Mdulo 2 / Neurobiologa del uso de drogas

MATERIAL APOYO E-LEARNING

Mdulo 2

ORGANIZAN:

Facultad de Ciencias Biolgicas Centro de Estudios de Adicciones UC Vicerrectora de Comunicaciones y Asuntos Pblicos

Neurobiologa del uso de drogas

Dra. Katia Gysling,

Bioqumica, Universidad de Chile PhD en Farmacologa, Saint Louis University, USA. Profesor Asociado, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Investigadora responsable Ncleo Estrs y Adiccin (NEDA) de la Iniciativa Cientfica Milenio (MIDEPLAN).

DIPLOMADO: Intervencin en Tratamiento, Rehabilitacin y Reinsercin Social, en Poblacin de Adolescentes Infractores de Ley con Consumo Problemtico de Alcohol- Drogas y Otros Trastornos de Salud Mental

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ndice
Activacin de Conocimientos precios

1. Introduccin 2. Drogas de abuso, proceso adictivo y adiccin 3. Bases estructurales y funcionales del cerebro 4. Cerebro y conducta
Circuito del placer y la gratificacin o recompensa Las drogas de abuso, el cerebro y la DOPAMINA El neurotransmisor DOPAMINA, recompensas naturales y drogas adictivas Dopamina y Opioides en adiccin Modelos animales Evidencias en humanos Vulnerabilidad

En sntesis
Referencias Bibliogrficas

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Activacin de Conocimientos Previos

Lea atentamente cada una de las preguntas y responda. Al finalizar la lectura y trabajo con el texto, le proponemos que revise sus respuestas a la luz de lo desarrollado en el mdulo. Considerando que la Adiccin es una enfermedad, cree usted que es posible explicarla a partir de factores sociales y familiares solamente? Qu cambios puede producir a nivel del cerebro el uso de drogas con potencial adictivo?

1. Introduccin
El uso de drogas con potencial adictivo ha acompaado al ser humano a lo largo de la historia. Sin embargo, la masificacin y el tipo de consumo actual no tienen precedentes. El uso de drogas puede llevar a la adiccin, una enfermedad crnica del cerebro que involucra interacciones complejas entre la exposicin repetida a las drogas con factores genticos y ambientales. El conocimiento de las bases neurobiolgicas de la adiccin ha aumentado significativamente en los ltimos aos generando un desafo para los profesionales, cientficos y para la sociedad de modo de incorporar este conocimiento en programas de tratamiento y prevencin ms efectivos. La adiccin se define como la bsqueda e ingesta compulsiva de drogas a expensas de muchas otras actividades y a pesar de las consecuencias adversas. El consumo de drogas de abuso tales como el alcohol, la nicotina, la cocana o el xtasis, conlleva el riesgo de generar adiccin. Los cientficos han desarrollado modelos animales de uso, abuso y dependencia a drogas, y han estudiado los mecanismos de accin de las drogas de abuso y los cambios permanentes que generan en el cerebro.

Los objetivos que se espera lograr con este mdulo son: Conocer las bases neurobiolgicas que subyacen a la drogadiccin, Comprender los aspectos estructurales y funcionales del cerebro, haciendo nfasis en los paradigmas experimentales, que permiten entender el funcionamiento bsico de la neurona hasta la patologa del consumo.

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2. Drogas de abuso, proceso adictivo y adiccin

> Tipo de droga/dosis > Inuencia de pares > Personalidad > Estrs Individuos susceptibles Uso habitual de drogas Uso inicial de drogas adictivas

ADICCION

Uso compulsivo con alta incidencia de recadas

La drogadiccin es una enfermedad crnica del cerebro, a menudo con recadas, caracterizada por la bsqueda y el uso compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas para el adicto y los que le rodean. El abuso de drogas produce cambios en la estructura y en el funcionamiento del cerebro. El uso inicial de drogas es voluntario; sin embargo, los cambios inducidos por el abuso repetido de drogas pueden afectar el autocontrol y la habilidad del usuario para tomar decisiones sensatas. Los cambios en el cerebro generan un ansia irrefrenable de volver a consumir en individuos susceptibles. Actualmente, no se cuenta con un tratamiento efectivo para revertir los cambios que las drogas inducen en el cerebro. Sin embargo, se cuenta con algunos tratamientos farmacolgicos dirigidos a disminuir el ansia por consumir facilitando la toma del control en el individuo. Las investigaciones demuestran que para la mayora de los pacientes el mejor mtodo para asegurar el xito es una combinacin de medicamentos para tratar la adiccin, cuando los hay, asociados a la terapia conductual.
Se puede lograr una recuperacin sostenida y una vida sin abuso de drogas usando enfoques diseados especficamente para tratar el patrn de abuso de drogas especifico de cada paciente conjuntamente con cualquier problema mdico, psiquitrico o social concurrente.

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El xito que se obtiene actualmente en el tratamiento de la adiccin es similar al que se obtiene para otras enfermedades crnicas que presentan recadas en su tratamiento, como la diabetes, el asma o las enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, de manera parecida a otras enfermedades crnicas, es comn que haya recadas y que el drogadicto comience a usar drogas nuevamente.
Estas recadas, sin embargo, no significan un fracaso. Ms bien son una seal de que se debe reinstaurar o ajustar el tratamiento o de que es necesario un tratamiento alternativo para que la persona recobre el control y pueda recuperarse.

3. Bases estructurales y funcionales del cerebro

El cerebro es un rgano complejo y para facilitar su comprensin es til visualizarlo como un conjunto de rganos interconectados que son capaces de procesar la informacin sensorial, controlar y coordinar el movimiento, y regular las funciones corporales homeostticas, como los latidos del corazn, la presin sangunea, el balance de fluidos y la temperatura corporal. El cerebro es, adems, responsable de las llamadas funciones superiores como la cognicin, las emociones, la memoria y el aprendizaje. Se han identificado regiones del cerebro asociadas a sus distintas funciones. Por ejemplo, hay subregiones de la corteza cerebral dedicadas primariamente al control motor y otras a la toma de decisiones.

Por otra parte, la intrincada conectividad y jerarqua entre las distintas regiones del cerebro permite la coordinacin para respuestas que involucran por ejemplo una actividad motora para llevar a cabo una decisin.

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La unidad bsica de funcionamiento del cerebro son las neuronas. Las neuronas son clulas excitables capaces de generar y conducir impulsos elctricos. Las neuronas tienen un cuerpo o soma y ramificaciones axonales y dendrticas que le permiten recibir informacin de muchas otras neuronas. Los seres humanos tenemos alrededor de 1012 neuronas.

Adems, hay un nmero hasta 10 veces mayor de clulas gliales que sirven de sostn y fuente energtica para las neuronas, pero que adems juegan un papel en la sealizacin entre las neuronas. Las clulas gliales conforman la mielina que facilita la conduccin de los impulsos elctricos a lo largo de los axones neuronales. Las neuronas se comunican entre ellas a travs de la sinapsis, lugar donde se liberan los neurotransmisores. Existen las sinapsis excitatorias e inhibitorias que determinan la comunicacin rpida, y numerosas sustancias neurotransmisoras y neuromoduladoras que regulan dichas sinapsis. La siguiente unidad es un circuito constituido por un grupo de neuronas que se interconectan entre ellas dando finalmente forma a un sistema. El funcionamiento integrado del cerebro implica flujos de informacin sensorial, de inervacin topogrfica, de sistemas paralelos y de una organizacin jerrquica. El aminocido glutamato es el neurotransmisor responsable de las sinapsis excitatorias y el aminocido gama-aminobutrico de las sinapsis inhibitorias. La dopamina, la serotonina, la noradrenalina, y la acetilcolina son neurotransmisores con un papel regulador. De inters para entender las conductas adictivas y la mayor vulnerabilidad de los jvenes, es el hecho que el cerebro humano no se desarrolla totalmente hasta despus de la adolescencia y probablemente no antes de mediados de los 20 aos. El desarrollo del cerebro implica la migracin de neuronas nacientes desde la zona subventricular hacia la superficie del tubo neural, asociado a un proceso fino de seleccin de neuronas que permanecen. La mayor incidencia de conductas de riesgo, incluyendo el consumo de drogas en la adolescencia, se ha relacionado con este desarrollo tardo del cerebro. De hecho, la alta incidencia de conductas de riesgo que ocurre en la adolescencia se correlaciona significativamente con la relativa desmielinizacin de la corteza prefrontal comparada con el resto de la neocorteza. En la corteza existe una representacin topolgica, por ejemplo, de la percepcin tctil. Dicha representacin no es de la misma calidad para las distintas partes del cuerpo.

Como prueba de nuestra capacidad de discriminar entre dos puntos estimulados, es posible realizar el siguiente ejercicio: Tomar un comps u otro objeto con dos puntas y medir (sin que el sujeto est mirando) la separacin mnima entre las puntas necesaria para distinguir los dos puntos de contacto en la espalda y compararlo con la distancia necesaria para distinguir dos puntos de contacto en un dedo.

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Las neuronas son clulas muy especiales, ya que no se duplican como el resto de las clulas del organismo. Adems, tienen una capacidad de modificar su funcionamiento producto de las seales que reciba desde otras neuronas o gatilladas por drogas de abuso o medicamentos que acceden al cerebro. Esta capacidad de modificar su funcionamiento se llama plasticidad neuronal. Por lo tanto, cabe esperar efectos agudos de las drogas de abuso y efectos distintos despus de su administracin repetida.

4. Cerebro y conducta
Uno hito para entender las respuestas conductuales del cerebro fueron los estudios de condicionamiento clsico del ruso Ivn Pavlov (1849-1936). Pavlov estudiaba el sistema digestivo y la composicin de la saliva frente a distintos tipos de comida, cuando observ en perros que era posible condicionar la respuesta de salivacin a un ruido pareado con la comida. Producto de sus observaciones, Pavlov acu el trmino de secrecin psicolgica y cambi el rumbo de sus estudios para dedicarse a entender lo que l llam reflejos condicionados. Nada muy distinto de ello es la asociacin con claves ambientales asociadas al consumo previo que determina la recada al consumo en sujetos abstinentes.

Circuito del placer y la gratificacin o recompensa

A comienzos de los aos 50s los investigadores James Olds y Peter Milner dieron las primeras evidencias sobre la existencia de un circuito del placer en el cerebro de mamferos. Para ello, instalaron electrodos en distintas partes del cerebro de ratas vivas. Las ratas tenan acceso a una palanca que al apretarla generaba una estimulacin elctrica en la regin donde se encontraba implantado el electrodo. Olds y Milner (1954) observaron que las ratas se auto-estimulaban en regiones especficas del cerebro como el septum lateral, el hipotlamo lateral, etc. Adems, observaron que los animales incluso con ayuno prolongado preferan auto-estimularse en dichas regiones en vez de acceder a la comida. Es posible concluir que, la motivacin que produce la auto-estimulacin elctrica, es mayor que la de un gratificante natural como la comida. De hecho, Olds y Milner propusieron el uso de la auto-estimulacin cerebral para estudiar el efecto local del hambre, el sexo y las drogas.

Baler y Volkow Trends Mol. Med. 12:559-566, 2006

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Las drogas de abuso, el cerebro y la DOPAMINA

Las drogas son sustancias qumicas que infiltran el sistema de comunicacin del cerebro modificando el envo, la recepcin y/o el procesamiento normal de informacin entre las clulas nerviosas.

Las drogas modifican la comunicacin en el cerebro por dos mecanismos: 1. Imitando los mensajes qumicos naturales del cerebro, o 2. Sobre-estimulando el circuito de la motivacin/gratificacin del cerebro.

Algunas drogas, como la marihuana y la herona, tienen una estructura similar a neurotransmisores propios del cerebro. Debido a esta similitud, estas drogas engaan a los receptores del cerebro, logrando activar las clulas nerviosas para que enven mensajes anormales. Otras drogas, como la cocana, la anfetamina y la metanfetamina, pueden hacer que las clulas nerviosas liberen cantidades exageradas de los neurotransmisores naturales o pueden bloquear el reciclaje normal de estas sustancias qumicas en el cerebro. Esto resulta en un mensaje sumamente amplificado que a su vez dificulta los patrones normales de comunicacin. Prcticamente todas las drogas de abuso, directa o indirectamente, aumentan los niveles de dopamina, neurotransmisor que se encuentra en las regiones del cerebro que regulan el movimiento, las emociones, la motivacin y las sensaciones placenteras. Normalmente, este sistema responde a los comportamientos naturales relacionados a la sobrevivencia (comer, pasar tiempo con los seres queridos, etc.), pero cuando es sobre-estimulado por las drogas produce sensaciones de euforia. Esta reaccin inicia un patrn que ensea a las personas a repetir el comportamiento de abuso de drogas. Esto es lo que se conoce como un reforzador positivo. El hambre, la sed, el sexo y las interacciones sociales son reforzadores positivos primarios naturales. Las drogas de abuso son reforzadores positivos artificiales aun ms potentes que los reforzadores primarios naturales. Cuando una persona contina abusando de las drogas, el cerebro se adapta a estas oleadas abrumadoras de dopamina produciendo menos dopamina en ausencia de la droga o disminuyendo el nmero de receptores de dopamina en el circuito de la gratificacin. Como resultado, el impacto de la dopamina sobre el circuito de la gratificacin se ve disminuido, limitando as el placer que el usuario es capaz de derivar no slo de las drogas, sino que tambin de cosas que anteriormente le causaban placer. Esta disminucin motiva al drogadicto a continuar abusando de las drogas en un intento por lograr que la funcin de la dopamina regrese a su nivel normal. El abuso a largo plazo tambin causa cambios en otros sistemas y circuitos qumicos del cerebro. El glutamato es un neurotransmisor que influye sobre el circuito de la gratificacin y sobre la habilidad para aprender. Cuando el abuso de drogas altera la concentracin ptima del glutamato, el cerebro intenta compensar este desequilibrio, lo que puede deteriorar la funcin cognitiva. Las drogas de abuso facilitan el aprendizaje subconsciente (condicionamiento pavloviano), lo que hace que el usuario sienta un ansia incontrolable de usar drogas cuando ve un lugar o una persona que se asocia con ellas, aun cuando la droga en s no est disponible. Los estudios de imgenes del cerebro de los drogadictos muestran cambios en las reas del cerebro esenciales para el juicio, la toma de decisiones, el aprendizaje, la memoria y el control del comportamiento.

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En conjunto, todos estos cambios pueden hacer que del uso habitual de la droga se transite al uso compulsivo a pesar de las consecuencias adversas y con una alta tasa de recada, que es una caracterstica del adicto. Como ya se mencion todas las drogas de abuso aumentan los niveles de dopamina en el circuito de la motivacin/ placer.

Esquema revisin por Kalivas y OBrien (2008).

Como se observa en el grfico, el eje Y muestra los niveles extracelulares de dopamina y el eje X el curso temporal de liberacin. Las drogas de abuso aumentan los niveles extracelulares de dopamina luego de una administracin aguda (flecha negra). Adems, frente a estmulos sucesivos las drogas siguen aumentando los niveles extracelulares de dopamina. En cambio, los estmulos motivacionales biolgicos como la sed o la comida aumentan la dopamina extracelular en menor medida y luego de la administracin repetida, el efecto sobre los niveles extracelulares de dopamina disminuye progresivamente. Las drogas con potencial adictivo difieren en sus propiedades qumicas; sin embargo, todas ellas aumentan los niveles de dopamina en el circuito de la motivacin/placer. La pregunta que surge es cul es el mecanismo?. El hecho que sean estructuras qumicas diferentes sugiere que lo hacen por distintos mecanismos. Actualmente, el mecanismo por el cual las drogas aumentan la dopamina est identificado. Slo est pendiente conocer bien cul o cules son los mecanismos por los cuales el alcohol aumenta la dopamina.

Dopamina y Opioides en adiccin

Las drogas opiceas como la morfina y la herona imitan la accin de sustancias endgenas llamadas pptidos opioides (Encefalinas, Dinorfinas, Endorfinas y Endomorfinas). Esta sustancias opioides endgenas actan sobre protenas receptoras llamadas receptores mu, kappa y delta. La evidencia sugiere la existencia de un tono opioidrgico endgeno que regula el estado hednico basal. El probable mecanismo es que uno o ms de los pptidos opioides endgenos regulan la actividad de las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico. Se han utilizado ratones modificados genticamente que no sintetizan la Encefalina o Beta-Endorfina, demostrndose que naturalmente existe un estado hednico basal comandado por las encefalinas. Adicionalmente, estudios genticos en humanos han detectado mutaciones en los receptores opioides asociados a una mayor incidencia de adiccin. La hiptesis actual es que la Dopamina genera el deseo (wanting) y los Opioides el placer o gusto (liking) asociado al consumo.

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Esta hiptesis se sustenta tambin en estudios del Laboratorio de Kent Berridge, del Departamento de Psicologa, de la Michigan Univ. (USA). El grupo dirigido por Berridge ha estudiado las reacciones emocionales al sabor para medir el efecto hednico (gusto) que generan. Ellos demostraron que las ratas, chimpancs y bebes usan los mismos gestos faciales y corporales para sealar gusto y disgusto. Por medio de este anlisis ellos demostraron que ratas a las cuales se les lesion qumicamente las neuronas dopaminrgicas expresan gusto por un alimento apetecedor como el azcar y disgusto por un alimento de sabor amargo. Adems, mostraron que la administracin de un compuesto que evita la accin de los pptidos opioides endgenos en una regin del circuito de placer, impide la percepcin de gusto asociado al azcar, apoyando la hiptesis que los opioides endgenos son responsables del gusto que sentimos por los reforzantes primarios. En otros estudios en ratas se ha mostrado que las ratas que han tenido experiencias previas con cocana, muestran un aumento en los niveles de dopamina cuando se les coloca en el ambiente en que obtuvieron la droga previamente, anticipndose al placer que esta provoca. Se conocen los efectos directos de las drogas de abuso y que los neurotransmisores determinan el gusto y el placer asociado a su consumo. Sin embargo, an no se entiende cuales son los elementos claves que inducen el trnsito de un consumo habitual a uno de tipo compulsivo. Muchos estudios han demostrado que ocurren cambios plsticos perdurables luego de la administracin repetida de drogas de abuso, pero la pregunta sobre cules de esos cambios plsticos son responsables de la adiccin no se ha contestado. Por otra parte, sabemos que los sujetos abstinentes recaen en el consumo debido a: 1. La exposicin a una nueva dosis (incluso baja) de la droga, 2. La exposicin a claves ambientales asociadas al consumo previo, y 3. La exposicin a estmulos estresantes. Tampoco conocemos cules son las causas que gatillan cada forma de recada. El aumento de dopamina inducido por las drogas de abuso lleva a una sobre-estimulacin de los receptores a dopamina y como consecuencia de dicha activacin se gatillan cambios en la expresin de numerosos genes.

Modelos animales
Para estudiar cuales son los cambios plsticos que determinan las distintas etapas del proceso adictivo y los genes involucrados, se han generado modelos animales del proceso adictivo. Se cuenta con tres modelos animales para estudiar adiccin: > La Auto-administracin de drogas, es un modelo animal que recrea el proceso adictivo. Las ratas son entrenadas para auto-administrarse la droga a travs de apretar una palanca que gatilla una infusin directa de la dosis de la droga a la sangre del animal. Para determinar si el animal adquiri la conducta de auto-administracin, se prueba si la presencia de una clave ambiental que estaba presente en el proceso de entrenamiento induce la conducta. En este modelo se puede inducir la recada al consumo con los mismos tres estmulos que gatillan la recada en sujetos abstinentes. > La Preferencia de lugar condicionada (CPP), es un modelo animal que permite evaluar el refuerzo inducido por las drogas adictivas. > La Sensibilizacin conductual motora inducida por psicoestimulantes. Con esta prueba se ha podido observar que cambios plsticos se asocian con el inicio de la sensibilizacin y cules con la expresin de esta.

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Presiones de palanca (2h)

Palanca activa Palanca inactiva

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Shock

No Shock

Shock

No Shock

Ratas con experiencia de cocana

Ratas sin experiencia de cocana

Wang et al, J. Neurosci. 25:5389-96 (2005)

En este grfico se observa que los animales que fueron previamente expuestos a cocana (sistema de auto-administracin) y a los cuales se les haba extinguido la conducta de apretar la palanca, recaen en la bsqueda compulsiva de psicoestimulantes como anfetamina y cocana, frente a un estmulo estresante (shock). Utilizando el sistema de preferencia de lugar y un mtodo para inactivar transitoriamente una regin cerebral, el Dr. Fernando Torrealba de la Facultad de Ciencias Biolgicas de la Pontificia Universidad Catlica de Chile, demostr el papel esencial que tiene una regin de la corteza llamada nsula en el proceso adictivo. Su trabajo fue publicado en la revista Science en agosto de 2007.

Evidencia en humanos
Los estudios muestran que las drogas de abuso generan cambios plsticos irreversibles o de muy lenta reversibilidad en el circuito de la recompensa. Mediante anlisis de imgenes cerebrales se ha detectado que en los cerebros de adictos hay una disminucin en los niveles de receptores a dopamina, incluso hasta un ao despus de haber cesado el consumo. Estas observaciones indican que el cerebro de un adicto no es mismo incluso si detiene el consumo por tiempos largos. Tambin se ha observado una atrofia dendrtica en reas especficas del cerebro. Las neuronas con atrofia dendrtica no tienen la misma capacidad para comunicarse con otras neuronas. Mediante estudios de imgenes en humano se ha confirmado que, el uso repetido y abusivo de drogas adictivas, genera una disminucin en la respuesta de las neuronas dopaminrgicas a los estmulos que antes nos generaban placer (como el sexo, la comida, etc.). Garavan et al, (Am. J. Psychiatr. 2000) compararon la actividad cerebral inducida por la visin de films erticos y por claves asociadas al consumo de droga en sujetos adictos, versus sujetos que no haban consumido drogas. Los resultados muestran una hipofuncin significativa en regiones de la corteza que son claves para la toma de decisiones. La droga literalmente usurpa la capacidad de sentir placer con los reforzantes naturales.

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Vulnerabilidad
Los factores determinantes de la drogadiccin se dividen en factores biolgicos, del entorno social y la edad o etapa del desarrollo en que se encuentra. Mientras ms factores de riesgo se tienen, mayor es la probabilidad de que el abuso de drogas se convierta en adiccin. Los genes con los que se nace, en combinacin con las influencias del entorno, son responsables de alrededor de la mitad de la susceptibilidad a la adiccin. El sexo, la etnia y la presencia de otros trastornos mentales, tambin pueden influir sobre el riesgo para el abuso de drogas y la drogadiccin. El entorno social de cada persona incluye muchos factores, desde la familia y los amigos, hasta el estado socioeconmico y la calidad de vida en general. Ciertos factores como la presin de pares, el abuso fsico o sexual, el estrs y el papel que juegan los padres, pueden tener una influencia enorme sobre el curso del abuso de drogas y la drogadiccin en la vida de una persona.

Edad al primer uso de alcohol (aos)

De acuerdo a lo datos de la figura, los antecedentes familiares (FHC) de alcoholismo (gentico) y la edad de inicio del consumo (etapa del desarrollo) se correlacionan positivamente con la prevalencia de alcoholismo. (FHN= sin antecedentes familiares de alcoholismo). Estos datos en humanos apoyan la incidencia de factores genticos y de la etapa del desarrollo en la vulnerabilidad. Estudios en animales tambin han mostrado el efecto de los distintos factores de vulnerabilidad. Por ejemplo, se ha observado que las ratas adolescentes son menos sensibles al efecto sedativo del alcohol y a los efectos sobre el control motor. Sin embargo, las mismas ratas adolescentes son ms sensibles a la desinhibicin social inducida por alcohol.

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Como se observa en la Figura, la conducta de auto-administracin de psicoestimulantes se adquiere ms rpido en ratas expuestas a dosis mayores de la droga. (Carroll ME, Lac ST. Psychopharmacology 129:206-14, 1997). En otro estudio en monos se mostr que los monos dominantes se auto-administran menos cocana que los subordinados (Morgan et al, Nature Neuroscience 5:169-174, 2002). Estos resultados indican que las caractersiticas de personalidad de cada individuo son un factor determinante en el grado de consumo de sustancias.

En sntesis
En conclusin, est demostrado por diversos estudios que la adiccin se mantiene por una disfuncin entre el circuito del placer y los sistemas corticales responsables de tomar las decisiones. Los jvenes tienen desarrollado su sistema del placer, sin embargo, la corteza prefrontal no completa su desarrollo hasta despus de los 20 aos. Cmo se relacionan estos factores de riesgo? Cul es la importancia relativa de ellos? Estas y otras interrogantes estn siendo estudiadas a nivel bsico y clnico. El investigador norteamericano Dr. Steve Hyman (1996) seal: Si usted entiende adiccin, usted entiende algo muy profundo del cerebro humano: como la adiccin secuestra la corteza responsable de la toma de decisiones al servicio del cerebro primordial de una lagartija

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Referencias Bibliogrficas
Referencia General > Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas (2004) Texto de la Organizacin Mundial de la Salud (Ginebra). Referencias seleccionadas y mencionadas en el mdulo > Olds J, Milner P (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of the septal area and other regions of rat brain. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 47, 419427. (Texto en: http://www.wadsworth.com/psychology_d/templates/student_ resources/0155060678_rathus/ps/ps02.html) > Baler RD, Volkow ND (2006) Drug addiction: the neurobiology of disrupted self-control. Trends Mol Med. 12:559-566. > Kalivas PW, OBrien C (2008) Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology 33:166-180. > Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB (2005) Cocaine experience establishes control of midbrain glutamate and dopamine by corticotropin-releasing factor: a role in stress-induced relapse to drug seeking. J Neurosci. 25:5389-5396. > Contreras M, Ceric F, Torrealba F (2007) Inactivation of the interoceptive insula disrupts drug craving and malaise induced by lithium. Science 318:655-658. > Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-induced cocaine craving: neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli. Am J Psychiatry 157:1789-1798. > Carroll ME, Lac ST (1997) Acquisition of i.v. amphetamine and cocaine self-administration in rats as a function of dose. Psychopharmacology (Berl). 129:206-214. > Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA (2002) Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci. 5:169-174.

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