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PREVALENCIA MALNUTRICIN
TIPO DE CNCER
%
100
60
40
20
0
Estmago Pncreas Esfago CyC Pulmn Prstata Colon/Recto
MALNUTRICIN-C NCER a g r e s i n m e t a b l i c a
Citoquinas proinflamatorias Factores catablicos derivados del tumor
CNCER
Efectos sistmicos
Factores psicolgicos
CAQUEXIA
INTERLEUKINAS
1. La activacin de NF-kB es un punto central en la inflamacin sostenida del paciente tumoral. 2. NF-kB es la clave en la regulacin transcripcional de citokinas, mol. de adhesin, Factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamacin (COX-2). 3. NF-kB promueve la proliferacin celular.
MALNUTRICIN Y C NCER: e n e r g a
1. I n c r e m e n t o d e l G E B d i s c u t i d o 2 . G a s t o e n e r g t ic o in e fic ie n t e 3 . A u m e n t o d e l c o n s u m o d e o x g e n o 4 . M o d i f i c a c i o n e s e n f u n c i n d e l t t o (d i s c u t i d o ): 4.1. Elevacin GEB tras CIR. (Fredix, Canc Res 1991) 4.2. Disminucin GEB tras CIR. (Hansell, Br J Surg 1986) 4.3. Disminucin GEB tras QT (Van del Brekel, BR J C 1997)
MALNUTRICIN Y C NCER: e n e r g a
GER (% del previsto)
VARIABILIDAD: Gasto energtico en reposo variable, dependiendo de: Presencia de respuesta de protenas de fase aguda (RPFA) Tipo de cncer Respuesta al tratamiento Duracin de la enfermedad Muchos pacientes levemente hipermetablicos
MALNUTRICIN Y C NCER: h i d r a t o s d e c a r b o n o
1. G l u c o n e o g n e s i s a u m e n t a d a a p a r t i r d e a m i n o c i d o s y la c t a t o 2 .A u m e n t o d e h o r m o n a s c o n t r a in s u la r e s 3 .R e s is t e n c ia in s u ln ic a 4 .A lt a p r e v a le n c ia d e I T G 5 .A c t iv id a d a u m e n t a d a d e l c ic lo d e C o r i, s e r e c ic la m a l l a g l u c o s a a p a r t i r d e l l a c t a t o (-3 0 0 k c a l / d a ) (w a s t i n g s y n d r o m e ) 6 .I n c r e m e n t o d e la v a d e la s p e n t o s a s
1. A u m e n t o d e l c a t a b o l i s m o p r o t e i c o
MALNUTRICIN Y C NCER: p r o t e n a s
(A l b , p r e a l b )
2 . D is m in u c i n d e la s n t e s is p r o t e ic a
3 . A u m e n t o d e l r e c a m b i o p r o t e i c o (m s c u l o l i b e r a y n o c a p t a a m in o c id o s ) 4 .A u m e n t a la s n t e s is h e p t ic a d e p r o t e n a s
(P C R , a n t i t r i p s i n a 1 )
5 .A u m e n t a la g lu c o n e o g n e s is a p a r t ir d e a m in o c id o s 6 .C a p t a c i n d e n it r g e n o p o r e l t u m o r 7 .A lt e r a c i n d e la m u c o s a in t e s t in a l c o n m a la b s o r c i n p r o t e ic a
MALNUTRICIN Y C NCER: p r o t e n a s
A U M E N T O D E P R O T E O L I S I S P O R T R E S S I S T E M A S
- S i s t e m a l i s o s o m a l (c a t e p s i n a s ) - S i s t e m a d e p e n d i e n t e d e c a l c i o (c a l p a n a s ) -S is t e m a d e p e n d ie n t e d e A T P y u b iq u it in a s D E B I D O A L A P R O T E O L S I S S E L I B E R A N - A l a n i n a (h g -G lu t a m in a
a d o
A A :
(f u e n t e d e e n e r g a y p r o t p a r a e l t u m o r )
Baracos et al. Cur Opin in CLin Nutr and Metab 2002
n e o g l u c o g n e s i s )
CICLO UBIQUITINAPROTEASOMA
E1 + ATP
E1
E2 E1 protein
Ubiquitin
deubiquitinylation enzymes
E2
E3, E4
Ubiquitin + peptides
E2, E3, E4
-400
-300
-200
-100 Severe burns Severe injury Cancer surgery Sepsis Hip replacement Malnourished Normal After 14 day fasting
1. A u m e n t a l a l i p o l i s i s
MALNUTRICIN Y C NCER: g r a s a s
P r o t e n a s 1, 2 - 2 g / k g / d a
S IMPLEMENTE CO N NUTRIR! ! ! ! 18 pacientes sometidos a ciruga mayor de cncer colorectal. Randomizados NE postoperatoria completa durante 4 das vs nutricin hipocalrica. Balance nitrogenado +0.1 vs -12.6 g N/da Glucemia 5.0 mmol/l vs 5.8 mmol/l
Soop M Br J Surg 2004
ANTIOXIDANTES
GLUTAMINA
O NH2 || | NH 2-C-CH2-CH2-CH-COOH
Substrato energtico
Gln
Inhibidor degradacin proteica Sntesis Glucosa/glicogeno Sntesis de nucletidos (Higado) Sntesis heptica de urea
CONTROL
Msculo esqueltico
STRESS quirrgico/Cncer
Msculo esqueltico Circula Gln
Hgado
SEPSIS
Msculo esqueltico Circula Gln
Intestino
Hgado
p<0.05
p<0.01
100
cont/Gln cont
Gln/Gln
*
Ubiquitin mRNA (%)
80 60 40 20 0 80 60 40 20 0
NaCl
Glutamine
AA
Glutamine
G LUTAMINA
ESTUDIOS CLNICOS EN ENFERMOS CON CNCER Estomatitis o = (Skubitz y Anderson, 1996; Anderson y cols., 1998 a,b/ Jebb y cols., 1994) Permeabilidad digestiva (Yoshida y cols., 1998; Danieli y cols., 2001) Diarrea o = (Muscaritoli y cols., 1997 / Bozzetti y cols., 1997; Coghlin Dickson y cols., 2000) Respuesta inmunitaria (Yoshida y cols., 1998) TMO: das con NPT incidencia de EICH , supervivencia (Schloerb y Skikne, 1999; Coghlin Dickson y cols., 2000) Cncer de mama con QT permeabilidad intestinal sin interaccionar con la QT (Li 2006) Cncer de tubo digestivo con QT, se reducen efectos secundarios de QT, mejoran niveles de albmina, prealbmina. Sin efecto sobre el crecimiento tumoral (Klimberg y McClellan, 1996)
NUCLETIDOS
Son los ladrillos del DNA y RNA. Consumimos 1-2 g/da. Las fuentes habituales son la carne, pescados y leche. Son necesarios para la transferencia de energa, reacciones catalticas y coordinacin de seales analticas. UCP importancia en sntesis de glucgeno, CDP importancia en sntesis de fosfolpidos y protenas. (Chiba et al) La sntesis endgena es un proceso energticamente costoso y el organismo puede producir fenmenos de down regulation. Las fuentes exgenas son fundamentales en periodos de estrs o de rpido crecimiento. EL aporte de dietas sin nucletidos aumenta la susceptibilidad a las infecciones (Fanslow et al.)
** **
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** ** **
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** Diferencias significativas
NUCLETIDOS
Adenosin 5-trifosfato (ATP) como terapia frente a la anorexia/caquexia en pacientes con estado avanzado de cncer de pulmn de clulas pequeas (IIIB o IV): 28 semanas con infusiones de ATP(10 ciclos de 30 hs) durante 28 semanas vs nada. Pacientes en el grupo ATP mantuvieron la masa grasa, masa magra, circunferencia muscular e ingesta energtica. Pacientes del grupo control disminuyeron todos los parmetros.
ARGININA
ARGININA
Efectos endocrinos secretagogos. Substrato para sntesis de poliaminas. Promueve la retencin de nitrogeno y cicatrizacin de heridas. Substrato para la sntesis de ON. Mejora la immunofuncin.
NOS
Cit + NO + NADP+
Efecto bactericida. Immuno regulador. Macrfagos. Linfocitos. Celulas de Kupffer. Se expresa en inflamacin y sepsis. Aumentado por LPS, IL-1, TNF. Suprimido por IL-4, IL-8, TGF
(Di Yi 2002) arginina (20 g) en NPT fue superior a NPT control en la respuesta inmune postciruga de cncer colorectal.
MODELO PACIENTES CON CIRUGIA DE CABEZA Y CUELLO. Riso et al., (44 pacientes), en el grupo de malnutridos con IN disminuyeron la estancia (27.8 das vs 49 das) y las complicaciones mayores en herida quirrgica (0% vs 5%). Van Bokhorst et al (49 pacientes), no diferencias en variables clnicas. Mejora en IN de TNFalfa. DA de Luis et al (47 pacientes), el grupo con IN con NE continua menor n de fstulas en herida quirrgica (0% vs 22%). Eur J Clin Nutr 2002 12 g/da Arg DA de Luis (90 pacientes), el grupo con IN con NE continua menor n fistulas (5% vs 11%) Eur J Clin Nutr 2004 17 g/da Arg. DA de Luis et al (72 pacientes), IN con NE continua menor n fistulas (2,8% vs 18,9%) Eur J Clin Nutr 2006 20 g/da Arg
-3
cidos grasos -3
cidos grasos esenciales Principal fuente diettica los pescados azules. 01025 g/da. Constituyentes de membranas celulares Dan lugar a eicosanoides ms favorables
-acid.Linoleico -acid.linolenico
Acid.Oleico -acid.linoleico
-acid. Linolenico
C18:43
Acid. Araquidonico
ESTUDIOS
ESTUDIOS NO CONTROLADOS EN ENFERMOS DE CNCER: Aceite de pescado: estabilizacin de prdida de peso en el cncer pancretico (Wigmore y cols., 1996, 2000; Barber y cols., 1997) Suplemento + EPA: aumento de peso e ingesta diettica y reduccin del GER en el cncer pancretico (Barber y cols., 1999) Suplemento+EPA: aumento de peso, masa magra, protenas viscerales y calidad de vida ESTUDIOS CONTROLADOS EN ENFERMOS DE CNCER: Aceite de pescado: sin efecto sobre prdida de peso, bienestar y funcin en el cncer avanzado (Bruera y cols., 2003) Suplemento + EPA: sin diferencias significativas de cambio ponderal, calidad de vida, fuerza manual y rendimiento frente a la alimentacin de control en el cncer pancretico (Fearon y cols., 2001) Las frmulas enriquecidas en EPA son superiores en ganancia de peso que las enriquecidas en arginina en cncer de cabeza y cuello ambulatorio (De Luis y cols 2005 ANM) Frmula enriquecida en EPA y arginina mejora el patrn inflamatorio postquirgico de pacientes con tumor digestivo (Nakamura 2005)
Suplementos de EPA
25 20 Cambio de peso (kg) 15 10 5 0 5 10 15 20 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tiempo (meses) Primera toma de EPA
36:177 30
1.46 1.21
Control Suplemento
0.46 0.09
Masa Magra
n=28 n=22
Fearon KCH. Eur J Cancer 2001; 37:27S
12:27s
1,5
37:27S
E0201257A
ANTIOXIDANTES.
ANTIOXIDANTES.
VITAMINA E Aumenta la proliferacin linfoctica Aumenta la sensibilidad cutnea retardada. Incremento de la formacin de IL-2 Disminuye mucositis inducida por QT (Wadleigh
2002)
ANTIOXIDANTES.
VITAMINA A Acta sinrgicamente con vit. C y E manteniendo la proliferacin linfoctica. Factor antiinfeccioso En estudios experimentales aumenta de la funcionalidad de los linfocitos (JASON 2002).
ANTIOXIDANTES.
VITAMINA C Mejora la cicatrizacin tras la agresin quirrgica Disminuye el dao cromosmico producido por la QT en linfocitos por bleomicina (Pohl 1989)
ANTIOXIDANTES.
POLIFENOLES Presentan propiedad antioxidantes, antimutagnicas y antiinflamatorias. Pueden prevenir el crecimiento tumoral inhibiendo la angiognesis suprimiendo la IL8 y modulando la molcula de unin celular (VE-cadherin) La Epigallocatechin3 del t verde bloquea la activacin de NF-kB Se ha demostrado su efecto preventivo, no se ha evaluado su accin en tratamiento: Los pacientes que consumen ms de 10 tazas de te al da presentan disminucin del riesgo de cncer (pulmn, estomago, hgado y colorectal)(Nakachi et al, 2003). La toma de ms de 150 g de hojas de te verde al mes disminuye la incidencia de los tumores previamente citados (Gao et al 1994)
OLIGOELEMENTOS (ZINC)
Es necesario como un factor cataltico, estructural para enzimas, protenas y factores de transcripcin. Implicado en enzimas como la DNA polimerasa. Las metaloproteinasas (MMPs) son zinc dependientes. Las MMPs intervienen en la invasin tumoral, migracin, angiognesis y crecimiento tumoral. DATOS CONTRADICTORIOS: Prasad and Kucuk concluyen que la deficiencia de zinc se relaciona con el riesgo de cncer. (Cancer Metast Rev 2001) Leitzmann (J Natl Cancer Inst 2003) muestran como el consumo de un suplemento por encima de 100 mg/da de zinc aumenta el riesgo relativo de cncer de prstata 2.29 (1.06-4.95)
PROBLEMAS METODOLOGICOS
DIFICIL SEPARAR EL EFECTO DE CANCER, AGRESION QUIRURGICA, OTROS TRATAMIENTOS, ETC. DIFERENTES ESTADIOS , ESCASOS ESTUDIOS EN PACIENTES CON MTX LA MAYOR PARTE DE LOS ESTUDIOS REALIZADOS ANALIZANDO LOS EFECTOS DEL SOPORTE NUTRICIONAL EN EL PACIENTE CON CANCER SE HAN REALIZADO CON FORMULAS QUE APORTAN VARIOS INMUNONUTRIENTES, SIENDO DIFICIL OBTENER CONCLUSIONES SOBRE LOS NUTRIENTES DE MANERA INDIVIDUAL. DALY, KEMEN, SENKEL, BRAGA, SNYDERMAN, GIANNOTI (frmula enteral con w3, arginina y nucletidos) RISO (frmula con arginina y omega 3)
GUIAS CLINICAS
Mnimo de 1200-1500 ml o el 50-60% de las necesidades tericas Mnimo 5 das preoperatorios y mxmo 10 das postoperatorio.
Cochrane 14 nov 2006 EPA en el tto de la caquexia por cncer (Dewey et al)
. NO EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA USAR EL ACEITE DE
PESCADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA PERDIDA DE PESO EN PACIENTES CON CANCER AVANZADO
NUTRITIONAL SUPPORT DURING ONCOLOGIC TREATMENT OF PATIENTS WITH GASTROINTESTINAL CANCER: WHO COULD BENEFIT?
Senesse P, et al Cancer Treat Rev 2008 . En pacientes no severamente desnutridos, la inmunonutricin oral preoperatoria se asocia con una reduccin del 50% de las complicaciones postoperatorias. . El beneficio de las frmulas inmunomoduladoras en los pacientes severamente desnutridos permanece por probar.
Metanalisis
Zheng I, et al Asia Pac J Clin Nutr. 2007
. PACIENTES TUMORALES CON CIRUGIA ELECTIVA DE TUBO DIGESTIVO Las frmulas inmunomoduladoras no tuvieron efecto sobre la mortalidad (OR =0.91, p= 0.84). Las frmulas IM tuvieron efecto sobre la tasa de infeccin posoperatoria (OR =0.41, p<0.00001), Las frmulas inmunomoduladoras disminuyeron la estancia hospitalaria (das=-3.48, p<0.00001).
POSIBILIDADES DE ASOCIACION
. JATOI ET AL (J CLIN ONCOL 2004) 422 pacientes con cncer y caquexia. - Grupo 1: suplemento de EPA 1,09g dos veces da - Grupo 2: acetato de megestrol 600 mg/da con suplemento suplemento isocalrico isonitrogenado - Grupo 3: EPA 1,09 g/dos veces da+ acetato de megestrol 600 mg/da Ganancia de peso 1: 6%, 2: 18%, 3: 10%. Mejora del apetito 1: 63%, 2: 69%;3: 66% Mejora score Funcional anorexia-caquexia: 1:40 puntos, 2:55 puntos, 3:55 puntos.
QUE PASARIA ASOCIANDO? INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TNF (PENTOXIFILINA, ROLIPRAM, TALIDOMIDA) BLOQUEANTES DE LA ACCION (ANTICUERPOS, INTERLEUKINAS TIPO IL4, IL10, IL12) BLOQUEANTES DE LA TRANSCRIPCION (SP100030) AINE (INDOMETACINA) Lundholm 2004