2 - Antipsicticos ou Neurolpticos

Os antipsicticos ou neurolpticos so medicamentos inibidores das funes psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados, por exemplo, de excitao e de agitao. Paralelamente eles atenuam tambm os sintomas neuro-psquicos considerados psicticos, tais como os delrios e as alucinaes. So substncias qumicas sintticas, capazes de atuar seletivamente nas clulas nervosas que regulam os processos psquicos no ser humano e a conduta em animais. Os neurolpticos so drogas lipossolveis e, com isso, tm facilitada sua absoro e penetrao no Sistema Nervoso Central. Os antipsicticos tm sua primeira passagem pelo fgado, portanto, sofrem metabolizao heptica. A grande maioria dos neurolpticos possui meia vida longa, entre 20 e 40 horas, e esse conhecimento importante na medida em que permite prescrio em uma nica tomada diria. Outra conseqncia desta meia vida longa o fato de demorar aproximadamente cinco dias para se instalar estado estvel da droga no organismo. Por causa disso, o uso contnuo dos antipsicticos resulta num acmulo progressivo no organismo, at que o nvel se estabilize depois de alguns dias. O equilbrio ideal seria atingir uma situao onde a quantidade absorvida seja igual excretada. Neste momento ocorre chamado de Equilbrio Plasmtico. Mecanismo de Ao Apesar dos neurolpticos tradicionais bloquearem ora os receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, ora os receptores colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a ao farmacolgica de bloquear os receptores dopaminrgicos. em relao a estes ltimos que os estudos tm demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos teraputicos. Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores dopamnicos (D2). Os receptores da dopamina mais conhecidos so o D1 e o D2 (ambos ps-sinpticos), alm dos receptores localizados no corpo do neurnio dopamnico e no terminal pr-sinptico. A atividade teraputica dos antipsicticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores ps-sinpticos do tipo D2. Os antipsicticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol, so eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinaes e delrios) e, em grau muito menor, nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse). Duas vias, mesolmbicas e mesocorticais, so as envolvidas nos efeitos teraputicos dos antipsicticos. As vias mesolmbicas e mesocorticais confundem-se anatomicamente e ambas se originam no segmento ventral do mesencfalo. A via mesolmbica inerva diversos ncleos subcorticais do Sistema Lmbico: amgdala, ncleo acumbens, tubrculo olfatrio e o septo lateral. A via mesocortical tem suas terminaes sinpticas localizadas no crtex frontal, na parte anterior do giro do cngulo e no crtex temporal medial.

As primeiras suspeitas de que este era o stio da atuao teraputica surgiram pela observao da semelhana sintomatolgica entre determinadas patologias dos lobos frontais e temporais com a esquizofrenia, alm da notvel importncia do sistema lmbico nas emoes e na memria. A dopamina liberada prxima aos capilares da circulao porto-hipofisria chega hipfise anterior e acaba, dentre outros efeitos, por aumentar a liberao secundria de prolactina. Mais um efeito colateral indesejvel. A hipotenso, sedao e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolpticos tradicionais, normalmente acontecem devido capacidade desses medicamentos bloquearem tambm os receptores alfa-adrenrgicos. Efeitos Colaterais Entre os efeitos colaterais provocados pelos neurolpticos, o mais estudado o chamado Impregnao Neurolptica ou Sndrome Extrapiramidal. Essa situao o resultado da ao do medicamento na via nigro-estriatal, onde parece haver um balano entre as atividades dopaminrgicas e colinrgicas. Desta forma, o bloqueio dos receptores dopaminrgicos provocar uma supremacia da atividade colinrgica e, conseqentemente, uma liberao dos sintomas ditos extra-piramidais. Estes efeitos colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco tipos: 1 - Reao Distnica Agda Este sintoma extrapiramidal ocorre com freqncia nas primeiras 48 horas de uso de antipsicticos, portanto, uma das primeiras manifestaes de impregnao pelo neurolptico. Clinicamente se observam movimentos espasmdicos da musculatura do pescoo, boca, lngua e s vezes um tipo crise oculgira, quando os olhos so foradamente desviados para cima. A possibilidade dessa Reao Distnica deve estar sempre presente nas hipteses de diagnstico em pronto-socorros, para diferenci-la dos problemas neurolgicos circulatrios. O tratamento desse efeito colateral feito base de anticolinrgicos injetveis intramusculares (Biperideno - Akineton, por exemplo), e so sempre eficazes em poucos minutos. 2 - Parkinsonismo Medicamentoso Esse tipo de impregnao geralmente acontece aps a primeira semana de uso dos antipsicticos. Clinicamente h tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fcies inexpressiva. O tratamento com anticolinrgicos ou antiparkinsonianos igualmente eficaz. Para prevenir o aparecimento desses desagradveis efeitos colaterais muitos autores preconizam o uso concomitante ao antipsictico de antiparkinsonianos (Biperideno - Akineton) por via oral. Muitas vezes, pode haver desaparecimento de tais problemas aps 3 meses de utilizao dos neurolpticos, como se houvesse uma espcie de tolerncia ou adaptao ao seu uso. Esse fato favorece uma possvel reduo progressiva na dose do antiparkinsoniano que comumente associamos ao antipsictico no incio do tratamento. Alguns autores preferem utilizar os antiparkinsonianos apenas depois de constatada a existncia de efeitos extrapiramidais, entretanto, em nossa opinio essa no a melhor prtica. Sabendo antecipadamente da cronicidade do tratamento com neurolpticos e, principalmente, sendo as doses empregadas um pouco mais incisivas, ser quase certa a ocorrncia desses efeitos colaterais. J que o paciente dever utilizar esses neurolpticos por muito tempo, desejvel que tenham um bom

relacionamento com eles. Ora, nenhum paciente aceitar de bom grado um medicamento capaz de faz-lo sentir-se mal, como o caso dos efeitos extrapiramidais. 3 - Acatisia A Acatisia ocorre, geralmente, aps o terceiro dia de medicao. Clinicamente caracterizado por inquietao psicomotora, desejo incontrolvel de movimentar-se e sensao interna de tenso. O paciente assume uma postura tpica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, no para de mexer suas pernas. A Acatisia no responde bem aos anticolinrgicos como a Rao Distnica Aguda e o Parkinsonismo Medicamentoso, e o clnico obrigado a decidir entre a manuteno do tratamento antipsictico com aquele medicamento e com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia. Com freqncia necessria a diminuio da dose ou mudana para outro tipo de antipsictico. Quando isso acontece, normalmente deve-se recorrer aos Antipsicticos Atpicos ou de ltima gerao. 4 - Discinesia Tardia Como o prprio nome diz, a Discinesia Tardia aparece aps o uso crnico de antipsicticos (geralmente aps 2 anos). Clinicamente caracterizada por movimentos involuntrios, principalmente da musculatura oro-lngua-facial, ocorrendo protuso da lngua com movimentos de varredura ltero-lateral, acompanhados de movimentos sincrnicos da mandbula. O tronco, os ombros e os membros tambm podem apresentar movimentos discinticos. A Discinesia Tardia no responde a nenhum tratamento conhecido, embora em alguns casos possa ser suprimida com a readministrao do antipsictico ou, paradoxalmente, aumentando-se a dose anteriormente utilizada. Procedimento questionvel do ponto de vista mdico. importante sublinhar que, embora alguns estudos mostrem uma correlao entre o uso de antipsicticos e esta sndrome, ainda no existem provas conclusivas da participao direta destes medicamentos na etiologia do quadro discintico. Alguns autores afirmam que a Discinesia Tardia prpria de alguns tipos de esquizofrenia mais deteriorantes. Tem sido menos freqente a Discinesia Tardia depois do advento dos Antipsicticos Atpicos ou de ltima gerao. 5 - Sndrome Neurolptica Maligna Trata-se de uma forma rarssima de toxicidade provocada pelo neurolpticos. uma reao adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espcie de hipersensibilidade droga. Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distrbios autonmicos. A Sndrome Neurolptica Malgna leva a bito numa proporo de 20 a 30% dos casos. Os elementos fisiopatolgicos desta sndrome so objeto de preocupao de pesquisadores e no h, at o momento, nenhuma concluso sobre o assunto, nem se pode garantir, com certeza, ser realmente uma conseqncia dos neurolpticos. Alm dos efeitos adversos dos neurolpticos tradicionais sobre o Sistema Nervoso Central, so observados reflexos de sua utilizao em nvel sistmico. So seis as principais ocorrncias colaterais:

1 - Efeitos Autonmicos Por serem, os antipsicticos, drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situaes podemos encontrar efeitos colinrgicos, em outros efeitos anticolinrgicos. o caso da secura da boca e da pele, constipao intestinal, dificuldade de acomodao visual e, mais raramente, reteno urinria. 2 - Cardiovasculares Alguns neurolpticos podem produzir alteraes eletrocardiogrficas, como por exemplo, um aumento do intervalo PR, diminuio do segmento ST e achatamento de onda T. Estas alteraes so benignas e no costumam ter significado clnico. Das alteraes cardiovasculares a mais comum a hipotenso (postural ou no) a qual, como dissemos, decorre do bloqueio alfa-adrenrgico proporcionado por essas drogas. Na maioria das vezes a hipotenso desencadeada pela utilizao de neurolpticos tradicionais proporciona apenas um certo incmodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prvio, como nas arterioscleroses, poder precipitar um acidente vascular cerebral isqumico, isquemia miocrdica aguda ou traumatismos por quedas. 3 - Endocrinolgicos A ao dos neurolpticos no sistema tbero-infundibular repercute na hipfise anterior produzindo distrbios hormonais. Embora incomum, esses antipsicticos tradicionais podem produzir amenorria (parada das menstruaes) e, menos freqente, galactorria (secreo de leite) e ginecomastia (aumento da mama). Todos esses efeitos so decorrentes das alteraes na sntese de prolactina, ou seja, da hiperprolactinemia. H tambm referncias de alteraes nos hormnios gonadotrficos e do crescimento, porm, ainda no h consenso conclusivo sobre isso. 4 - Gastrintestinais Tendo em vista a ao nos mecanismos da acetilcolina, os neurolpticos tradicionais podem ter boa ao antiemtica. A constipao intestinal e boca seca tambm podem ser observadas durante o tratamento, como conseqncia dos efeitos anticolinrgicos. 5 - Oftalmolgicos Embora raras, duas sndromes oftlmicas podem ser descritas com a utilizao dos antipsicticos tradicionais. A primeira pode ocorrer com uso da Clorpromazina em altas doses, e conseqncia do depsito de pigmentos no cristalino. A segunda, com o uso de altas doses de Tioridazina, causando uma retinopatia pigmentosa. 6 - Dermatolgicos Com uma incidncia de 5 a 10% podemos encontrar o aparecimento de um rash cutneo, fotosensibilizao e aumento da pigmentao nos pacientes em uso de Clorpromazina. Tipos de Antipsiticos Os antipsicticos podem ser divididos em trs grupos: 1. Antipsicticos Sedativos 2. Antipsicticos Incisivos 3. Antipsicticos Atpicos e de ltima gerao 1. Antipsicticos Sedativos Os antipsicticos sedativos so aqueles cujo principal efeito a sedao, ao contrrio dos

antipsicticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoo dos chamados sintomas produtivos (delrios e alucinaes). Os antipsicticos sedativos tm melhor indicao nos casos de agitao psicomotora, portanto, nem sempre usados exclusivamente na esquizofrenia mas, de preferncia, diante dos quadros onde haja agitao, inquietude, ansiedade muito sria, etc. Principais Antipsicticos Tpicos Sedativos no Brasil Nome qumico Nome comercial CLORPROMAZINA Amplictil, Clorpromazina LEVOMEPROMAZINA Levozine, Neozine TIORIDAZINA Melleril TRIFLUOPERAZINA Stelazine AMISULPRIDA Sociam Indicaes Os antipsicticos sedativos (neurolpticos) so indicados como: a) Antipsictico, b) Antiemtico e c) Ansioltico, Os antipsicticos sedativos so usados para o tratamento dos distrbios psicticos, sendo eficazes na esquizofrenia e na fase manaca do Transtorno Afetivo Bipolar. Tambm para o tratamento do controle de nuseas e vmitos graves em pacientes selecionados. teraputica alternativa aos benzodiazepnicos no tratamento de curto prazo (no mais de 12 semanas) da ansiedade no psictica. Muitos neuropediatras tm utilizado dos neurolpticos sedativos para o tratamento de problemas graves de comportamento em crianas (hiperexcitabilidade). Como antipsictico, ele atua bloqueando os receptores ps-sinpticos dopaminrgicos mesolmbicos no crebro. A maioria deles (fenotiazinas) tambm produz um bloqueio alfaadrenrgico e deprimem a liberao de hormnios hipotalmicos e hipofisrios. Ainda assim, o bloqueio dos receptores dopaminrgicos aumenta a liberao de prolactina na hipfise. Como antiemtico (para vmito), eles inibem a zona medular disparadora do vmito, e sua ao ansioltica pode ocorrer por reduo indireta dos estmulos sobre o Sistema Reticular do talo enceflico. Alm disso, os efeitos de bloqueio alfa-adrenrgico podem ocasionar sedao. Contra- Indicaes Depresso grave do SNC, estados comatosos, doena cardiovascular grave. A relao risco-benefcio deve ser avaliada nas seguintes situaes: alcoolismo, angina do peito, discrasias sangneas, glaucoma, disfuno heptica, mal de Parkinson, lcera pptica, reteno urinria, sndrome de Reye, distrbios convulsivos, vmitos (posto que a ao antiemtica pode mascarar os vmitos como sinal de superdosagem de outras medicaes). 2. Antipsicticos Incisivos O grupo farmacolgico ao qual pertencem os antipsicticos incisivos das butirofenonas e substncias a elas relacionadas. Sua ao antipsictica deve-se ao bloqueio dos receptores pssinpticos dopaminrgicos D2 nos neurnios do SNC (sistema lmbico e corpo estriado). Para produzir a ao antipsictica, os antipsicticos incisivos produzem um bloqueio seletivo sobre o SNC, bloqueio este que se d por competitividade dos receptores dopaminrgicos ps-sinpticos, no sistema dopaminrgico mesolmbico, e um aumento do intercmbio de dopaminas no nvel cerebral.

Alm dos receptores D2, outros so afetados, o que acaba gerando diferentes efeitos adicionais (bloqueio muscarnico, bloqueio alfa1 adrenrgico, bloqueio H1 histaminrgico), os quais podem ser teraputicos ou adversos. Principais Nome qumico FLUFENAZINA HALOPERIDOL PENFLURIDOL PIMOZIDA PIPOTIAZINA ZUCLOPENTIXOL Antipsicticos Incisivos no Brasil Nome comercial Anatensol, Flufenan Haldol, Haloperidol Semap Orap Piportil, Piportil L4 Clopixol

Indicaes a) Tratamento de distrbios psicticos agudos e crnicos, incluindo-se: b) Esquizofrenia, c) Fase manaca do Transtorno Afetivo Bipolar, d) Psicose Induzida por Substncias, e) Transtorno Delirante Persistente, f) Nas fases piores e mais desadaptadas dos transtornos Esquizides, Paranides e ObsessivoCompulsivos da personalidade. g) Problemas severos de comportamento em crianas como Hiperatividade grave, Sndrome de Gilles de La Tourette, Autismo infantil h) Alvio da psicopatologia da demncia senil i) Dor neurognica crnica. j) Tratamento coadjuvante do ttano Contra-Indicaes Depresso do SNC, grave ou txica (induzida por frmacos). Mal de Parkinson. A relao riscobenefcio deve ser avaliada em alcoolismo ativo, alergias, epilepsia, disfuno heptica ou renal, hipertireoidismo ou tireotoxicose, glaucoma e reteno urinria.

3. Antipsicticos Atpicos e de ltima Gerao So os antipsicticos mais recentemente introduzidos no mercado e que no se classificam nem como Fenotiaznicos (sedativos) e nem como Butirofenonas (incisivos). Esses medicamentos tm se mostrado um novo e valioso recurso teraputico nas psicoses refratrias aos antipsicticos tradicionais, nos casos de intolerncia aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicticos tradicionais podem ser ineficazes. De forma ampla os Antipsicticos Atpicos so definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, ao menos em doses teraputicas. Esses Antipsicticos Atpicos costumam ser diferentes dos neurolpticos clssicos. A clozapina (Leponex), tem um mecanismo de ao que pode ser devido ao bloqueio seletivo dos receptores dopaminrgicos, tanto D1 como D2, no sistema lmbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a ausncia de fenmenos extrapiramidais.

Sua notvel e rpida ao antipsictica e antiesquizofrnica, se associa um leve efeito sobre os nveis de prolactina. Devido a essa ltima ao o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorria, galactorria e impotncia so menores. A olanzapina (Zyprexa), por sua vez, possui um amplo perfil farmacolgico, j que atua sobre vrios tipos de receptores, dopaminrgicos, serotoninrgicos, adrenrgicos e histamnicos. Tem maior capacidade de unio aos receptores da serotonina e, alm disso, reduz seletivamente a descarga de neurnios dopaminrgicos mesolmbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na funo motora. Em relao risperidona (Risperdal), seu mecanismo de ao desconhecido, embora se acredite que sua atividade seja devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminrgicos D2 e dos receptores serotoninrgicos S2 (antagonista dopaminrgico-serotoninrgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenrgicos e histaminrgicos H1. Indicaes Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delrios, alucinaes, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferena afetiva, depresso emocional e social, pobreza de linguagem) so predominantes. Entre 1910 e 1920 praticamente no havia teraputica para a esquizofrenia e que somente 20% dos pacientes, aproximadamente, apresentavam algum tipo de melhora. Em 1930 surge o primeiro tratamento biolgico para essa psicose, a eletroconvulsoterapia. Atravs desse tratamento foi possvel alcanar pouco mais de 30% de resposta teraputica. Mas foi somente nas dcadas de 50 e 60 que chegam os primeiros antipsicticos, chamados ento de primeira gerao, hoje conhecidos como "convencionais". A clorpromazina (Amplictil)foi descoberta em 1957 e o haloperidol (Haldol) em 1959. Com esses medicamentos foi possvel alcanar mais de 60% de melhora, aumentando significativamente as chances de pacientes com esquizofrenia se ressocializarem e deixarem os manicmios. Em 1990 surgem os antipsicticos de segunda gerao, que trouxeram uma nova perspectiva para o tratamento da doena. A clozapina (Leponex), considerada o primeiro antipsictico de segunda gerao (ou atpico) foi descoberta em 1970 mas, devido ao problema da agranulocitose, aparece no mercado somente em 1988, sendo aprovada para uso nos Estados Unidos em 1990 e no Brasil em 1992. Principais Antipsicticos Atpico no Brasil Nome Quimico Nome Comercial AMISULPRIDA Socian CLOZAPINA Leponex OLANZAPINA Zyprexa QUETIAPINA Seroquel RISPERIDONA Risperidal, Risperdol ZIPRAZIDONA Geodon ARIPIPRAZOL Abylife

Logo, outros antipsicticos de segunda gerao entram no mercado, para alvio dos milhes de esquizofrnicos. A risperidona foi lanada em 1994, a olanzapina em 1996, a quetiapina em 1997 e a ziprasidona no ano 2000. Os neurolpticos atpicos, ou de 2a. gerao, no podem ser classificados de sedativos ou incisivos, como se faz com os neurolpticos tpicos, tendo em vista a diversidade de ao, ora cumprindo um objetivo, ora outro. Esses novos medicamentos tem se mostrado um novo e valioso recurso teraputico nas psicoses, principalmente naquelas refratrias aos antipsicticos tradicionais, nos casos de intolerncia aos efeitos colaterais extra piramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicticos tradicionais podem ser ineficazes. De forma ampla os Antipsicticos Atpicos so definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extra-piramidais, ao menos em doses teraputicas. Eles so os seguintes: A utilidade dos Antipsicticos Atpicos j considerada um vitria recente na histria da teraputica das psicoses. Pesquisas sistemticas estabelecem como slida a superioridade dos Antipsicticos Atpicos, como por exemplo, a clozapina, entre outros, frente aos antipsicticos tpicos ou convencionais. E essa superioridade teraputica no se v apenas nas melhoras clinicas dos pacientes crnicos, ou na escassez de efeitos colaterais, mas tambm na preveno das to temidas recadas. Um dos efeitos colaterais mais temidos e ocasionados pelo uso prolongado de antipsicticos a Discinesia Tardia. Porm, afortunadamente, estudos com seres humanos e com animais atravs de tcnicas de neuroimagem e exames histolgicos j mostraram que doses repetidas dos Antipsicticos Atpicos, em graus variveis, induzem uma menor proliferao dos receptores dopaminrgicos no striatum, em comparao com os antipsicticos tpicos, fato este relacionado menor probabilidade de Discinesia Tardia. CLOZAPINA LEPONEX Clozapina um antipsictico diferente dos neurolpticos clssicos cujo mecanismo de ao pode ser devido ao bloqueio dos receptores dopaminrgicos, tanto D1 como D2, no Sistema Lmbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a ausncia de fenmenos extrapiramidais, sua notvel e rpida sedao e sua forte ao antipsictica e antiesquizofrnica, assim como seu leve efeito sobre os nveis de prolactina. Devido a essa ltima ao o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorria, galactorria e impotncia menor. A Clozapina desenvolve efeitos anticolinrgicos, antihistamnicos, noradrenrgicos. O revolucionrio perfil teraputico demonstrado pela Clozapina, ao lado de suas importantes limitaes, j que pode ser capaz de produzir a agranulocitose, ajudou a estimular na dcada de 1990 a busca por novos antipsicticos que, alcanando o mesmo potencial teraputico e a boa tolerabilidade extrapiramidal, no apresentassem o mesmo risco dos problemas hematolgicos com ela registrado.

A busca deflagrada por um sucessor da Clozapina forneceu uma srie de novos frmacos, alguns ainda em desenvolvimento. Entre os antipsicticos atpicos de segunda gerao licenciados na maior parte do mundo desenvolvido, inclusive no Brasil, figuram, por ordem de introduo: amissulprida, risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona. Em indivduos esquizofrnicos a Clozapina melhora tanto os sintomas positivos como negativos em 30%-35% dos casos e, em 60% dos casos se o tratamento se prolonga por 12 ou mais meses. A absoro digestiva aps a administrao por via oral rpida e completa (90%-95%) e no se modifica com a ingesto de alimentos. Sua biodisponibilidade de 50%-60% devido ao efeito de primeira passagem heptica, aps o qual libera dois metablitos principais, dos quais a desmetilclozapina o terapeuticamente ativo. A concentrao mxima plasmtica atingida aps 2 horas (0,4 a 4,2 horas) em um regime posolgico de duas tomadas dirias; possui uma elevada ligao s protenas plasmticas (90%) e sua excreo bifsica, com uma meia-vida mdia de 12 horas. Somente uma mnima proporo do frmaco excretado est inalterada, pois 50% da dose administrada eliminam-se metabolizados pela urina e 30% pelas fezes.Devido a suas caractersticas, esse antipsictico atpico est sujeito ao sistema denominado farmacovigilncia intensiva. Informaes Tcnicas A Clozapina um antipsictico que tem demonstrado ser diferente dos neurolpticos clssicos. Em estudos farmacolgicos experimentais Clozapina no induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. A droga apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potncia em receptores D4, alm de potente efeito antiadrenrgico, anticolinrgico, anti-histamnico e inibidor da reao de alerta. Apresenta tambm propriedades antiserotoninrgicas. Clinicamente Clozapina produz sedao rpida e acentuada e exerce potente efeito antipsictico. de particular interesse que este observado em pacientes esquizofrnicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, clozapina eficaz no alvio tanto de sintomas positivos como negativos. Observa-se melhora clnica relevante em cerca de um tero dos pacientes nas primeiras seis semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantm o tratamento por at 12 meses. Alm disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alteraes cognitivas. Estudos epidemiolgicos demonstraram tambm uma reduo de aproximadamente sete vezes na ocorrncia de suicdio e tentativas de suicdio em pacientes tratados com Clozapina, comparadas a esquizofrnicos no tratados com Clozapina. A Clozapina nico no sentido de que no produz virtualmente nenhuma das reaes extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda. Sndrome parkinsoniana e acatisia so raras. Ao contrrio dos neurolpticos clssicos, a Clozapina produz pequena ou nenhuma elevao de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorria, galactorria e impotncia sexual. Uma reao adversa potencialmente grave produzida pelo tratamento com clozapina granulocitopenia e agranulocitose, com ocorrncia estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.

Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de clozapina deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neurolptico convencional (vide Indicaes), nos quais se possam realizar exames hematolgicos regulares (vide Precaues - Medidas especiais de precauo e Efeitos colaterais). Indicaes Psicoses severas: esquizofrenia especialmente em formas refratrias a outros tratamentos (esquizofrnicos resistentes). Desequilbrios bipolares incluindo sndromes manaco-depressivas. Dose Tratamento inicial: no primeiro dia 12,5mg, 1 ou 2 vezes ao dia, seguidos por 25mg, 1 ou 2 vezes por dia no segundo dia. Se o tratamento for bem tolerado, pode-se aumentar a dose diria progressivamente em 15 a 50mg at chegar a 300mg/dia em um perodo de 15 a 20 dias. Na maioria dos pacientes consegue-se eficcia clnica com doses de 300 a 450mg, divididos em vrias tomadas, embora em alguns indivduos sejam necessrios at 600mg/dia. Dose mxima: 900mg/dia. Dose de manuteno: aps atingido o benefcio teraputico, o tratamento deve ser mantido durante 6 meses no mnimo e, se a dose no superar os 200mg, administrar em uma dose nica noturna.Se for necessrio suspender bruscamente o tratamento por intolerncia, falta de resposta ou toxicidade (leucopenia, agranulocitose); necessrio advertir que pode ocorrer um efeito rebote dos fenmenos psicticos. Superdose A superdose produz alterao dos estados de conscincia, como adormecimento, delrio e coma, hipotenso, taquicardia, depresso ou parada respiratria, sialorria e em poucos casos tremores. Tratamento: manter a ventilao e a oxigenao, administrar carvo ativado, monitoramento cardaco e cuidados sintomticos. Evitar a adrenalina e seus derivados para tratar a hipotenso, e quinidina e procainamida para as arritmias cardacas. A hemodilise e a dilise peritoneal so pouco eficazes. Efeitos secundrios Em nvel medular pode provocar agranulocitose mortal embora em certas ocasies possa ser reversvel a qual se manifesta nas primeiras 18 semanas de tratamento. No SNC, sedao, sonolncia, cefalia, tonturas e alteraes no EEG como complexos espiga-onda. Pode reduzir o limiar convulsivante (efeito dose-dependente) e induzir convulses, obrigando assim a reduzir a dose e ao mesmo tempo adicionar tratamento com anticonvulsivantes. Os sintomas e sinais extrapiramidais que podem ocorrer so muito menores que os gerados pelos neurolpticos clssicos; outros fenmenos indesejveis indicados so viso turva, secura da boca, taquicardia, hipotenso arterial, nuseas, vmitos, constipao, febre e raramente elevao das enzimas hepticas, eosinofilia, priapismo, reteno urinria, aumento de peso, rash cutneo. Todos esses fenmenos so percebidos durante terapias prolongadas ou com doses elevadas. Precaues Administrar somente em pacientes com doena severa ou refratria devido ao risco de agranulocitose. Controlar semanalmente os parmetros hematolgicos antes e durante o tratamento. Se o tratamento for suspenso, controle hematolgico deve continuar durante quatro semanas aps a suspenso. O tratamento prolongado aumenta o risco de convulses (5%). Em algumas ocasies registraram-se taquicardia, hipotenso ortosttica com ou sem sncope, parada cardaca e parada respiratria. Como com outros neurolpticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversvel, que de maior risco em idosos; alm disso, pode ocorrer uma sndrome

neurolptica maligna, potencialmente mortal, com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonmica e estado mental alterado.Utilizar com extrema precauo em pacientes afetados por glaucoma de ngulo agudo e hipertrofia prosttica devido a sua atividade anticolinrgica. Utilizar com precauo em pacientes com insuficincia renal, heptica ou cardaca. Por no existirem provas conclusivas, recomenda-se no usar em mulheres grvidas a menos que o benefcio para a me supere o risco potencial para o feto. Suspender a amamentao. A segurana e a eficcia em crianas menores de 16 anos no foram estabelecidas. Interaes Deve ser empregada de forma simultnea com frmacos potencialmente mielotxicos. Os efeitos de lcool, narcticos, psicofrmacos, anti-histamnicos, IMAO podem ser potencializados pelo emprego simultneo de clozapina. Efeitos aditivos tambm foram observados com anticolinrgicos, antihipertensivos e depressores da funo ventilatria pulmonar. Os anticoagulantes orais podem aumentar as concentraes sricas de clozapina com o risco potencial de hemorragias. A administrao de cimetidina e provavelmente outros indutores enzimticos do citocromo P450 pode reduzir os nveis de Clozapina com o conseguinte ressurgimento dos sintomas psicticos. O emprego de ltio e outros frmacos para evitar a recorrncia pode aumentar o risco de manifestao de sndrome neurolptica maligna. Contra-indicaes Hipersensibilidade ao frmaco. Patologias hemticas, psicose, estados de choque, coma, colapso cardiorrespiratrio, insuficincia cardaca, heptica ou renal grave. OLANZAPINA ZYPREXA A olanzapina est indicada para o tratamento da esquizofrenia e melhora dos sintomas afetivos normalmente associados com esta patologia e transtornos correlatos. Demonstrou-se tambm ser eficaz na manuteno da melhora clnica durante o tratamento contnuo em pacientes que tenham respondido ao tratamento inicial. A olanzapina possui um amplo perfil farmacolgico, j que atua sobre vrios tipos de receptores, dopaminrgicos, serotoninrgicos, adrenrgicos e histamnicos. Estudos realizados in vitro e in vivo demonstraram que possui maior capacidade de unio aos receptores da serotonina e, alm disso, reduz seletivamente a descarga de neurnios dopaminrgicos mesolmbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na funo motora. Em doses inferiores s que produzem catalepsia, a olanzapina reduz a resposta aversiva condicionada, o que indica que sua ao antipsictica acompanhada de efeitos colaterais motores mnimos. Aps administrao oral, a olanzapina bem absorvida alcanando concentrao plasmtica mxima de 5 a 8 horas aps. A absoro no afetada pelas refeies. Sua unio com protenas plasmticas cerca de 93%. metabolizada principalmente no fgado, por conjugao e oxidao, e os metablitos so eliminados por via renal. Sua farmacocintica no afetada pela insuficincia renal, porm sofre modificao na presena de distrbios hepticos. Indicaes Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delrios, alucinaes, pensamento

desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferena afetiva, depresso emocional e social, pobreza de linguagem) so predominantes. Dose Adultos maiores de 18 anos: dose inicial oral, 10mg uma vez ao dia. O intervalo posolgico oscila entre 5 e 20mg por dia. Superdose A experincia em seres humanos limitada, portanto os sintomas de superdose prognosticados so sonolncia, depresso respiratria, viso turva, hipotenso e possveis distrbios extrapiramidais. O tratamento consiste em manter ventilao e oxigenao adequadas, utilizar lquidos intravenosos ou agentes simpatomimticos como a noraepinefrina. No administrar epinefrina, dopamina ou betabloqueadores, pois pode haver piora da hipotenso produzida pela olanzapina. Reaes adversas Os efeitos adversos observados so sonolncia, aumento de peso e hiperprolactinemia, com manifestaes clnicas como ginecomastia e galactorria. Menos freqentemente foram registrados: tonturas, aumento do apetite, edema perifrico, hipotenso ortosttica, secura da boca, constipao, aumento transitrio das transaminases hepticas e eosinofilia assintomtica. Precaues Durante o tratamento com olanzapina recomendam-se controles peridicos dos nveis das transaminases hepticas, principalmente naqueles pacientes com sinais e sintomas de leso heptica, enfermidades preexistentes associadas com reserva funcional heptica limitada e naqueles sob tratamento com frmacos potencialmente hepatotxicos. Caso haja aumento das enzimas, necessrio considerar a reduo da dose de olanzapina. Utilizar com precauo em pacientes com antecedentes de convulses ou com molstias linfoproliferativas, contagens baixas de leuccitos ou neutrfilos, antecedentes de depresso ou toxicidade da medula ssea induzida pelo frmaco ou por enfermidade concorrente.Administrar com precauo a pacientes com hipertrofia de prstata, leo paraltico, glaucoma de ngulo fechado ou afeces correlatas, em funo da atividade anticolinrgica potencial deste frmaco. Estudos em animais indicaram que a olanzapina no possui efeitos carcinognicos, teratognicos ou mutagnicos. No obstante, devido limitada experincia em seres humanos, recomenda-se utiliz-la durante a gravidez somente quando o benefcio para a me justificar o risco potencial para o feto. Aconselha-se evitar seu uso durante a amamentao. Dada a possibilidade de sonolncia durante o tratamento, recomenda-se advertir os pacientes sobre o manuseio de mquinas perigosas ou automveis. Interaes A administrao simultnea de lcool ou frmacos de ao central pode causar aumento dos efeitos farmacolgicos, como sedao. Como a olanzapina atua sobre os receptores dopaminrgicos, antagoniza os efeitos da levodopa ou outros agonistas dopaminrgicos. A carbamazepina aumenta o metabolismo da olanzapina e, portanto, diminui sua concentrao no sangue. Contra-indicaes Hipersensibilidade conhecida a este frmaco. A relao risco/benefcio deve ser avaliada nas seguintes patologias: insuficincia heptica, antecedentes de carcinoma mamrio, epilepsia ou antecedentes de

convulses, glaucoma, principalmente de ngulo estreito, reteno urinria, insuficincia respiratria e molstia de Parkinson.

RISPERIDONA RISPERDAL RISPERDON ZARGUS A risperidona pertence ao grupo de antipsicticos-neurolpticos atpicos que tm uma eficcia similar dos clssicos, mas com um perfil de efeitos adversos diferentes deles, em especial nos sintomas extrapiramidais que ocorrem com freqncia muito menor. O mecanismo de ao da risperidona desconhecido, embora se acredite que sua atividade devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminrgicos D2 e dos receptores serotoninrgicos S2 (antagonista dopaminrgicoserotoninrgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenrgicos e histaminrgicos H1. A risperidona bem absorvida pela mucosa gastrintestinal e extensamente metabolizada pelo fgado. Indicaes Controle das manifestaes das afeces psicticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanas do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficincia mental. Esquizofrenia aguda ou crnica. Dose O tratamento iniciado em forma gradual com doses moderadas que so progressivamente aumentadas. No primeiro dia recomenda-se 1mg, duas vezes por dia; 2mg, duas vezes por dia, no segundo dia; e 3mg, duas vezes por dia, no terceiro dia. A atividade antipsictica mxima foi observada em uma faixa entre 4mg e 6mg/dia. Com doses superiores a 6mg no h benefcios clnicos adicionais, mas aumenta-se o risco de reaes adversas. Para pacientes com doena heptica ou renal, indivduos debilitados ou idosos recomenda-se uma dose inicial de 0,5mg, duas vezes ao dia, com incrementos de 0,5mg, duas vezes ao dia nos dias seguintes, at atingir a dose tima. Em caso de mudar de outro antipsictico para risperidona , recomenda-se a suspenso da administrao do anterior e o incio imediato do tratamento com risperidona; os dois antipsicticos no devem ser administrados simultaneamente. Superdose Observam-se: anomalias eletrocardiogrficas, reaes extrapiramidais severas, hipotenso, sonolncia e sedao. Tratamento: lavagem gstrica, assistncia respiratria, administrao de lquidos por via parenteral, vasopressores, tratamento anticolinrgico. No administrar adrenalina nem dopamina. O paciente deve ser controlado at sua recuperao. Reaes adversas Associadas com suspenso do tratamento: sintomas extrapiramidais (2,1%), tonturas, hiperquinesia, sonolncia, nuseas. Durante o tratamento: insnia (26%), agitao (22%), ansiedade (12%),

sonolncia, agresso, sintomas extrapiramidais (17%), dor de cabea (14%), tonturas, constipao, nuseas, dispepsia, vmitos, dor abdominal, sialorria, dor dental, rinite (10%), tosse, sinusite, dor nas costas ou no peito, febre, seborria, viso anormal, artralgia, taquicardia, diminuio do desejo sexual. A apario dos efeitos extrapiramidais est relacionada com a dose de risperidona administrada. Precaues O tratamento com risperidona expe o paciente a srios riscos. Como com outros neurolpticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversvel (maior risco em idosos); sndrome neurolptica maligna, potencialmente mortal, que manifestada com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonmica e estado mental alterado. Foi observado um incremento do risco de apario de tumores da pituitria, endcrinos e mamrios em animais. A risperidona pode produzir hipotenso ortosttica. O paciente que recebe risperidona no deve operar maquinaria pesada nem conduzir automveis. No consumir lcool durante o tratamento. No amamentar. No utilizar em mulheres grvidas, a menos que o benefcio para a me supere o risco potencial para o feto. Interaes lcool e outros frmacos que tenham ao no SNC. A risperidona pode potenciar o efeito dos agentes hipotensores e antagonizar a levodopa e os agonistas dopaminrgicos. A carbamazepina pode incrementar o clearance da risperidona. A clozapina pode diminuir o clearance da risperidona. Os frmacos que inibem o citocromo P450IID6 e outras isoenzimas podem interferir na biotransformao da risperidona.

QUETIAPINA SEROQUEL A quetiapina um agente antipsictico atpico que interage com uma ampla game de receptores de neurotransmissores exibindo maior afinidade por receptores de serotonina (5HT) do que para receptores de dopaminrgicos D1 e D2 no crebro. A quetiapina tem tambm afinidade nos receptores histaminrgicos e alfa1-adrenrgicos, afinidade mais baixa nos receptores alfa2adrenrgicos mas sem afinidade aprecivel aos receptores muscarnicos colinrgicos ou benzodiazepnicos. A quetiapina ativa em testes de atividade antipsictica, tais como de esquiva condicionada. Os resultados de estudos em animais que prevem o risco de causar sintomas extrapiramidais revelaram que a quetiapina causa apenas catalepsia fraca em doses eficazes de bloqueio do receptor dopaminrgico D2. Os resultados tambm revelaram uma reduo seletiva na descarga dos neurnios dopaminrgicos mesolmbicos A10 versus neurnios nigroestriatais A9 envolvidos na funo motora e mostraram que a quetiapina exibe uma tendncia mnima de causar distonia em macacos sensibilizados com neurolpticos. Os resultados de 3 estudos clnicos controlados com placebo, incluindo um que usou uma faixa de dose de 75 a 750 mg/dia de quetiapina no identificaram nenhuma diferena entre esta droga e

placebo, quanto a incidncia de sintomas extrapiramidais ou uso concomitante de anticolinrgicos. A quetiapina no produz elevaes prolongadas da prolactina e se mostra eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Indicaes Controle das manifestaes das afeces psicticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanas do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficincia mental. Esquizofrenia aguda ou crnica. Dose A quetiapina deve ser administrada duas vezes ao dia, com ou sem alimento. Adultos: A dose total diria para os quatro dias iniciais do tratamento de 50g mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (a partir do 4 dia). A partir do 4 dia de tratamento a dose deve ser ajustada at atingir a faixa considerada eficaz, que est entre 300 a 450mg/dia. Dependendo da resposta clnica e tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia. Pacientes idosos Assim como outros antipsicticos a quetiapina deve ser usada com cautela no paciente idoso, especialmente durante o perodo inicial. O tratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia, aumentando diariamente em incrementos de 25 a 50 mg. A dose eficaz no idoso provavelmente ser menor que a dose para pacientes mais jovens. Crianas e adolescentes A segurana e a eficcia de quetiapina no foi ainda bem avaliada em crianas e adolescentes. Superdose Em estudos clnicos, a experincia com superdosagem de quetiapina limitada. Doses estimadas de mais de 10 gramas foram tomadas, no tendo sido relatada nenhuma fatalidade e os pacientes recuperaram-se sem seqelas. Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resultantes da exacerbao dos efeitos farmacolgicos conhecidos de quetiapina, isto , sonolncia e sedao, taquicardia e hipotenso. No h antdoto especfico para a quetiapina. Em casos de intoxicao grave, a possibilidade do envolvimento de mltiplas drogas deve ser considerada e recomendam-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manuteno de vias areas desobstrudas, garantindo oxigenao e ventilao adequadas e monitorizao e suporte do sistema cardiovascular. Superviso mdica e monitorizao cuidadosas devem ser mantidas at a recuperao do paciente. Reaes adversas Os efeitos adversos significantes e relatados com maior freqncia em estudos a curto prazo foram sonolncia (17.5%), tontura (10%), constipao (9%), hipotenso postural (7%), boca seca (7%), a alteraes de enzimas hepticos (6%). A quetiapina pode estar associado e astenia leve, rinite e dispepsia. Assim como outros antipsicticos, pode estar associado a ganho de peso limitado, predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento.

Assim como outros antipsicticos com atividade de bloqueio adrenrgico a quetiapina pode induzir hipotenso ortosttica, associada a vertigem, taquicardia e sncope em alguns pacientes. Estes eventos ocorrem especialmente durante a fase inicial de titulao da dose. Existem relatos ocasionais de convulses em pacientes tratados com quetiapina embora a freqncia no tenha sido maior do que a observada em pacientes que receberam placebo em estudos clnicos controlados. Da mesma forma que para outros agentes antipsicticas, foram relatados casos raros de possvel sndrome neurolptica maligna em pacientes tratados com quetiapina. A quetiapina tambm tem sido associada a variaes na contagem de glbulos brancos. Leucopenia assintomtica transitria e/ou neutropenia tm sido observadas com incidncia aproximada de 1,6%. Elevaes assintomticas nos nveis de transaminases sricas ou gama-GT foram observadas em alguns pacientes recebendo quetiapina. Precaues Doena cardiovascular: A quetiapina pode induzir hipotenso ortosttica, especialmente no incio do tratamento. Essa substncia deve ser usada com cuidado am pacientes com doena cardiovascular, doena crebro-vascular ou outras condies pr-disponham hipotenso. Assim como para outros antipsicticos, existe potencial para a quetiapina causar discinesia tardia aps tratamento em longo prazo. A segurana e a eficcia de quetiapina durante a gestao humana no foram estabelecidas. Interaes Devido aos efeitos primrios da quetiapina sobre o sistema nervoso central, ela deve ser usada com cuidado em combinao com outros agentes de ao central e com lcool. Os parmetros farmacocinticos do ltio no foram alterados quando co-administrado com a quetiapina. Tambm a farmacocintica da quetiapina no foi alterada de forma significativa aps a coadministrao de com os antipsicticos risperidona e haloperidol. Entretanto, a co-administrao da quetiapina e tioridazina causou elevaes na depurao da quetiapina.

AMISULPRIDA SOCIAN A amissulprida, benzamida modificada de recente desenvolvimento na Europa, ganhou status de atpico ao demonstrar, em doses baixas (50mg a 150mg/dia), ao sobre sintomas negativos e afetivos secundrios de esquizofrnicos crnicos, alm de baixo risco de efeitos motores extrapiramidais nos ensaios clnicos, confirmado, por achados de seletividade lmbica, ausncia da upregulation estriatal e propriedades de agonismo dopaminrgico nos experimentos com animais in vivo e in vitro. Ao contrrio de outra benzamda, a remoxiprida, a amissulprida no esteve relacionada ocorrncia de anemia aplstica ou de outras discrasias sangneas. Embora em uso clnico corrente como antipsictico em grande parte da Europa e no Brasil, a amissulprida ainda no foi licenciada para os EUA.

Sua classificao plena como atpico permanece questionvel pela constatao de bloqueio dopaminrgico clssico nas faixas de doses maiores (acima de 200mg/dia), com registro de efeitos extrapiramidais e elevaes duradouras da prolactina. Entretanto, ainda recentemente, em outubro passado, ensaios clnicos duplo-cegos randomizados foram reunidos em reviso sistemtica metanalitica conduzida por autores alemes da Universidade de Munique, que confirmaram seu padro atpico na clnica. Propriedades A amissulprida um neurolptico pertencente classe das benzamidas substitudas, que se caracteriza por rapidez de ao e por objetivo teraputico bipolar, tambm com atividade sobre sintomas psicticos, tanto sobre os chamados sintomas produtivos (alucinao e delrio) quanto os chamados sintomas negativos (apatia, desinteresse...). Aps administrao oral da amissulprida, sua concentrao plasmtica mxima atingida em 3,7 horas, sendo sua biodisponibilidade na ordem de 36%. O volume de distribuio varia de 9 a 16 l/kg. A amissulprida eliminada pela urina, principalmente sob forma inalterada; o principal metablito (um derivado N-xido) representa de 4 a 10% da quantidade total eliminada. No decurso das primeiras 24 horas a eliminao rpida (meia-vida de 2 a 3 horas), representando 80 a 98 % da quantidade total eliminada. Aps 24 horas, a eliminao se torna mais lenta, com uma meia-vida de 12 a 19 horas. O clearance renal de cerca de 300 ml/min. Indicaes Na dose de 50 a 100 mg/dia a amissulprida considerada um Ativador Dopaminrgico, portanto, indicada nos estados deficitrios e produtivos conseqentes transtornos mentais, mais precisamente em estados depressivos caracterizados por extrema apatia. Na dose de 400 1200 mg/dia a amissulprida um neurolptico pertencente classe das benzamidas substitudas e que se caracteriza por seu perfil teraputico sobre sintomas psicticos tanto produtivos quanto deficitrios. Precaues Em caso de hipertermia, imperativo suspender o tratamento, uma vez que este sintoma pode ser um dos elementos da sndrome maligna (caracterizada por palidez, hipertermia e distrbios vegetativos), descrita com o uso de neurolpticos. Esta precauo deve ser observada sobretudo nos casos onde o produto empregado em doses altas. O efeito sedativo dos neurolpticos pode alterar a vigilncia e tornar perigosa a conduo de veculos ou a operao de mquinas. O emprego da amissulprida deve ser cauteloso em pacientes idosos, devido ao risco de uma maior sensibilidade. Em virtude da eliminao urinria do produto, prudente reduzir a posologia e promover tratamentos descontinuados em presena de insuficincia renal grave. Faz-se necessrio acompanhamento rigoroso quando do uso em pacientes epilpticos, em vista da possibilidade de abaixamento do limiar epileptognico. Evitar o uso em parkinsonianos, a menos que o tratamento com neurolpticos mostre-se indispensvel. A amissulprida no deve ser administrada em pacientes com suspeita de feocromocitoma sem um controle mdico rigoroso. Bebidas alcolicas so fortemente desaconselhadas durante tratamento com a amissulprida. Interaes medicamentosas A associao com levodopa desaconselhada em razo do antagonismo recproco existente entre a

levodopa e os neurolpticos. Acredita-se poder a amissulprida potencializar a ao de hipotensores, anti-hipertensivos e depressores do sistema nervoso central, tais como hipnticos, tranqilizantes, anestsicos, analgsicos, etc. Gravidez e lactao A amissulprida pode provocar reaes tpicas dos neurolpticos, em particular: Sedao, Discinesias precoces (torcicolo espasmdico, crises oculgiras, trismo), que cedem com a administrao de um antiparkinsoniano anticolinrgico; Discinesias tardias, que podem ser observadas com todos os neurolpticos durante tratamentos prolongados. Nestes casos, os antiparkinsonianos anticolinrgicos so desprovidos de ao, podendo inclusive provocar um agravamento do quadro. Reaes Vegetativas Com doses elevadas, pode ocorrer hipotenso moderada, ainda que raramente. Variados Amenorria, galactorria, ginecomastia, hiperprolactinemia, ganho de peso. Doses Como antipsictico a posologia deve ser ajustada pelo mdico segundo o caso clnico e o estado do paciente. amissulprida 200 mg particularmente adaptado ao tratamento dos estados produtivos. Nas sndromes psicticas produtivas, o esquema teraputico preconizado de 600 a 1200 mg ao dia. De forma a possibilitar diferentes regimes de administrao, os comprimidos de Amisulprida 200 mg so sulcados. Como ativador dopamnico e antidepressivo Amisulprida deve ser usado 50 mg (1 comprimido) ao dia, no caf da manh, ou a critrio mdico.

ZOCLUPENTIXOL CLOPIXOL O zoclupentixol est indicado para tratamento das Esquizofrenias aguda e crnica e outras psicoses, especialmente com sintomas como alucinaes, delrios, distrbios do pensamento, assim como agitao, inquietao, hostilidade e agressividade. Fase manaca da psicose manaco-depressiva. Retardo mental associado com hiperatividade motora, agitao, violncia e outros distrbios do comportamento. Demncia senil com idias paranides, confuso e/ou desorientao ou distrbios do comportamento. Contra-indicaes Intoxicaes agudas por lcool, barbitricos ou opiceos, estados comatosos. Precaues Zoclupentixol no deve ser ingerido com bebida alcolica ou barbitricos. Pacientes em terapia por longo prazo devem ser acompanhados cuidadosamente. O tratamento no deve ser interrompido abruptamente. Zoclupentixol deve ser usado com precauo em pacientes com desordens convulsivas, doena heptica ou cardiovascular avanada. Preferivelmente, zoclupentixol no deve ser usado durante a gravidez e a lactao.

Efeitos sobre atividades que requeiram ateno: A capacidade de dirigir automveis ou de operar mquinas pode ser afetada. Portanto, deve-se tomar cuidado, sobretudo no incio do tratamento at que todas as reaes individuais do paciente sejam conhecidas. Interaes medicamentosas Zoclupentixol pode aumentar a resposta ao lcool e aos efeitos dos barbituratos e outros depressores do SNC. Zoclupentixol no deve ser usado concomitantemente com a guanetidina ou compostos de ao similar, j que os neurolpticos podem bloquear o efeito anti-hipertensivo destes compostos. Zoclupentixol reduz o efeito da levodopa e das drogas adrenrgicas. O uso concomitante da metoclopramida e piperazina aumenta o risco de sintomas extrapiramidais. Reaes adversas Neurolgicas: Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, especialmente durante as fases iniciais do tratamento. Na maioria dos casos, estes efeitos colaterais podem ser controlados satisfatoriamente atravs da reduo da dose e/ou uso de substncias antiparkinsonianas. O uso profiltico de rotina de medicao antiparkinsoniana no recomendado. A discinesia tardia pode ocorrer muito ocasionalmente em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo. As drogas antiparkinsonianas no aliviam estes sintomas. Recomenda-se reduo da dose ou, se possvel, a interrupo da terapia. Psquicas: Sonolncia inicialmente. Autonmicas e cardiovasculares: Boca seca, distrbio de acomodao, distrbio da mico, constipao, taquicardia, hipotenso ortosttica e vertigens. Hepticas: Podem ocorrer alteraes leves e transitrias dos testes de funo heptica. Posologia Adultos: A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a condio. De modo geral, deve-se iniciar com uma dose pequena e aument-la at alcanar um efeito timo to rpido quanto possvel, com base na resposta teraputica. Para esquizofrenia aguda e outras psicoses agudas, estados de agitao aguda graves, mania: Tratamento via oral: Usualmente 10-50 mg/dia. Em casos moderados a graves iniciar com 20 mg/dia e aumentar, caso necessrio, 10 a 20 mg, a cada 2-3 dias at 75 mg ou mais por dia. Para esquizofrenia crnica e outras psicoses crnicas: Tratamento via oral: Dose de manuteno de 20-40 mg/dia. Agitao em pacientes Oligofrnicos: Tratamento via oral: 6-20 mg/dia; se necessrio, aumentar para 20-40 mg/dia. Agitao e confuso em pacientes senis: Tratamento via oral: 2-6 mg/dia (de preferncia administrar no final do dia). Se necessrio, aumentar para 10-20 mg/dia. Obs.: A administrao pode ser feita em dose nica ou dividida, a critrio mdico. Superdosagem O conjunto dos seguintes sintomas pode indicar superdosagem: sonolncia, coma, sintomas

extrapiramidais, convulses, hipotenso, choque, hipo ou hipertermia. Conduta na superdosagem: Tratamento sintomtico e de suporte. Deve-se fazer lavagem gstrica, to rpido quanto possvel, aps a ingesto oral. Administrar carvo ativado. Instituir medidas de suporte dos sistemas respiratrio e cardiovascular. No se deve utilizar epinefrina (adrenalina), pois pode resultar em reduo ainda maior dos nveis tensionais. Convulses podem ser tratadas com diazepam e os sintomas extrapiramidais com biperideno. Recomendaes especiais: A sndrome neurolptica maligna (SNM) uma complicao rara, porm potencialmente fatal, ao uso de substncias neurolpticas. Os sinais cardinais da SNM so: hipertermia, rigidez muscular e flutuao do nvel de conscincia, associados a disfuno autonmica (presso sangnea lbil, taquicardia, sudorese). Alm de imediata interrupo da medicao neurolptica, so vitais a instituio de medidas de suporte geral e tratamento sintomtico.

ZIPRASIDONA GEODON A ziprasidona possui uma alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). O bloqueio do receptor, 12 horas aps a administrao de uma dose nica de 40 mg, foi maior que 80% para o receptor de serotonina tipo 2A e maior que 50% para o receptor D2, utilizando a tomografia de emisso de psitrons (PET). A ziprasidona tambm interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, com afinidade igual ou maior sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona tem afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e demonstra afinidade moderada pelos receptores histamnicos H-1 e receptores alfa-1. A ziprasidona demonstra afinidade desprezvel pelos receptores muscarnicos M-1. A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsictica seja mediada, em parte, por meio desta combinao de atividades antagonistas. A ziprasidona tambm um potente antagonista dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um potente agonista do receptor 5HT1A e inibe a recaptao neuronal de norepinefrina e serotonina. Informaes adicionais em estudos. Ainda no foram realizados estudos conclusivos de comparao com outros agentes neurolpticos. Em um estudo de manuteno com durao de 12 meses, placebo-controlado, em pacientes crnicos estveis (n = 294), a administrao de 20, 40 e 80 mg de ziprasidona, duas vezes ao dia foi estatisticamente superior ao placebo, na preveno da exacerbao aguda da esquizofrenia. A ziprasidona apresenta cintica linear ao longo do intervalo de dose teraputica de 40 a 80 mg, duas vezes ao dia, em pacientes no estado ps-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg de 60% neste estado. No existem diferenas clinicamente significantes na farmacocintica da ziprasidona em indivduos jovens e idosos, homens ou mulheres. A ziprasidona apresenta uma taxa de ligao s protenas plasmticas maior que 99%.

A posologia de duas vezes ao dia, geralmente alcana o estado de equilbrio (steady state) dentro de 3 dias. Exposies sistmicas no estado de equilbrio so relacionadas dose. A ziprasidona tem um volume de distribuio de aproximadamente 1,1 l/kg quando administrada por via intravenosa. A ziprasidona amplamente metabolizada aps administrao oral; apenas uma pequena quantidade (< 1%) excretada na urina como frmaco inalterado. A principal via metablica leva a formao de S-metil-diidroziprasidona, ziprasidona-sulfona e sulfxido. Aproximadamente 20% da dose excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminado nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 46% de toda a concentrao srica relacionada ao frmaco. Estudos in vitro utilizando microssomos hepticos humanos indicam que o citocromo CYP3A4 responsvel pelos metablitos obtidos atravs da oxidao sulfrica e que o citocromo 3A4 e possivelmente os citocromos 1A2 e 2D6 so responsveis pelos metablitos obtidos atravs da Ndealquilao (ver Interaes medicamentosas). A enzima responsvel pela formao do metablito Smetil-diidroziprasidona no foi identificada. O screening farmacocintico de pacientes esquizofrnicos no revelou quaisquer diferenas farmacocinticas significantes entre fumantes e no-fumantes. A meia-vida mdia da ziprasidona aps administrao intravenosa de 6 horas. O clearance sistmico mdio da ziprasidona administrada por via intravenosa de aproximadamente 5 ml/min/kg. Dados de segurana prclnicos: Estudos de segurana pr-clnicos baseados em estudos convencionais de segurana farmacolgica, genotxicas e de potencial carcinognico no revelaram nenhum perigo especial para humanos. Foi observada uma atividade aumentada de enzima heptica e colestase intra-heptica em um estudo de 6 meses com ces com uma dose de 40 mg/kg/dia (12 vezes a dose mxima recomendada para humanos DMRH); entretanto, esses achados no foram observados em um estudo de um ano com uma dose de 20 mg/kg/dia (6 vezes DMRH). Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a ziprasidona no apresentou evidncias de teratogenicidade. Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do nmero de filhotes natimortos, diminuio do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, tais como sedao e diminuio no ganho de peso corpreo. A ziprasidona eficaz no tratamento de pacientes com esquizofrenia e na manuteno da melhora clnica durante a continuao da terapia. Informaes adicionais de estudos clnicos esto descritos no item Propriedades farmacodinmicas. Contra-indicaes A ziprasidona contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade droga ou a quaisquer componentes do produto. A ziprasidona tambm contra-indicado em pacientes com conhecido prolongamento no intervalo QT, infarto agudo do miocrdio, insuficincia cardaca descompensada e arritmias tratadas com drogas antiarrtmicas classes I e III. Advertncias e precaues Uso em crianas: A segurana e a eficcia da ziprasidona em crianas menores que 18 anos de idade ainda no foram avaliadas. Sndrome neurolptica maligna (SNM). Em estudos clnicos, no houve casos relatados de SNM em pacientes que receberam a ziprasidona.

Uma vez que a SNM, um complexo raro mas potencialmente fatal, foi relatada em associao com outros frmacos antipsicticos, um risco potencial da ocorrncia deste evento adverso durante o tratamento com ziprasidona no pode ser excludo. O controle da SNM deve incluir descontinuao imediata de todos os frmacos antipsicticos. Discinesia tardia: Assim como ocorre com outros antipsicticos, existe um potencial da ziprasidona causar discinesia tardia e outras sndromes extrapiramidais tardias aps tratamento prolongado. Se aparecerem sinais ou sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar reduo da dose ou descontinuao da medicao. Intervalo QT: A ziprasidona causa um prolongamento no intervalo QT de grau leve a moderado (ver Reaes adversas). Portanto, a ziprasidona no deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos que so conhecidos por prolongar o intervalo QT. Distrbios eletrolticos tais como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de uma arritmia maligna e devem ser corrigidos antes de o tratamento com ziprasidona ser iniciado. Se pacientes com doenas cardacas estveis forem tratados, uma reviso no eletrocardiograma (ECG) deve ser considerada antes do incio do tratamento. Se sintomas cardacos, tais como palpitaes, vertigens, sncope ou convulso ocorrerem, ento a possibilidade de uma arritmia cardaca maligna ocorrer deve ser considerada e uma avaliao cardaca incluindo um ECG deve ser conduzida. Se o intervalo QT > 500 ms, recomendado que o tratamento seja interrompido. (ver Contra-indicaes). Convulses: Assim como com outros antipsicticos, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com histrico de convulses. Uso durante a gravidez e a lactao: Estudos de toxicidade na reproduo demonstraram efeitos adversos no processo reprodutivo apenas com doses associadas toxicidade materna. No houve evidncias de teratogenicidade. Uso durante a gravidez: No foram conduzidos estudos em mulheres grvidas. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo ziprasidona devem, portanto, ser aconselhadas a utilizar um mtodo contraceptivo adequado. Como a experincia humana limitada, a administrao de ziprasidona no recomendada durante a gravidez, a menos que o benefcio esperado para a me supere o risco potencial ao feto. Uso durante a lactao: No se sabe se ziprasidona excretado no leite materno. As pacientes devem ser advertidas a no amamentar se estiverem em tratamento com ziprasidona. Efeitos na habilidade de dirigir e de operar mquinas: ziprasidona pode causar sonolncia. Os pacientes que forem dirigir ou operar outras mquinas devem, portanto, ser advertidos adequadamente. Interaes medicamentosas Frmacos ativos no SNC/lcool: Considerando os principais efeitos da ziprasidona no SNC, deve-se ter cautela quando for administrada em associao a outros frmacos de ao central, incluindo aqueles que agem nos sistemas dopaminrgicos e serotonrgicos, e com lcool. Efeito de ziprasidona sobre outros frmacos: A concentrao de ziprasidona requerida para inibir os citocromos CYP2D6 e CYP3A4, in vitro, foi, no mnimo, 1.000 vezes maior que a concentrao livre que pode ser esperada in vivo. A relevncia clnica destes achados incerta, mas improvvel que ziprasidona cause interaes medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.

Contraceptivos orais: A administrao de ziprasidona no resultou em uma alterao significativa da farmacocintica de estrognios (etinilestradiol, um substrato do citocromo CYP3A4) ou de progestognios. Ltio: A co-administrao de ziprasidona no teve efeito na farmacocintica do ltio. Efeitos de outros frmacos sobre ziprasidona: A ziprasidona substrato do citocromo CYP3A4. Entretanto, a importncia desta via de metabolizao in vivo no clara, e os potenciais indutores (carbamazepina) ou inibidores (cetoconazol) do citocromo CYP3A4 no produziram qualquer efeito clinicamente significante na AUC e na Cmx da ziprasidona. Estudos in vitro indicam que o citocromo CYP2D6 pode estar envolvido no metabolismo da ziprasidona. Embora estudos in vivo no tenham sido conduzidos, no esperado que inibidores dessa enzima afetem o metabolismo da ziprasidona devido ao envolvimento de mltiplas vias metablicas. Anticidos: Doses mltiplas de anticido base de alumnio e magnsio no alteram a farmacocintica da ziprasidona. Estudos farmacocinticos demonstraram que a biodisponibilidade da ziprasidona aumenta em at 100% na presena de alimentos. Portanto, recomenda-se que ziprasidona seja administrado com alimentos. Reaes adversas Em estudos clnicos de curto prazo, placebo-controlados, a freqncia de eventos adversos associados utilizao de ziprasidona por todo o intervalo de dose teraputico est identificada a seguir: > 1/100: Sonolncia, astenia, tontura, sndrome extrapiramidal, hipotenso, prolongamento do intervalo QT > 1/1.000-< 1/100: Convulses. Nos estudos clnicos, foi observado um aumento mdio de 1,84 ms no intervalo QT, a partir do screening. Um aumento de 30 a 60 ms foi observado em 11,6% (657/5.671) no ECG de pacientes tratados com ziprasidona e 7,3% (50/688) nos pacientes tratados com placebo. Um prolongamento maior que 60 ms foi observado em 1,1% e 0,7% no ECG dos pacientes tratados com ziprasidona e placebo, respectivamente. Em estudos clnicos de tratamento de manuteno de longo prazo, os nveis de prolactina em pacientes tratados com ziprasidona estavam algumas vezes elevados. Entretanto, na maioria dos pacientes, estes nveis voltaram ao normal sem a interrupo do tratamento. Alm disso, foram raras as manifestaes clnicas potenciais (p. ex., ginecomastia e aumento da mama). Doses Uso em adultos: A dose recomendada de ziprasidona no tratamento agudo de 40 mg, duas vezes ao dia, administrada com alimentos. A dose diria pode ser subseqentemente ajustada, com base na resposta clnica individual, at um mximo de 80 mg, duas vezes ao dia. Se houver indicao, a dose mxima recomendada pode ser alcanada no 3o dia de tratamento. No tratamento de manuteno, deve ser administrada aos pacientes a dose mnima eficaz; em muitos casos, a dose de 20 mg, duas vezes ao dia, pode ser suficiente. Uso em idosos: No necessrio ajuste de dose em pacientes idosos (com 65 anos ou mais). Uso na insuficincia renal: No necessrio ajuste de dose em pacientes com funo renal comprometida. Uso na insuficincia heptica: Em pacientes com insuficincia heptica de grau leve a moderado, doses menores de ziprasidona devem ser consideradas. Uma vez que no h

experincias clnicas em pacientes com insuficincia heptica grave, ziprasidona deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes. Superdosagem A experincia de superdosagem com ziprasidona limitada. Os nicos sintomas reportados aps a ingesto da maior quantidade confirmada, 3.240 mg, foram sedao leve e fala indistinta. A possibilidade de obnubilao, convulses ou reao distnica da cabea e pescoo aps superdosagem pode levar ao risco de aspirao com a induo de vmitos. A monitorizao cardiovascular deve comear imediatamente e deve incluir monitorizao eletrocardiogrfica contnua para detectar possveis arritmias. No h um antdoto especfico para ziprasidona.
para referir: Ballone GJ Antipsicticos in. PsiqWeb, Internet, disponvel em <http://www.psiqweb.med.br/farmaco/antipsic.html> revisto em 2003