uno un tomo de in ferroso, el Hemo se combina reversiblemente con una molcula de oxgeno o de dixido de carbono. HEMIGLOBINA(metahemoglobina)(Hi).- El Hi derivado de la Hemoglobina en el que el Hierro ferroso es oxidado a hierro frrico , molcula incapaz de combinarse reversiblemente con el oxgeno. La Globina no se altera. Hasta 1,5% de la Hemoglobina es Hi; el aumento de esta ultima causarn anemia y cianosis funcional en concentraciones altas y cianosis en concentraciones ms bajas. Volumen Globular o Volumen corpuscular medio.- VCM es el volumen medio de los glbulos rojos y se calcula a partir del Htco y el cmputo de glbulos rojos. VCM = Hcto(0.45) X 1000/eritrocitos (en millones por ul). si hay aumento de altitud geogrfica la porcin slida aumenta, la sangre se vuelve ms espesa y se llama hemoconcentracin, si sucede lo contrario se denomina hemodilucin. Contaje de clulas sanguneas.- los cmputos de las clulas tanto de glbulos rojos, leucocitos y plaquetas se expresan como clulas por unidad de volumen de sangre que se expresa en milmetros cbicos (mm3). Valores de referencia normales 4500000 5500000/mm3 Leucocitos de 5000 10000/mm3 Plaquetas de 150000 350000/mm3 Las clulas: son los glbulos rojos, los glbulos blancos y las plaquetas. LOS GLBULOS ROJOS (GR): eritrocitos o hemates, son redondos u ovales, de perfil se les ve como discos biconcavos, amarillo-verdosos, vistos individualmente y en conjunto se les ve rojos. Su tamao es de 7,5 micras, y tienen un volumen aproximado de 80 a 100 fentolitros son flexibles y se desplazan fcilmente en el interior de los capilares. Adultos no poseen ncleo, jvenes se encuentran en el tejido mieloide, en paso de la mdula a la circulacin el ncleo se vuelve pigntico y se reabsorbe, pero algunos logran conservar una pequea porcin del ncleo y son los reticulocitos, cuyo valor normal es de que de cada 100 GR 1 sea reticulocito 0.5 1.5% (1%). Ocasionalmente en el citoplasma pueden verse restos de ncleo se les llama Corpsculos de Howell-Jolly, otros restos son a manera de 8 y son de la membrana nuclear se les llama Anillos de Cabot. Si su tamao excede las 7,5 micras o de 80 -100 fentolitros se denomina macrocitosis y si es menor, microcitosis, si coexisten las dos patologas se denomina anisocitosis. Si su forma es diferente se llama poiquilocitosis.

Se calcula que por cada mm3 de sangre existe aproximadamente 4,5 a 5 millones de GR, que corresponde a 36 a 52% de Hematocrto , tomando en cuenta su variacin de acuerdo al sexo, altitud geogrfica situacin fisiolgica etc. . Si su nmero es mayor se denomina hiperglobulia, poliglobulia o poilicitema; si su nmero es menor se conoce como anemia. La vida media del GR se calcula de 120 das, cuando mueren son atrapados por los macrfagos del bazo, proceso que denomina hemocateresis. Qumicamente esta compuesto de 60% de agua, 38% de pigmentos como hemoglobina (Hb), y un 2% de otras sustancias. La Hb es la sustancia que le da el color al GR. Es una protena conjugada, constituda por la protena globina que posee dos pares de cadenas polipeptdicas y cuatro grupos prostticos la fraccin hem, a su vez esta fraccin presenta una purina y una porfirina que es un pigmento (ferroporfirina). Si hay variaciones dela Hb aparecen formas patolgicas como la Hb S, tpica de la anemia falciforme. El valor normal de la Hb se considera entre 14,5 y 15 gr %. En la membrana de los GR existe unos antgenos de tipo proteico que se denominan AGLUTINGENOS por el hecho de que producen aglutinacin de los GR de un individuo en presencia de otras sustancias existentes en el plasma sanguneo, llamadas AGLUTININAS. Los aglutinogenos son A, y B. Las aglutininas ms importantes son la alfa y la beta. La aglutinacin y la consiguiente hemolisis se produce cuando se unen aglutingeno A con aglutinina alfa; los grupos sanguneos conocidos universalmente son: A, B. AB y O. Otro tipo de aglutingeno identificado en alrededor del 85% se donomina Rh + y a los que no poseen Rh - . LOS GLBULOS BLANCOS (GB): la funcin de los glbulos blancos o leucocitos es en la defensa del organismo llamada inmunidad, no tienen color propio, se miran transparentes a la observacin en fresco. Son clulas con ncleo, redondeadas. Se encuentran en una proporcin de 6.000 a 10.000 clulas por mm3 de sangre, esta cifra puede variar con el esfuerzo fsico, alimentacin, etc. Si disminuye su nmero se denomina leucopenia y suele observarse en la tifoidea, si aumenta se llama leucocitosis, que se ven en la mayora de las enfermedades infecciosas, especialmente de tipo bacteriana. Existen varios tipos de GB: los granulocitos (neutrfilos, eosinfeilos y acidfilos) y los agranulocitos (linfocitos y monocitos). LOS GRANULOCITOS: mal llamados mononucleares ya que todas las clulas blancas generalmente tienen un solo ncleo presentan granulaciones en el citoplasma, si los grnulos captan colorantes bsicos se les llama basfilos, si captan colorantes cidos se les llama eosinfilos, si captan los colorantes cidos y bsicos son los neutrfilos. Tienen gran capacidad de movimiento, pueden atravesar los capilares, proceso que se llama diapdesis,

pueden englobar partculas extraas pequeas es decir fagocitan, y finalmente tienen la funcin bsica de ser atrados por otras sustancias a travs del proceso conocido como quimiotactismo y otras funciones; cada clula adquiere funcin o funciones especializadas que brevemente lotrataremos. LOS NEUTRFILOS se caracterizan por presentar un ncleo con escotaduras, a veces en forma de cayado o en forma de dos a cinco lbulos, su funcin especializada es la de fagocitar cuerpos extraos especialmente bacterias nmero de referencia normal corresponde del 50 al 70% de los GB, su aumento se denomina neutrofilia, y su disminucin neutropenia. Cuando un glbulo blanco neutrfilo ha fagocitado aproximadamente sucumbe o muere transformndose en lo que se conoce como piocito y la reunin de muchos piocitos(pus) o piuria si lo encontramos en la orina etc. LOS EOSINFILOS son de mayor tamao, de ncleo bilobulado, presenta granulaciones citoplsmicas que toman el color rojo, su nmero corresponde al 5% de los GB su funcin especializada es intervenir en la regulacin de los estados inflamatorios especialmente que no han sido controlados adecuadamente como sucede en los estados alrgicos o parasitarios, una de las citocinas que produce es la histaminasa que destruye hidroliza o inhibe a la histamina se presentan en estados de alergia especialmente por lo que su nmero se eleva en stas ocasiones llamndose entonces eosinofilia. LOS BASFILOS presentan granulaciones de color violeta, ncleo escotado, grande, su nmero corresponde al 0 o 1% de los GB; son clulas que sintetizan y secretan algunas sustancias que intervienen en los procesos inflamatorios como son entre otras: la Histamina que produce dilatacin de la musculatura lisa de los vasos sanguneos lo que se denomina vasodilatacin con lo cual se facilita la fuga de lquidos de los vasos sanguneos hacia los tejidos conjuntivos produciendo el edema el rubor y tumoracin propios del estado inflamatorio. Los LINFOCITOS son ms pequeos, con ncleo grande con pequea escotadura, son de color violeta, el citoplasma se dispone formando un pequeo anillo a su alrededor, de acuerdo a la cantidad de citoplasma se reconocen entre linfo-citos pequeos, medianos y grandes, cumplen funciones fagoctica y de diapdesis; poseen movimientos ameboides, una de sus funciones ms importantes es en el sistema inmunolgico. Se reconocen dos tipos de linfocitos: los T que se originan en el Timo, y que poseen anticuerpos dispuestos en sus membranas, y los B que provienen de la mdula sea, y que liberan sus anticuerpos hacia los humores del organismo (inmunidad humoral). En condiciones normales su nmero oscila entre el 25 y 30%. LOS MONOCITOS, son ms grandes, con ncleo redondo y una o dos escotaduras, citoplasma abundante, cumplen con la importante funcin de fagocitosis, su nmero normal es del 4 a 8%, su aumento se denomina monocitosis.

La proporcin numrica en que se ha estimado cada uno de los tipos celulares se denomina frmula leucocitaria absoluta, y la que se realiza en la prctica es la frmula leucocitaria relativa LAS PLAQUETAS: o trombocitos, constituyen formaciones de tamao variable, no son clulas son fragmentos del citoplasma de los megacariocitos de la mdula sea. Vistos al microscopio comn se observa una parte central coloreada y granular llamada granulomero, y una perifrica ms clara hialmero. Su nmero normal se estima en 250.000 a 350.000 por ml; su aumento se denomina trombocitosis y su disminucin trombocitopenia. LA COAGULACIN: es un proceso en el cual se liberan parte de las clulas conectivas, plaquetas, tromboplastina y serotonina; sta ltima dilata la luz de los vasos, la tromboplastina acta sobre la protrombina, y la transforma en trombina, que acta sobre el fibringeno, el cual acta sobre el plasma y lo convierte en fibrina, el fibringeno que se encuentra en estado de sol pasa al estado de gel que es la fibrina, esta gel forma una especie de red o malla cuyos orificios son ocupados por los cuerpos de las plaquetas y todo este conjunto constituye el cogulo. La sustancia fundamental: es lquida, se denomina plasma sanguneo, al separarse de los otros elementos es de color amarillo plido, ligeramente viscoso. Qumicamente diremos que esta consituda por aproximada-mente 90% de agua y 10% de otras sustancias, entre las que estn las protenas, como albmina y globulina (alfa y beta) que cumplen con la funcin de transporte, y las gammaglobulinas que se denominan inmunoglo-bulinas por formar parte de los anticuerpos que intervienen en el proceso se inmunidad. Otras sustancias son las glucoprotenas que se denominan aglutininas, que provocan agrupamiento y destruccin de glbulos rojos, tambin existe lpidos o grasas, glcidos, minerales como iones de cloro, sodio, potasio, calcio, fosforo, en pequeas cantidades, azufre, yodo, bromo, cobre, magnesio, pigmentos de bilirribina, urobilinogeno y caroteno, finalmente sustancias de desecho como urea, cido rico, amoniaco, creatinina .

ANEMIAS HEMOLTICAS
En sta articulacin se estudiar el concepto de sndrome hemoltico y la diferencia entre hemlisis extravascular (es la fisiolgica, por la destruccin en el bazo hemocateresis) e intravascular. Debe conocer los rasgos clnicos de la hemlisis (sndrome anmico, ictericia, esplenomegalia. . .) y los rasgos fisiolgicos (bilirrubina, LDH y reticulosis, haptoglobina, urobilingeno, hemoglobinuria otros). Se clasifica en cuatro grandes grupos de anemias hemolticas: 1) por alteraciones en la membrana eritrocitaria 2) por alteraciones en el metabolismo del hemate 3) por defecto en la Hb, y 4) Anemias hemolticas inmunes. Las tres primeras son congnitas y la cuarta adquirida. Adems estudiaremos un grupo miscelneo de anemias hemolticas entre las que destaca la hemoglobinuria paroxstica nocturna. EL SNDROME HEMOLTICO Son los sntomas y signos debido a una disminucin de la supervivencia de los eritrocitos en la circulacin por una destruccin anormal de los mismos, bien intra o extravascularmente como se ha dicho. Se pueden clasificar las anemias hemolticas . - Segn su herencia: congnitas y adquiridas - Segn el mecanismo de la lesin: corpusculares o intrnsecas (el defecto est dentro del propio hemate) y extracorpusculares o extrnsecas (defecto fuera del hemate). - Segn el lugar donde se produzca la hemlisis: intravasculares (dentro del torrente sanguneo) o
extravasculares (destruccin del bazo, en el hgado, etctera).

Modelo de clasificacin segn la herencia. - Congnitas: - defecto en la membrana: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria. - defecto en el metabolismo: de la va glucoltica (dficit de PK), de la va de las hexosas monosfosfato (dficit de G6PDH). - defecto en la Hb: - hemoglobinopatas: Hb S, Hb C. - defeco en la globina: talasemias. - Adquiridas: AH inmunes (isoinmunes y autoinmunes), hiperesplenismo, microangiopatas, hemoglubinaria paroxtica nocturna (HPN), etc.

Anemias intravasculares y extravasculares En trminos generales, las anemias hemolticas inmunes y el dficit de G6PDH son intravasculares, mientras que el resto de anemias hemolticas son extravasculares. Lo que realmente ocurre en la prctica es que la hemlisis suele ser casi siempre mixta. Extravascular: Es la exageracin del proceso normal de hemlisis (incrementada fagocitosis de hemates por el SMF en bazo e hgado). Cuando la Hb es catabolizada por las clulas del SMF, da lugar a la globina (que se descompone en aminocidos que son reutilizados), al Fe (que tambin se reutiliza) y a la protoporfirina. Esta ltima se transforma en biliverdina y sta en bilirrubina indirecta o no conjugada, cuya concentracin aumenta en plasma (ictericia preheptica, acolrica porque la bilirrubina indirecta no se elimina por orina). Esta bilirrubina indirecta al llegar a los hepatocitos se conjuga con cido glucurnico y la bilirrubina directa que se ha formado se elimina por las vas biliares, llegando al intestino, estercobilingeno ( que da color a las heces ) y en urobilingeno. El urobilingeno se reabsorbe a nivel intestinal y pasa a la sangre, y desde ah puede seguir dos vas: eliminarse por bilis o por orina. Por tanto en la hemlisis extravascular aumentar el urobilingeno en orina ( color oscuro ) y la bilirrubina indirecta en plasma, pues el hgado no puede conjugarla toda.
Globina (reutilizada) Hb catabolizada Fe (reutilizado) Hem Protoporfirina Biliverdina Bilirrubina indirecta (aumenta en suero) Bilirrubina directa Estercobilingeno y Urobilingeno (aumenta en orina)

Intravascular La Hb queda libre en el torrente circulatorio, y es captada por la haptoglobina. El complejo haptoglobina-Hb se elimina en el SMF, pero se consume en ello la haptoglobina, ya que no hay tiempo para sintetizarla con la rapidez necesaria para captar toda la Hb liberada por la hemlisis. Como consecuencia de ello descienden los niveles de haptoglobina en suero y hay Hb que queda libre en plasma, y se oxida a metahemoglobina. La metaHb se disocia con globina y ferrihem. El ferrihem es captado por otra protena, llamada hemopexina, que al igual que la haptoglobina se ve superada en su funcin y entonces, cuando hay una hemlisis intrvascular muy severa, los grupos hem se unen tambin a la albmina, formndose methemalbmina. Finalmente, cuando todas estas medidas no son capaces de impedir que la Hb no est libre en el plasma, sta pasa el filtro renal provocando hemoglobinuria, y es tambin captada por las clulas las tubulares renales donde el Fe se almacena en forma de hemosiderina, y cuando estas clulas se descaman se observa hemosiderinuria. Por tanto, en la hemlisis intravascular habr en orina hemoglubinaria y hemosiderinuria y en suero niveles bajos de haptoglobina, como rasgos claves.

Unin a haptoglobina (baja la haptoglobina libre en suero)

Dmeros libres en suero Hb liberada globina Unin a hemopexina Exceso O2 MetaHb ferrihem Exceso albmina Hemoglobinuria Orina Hemosiderinuria Methemalbmina

Clnica general del sndrome hemoltico. Encontraremos anemia por destruccin de los hemates. Tambin habr ictericia acolrica (por aumento de la bilirrubina indirecta), clculos biliares (por aumento de la secrecin de bilirrubina), esplenomegalia (por una doble razn: por captar los hemates daados, y por tratar de compensar la destruccin de los mismos mediante eritropoyesis extramedular, alteraciones seas (ya que la MO se expande en su intento de exaltar la eritropoyesis), insuficiencia y clculos renales (por el incremento en el filtrado de muchos metabolitos txicos liberados como consecuencia de la destruccin de hemates), lceras en las piernas (el mecanismo no est claro, pudiera ser por hipoxia anmica), etc. Podemos asimismo encontrar crisis aplsticas eritroblastopnicas desencadenadas por infeccin vrica y/o por dficit de cido flico. Pruebas biolgicas en el sndrome hemoltico; fisiopatologa. - Se observarn signos de dao eritrocitario, bien morfolgicos (microesferocitos, fragmentos, etc.), bien funcionales (autohemlisis, aumento de la fragilidad osmtica, vida media eritrocitaria con Cracortada). - Datos de aumento de produccin eritoide: reticulocitos aumentados en SP, al igual que la LDH (por el elevado turnover celular). En MO hay hiperplasia eritroide. - Datos de hemlisis: extravascular: BI en plasma y urobilingeno en orina (color pardo) intravascular: henmopexina y metaHb en plasma. Hemoglobinuria y hemosiderinuria en orina (color rojo-coca-cola).

La existencia de historia familiar de anemia o ictericia, historia personal de ingesta de frmacos o determinados alimentos (p.e., habas). Historia de infeccin previa o dficit de cido flico (desencadenan crisis hemolticas). Tambin puede orientar la raza del individuo (en negros son ms frecuentes el dcifit de G6PDH y la anemia falciforme, mientras que en la raza mediterrnea lo son la talasemia y la esferocitosis hereditaria). ANEMIAS HEMOLTICAS POR ALTERACIN DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA La membrana eritrocitaria tiene diversos componentes (lpidos y protenas), y es responsable de la deformabilidad del hemate. La alteracin es una protena (la espectrina) da lugar a dos tipos de A. hemolticas congnitas: la esfericitosis y la eliptocitosis hereditarias. La ms importante es la esferocitosis, que se corrige con esplenectoma. Componentes de la membrana del eritrocito - Lpidos: fosfolpidos, colesterol y glicolpidos. - Protenas: glicoprotenas (son los Ag eritrocitarios, enzimas (funcin metablica) y protenas del esqueleto (espectrina, actina, etc.) Funcin principal de la membrana del eritrocito. Regular el volumen (mediante la bomba Na-K-AT-Pasa) y la deformabilidad (por las protenas del esqueleto) del hemate. Alteraciones a nivel de los lpidos Dan poca o nula sintomatologa, pero hay presencia de formas raras de eritrocitos, p.e., los acantocitos (hemates espiculados). las alteraciones de las protenas de la membrana eritrocitaria.- provocan dos tipos de anemias hemolticas: la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria. ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Llamada tambin enfermedad de Minkowski- Chauffard. Es la anemia hemoltica congnita crnica ms frecuente en los pases occidentales. Se da en una de cada 10.000 personas. Se transmite por herencia autosmica dominante. Patogenia Parece ser que la causa es una alteracin en la fosforilacin de la espectrina, con aumento de la permeabilidad para el Na+, lo que aumenta el volumen del hemate y agota la bomba Na-K-ATPasa. Esto da lugar a fragilidad osmtica y disminucin de la elasticidad eritrocitaria. Los hemates toman un aspecto de globo (esferocitos), que al pasar por el bazo son retenidos y destruidos (hemlisis extravascular).

Clnica.Muy variable, dependiendo de la penetrancia de la alteracin gentica (suele haber historia familiar). Puede iniciarse desde los primeros momentos de la vida, o en etapas posteriores (20-30 aos). Se observa la clnica del sndrome hemlico (anemia + ictericia intermitente + clculos biliares + deformidad sea, adems de alguna posible manifestacin de la esplenomegalia gigante (saciedad precoz, infarto esplnico, hiperesplenismo). -El test de fragilidad osmtica, que consiste en mezclar sangre del enfermo con soluciones decrecientes cada una de ellas. La prueba se basa en la pobre capacidad del esferocito para soportar la hipotona del medio externo, incluso la prxima a la fisiolgica. Es menos resistente al choque hipotnico (normal: 0,4 %; aqu: 0,7%). -El test de autohemlisis, que se basa en el mismo principio, incubando a 37. Se corrige con glucosa. Tratamiento de la esferocitosis - Mediante esplenectoma. Habitualmente se suele esperar, si se puede, a que el paciente sea mayor de 6 aos de edad debido al menor riesgo de septicemia. En el mismo acto quirrgico suele realizarse una colecistectoma para evitar los clculos biliares. La respuesta a la esplenectoma suele ser buena. No olvidar la vacuna antineumoccica pre- esplenectoma. - Dar cido flico, necesario para la sntesis exaltada de Hb en la hematopoyesis compensadora. Si falta cido flico pueden desencadenarse crisis aplsicas y hemolticas. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA Tambin es una alteracin de la membrana del eritrocito (por alteracin de la espectrina y su interaccin con otras protenas), de herencia autosmica dominante, pero que slo produce manifestaciones clnicas en el 10% de los pacientes. En el frotis de SP se ven eliptocitos en vez de esferocitos. En general, no requiere tratamiento(salvo cido flico), aunque en los casos que haya clnica severa puede hacerse esplenectoma.

ANEMIA HEMOLTICAS POR ALTERACIN DEL METABOLISMO ERITROCITARIO El hemate obtiene la energa para su metabolismo por dos vas (glicoltica y hexosas monofosfato). Alteraciones en algn enzima implicado en estas vas pueden originar una A. hemoltica. Las dos enzimopatas ms frecuentes osn el dficit de piruvato cinasa y el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, pero, no obstante, ambas son raras en nuestro medio (la ms frecuente es el dficit de G6PDH). La glucosa es el sustrato metablico ms importante del eritrocito, y se metaboliza por tes vas: la principal, que es la va glicoltica (Embden-Meyerhof), y dos vas accesorias: la de las hexosas monofosfato, y la del 2,3 difosfoglicerato (Luebering- Rappaport). Va glicoltica.a) ATP (para la bomba Na-K-ATPasa y la fosforilacin de la espectrina), b) NADH (para mantener el Fe reducido), y c) 2,3 difosfoglicerato (disminuye la afinidad Hb-O2 con lo que se facilita la cesin de O2 a los tejidos). DFICIT DE PIRUVATO CINASA (PK) El dficit de piruvato cinasa (PK), que sigue un patrn autosmico recesivo. El dficit de este enzima da lugar a alteracin en la va glicoltica con dficit de ATP. Al actuar la PK en la parte final de la va parte de los metabolitos intermedios entran en el shunt del 2,3 disfosfoglicerato, con lo que aumenta la cesin de oxgeno a los tejidos por parte del eritrocito, y la anemia es menor de lo esperado. Aparte de la clnica y biologa de una hemlisis extravascular, se puede comprobar que la actividad PK en el hemolizado est disminuida (aunque los leucocitos tienen actividad PK normal) y est aumentado el 2,3 disfosfoglicerato. La mayora de los casos no requiere tratamiento (salvo dar cido flico). Pero en casos de hemlisis intensa debe hacerse esplenectoma, aunque los resultados no son tan satisfactorios como los que se obtienen en la esferocitosis hereditaria.

DFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA (G6PDH) Se produce NADPH, que es fundamental para la sntesis de glutatin reducido (protege a la Hb de agentes oxidantes hemlisis oxidante-) Su dficit enzimtico ms frecuente es el de G6PDH, pero la ms importante en clnica son la de los negros (A-) y la mediterrnea. La G6PDH es fundamental para la sntesis de glutatin reducido. ste protege de la hemlisis por parte de agentes oxidantes. Si stos actan, la Hb se transforma en metaHb, y sta en sulfoHb, que precipita en el interior del eritrocito, dando una imagen en scabocados que son los llamados corpsculos de Heinz, que se unen a la membrana, alterndose la deformabilidad, y el eritrocito acaba por lisarse dentro del torrente sanguneo. No existe clnica hasta que el sujeto se encuentra con una circunstancia de estrs oxidativo. Ejemplos de estas circunstancias. Ingesta de antipirticos (AAS, paracetamol, fenotiacinas), de antimalricos (primaquina), de antibiticis (cloranfenicol, penicilina, sulfamida), y la ingesta de habas (favismo) que son ricas en L-dopa, y un metabolito de ella es un potente oxidante. Otras circunstancias oxidantes son las infecciones, la cetoacidosis diabwetica, etc. Clnica y biologa de hemlisis intravascular (anemia, hemoglobinuria, haptoglobina , LDH, dolor lumbar, etc) + corpsculos de Heniz. El diagnstico se realiza comprobando el dficit eritrocitario de G6PDH. Tratamiento lgico Evitar estas situaciones de estrs oxidativo, y si aparecen crisis hemolticas graves, hay que transfundir e hidratar correctamen6te al paciente y alcalinizar la orina. ANEMIAS HEMOLTICAS POR ALTERACIN EN LA SNTESIS DE Hb Para entender este tipo de anemias es importante recordar la estructura de la Hb y cmo las cadenas que la componen van cambiando de la vida embrionatia a la adulta. Existen dos grandes grupos de alteraciones: a) las que afectan a la estructura de la Hb (cambio cualitativo de un aminocido), como la hemoglobinopata S o anemia de clulas falciformes, la hemoglobinopata C . . ., y b) los defectos en la sntesis de una cadena globnica (cuantitativo) que se denomina talesemias ( y ) y que presentan grados variables de severidad. Es importante conocer la forma minor de -talesemia por ser frecuente en Espaa y porque hay que hacer diagnstico deferencial con la anemia ferropnica.

FISIOLOGA DE LA Hb Y TIPOS DE ALTERACIN estructura y la funcin de la Hb. El hemate contiene aproximadamente 600 millones de molculas de Hb. Cada molcula est formada por 4 cadenas polipptidicas (2 y 2 ), y cada una a su vez contiene su propio hem (Fe + protoporfirina). Hb presente en el embrin La Hb Gower 1 ( ), la HB Portland ( ) y la Hb Gower 2 (2 ) Y en el adulto La Hb A (2 2) en un 95-98 % del total de Hb, la Hb A2 (2 2) en un 1-3 %, y la Hb F (2 y2) en 1 %. El gen de la cadena est en el cromosoma 16 y est duplicado (1 y 2; ambos genes en cada cromosoma son activos), mientras que los genes de las cadenas , y Y estn en el cromosoma 11 y no estn duplicados. Los genes de globina se reordenan en el mismo orden que se expresan: Gower 1 Portland Gower 2 Fetal A2 A. el cambio de la sntesis de una globina a otra (p.e., F A) parece relacionado con el grado de metilacin de los genes (cuanto menos metilados ms se expresan). la hemoglobinopata diferencia del de talasemia. En principio, cualquier alteracin de la Hb podra decirse que es una hemoglobinopata. Lo que ocurre es que se prefiere este trmino para designar aquellas situaciones en las que la alteracin de la Hb est producida por un simple cambio en un aminocido de la cadena de la globina (por tanto es un cambio cualitativo), mientras que el trmino talasemia se refiere a las situaciones en la que hay defecto total o parcial en la sntesis de una de las cadenas de la globina (tratndose, por lo tanto, de una alteracin cuantitativa), y se nombra segn el tipo de cadena donde est el defecto (p.e., si est en la cadena ser una alfa-talasemia, etc.). HEMOGLOBINOPATAS - Anemia de clulas falciformes (HbS) - Rasgo faciforme (HbS y HbA) - Estados hererocigticos dobles (p.e., coexisten HbS con talasemia ). - Hb inestables (p.e., Hb Kohl). - Hb de alta afinidad por el O2 (p.e., Hb Chasepeake): eritrocitos familiar. - Hb M (que no consigue mantener el Fe en estado reducido): cianosis familiar. Clulas falciformes Tambin se llama anemia depranoctica, hemoglobinopata S, o enfermedad de sicklecell (del ingls sickle = hoz). La alteracin molecular consiste en la sustitucin del cido glutmico en la cadena de la Hb A normal por valina (si se sustituye por lisisna

tendramos la Hb C). Esta alteracin, que es de carcter homocigtico, hace que no se sintetice Hb A, sino la llamada Hb S. Por lo tanto, estos sujetos tendrn un 85 % de HbS y un aumento de Hb F (15%), sin Hb A. Patogenia y la clnica de la anemia de clulas falciformes Las molculas de HbS se alinean en el hemate en forma de fibras paralelas, y al cristalizar hacen que el hemate adquiera forma de hoz: hemate falciforme. La clnica deriva de la obstruccin de los vasos terminales por parte de estos hemates rgidos, lo cual provoca un sndrome hemoltico, dolor e infartos. Pero dado que la Hb S libera ms rpido el O2 que la Hb A, la curva de disociacin de la Hb estar desviada a la derecha, con lo que la clnica ser menor que la esperada. La clnica es la de una anemia crnica con episodios intercalados de crisis hemolticas desencadenadas por infecciones, deshidrataciones, desoxigenacin o fro. Diagnostico de la anemia de clulas falciformes. Por clnica, por la electroforesis de Hb (muestra la Hb S), y por el test de falciformacin (que se realiza aadiendo agentes reductores a una gota de sangre del paciente). Los reticulocitos estn altos, y la Ldh est elevada. Tratamiento - Para tratar la anemia; transfusin y cido flico. A veces (p.e., en casos de priapismo, ciruga, etc.) puede hacerse eritrocitoafresis o exanguinotransfusin. A veces el uso de frmacos que producen aumento de la Hb F (p.e., Hidroxiurea) puede ser beneficioso. Tambin puede emplearse el transplante alognico de MO. - Para tratar el dolor: analgsicos e hidratacin - Para prevenir la crisis debidas a infeccin: Ab de amplio espectro, y vacuna antineumoccica (por esplenectoma funcional. Rasgo falciforme. Lo presentan aquellos individuos que son heterocigticos para la Hb S. Suelen tener un 30% de Hb S y un 70% de Hb A, por lo que no requieren un tratamiento. Otros tipos de Hbpatas que hemos enumerado. - Estados heterocigticos: p.e., doble heterocigtico Hb S-Hb C, heterocigticos Hb S- talasemia, etc., son menos graves. - Hb inestables (ms de 60 variedades): la Hb tiende a desnaturalizarse y precipitar (corpsculos de Heinz). - Hb de alta afinidad: liberan mal el O2, con lo que la Epo (eritrocitos familiar). - Hb M: hay una mutacin que estabiliza el Hem en forma frrica (metaHb, que se une por el O2) cianosis familiar.

TALASEMIAS: Y Talasemia. Son aquellas alteraciones de la molcula de Hb que se producen por falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: -talasemia (falta la cadena ), -talasemia (falta cadena ), y ), etc. La -talasemia suele deberse a la deleccin, mientras que la -talasemia suele deberse a mutacin puntual. Todas las talasemias tienen en comn: 1) (sntesis de Hb: hemates hipocrmicos y microcticos. El VCM est bajo, pero, a diferencia de la anemia ferropnica, el nmero de hemates es alto para la cifra de Hb. 2) desequilibrio de cadenas /, con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formacin de agregados isolubles (sobre todo en la -talasemis) que producen eritropoyesis ineficaz en MO y hemlisis en SP anemia. 3) eritropoyesis compensadora en MO (alteraciones seas), bazo, hgado. 4) alteraciones en el espectro electrofortico de la Hb. Clasificacin de la -talasemia Como hay cuatro genes para la cadena dependiendo de cuntos estn afectados distinguimos: La Hb A (2 2) en un 95-98 % del total de Hb, la Hb A2 (2 2) en un 1-3 % y la HbF (2 Y2) en 1 %. - Hidropesa fetal por -talasemia: si la deleccin afecta a los cuatro genes. Es incompatible con la vida (hidrops fetalis). Slo se produce en el individuo la Hb Bart (Y4), pues en el feto normal slo hay cadenas y Y. - Enfermedad por Hb H: hay deleccin de tres genes. Un cromosoma no ser funcionante para la sntesis de cadena , pero el otro s parcialmente. El 70% es Hb A, y el 30% es Hb H (4). La Hb H es menos soluble y tiene mayor afinidad por el O2. Clnica: anemia hemoltica hipocrmica microctica (Hb 8-10 g/dl) + esplenomegalia. El tratamiento es transfusin. - Rasgo -talasmico: la deleccin afecta a dos genes. Hay discreto descenso de la Hb, VCM ( 60-70 fl), hipocroma, aumento compensador del nmero de hemates, Hb A2 y Hb F normales. - Alfa-talasemia silente: slo hay un gen afectado. No hay clnica ni anemia (los hemates estn en el nivle normal-alto, y el VCM est normal o ligeramente descendido). El sujeto es transportador silente de alteracin.

Patogenia de la -talasemia. Hay dficit de sntesis por mutaciones puntuales en las cadenas : el dficit puede ser total (0 talasemia) o parcial (+ talasemia). Por ello hay o ausencia de Hb A (2 2) con Hb A2 (2 2) y Hb F (2 Y2). Al quedar en exceso cadenas (libres, stas precipitan en los eritroblastos causando una eritropoyesis ineficaz por aborto intramedular. Pero por otra parte, en los rganos hematopoyticos hay un intento de compensar el dficit con una exaltacin de la eritropoyesis, lo que se manifestar por hepatoesplenomegalia, crneo en cepillo, etc. Tipos de -talasemia conoce. - -talasemia minor: es el estado heterocigtico para una mutacin del gen . Es la forma ms frecuente en Espaa. Hay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia, ligero cansancio, etc En cuanto a los hallazgos biolgicos, Hb 11-13 g/dl, VCM (60-65fl, hemates normales o elevados, y la electroforesis de Hb muestra niveles elevados de Hb A2 y Hb F. Es muy importante descubrirla y realizar un estudio familiar (electroforesis de Hb y estudio de DNA para detectar mutaciones puntuales) y un buen consejo gentico para evitar la talesemia mayor. Debe hacerse diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. Muy importante: Es un error grave tratar con Fe a un talasmico. - -talasemia intermedia: la anemia es ms severa, la hepatoesplenomegalia algo mayor, hay alteraciones seas, etc. La Hb 7-10 g/dl, y la Hb F est ms elevada que en el caso anterior. El tratamiento consiste en transfusiones. - -talasemia mayor o anemia de Cooley: es el estado homocigtico para una mutacin del gen . Es la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Hay una anemia muy severa, con ictericia, que aparece a los tres meses del nacimiento (cuando cambia la la cadena Y por la ). Hay gran hepatoesplenomegalia, facies monogoloide y deformaciones seas. La Hb est muy baja (< 7g/dl), los reticulocitos aumentados, con Hb A muy descendida o ausente, con gran predominio de la Hb F. Estos pacientes tienen alta riesgo infeccioso (por la anemia, por la sobrecarga de Fe, por transfusiones, etc.). Puede haber alteraciones secundarias a la sobrecarga de Fe (hemocromatosis): difusin de rganos (hgado, corazn, sistema endcrino, etc.). Tratamiento de la anemia de Cooley? Hipertransfundiendo, para mantener la Hb > 10 g/dl y evitar lesiones endocrinas por mala oxigenacin. Pero existe un riesgo de hemocramatosis debida a sobrecarga de Fe por las transfusiones. Para evitar esto, debe administrarse desferroxiamina, que es un quelante del Fe. En algn caso est indicada la esplenectoma (si se necesita ms de 600 ml/kg/ao de sangre, esplenomegalia gigante sintomtica, anemia o neutropenia) y como siempre en todo anemia hemoltica hay que hacer un tratamiento profiltico con cido flico. Pero el nico tratamiento curativo de eleccin hoy da es el trasplante alognico de MO.

ANEMIAS HEMOLTICAS DE ORIGEN INMUNE Existe un grupo de AH de origen adquirido que se produce Ac frente a Ag eritrocitarios. Estos Ac los puede producir el mismo individuo frente a estructuras genticas propia (AH autoinmune) o sintetizarlos frente a Ag de otro individuo (AH isoinmunes). Los ejemplos ms tpicos de esta segunda situacin son la reaccin transfusional y la incompatibilidad Rh. En la AH autoinmunes se distinguen dos variedades: por Ac calientes y por Ac fros, segn que la reaccin se realice a 37 C o a baja temperatura. La causa de estos auto-Ac a veces se desconoce (ideoptica) y en otras ocasiones existe una enfermedad autoinmune subyacente. Es importante conocer el tratamiento de las AH autoinmunes (corticoidesesplenectoma-Igs) y la poltica transfucional por el riesgo que tiene. Test de Coombs El test de Coombs directo permite detectar anticuerpos en la superficie de las clulas del paciente y el test de Coombs indirecto detectar anticuerpos en el suero de paciente. El test de Coombs directo se realiza incubando hemates del enfermo con suero de Coombs (obteniendo inmunizando conejos con Ig humanos (producen Ac frente a Ig humanas). Si los hemates estn sensibilizados con alo-o auto-Ac, al aadir suero de Coombs se aglutinarn. En el test de Coombs indirecto se incuba: suero del enfermo (posee hipotticos Ac contra Ag eritrocitarios) + hemates control de donante O-Rh+. Si el enfermo posee auto y/o alo-Ac frente algn Ag eritrocitario sensibilizar los hemates control, y al aadir suero de Coombs se producir aglutinacin. En definitiva, se trata de sensibilizar hemates in vitro imitando lo que ocurre en algunas situaciones in vivo: AHAI, reaccin transfucional por alo-Ac o EHRN. Tipos de anemia hemolticas inmunes diferencia conceptual Isoinmunes y autoinmunes. Las isoinmunes se basan en la produccin de iso- o alo-Ac, que son los que sintetizan frente a los Ag eritrocitarios de otro individuo (y de los que uno carece). En las autoinmunes hay produccin de Ac frente a Ag eritrocitarios propios (auto-Ac). AutoAc aparece o por alteracin de los Ag de la membrana que convierte en (inmungenos) o por prdida de la capacidad del sistema inmune para reconocer lo propio.

ANEMIAS HEMOLTICAS ISOINMUNES Tpos de AH por iso-Ac. Test de Coombs? Las reacciones hemolticas trasfusionales (debidas a transfusin de hemates frente a que el enfermo posee alo-Ac) y la enfermedad hemoltica del RN (EHRN). El test de Coombs indirecto es positivo al existir alo-Ac libres del suero del enfermo, pero tras la transfusin el test de Coombs puede ser positivo, al sensibilizarse in vivo los hemates transfundidos con los alo-Ac circulantes en el enfermo. Reaccin transfusional De forma muy variada, pero generalmente con un sndrome hemoltico Intravascular brusco, hemoglobinuria, disuria y dolor renal, disnea, operacin torcica, etc. Enfermedad hemoltica del recin nacida (EHRN). Cuando una madre tiene un feto con Ag paternos que ella no posee, puede generear Ac frente a esos Ag. Si son Ac IgG y atraviesan la placenta pueden inducir en el feto una reaccin hemoltica (EHRN). Clsicamente el EHRN era producida por Ac anti-Rh (especialmente anti-D, por ser el Ag D el ms inmungeno del sistema Rh). Actualmente la generalizacin del profilaxis anti-D materna en las mujeres Rh- ha hecho que slo excepcionalmente se produzca sensibilizacin por anti-D. Consecuencias de la enfermedad hemoltica del recin nacido Si la hemlisis es muy grande, el feto no llega a nacer (hidrops fetalis); si la hemlisis es ms leve el feto nace pero con una anemia eritroblstica (eritroblastosis fetal) y con una ictericia (porque la bilirrubina indirecta ya no puede ser metabolizada por la madre). Despus del nacimiento, cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores, se fija a los ncleos cerebrales, provocando un proceso neurolgico grave: el kernicterus. Hay otras formas ms leves en las que apenas hay ictericia. Prevencin y tratamiento de la enfermedad hemoltica del recin nacido Ya en el primer embarazo de una madre Rh- (generalmente no se sabe cul es el Rh del feto, aunque tericamente la incompatibilidad sera slo si es Rh+) debe realizarse profilaxis antenatal con Ig anti-D en la semana 28a de embarazo, y si el RN es Rh+, debe administrarse una nueva dosis de Ig anti-D en las 72 horas post-parto. Si la madre est sensibilizada (posee Ac anti-D por embarazo previo o transfusin incompatible), debe monitorizarse estrechamente la concentracin del Ac anti-D y en caso necesario realizar una transfusin intrauterina, infusin de Ig i.v., las mafresis y/o postnatalmene exanguinotransfusin.

ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOINMUNES Tipos de anemias hemolticas autoinmunes (AHAI) conoce dependiendo de la temperatura a la que se produzca la reaccin - AHAI por Ac calientes: la reaccin se realiza a 37C y el Ac generalmente es de tipo Ig G (90% casos, sobretodo Ig G3), aunque tambin puede ser IgA, y generalmenta va dirigido frente a la estructura bsica cmun (core) de los Ag del sistema Rh. - AHAI por Ac fro: la reaccin es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM. Patogenia de la AHAI por Ac caliente. Existen dos posibilidades: a) La Ig G autoinmune se fija a la membrana del hemate, y un primer paso por el bazo es captado por las clulas del SMF (a travs del fragmento Fc de la Ig), que lo puede engullir totalmente o, lo que es ms frecuente, retirar parte de la membrana transformndolo en esferocito. Cuando vuelve a pasar por el bazo al ser ms rgido ser destruido (hemlisis extravascular). Esto es lo que ocurre en la mayora de los casos b) Pero si hay muchos auto-Ac Ig G (menos frecuente) se forman dobletes de Ig G que tiene capacidad de fijar el complemento (como luego veremos que hacen los Ac Ig M), y entonces tenemos posibilidades: -que se active el complemento hasta el final (C5 C9 ); tendremos por lo tanto una hemlisis Intravascular. -Que la activacin se enfrente a nivel del C3, y en este caso los hemates van a ser capturados por macrfodos hepticos, y all se producir entonces la hemlisis extravascular. Por tanto, vemos de nuevo que con frecuencia la hemlisis es mixta intra- y extravascular. Causas de la AHAI por Ac caliente Se asocia al sndrome linfoproliferativo, a enfermedades autoinmunes (LE, AR, etc.), a tumores slidos (timomas, quistes de ovario, etc.) o a infecciones vricas. Pero a un 20-30 % de los casos no se encuentra una enfermedad subyacente (AHAI idioptica). Clnica y la biologa de la AHAI por Ac caliente Existen dos formas: aguda y crnica. Hay un sndrome hemoltico con anemia, ictericia, fiebre, etc., y aumento de la bilirrubina indirecta (por la hemlisis extravascular), y haptoglobina baja y hemoglobinuria (por las hemlisis Intravascular), LDH, etc. El test de Coombs directo (Ac en las superficies de las clulas) es positivo, y en 2/3 de los pacientes tambin el Coombs indirecto (Ac en el suero) es positivo en las forma crnicas hay esplenomegalia (recordar las dos razones: por almacn de la hemlisis en el SMF, y por exaltacin compensadora de la eritropoyesis).

La AHAI por Ac calientes a veces se asocia con la existencia de Ac anti-plaqueta (prpura trombopnica idipotica [PTI]), lo que se conoce con el nombre de Evans. Este cuadro es relativamente frecuente en sndromes linfoproliferativos (SLP) Tratamiento de la AHAI por Ac calientes - Se comienza con corticoides a dosis altas (1-2 mg/kg), que tiene una triple accin inmunosupresora: inhiben al sistema mononuclear fogoctico (SMF), disminuyen la unin Ag- Ac, e inhiben la produccin de Ac. Despus se van bajando la dosis de corticoide muy lentamente. - Si fallan los corticoides, o si la dosis de mantenimiento no es suficiente, puede hacerse esplenectoma, aunque hay que tener en cuenta que sta no debe realizarse en nios pequeos (< 6 aos), por el gran riesgo de sepsis por cocos G+ (sobre todo por neumococo). Con estas medidas responden adecuadmente en 90 % de los casos. - Y si esto falla, en casos muy agudos, puede administrarse Ig a dosis altas (para bloquer los receptores para el fragmento Fc, y as evitar la hemlisis extravascular). El siguiente paso en el tratamiento sera el uso de frmacos inmunosupresores (p.e., ciclosporina)- Con estos pobres resultados se han utilizado finalmente otros frmacos como danazol, vincristina, etc. Estos mismos criterios se siguen en el tratamiento de la prpura trombopnica idioptica (PTI). Si hay anemia severa que requiera tratamiento urgente, con riesgo para la vida del paciente, debe hacerse una transfusin aunque se corra el riesgo de mayor hemlisis. Se debe transfundir de forma lenta. Diferencia entre crioglobulina, crioaglutinina y criohemolisina. Una crioglobulina es una protena que precipita con el fro, mientras que una crioaglutinina es una protena que aglutina los hemates con el fro. Una criohemolisina es una protena que hemoliza en fro. Produccin de una AHAI por Ac fros En condiciones normales, todos tenemos bajos ttulos de Ig M cuya temperatura ptima de reaccin est entre 0-4C, no producen aglutinacin ni hemlisis y carecen de significacin clnica. Existen determinadas situaciones clnicas que originan una sntesis de crioaglutinina IgM, que en los capilares distales (orejas, dedos, punta de la narz, etc.) provocan aglutinacin y ocasionalmente hemlisis. Enfermedades infecciosas, como la mononucleosis infecciosa por VEB (donde el Ac tiene especificidad por el grupo sanguneo i del sistema I/i; la infeccin por Mycoplasma pneumoniae (que tiene especificidad por el Ag I). Tambin en algunos sndromes lifoproliferativos (SLP). En oros casos no se descubre una enfermedad subyacente (AHAI por Ac fros .

Al descender la temperatura, el Ac IgM se une al hemate y fija el complemento sobre la membrana. Aunque cuando circulen estos hemates por reas corporales ms calientes las Ig M puedan desprenderse de la membrana, la activacin del complemento prosigue y pueden ocurrir dos cosas: - Que se active toda la va hasta el final, y en ese caso habr una hemlisis Intravascular. - Que se detenga la activacin a nivel del C3 , y entonces la hemlisis ser en el hgado, que posee receptores para el C3b (extravascular). Estos Ac IgM, adems de hemlisis, pueen producir aglutinacin. El diagnstico se hace por la clnica: hay un cuadro de acrocianosis en dedos, orejas, punta de la narz etc., con dolor en stas zonas producido porque los Ac IgM aglutinan los hemates pero sin llegar a activar el complemento ( debe hacerse diagnstico diferencial con el fenmeno de Raynaud). Adems, hay un sndrome hemoltico, que puede ser intra y/o extravascular. En cuanto a los datos biolgicos, habr anemia de severidad variable, aumento de reticulocitos, etc., mientras que el Coombs directo ser positivo para el complemento, y negativo para IgG. Tratamiento.- un orden correcto de opciones es: 1) Calentar las partes acras y evitar la exposicin al fro ; 2) Si requiere transfusin de hemates, hacerlo a 37 C; 3) Administra Ig a dosis altas; 4) Plasmafresis en caso de falla de los anteriores Los esteroides y la esplenectoma no tienen ningn papel, a diferencia del tratamiento de la AHAI por Ac calientes. Mecanismos por los que los frmacos inducen AHAI - Mecanismo de la -metildopa (DOPA, hidantonas, etc.): da lugar a la formacin de auto-Ac IgG con especificidad anti-Rh. La patogenia y la clnica son como la de AHAI por Ac calientes. Aunque entre el 10-30% de los enfermos que toman -metildopa tienen un test de Coombs + a los 3-6 meses del tratamiento (y puede perdurar hasta dos aos despus de haber terminado el tratamiento), el frmacono debe retirarse a menos que haya hemlisis, lo que entre el 0,5-1 % de los casos. - Mecanismo del hemate penicilado: la penicilina y otros frmacos actan como haptenos y se unen a una de las protenas de la membrana del eritrocito, conviertindose en Ag extrao (hemate penicilado).Esto provoca la produccin de Ac IgG, y con ellos la hemlisis, que es similar a lo que hemos visto en AHAI por Ac calientes. La clnica suele ser se AH extravascular. - Mecanismo del espectador inocente (complejo inmune): algunos antipaldicos, antidiabticos orales, tuberculostticos, etc. La droga, que acta como hapteno, se une a una protena plasmtica convirtindose en un Ag que a su vez da lugar a la sntesis de Ac (IgM). El complejo Ag-Ac (complejo inmune) se deposita sobre el

inocente eritrocito y activa el complemento, de forma similar a la AHAI por Ac fros. Hemoglobinuria paroxstica a frigore. Tambin se llama enfermedad de Donath-Lands-teiner. A veces se asocia a sfilis y a enfermedades vricas. Se produce un Ac de tipo IgG (Ac de Donath-Landsteiner) que acta de forma bifsica: se fija al hemate cuando la temperatura es < 20C, y cuando aumenta la temperatura se produce la activacin del complemento hasta el final de la va, con lo que se provoca una hemlisis Intravascular con hemoglobinuria, hemosiderinuria, etc. El tratamiento consiste en evitar el fro y en tratar la enfermedad subyacente. OTRAS ANEMIAS HEMOLTICAS, HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA (HPN) Aqu se incluyen una serie de anemias hemolticas de mecanismo complejo, entre las que destaca la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que hoy sabemos que se debe a un defecto gentico por el que los hemates se hacen ms susceptibles a la lisis por complemento. Hay una serie de anemias hemolticas que denominamos de mecanismo complejo Enumrelas. - Sndrome de Zieve: consiste en crisis hemolticas agudas, con hiperlipemia y aumento de triglicridos tras una ingesta excesiva de alcohol, en sujetos que generalmente tienen hepatopata alcohlica. - AH microoangioptica: por rutura de los hemates en los pequeos vasos, por mallas de fibrina o placas de ateroma. Los dos ejemplos caractersticos son la coagulacin Intravascular diseminada (CID) y la prpura trombtica trombocitopnica. - AH macroangioptica: por rutura de los hemates en grandes vasos; por ejemplo, tras contacto con prtesis valvulares (cobre todo articas), etc. - AH tras la infeccin por Costridium welchii. - AH por txicos: plomo (saturnismo), arsnico, cobre, etc. - AH por venenos de serpientes, araas, etc. (provocan hemlisis Intravascular) - AH por quemaduras, congelaciones, etc. - Hemoglobinuria de la marcha (al caminar en exceso, por comprensin mecnica y por aumento de la temperatura local). - Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). La hemoglobinuria paroxstica nocturna Es adquirida? Es clonal? Es un trastorno adquirido que afecta a la clula stem, y que origina un clon de clulas con una susceptibilidad aumentada para ser lisadas por el complemento. Por tanto, afecta a la serie roja, pero tambin a las otras (tendencia a la pancitopenia). Suele darse en pacientes entre 30-40 aos.

Defecto molecular de la HPN. Hay una alteracin en el gen PIG (phosphatidil inositol gen), situado en el cromosoma X, encargado de codificar molculas de glicosil fosfatidil inositol cuya funcin es anclar a la membrana del hemate una serie de protenas que regulan la activacin del complemento (protegiendo de la lisis por el mismo). Estas protenas son el CD55 (DAF = decay accelerating factor), que interrumpe la lisis a nivel del C3 (su ausencia hara que se acumulara C3b y como consecuencia complejo C5-C9 *lisis+, y el CD59 (MIRL = membrane inhibitor of reactive lysis), que controla al complejo C5-C9 (al no poderse anclar estas molculas correctamente a la membrana, aumenta la susceptibilidad de la clula para ser lisada por el complemento). El glicosil fosfatidil inositol tambin ancla otras protenas como el CD14. En los linfocitos se afecta el CD55 y en los neutrfilos el CD59. Cuadro clnico de la HPN Un cuadro de AH Intravascular con hemoglobinuria. La hemlisis se produce ms por la noche porque el pH de la sangre es ms cido, lo que facilita la activacin del complemento. El paciente, al levantarse, ve su orina oscura (color coco-cola). Debido a la hemoglobinuria es frecuente la sideropenia. Adems estos enfermos pueden tener trastornos trombticos (por alteracin funcional de las plaquetas que derivan del clon anormal), as como tambin crisis de aplasia. No olvidar que detrs de una aplasia puede haber una HPN. Las infecciones provocan crisis hemolticas. Puede evolucionar hacia leucemia aguda, pero es raro. Diagnstico de la HPN Por clnica, por estudios de biologa molecular (estudiando el gen PIG), de inmunofenotipo (observando niveles bajos de CD55 y CD59), y por los clsicos test de Ham, de la inulina y de la sacarosa (cuyo principio comn consiste en someter a las clulas a un pH cido, para as comprobar si existe una susceptibilidad para ser lisadas las clulas por el complemento, que acta mejor en esas condiciones de pH). Pronstico y tratamiento de la HP. El pronstico es variable, en funcin de la aparicin de complicaciones graves (trombosis venosa profunda [TVP], aplasia, infecciones, etc.). El tratamiento es difcil. Por supuesto, suplementos de Fe y de cido flico. A veces es necesaria la transfusin y tambin se han empleado corticoides. Deben prevenirse las complicaciones trombticas e infecciosas, y en los casos graves se est empezando a ensayar con aparente xito el transplante de MO.

OTRAS ANEMIAS: ANEMIAS SECUNDARIAS A OTRA ENFERMEDAD Y ANEMIAS SIDEROBLSTICAS En esta leccin se estudian en primer lugar una serie de anemias secundarias a otras enfermedades (neoplsticas, renales, hepticas, infecciosas, inflamatorias). La patogenia de la anemia es muy compleja (dficit de Epo, inhibicin de eritropoyesis por citocinas, hemlisis, etc.). son una causa muy frecuente de consulta en pacientes hospitalizados y es importante hacer bien el diagnstico diferencial con la anemia ferropnica, pues en la anemia de las enfermedades crnicas hay Fe, pero atrapado en los depsitos, y sera un grave error administrar hierro. Conocer la anemia renal es importante por el beneficio del tratamiento con Epo. En segundo lugar estudiaremos las A. sideroblsticas, que se producen por alteracin en la sntesis del hem. Hay unas formas hereditarias (que son muy poco frecuentes) y otras adquiridas, entre las que se incluye la intoxicacin por Pb (saturnismo) y una variedad con sideroblastos en anillo que se incluye dentro de los sndromes mielodisplsicos. ANEMIAS SECUANDARIAS Son anemias no carenciales (monofactoriales), sino de mecanismo complejo (multifactorial), que aparecen acompaando a otras enfermedades. Son muy frecuentes en la prctica diaria. Enumere los grupos de anemias secundarias a otra enfermedad. - Anemia de las enfermedades crnicas. - Anemia de las neoplasias. - Anemia de las enfermedades renales - Anemia de las enfermedades hepticas - Anemia de las enfermedades endocrinas - Anemia de las enfermedades infecciosas Anemia de las enfermedades crnicas (AEC) Muy frecuente. Constituye aproximadamente 1/3 de las anemias hospitalarias (de las ambulatorias, la ms frecuente es la ferropnica. Grupos de enfermedades que son ms frecuentes implicadas en la AEC. - Infecciosas: TBC, osteomielitis, endocarditis infecciosa, micosis, infeccin por VIH, etc. - Inflamatorias: LE, AR, tiroiditis, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. - Neoplsicas: Enfermedad de Hodkin (EH), mieloma mltiple (MM), etc.

Rasgos ms importantes de la AEC. Hay una disminucin de la eritropoyesis, una atrapamiento del Fe en los depsitos del SMF con sideremia baja, y un discreto acortamiento de la vida media de los eritrocitos. Explicacin: a) La eritropoyesis es - por mala respuesta a Epo - produccin insuficiente de Epo respecto al grado de anemia. - produccin suficiente de Epo, pero la respuesta eritropoytica a la Epo est . - por citocinas (IL-1, TNF, etc.) que inhiben a la CFU-E. b) El atrapamiento se ha atribuido a IL-1, TNF e IFNy, que seran liberados por los macrfagos y linfocitos T. c) La vida media descendida se debe a la hiperactividad eritrofagocitsica del SMF. Resuma la clnica y el diagnstico de la AEC. Hay sndrome anmico de carcter moderado. La Hb suele estar entre 8-11 g/dl. Suele ser normoctica y normocrnica, aunque a veces puede ser microctica e hipocrmica (importabtsimo hacer diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. Los reticulocitos son normales o bajos (nunca superarn el 2%). El Fe circulante estar bajo, mientras que el Fe en los depsitos estar elevado (ferritina ). El receptor srico de la transferrina ser normal o desdendido, si no hay ferropenia asociada. Tratamiento de la AEC. Tratar la enfermedad crnica. La transfusin est contraindicada (salvo casos de anemia intensa), y aquellos pacientes cuyos niveles de Epo son bajos suelen responder si les administramos la hormona (una prueba de buena respuesta es que a las dos semanas la Hb comienza a ascender, y tambin los niveles de sideremia, mientras que la ferritina baja). Siempre que demos Epo debemos administrar Fe (la materia prima con la que la Epo trabaja, pero con cuidado, porque podemos provocar una hemocromatosis, ya que estos pacientes tienen elevados los depsitos de Fe. Factores que concurren para explicar la anemia en las neoplasias. - Los mismos que en enfermedades crnicas, p.e., EH,MM. - Dficit de flico (porque el turnover celular est elevado). - Prdidas hemorrgicas (p.e., en neoplasias de colon). - Hemlisis (p.e., sndrome de Evans de los SLP. - Infiltracin de la MO con desplazamiento (leucemias,etc.). - Quimioterapia (destruye tanto clulas normales como patolgicas), etc.

Principal factor que explica la anemia en la enfermedad renal. Un descenso de la sntesis de Epo (por lesin de las clulas interstinales o adventicias de capilares peritubulares, donde en condiciones fisiolgicas se produce la Epo en respuesta a un descenso de la PO2). Otros factores son el sangrado por hematuria (en las nefritis), un dficit de folatos (por la hemodilisis), una hemlisis (p.e., en la uremia), etc. Grado de anemia en la enfermedad renal. El grado de anemia no est relacionado con el tipo de enfermedad renal, sino con el flujo renal y el aclaramiento de creatinina. Tratamiento de anemia de la enfermedad renal crnica. Con Epo (50-150 U/Kg, tres veces/semana), y como hemos dicho, debe darse Fe tambin. Responden aproximadamente el 80% de los pacientes. El tratamiento con Epo no est exento de complicaciones (crisis hipertensivas, trombosis, etc.). La anemia de las enfermedades hepticas tambin puede ser multifactorial. Por la esplenomegia que suele acompaar a las enfermedades hepticas crnicas. - Por ferropenia (p.e., en las varices esofgicas. - Por el alcohol (triple mecanismo: 1) mala alimentacin, 2) toxicidad hematopoytica, y 3) trastornos sideroblsticos). - Por hemlisis (p.e., sndrome de Zieve, etc. Anemia de las enfermedades endocrinas ms importante. La del hipotiroidismo, porque la T3 y la T4 estimulan en condiciones normales a la Epo. Adems, hipertiroidismo y tiroiditis pueden asociarse a anemia perniciosa por fenmenos autoinmunes. Finalmente, seale factores que provoquen anemia en las enfermedades infecciosas. - Los mismos que en enfermedades crnicas (TBC, endocarditis, etc. - Dficit de cobalamina (parasitosis por botriocfalo. - Hemlisis (CID en las sepsis, infeccin por Clostridium welchii, infeccin por VEB o Mycoplasma pneumoniae (AHAI por Ac fros. - Hiperesplenismo (en el kala-azar (Leishmania), en el paludismo (Plasmodium). - Crisis de aplasia medular (p.e, en la infeccin por Parvovirus B19. ANEMIAS SIDEROBLSTICAS: HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS Anemia sideroblstica Es la anemia que se produce cuando existe un dficit en la sntesis de protoporfirina o un fallo en el acoplamiento de la protoporfirina y el Fe para formar la molcula de Hb. Ello

conduce al acmulo de Fe en forma de grnulos de ferritina en las mitocondrias perinucleares de los eritroblastos. Resuma la va metablica de la sntesis de protoporfirina. Ver esquema a pie de pgina. Patogenia de la anemia sideroblstica. Cualquier alteracin en la AL-A-sintetasa, en su cofactor imprescindible (5-piridoxal fosfato), en la ferroquelatasa (estos tres son los ms importantes) o en cualquiera de los enzimas que intervienen en la va arriba expuesta, provoca un stop en la sntesis de porfirinas, que origina un depsito de Fe en las mitocondrias de los eritroblastos, transformndolos en sideroblastos patolgicos, que en la tincin de Pearls aparecen como acmulos perinucleares (sideroblastos en anillo). En la MO normal tambin hay sideroblastos, pero con Fe difuso, no perinuclear ni en acmulos. El acmulo de Fe en las mitocondrias es perjudicial, provoca eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular (aumentando la LDH y la BI), y origina una anemia hipocrmica y micrtica (diagnstico diferencial con anemia ferropnica). Los reticulocitos estn bajos y el Fe se acumula en los depsitos en forma de ferritina y hemosiderina. Tipos de anemia sideroblstica - AS congnitas: Son hereditarias con distintos patrones de herencia: ligado al sexo, autosmico o indeterminado. - AS adquiridas: - secundarias: - deficiencia de piridoxina. - txicas: medicamentos, etanol, plomo. - hemopatas: talesemia, sndromes mieloproliferativos. - primaria = anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA). ANEMIAS SIDEROBLSTICAS CONGNITAS Anemias diseritropoyticas congnitas. Son un grupo rarsimo de trastorno hereditarios con una anemia refractaria, acummulo de Fe en los depsitos y eritropoyesis ineficaz. Cursan con clnica de anemia desde la infancia, con hepato- esplenomegalia. Adems suele haber ictericia por aborto intramedular (eritropoyesis ineficaz). Desde un punto de vista morfolgico, se han descrito cuatro tipos (I, II(HEMPAS), III, IV), aunque fisiopatolgicamente son todos semejantes. Las madres la transmiten y los varones la padecen. En algunos casos se ha visto descenso de la heme-sintetasa o de la ALA-sintetasa. Suele detectarse entre los 20-30 aos. A veces os enfermos responden al tratameinto con vitamina B6 (el 50%).

ANEMIAS SIDEROBLSTICAS ADQUIRIDAS Causas de anemia sideroblstica adquirida secundaria. Neoplasias (sndrome mielodisplsicos [SMD], mieloma mltiple (MM), tumores slidos, etc.), enfermedades inflamatorias crnicas (artritis reumatoide [AR], panarteritis nudosa [PN], etc.), alcohol, intoxicacin por plomo (= saturismo), etc. Intoxicacin