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DBORA ALVES

IMPORTNCIA DA MONITORIZAO TERAPUTICA DA DIGOXINA

UNIVERSIDADE DO VALE DO SAPUCA POUSO ALEGRE MG 2012

DBORA ALVES

IMPORTNCIA DA MONITORIZAO TERAPUTICA DA DIGOXINA

Artigo apresentado ao Curso de Farmcia da Faculdade de Cincias da Sade da Universidade do Vale do Sapuca como requisito para a obteno do ttulo de Bacharel, sob orientao do Prof. Msc. Maurlio Pacheco-Neto.

UNIVERSIDADE DO VALE DO SAPUCA POUSO ALEGRE MG 2012

Alves, Dbora. Importncia da Monitorizao Teraputica da Digoxina/ Dbora Alves Pouso Alegre: UNIVAS, 2012. 20 f. Trabalho de Concluso de curso (Graduao) - Faculdade de Cincias da sade da Universidade do Vale do Sapuca, UNIVAS. Curso de Farmcia, 2012. Orientador: Prof. Msc. Maurlio Pacheco Neto. 1. Digoxina. 2. Efeitos Txicos. 3. Monitorizao Teraputica de Frmacos. I. Ttulo

ALVES, Dbora. Importncia da Monitorizao Teraputica da Digoxina. 2012. Artigo Curso de FARMCIA. FACULDADE DE CINCIAS DA SADE DR. JOS ANTONIO GARCIA COUTINHO. Universidade do Vale do Sapuca. Pouso Alegre. 2012.

RESUMO

A digoxina, medicamento usado no tratamento de Insuficincia Cardaca e na Fibrilao Atrial, possui ao inotrpica e tambm propriedades parassimpaticomimticas. Digitlico extrado da dedaleira Digitalis lanata, obteve sua importncia para o tratamento da insuficincia cardaca devido suas propriedades farmacolgicas, porm possui um ndice teraputico baixo, tornando-se um medicamento com probabilidade de manifestar interaes e provocar intoxicaes. O presente trabalho teve como propsito realizar uma pesquisa no setor de cardiologia do Hospital das Clnicas Samuel Libnio, localizado na cidade de Pouso Alegre, Minas Gerais, buscando como objetivos verificar os casos de intoxicao causados pela digoxina e ressaltar a importncia da monitorizao teraputica no diagnstico e no acompanhamento dos pacientes que fazem seu uso. Foram avaliados atravs dos pronturios mdicos e pelo sistema eletrnico do hospital 69 pacientes que faziam uso de digoxina onde 7 apresentaram intoxicao. Em nenhum dos casos foram analisados a concentrao plasmtica da digoxina e para diagnstico foram realizados apenas exames bsicos. Considerando o estreito ndice teraputico, a variabilidade da concentrao plasmtica e o uso concomitante com outros frmacos que interagem significamente com a digoxina, necessrio um rigoroso monitoramento dessa droga e dos pacientes que a utilizam.

Palavras-chave: Digoxina. Efeitos txicos. Monitorizao teraputica de frmacos.

ALVES, Dbora. Importance of Therapeutic Monitoring of Digoxin. 2012. Artigo Curso de FARMCIA. FACULDADE DE CINCIAS DA SADE DR. JOS ANTONIO GARCIA COUTINHO. Universidade do Vale do Sapuca. Pouso Alegre. 2012.

ABSTRACT

Digoxin, a medication used to treat Heart Failure and in the Atrial Fibrillation, have action inotropic and also parasympathomimetics properties. Extracted digitalis from foxglove Digitalis lanata, obtained importance for the treatment of heart failure due yours pharmacological properties, but has a low therapeutic index, marking it a medicine with probability of manifest interactions and cause poisoning. This study had like purpose to realize a search in the field of cardiology at the Hospital das Clinics Samuel Libnio, located in the city of Pouso Alegre, Minas Gerais, searching like objective verify the cases of poisoning caused by digoxin and emphasized the importance of therapeutic monitoring in the diagnosis and in thee monitoring of patients who use it. It were assessed through medical records and the electronic system of hospital, 69 patients who were using digoxin where 7 had intoxication. In neither case that were analyzed the plasma concentration of digoxin and for diagnostic it were performed only basis test. Considering the narrow therapeutic index, the variability of plasma concentrations and the concomitant use with other drugs that interact significantly with digoxin, is necessary a rigorous monitoring of this drug and of the patients who use it

Key words: Digoxin. Toxic. Therapeutic drug monitoring.

LISTA DE TABELAS

1 Tabela 1- Caractersticas da populao de estudo......................................................14 2 Tabela 2- Frmacos utilizados concomitantes com a digoxina com interao potencial...........................................................................................................................15

SUMRIO

1 INTRODUO............................................................................................................3 2 DIGOXINA...................................................................................................................7 2.1 Farmacocintica e mecanismo de ao.......................................................................7 2.2 Digoxinemia e toxicidade...........................................................................................8 2.3 Monitorizao teraputica.........................................................................................10 3 Metodologia...............................................................................................................13 4 RESULTADOS..........................................................................................................14 5 DISCUSSO E CONCLUSO................................................................................16 6 Referncias ................................................................................................................18

1 INTRODUO

Dentre as vrias classes de medicamentos, aqueles que possuem o ndice teraputico baixo apresentam alta probabilidade de manifestar interaes e provocar intoxicaes. ndice teraputico uma medida que relaciona a dose da droga necessria para produzir o efeito desejado com a que produz um efeito indesejado. Medicamentos com ndice teraputico baixo possuem uma margem estreita entre dose teraputica e dose txica. (RANG; DALE; RITTER, 2001). Segundo Santos (1999 apud HAAS e YONG, 2001) a digoxina um glicosdio cardaco potente, age inotrpicamente possuindo propriedades parassimpaticomimticas, sendo a droga de escolha no tratamento de insuficincia cardaca e tambm no tratamento da fibrilao atrial. A Digoxina possui ndice teraputico baixo e apresenta frequentemente manifestaes txicas em pacientes que fazem o seu uso, principalmente em idosos e pacientes portadores de outras patologias. Dificilmente se consegue controlar e diagnosticar os efeitos txicos de um medicamento, principalmente os que possuem dose teraputica baixa. A maioria dos hospitais brasileiros no possui controle de entrada de pacientes com intoxicao por medicamentos. O diagnstico de intoxicao nem sempre feito nos servios de emergncia, onde os pacientes so internados e tratados sintomaticamente, sem possuir um diagnstico (OGA, 2003). Aps a internao, o paciente ainda enfrenta outra dificuldade, a falta de monitoramento teraputico. Se os hospitais adotassem o sistema de monitoramento do frmaco, poderiam evitar intoxicaes em pacientes que fazem o uso contnuo de medicamentos de ndice teraputico baixo e diminuir os riscos de complicaes e at mesmo bitos naqueles pacientes que j apresentam sinais de intoxicao. A monitorizao teraputica tem como finalidade a determinao sistemtica ou peridica do frmaco em fludos biolgicos, assegurando a eficcia sem o risco de intoxicao, sendo utilizada tambm para correo de dose (OFUSHI et al., 2007).

2 DIGOXINA

A digoxina um glicosdio cardaco potente, sendo a droga de escolha no tratamento de insuficincia cardaca. Recomenda-se o uso de digitlicos em pacientes sintomticos com insuficincia cardaca predominantemente sistlica e em pacientes com ritmo de fibrilao atrial e frequncia ventricular elevada, mesmo sendo assintomticos (GUIMARES et al., 2002). Os digitlicos foram extrados das folhas da dedaleira Digitalis purpurea, e tiveram sua primeira descrio cientfica pelo mdico e botnico William Withering, em 1785. Withering descreveu os efeitos teraputicos e txicos da dedaleira e recomendou seu uso em pacientes cardiopatas (FIGUEIREDO e MACHADO, 2010). Os frmacos digitlicos, em especial a digoxina, esto entre os mais prescritos no tratamento da insuficincia cardaca devido suas propriedades singulares. A digoxina tornou-se o digitlico mais prescrito por possuir propriedades farmacolgicas eficazes e permitir a mensurao do seu nvel srico (ROCHA et al., 2006). A insuficincia cardaca uma incapacidade do corao de realizar suas funes de forma adequada, ou seja, ele incapaz de bombear o sangue a uma taxa satisfatria para atender as necessidades metablicas tissulares. Segundo Barrreto et al. (2001 apud CLELAND et al., 2008), a insuficincia cardaca responsvel por um alto ndice de mortalidade e morbidade no mundo.

2.1 Farmacocintica e mecanismo de ao

Aps administrao oral, a digoxina absorvida pelo estmago e, em maior parte pelo intestino. Sua distribuio inicial vai do centro para os compartimentos perifricos, levando aproximadamente de 6 a 8 horas. Sua meia vida varia de acordo com cada indivduo, por isso sua dosagem deve ser individualizada. A principal via de eliminao por filtrao glomerular e secreo tubular. De acordo com Santos (1999

apud HAAS e YONG, 2001) a digoxina possui estreita faixa entre os intervalos teraputicos e txicos, com isso, deve-se avaliar o seu uso at que o efeito teraputico seja alcanado. A digoxina possui ao inotrpica positiva, onde inibe o transportador ligado a membrana da bomba de sdio, o Na+/K+ ATPase, fazendo com que haja um acumulo de sdio intracelular e perda de potssio nas clulas cardacas, resultando no aumento das contraes. Em consequncia realiza efeito cronotrpico negativo, sendo que diminui a velocidade de conduo e aumenta a despolarizao espontnea, diminuindo o dbito cardaco (NETO, 2004). Os digitlicos apresentam propriedades que os distinguem de outras drogas inotrpicas positivas, pois possuem a capacidade de modular a ativao neurohormonal, reduzir a atividade simptica, estimular a ao vagal e aumentar a sensibilidade dos reflexos barorreceptores e cardiopulmonares (GUIMARES et al., 2002). Agindo sobre todos os tecidos excitveis, a digoxina tambm pode afetar outros rgos, como o msculo liso e o sistema nervoso central. No sistema nervoso central pode aumentar o fluxo simptico, que sensibiliza o miocrdio e exagera os seus efeitos txicos. (KATZUNG, 2010).

2.2 Digoxinemia e toxicidade

Por possuir um ndice teraputico baixo, a digoxina apresenta frequentemente manifestaes txicas em pacientes que fazem o seu uso e deve ser monitorada pela dosagem do seu nvel srico. Segundo Gheorghiade et al. (2012), de suma importncia a monitorizao dos nveis sricos da digoxina para permitir um efeito teraputico adequado e evitar riscos de intoxicaes. O nvel srico da digoxina, tambm conhecido como digoxinemia, deve ser analisado seguindo critrios rigorosos. Para assegurar a qualidade e a eficcia da dosagem da digoxinemia, a coleta deve ser feita de forma correta, evitando assim riscos de ocorrer resultado falso negativo. A amostra deve ser colhida aps oito horas da ltima dose do medicamento, tempo necessrio para que ocorra uma redistribuio do

nvel srico no organismo (PERVAIZ et al., 2006). A digoxinemia pode ser avaliada sempre quando houver suspeita de intoxicao, no utilizada para aferir a eficcia da digoxina. Os nveis sricos da digoxina no adulto variam de 0,8 a 2,0 ng/ml, mas para evitar nveis teraputicos txicos, o intervalo teraputico ideal seria de 0,5 a 0,9 ng/ml, porm, mesmo os nveis sricos estando dentro do intervalo teraputico podem ocorrer intoxicaes (JUILLIER e SELTON-SUTY, 2010). A dosagem ideal de digoxina ainda no foi especificada, mas estudos realizados mostram uma dosagem inicial recomendada para no atingir nvel srico txico. De acordo com Bocchi et al. (2009), comumente prescrito a dosagem de 0,25mg/dia ou 0,125mg/dia, mas esta dosagem pode ser menor em idosos, mulheres e pacientes que apresentam insuficincia renal. O emprego de doses menores em pacientes idosos de grande importncia devido fisiologia do seu organismo, ainda mais se tratando de um medicamento de intervalo teraputico estreito. As condies patolgicas do idoso, tais como a presena de insuficincia renal, intensificam as reaes adversas e interaes medicamentosas, geralmente pelo acmulo de frmacos no organismo (SIMES e MARQUES, 2005). A intoxicao por digoxina um problema comum devido sua estreita faixa teraputica e alguns exames so solicitados para ajudar no seu diagnstico como ECG e funo renal, mas atravs do nvel srico que poderemos diagnostic-la. Pacientes idosos e portadores de outras patologias, como insuficincia renal crnica e doena pulmonar obstrutiva crnica so mais susceptveis a essa intoxicao. Os idosos apresentam nvel srico, para uma mesma dose de digoxina, duas vezes maior que os jovens (CUNHA et al., 1998). A intoxicao tambm pode ser provocada por interaes com outros medicamentos, interaes com aes mecnicas e tambm fatores predisponentes de alguns pacientes. Conforme Oss et al. (2003), frmacos como a propafenona, espirolactona, amiodarona, verapamil e alguns fatores predisponentes como a hipocalemia e o hipotireoidismo aumentam os ndices de intoxicao. Comorbidades como doena pulmonar obstrutiva crnica e insuficincia renal podem agravar os casos de intoxicao. Sua toxicidade pode precipitar arritimias, sendo que algumas delas podem ser parecidas com as arritimias para as quais a digoxina est sendo usada. A intoxicao por digoxina pode promover arritimias graves e fatais (NETO et al., 2007). As arritimias so geradas pelo aumento da atividade simptica provocadas pela alta concentrao de

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digoxina, porm no a nica manifestao de intoxicao, tambm so observadas alteraes gastrointestinais, visuais e neurolgicas. Nusea, vmito, diarria, anorexia, cefalgia, confuso e viso colorida so sintomas comuns apresentados por pacientes intoxicados (BARROS, 2008). Considerando o estreito ndice teraputico, a variabilidade da concentrao plasmtica e o uso concomitante com outros frmacos que interagem com a digoxina, necessrio um rigoroso monitoramento dos pacientes que fazem seu uso.

2.3 Monitorizao teraputica

Dificilmente se consegue controlar e diagnosticar os efeitos txicos de um medicamento, principalmente os que possuem dose teraputica baixa. A maioria dos hospitais brasileiros no possui controle de entrada de pacientes com intoxicao medicamentosa e grande parte desprovida de laboratrios de anlises toxicolgicas, dificultando o controle das intoxicaes. Segundo Cunha (2011), a digoxina utilizada sem indicao, sua monitorizao inadequada e alguns pacientes apresentam digoxinemia txica ou subteraputica. A fim de controlar e aprimorar a individualizao de doses atravs da determinao de concentraes sricas de um frmaco foi desenvolvido o monitoramento teraputico de frmacos. Segundo Kang e Lee (2009), a TDM (Therapeutic Drug Monitoring) a prtica clnica onde sua funo analisar a concentrao de um frmaco na corrente sangunea a fim de assegurar a eficcia teraputica do mesmo, sendo utilizada principalmente na monitorizao de medicamentos com intervalo teraputico baixo. A monitorizao teraputica de frmacos surgiu na dcada de 70, no entanto no uma tcnica muito usada devido a vrios fatores, dentre eles podemos citar a falta de recursos tecnolgicos, financeiros e humanos nos hospitais e tambm porque muitos no acreditam na sua eficcia. Muitos mdicos acreditam que atravs do conhecimento da bioqumica da droga e analisando o perfil clnico do paciente poderiam realizar o ajuste do frmaco sem a necessidade de realizar o seu monitoramento (SHENFILD, 2001). Devido essa falta de adeso monitorizao teraputica de frmacos, o agravante de casos de intoxicaes por medicamentos com ndice teraputico baixo intensifica

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ainda mais, j que muitas dessas drogas possuem efeitos txicos similares aos sintomas pelo qual esto sendo usadas. desnecessria a aplicao da TDM para todos os frmacos, ela indicada apenas para alguns frmacos que possuem caractersticas singulares. De acordo com Neto (1999, apud JOHNSTON e HOLT et al., 2008), para utilizar a TDM os frmacos devem apresentar as seguintes caractersticas: Apresentar correlao entre efeito teraputico da droga e sua concentrao; Apresentar ndice teraputico baixo; Diferenas metablicas significativas entre indivduos; Eficcia teraputica da droga difcil de ser distinguidos dos efeitos adversos. Diminuir os riscos de intoxicao e otimizar o efeito teraputico dos frmacos so alguns benefcios da TDM, mas ela tambm pode ajudar na seleo do frmaco, auxiliar no ajuste de dosagem e tambm, aquele que a aplica, pode oferecer orientaes ao paciente como horrio de utilizao do medicamento, interaes com outros medicamentos e at mesmo com alimentos, incentivando o paciente a adeso do tratamento. A prtica da monitorizao teraputica s tende a proporcionar benefcios ao paciente, assegurando a eficcia da farmacoterapia e reduzindo o ndice de intoxicaes (OFUSHI et al., 2007). A TDM aplicada em alguns grupos de frmacos que apresentem caractersticas especficas, dentre eles podem citar alguns antibiticos, anticonvulsivantes, e ADITHAN, 2006). Para a determinao das concentraes sricas dos frmacos e realizao de estudos dos mesmos, a TDM utiliza vrios tipos de mtodos analticos, sendo na maioria com equipamentos automatizados, aplicando os mtodos adequados para a determinao de cada frmaco individualizado, onde os mais utilizados so: os imunoensaios enzimticos, cromatografia lquida de alta eficincia, cromatografia gasosa, espectrofotometria, fluorimetria e cromatografia em camada delgada (SUTHAKARAN e ADITHAN, 2006). imunossupressores, broncodilatadores, antidepressivos,

quimioterpicos, e frmacos cardiovasculares, em especial a digoxina (SUTHAKARAN

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Atravs da aplicao da TDM pode-se estabelecer o efeito da digoxina no organismo, evitando a ocorrncia de intoxicao. De acordo com Brunton et al. (2010), a intensidade e incidncia da intoxicao por digoxina caram nas ultimas dcadas e a monitorizao do seu nvel srico foi significante para a contribuio dessa queda.

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3 METODOLOGIA

O estudo foi devidamente cadastrado na Plataforma Brasil e submetido ao Comit de tica em Pesquisa da Univs, onde foi aprovado sob o nmero CAAE 01333812.8.0000.5102. O estudo foi desenvolvido no setor destinado internao de pacientes cardiolgicos do Hospital das Clnicas Samuel Libnio (HCSL). Excluiu-se do estudo os pacientes menores de 18 anos e portadores de necessidades especiais. Foram coletados dos pronturios do pacientes apenas os dados necessrios para a concluso do trabalho, conforme relatado nos resultados. A coleta de dados foi feita atravs da consulta manual dos pronturios dos pacientes e tambm atravs do software TASY, software de gesto hospitalar disponvel na unidade de cardiologia do HCSL. Aps a coleta, os dados foram digitalizados, armazenados em documento do Excel e submetidos anlise estatstica.

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4 RESULTADOS

Entre 01 de janeiro e 31 de dezembro de 2001 foram atendidos 975 pacientes no servio de cardiologia do HCSL, entre os quais 69 (7,1%) utilizavam a digoxina. A populao avaliada foi classificada segundo as categorias: sexo, idade, dose de digoxina, diagnstico inicial e casos de intoxicao, conforme a Tabela 1.

Tabela 1. Caractersticas da populao de estudo Populao Casustica Sexo (M / F) a Idade b Dose b Indicao Pacientes da clnica cardiolgica do HCSL 69 33 (47,83%) / 36 (52,17%) 66,4 (22 - 91) anos 0,151 (0,063 - 0,250) mg/dia Insuficincia cardaca e/ou obstrutiva (25 - 36,2%) FA crnica (15 - 21,7%) FA crnica + IC (22 - 31,9%) FA crnica em ACO (2 - 2,9%) Taquicardia sinusal/atrial (2 - 2,9%) MCPD por bradiarritimia (1 - 1,4%) FA de alta resposta ventricular + Fluter (1 - 1,4%) Cardiomiopatia descompensada (1 - 1,4%) Casos de intoxicao
a b a

7 (10,1%)

Valores absolutos, percentual entre parnteses. Valores expressos como mdia, intervalo entre parnteses.

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Tambm foram includos no estudo os medicamentos que possuem interao significante com a digoxina nos quais aumentam o grau de sua toxicidade. Todos os pacientes que utilizavam digoxina tambm tomavam algum medicamento potencialmente interferente, onde dos 69 casos, 53 pacientes utilizavam o furosemida concomitante com a digoxina, sendo que nos 7 casos de intoxicao 6 pacientes faziam uso deste diurtico. Outros medicamentos tambm eram prescritos juntamente com a digoxina conforme Tabela 2.

Tabela 2. Frmacos utilizados concomitantes com a digoxina com interao potencial Furosemida a Espirolactona a Amiodarona a Hidroclorotiazida a Diltiazem a
a

53 (76,81%) 38 (55,7%) 8 (11,59%) 5 (7,2%) 2 (2,9%)

Valores absolutos, percentual entre parnteses.

Durante o estudo foram encontradas vrias comorbidades que alteram a farmacocintica da digoxina. Doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) representava 10% dos 69 pacientes analisados, contudo o hipotireoidismo (8,7%) e a doena renal (7,2%) foram as que mais chamaram ateno, pois estavam presentes em 2 dos 7 casos de intoxicao. Foram encontradas outras comorbidades, porm no possuem interao significativa com a digoxina.

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5 DISCUSSO E CONCLUSO

A digoxina prescrita amplamente em casos de insuficincia cardaca e fibrilao atrial. No levantamento dos frmacos utilizados em associao com a digoxina, observou-se o uso concomitante de frmacos potencialmente interferentes como o furosemida, espirolactona, amiodarona, hidroclorotiazida e diltiazem, onde ambos alteram a farmacocintica da digoxina potencializando seu efeito txico. Foram encontrados 7 casos de intoxicao por digoxina, onde desses casos 6 pacientes faziam uso de furosemida e 2 possuam comorbidades interferentes, como a doena renal crnica e o hipotireoidismo. Dentre os casos de intoxicao a maioria evoluiu para um prognstico satisfatrio, essa melhora se deu atravs da diminuio da dose ou suspenso da digoxina, porm houve 1 caso que evoluiu para bito aps o paciente entrar em choque cardiognico e fibrilao atrial de baixa resposta. Neste caso, em um dos campos do atestado de bito, a intoxicao foi apontada como uma possvel causa de morte. Em todos os casos de intoxicao encontrados foram realizados apenas exames bsicos como ECG e funo renal para diagnosticar a intoxicao, e em casos raros, onde o paciente apresentou sintomas neurolgicos, eles eram submetidos tomografia. No entanto, em nenhum dos casos foram analisadas as concentraes plasmticas da digoxina, desta forma o perfil da digoxinemia desconhecido, sendo que os diagnsticos de intoxicao so realizados empiricamente atravs da experincia clnica e dos exames bsicos. Por no realizar a monitorizao teraputica e os pacientes apresentarem arritimias semelhantes para as quais a digoxina est sendo usada, os casos de intoxicaes podem passar despercebidos e com isso a proporo de casos toxicolgicos causados por digoxina pode estar sendo subestimados na unidade. No h registros de intoxicao por digoxina no hospital, onde os casos foram encontrados aps uma pesquisa minuciosa nos pronturios dos pacientes. Uma das medidas corretivas utilizada para a intoxicao por digoxina a suspenso do seu uso, porm, em alguns casos, aps melhora do quadro, o paciente retorna a fazer seu uso com a mesma dosagem ou dosagem menor. Entretanto a

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concentrao plasmtica da digoxina no analisada aumentando o risco de o paciente apresentar uma nova intoxicao. A monitorizao teraputica da digoxina possui funes importantes na hora de diagnosticar a intoxicao e acertar dosagens, onde o farmacutico primordialmente necessrio para execut-la. O farmacutico atua juntamente com outros profissionais, como os mdicos, implementando e monitorizando a teraputica medicamentosa a fim de obter a eficcia do tratamento. Atravs deste estudo podemos dizer que a digoxina um frmaco seguro, porm pode apresentar intoxicao, e devido a esta intercorrncia deve ser bem monitorada. A monitorizao teraputica da digoxina de suma importncia, pois atravs dela conseguiremos monitorizar e detectar interaes farmacolgicas e com outros interferentes, ajustar posologia, individualizar a farmacologia, melhorar a adeso ao tratamento e principalmente diagnosticar e prevenir intoxicao, garantindo a segurana do paciente que faz seu uso.

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6 REFERNCIAS

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