FITZPATRICK CHAPTER 3 STRUKTUR DAN FUNGSI KULIT

Kulit terdiri dari 3 lapisan mayor: 1. Epidermis : Major permeability barrier, innate immun function, adhesion, ultra violet protection. 2. Dermis : Major structural element, three types component : celluler, fibrous matrix, diffuse and fillamentosus matrix. Juga tempat vaskular, lymphatic, dan jaringan saraf. 3. Hypodermis (subcutis) : Insulation, mechanical intregrity, berisi pembuluh darah dan syaraf yang lebih besar. EPIDERMIS Salah satu yang sangat fundamental dan terlihat nyata pada kulit adalah stratified,, cornified epidermis. Figure 7-2: Skema epidermis. Epidermis a stratified, cornified epiderrmis. Lapisan yang paling dalam terdiri dari basal cells (BL) yang merupakan basement membrane dermal epidermal junction (DEJ). Sel-sel ini berdifferensiasi ke dalam lapisan spinosum (SL), yang dikarakteristik dengan abundant desmosomal spines. SL akhirnya menjadi granular layer cells (GL) yang memproduksi yang memproduksi komponen-komponen cornified envelope. Pada akhirnya, keratinosit berdifferensiasi dalam nukleus dan menjadi stratum corneum (SC), a cross link network of protein and glycolipids. Epidermis secara terus menerus memperbaharui strukturnya menjadi derivat struktur yang disebut dengan apendiks (pilocebaceous, units, kuku dan kelenjar keringat). 1

Rata-rata ketebalan epidermis adalah 0,4- 1,5mm, dibandingkan dengan 1,5- 4,0 mm ketebalan kulit seluruhnya. Mayoritas sel dalam epidermis adalah keratinosit yang terorganisasi dalam empat lapisan yang disebut structural property of the cells. Sel-sel ini secara progresif berdifferensiasi dari basal sel yang berproliferasi, melekat pada epidermal basement membrane, untuk berdifferensiasi akhir, keratinisasi stratum korneum, lapisan paling jauh dan pertahanan kulit. Interkalasi antara level variasi keratinosit adalah imigrant resident cells melanosit, sel-sel langerhans, sel Merkel, sel-sel lain seperti limfosit.Perubahan patologis pada epidermis dapat terjadi sebagai sebuah rangsangan yang berbeda: trauma mekanikal berulang (seperti pada liken simplek kronik), inflamasi (seperti pada dermatitis atopik dan liken planus), infeksi (seperti pada veruka vulgaris), immun system activity dan cytokyne abnormalities (seperti pada psoriasis), autoantibodies (seperti pada pemphigus vulgaris dan bullous pemphigoid), atau kerusakan genetik yang mempengaruhi differensiasi atau struktur protein (seperti pada epidermolisis bollous (EB) simplex, epidermolitic hyperkeratosis dan darrier disease). LAPISAN EPIDERMIS Lapisan basal Keratinosit adalah sebuah ektodermal sel dan sel primer dalam epidermis, dilaporkan paling sedikit 80% dari total sel. Nasib penghabisan sel-sel ini adalah mengkontribusikan komponen-komponen untuk epidermal barrier seperti stratum korneum. Fungsi-fungsi epidermis dapat menjadi kumpulan dari study structure and developmentkeratinosit. Differensiasi keratinosit (keratinization) adalah sebuah program genetik carefully regulated, complex series dari perubahan morfologik dan even metabolik, poin terakhir adalah sebuah differensiasi terminal, matinya keratinosit (corneocyte) yang mengandung

filamen keratin, matrix protein dan protei reinforce plasma membrane dengan surface associated lipids. Keratin adalah keluarga filamen intermediate dan tanda dari semua sel epitelial termasuk keratinosit. Mereka melayani secara dominan tugas struktur dalam sel. 54 perbedaan fungsi keratin adalah mengidentifikasi gen-gen pada manusia. 34 epithelial keratin dan 7 keratin rambut. Co- expression bagian spesific keratin tergantung pada tipe sel, developmental stage, differentiation stage dan keadaan penyakit. Lapisan basal ( stratum germinativum ) mengandung mitosis aktif, kolumnar keratinosit yang melekat pada filamen keratin (K5 dan K14) kepada daerah membran basement pada hemidesmasome, melekat pada sel-sel desmosom yang lain dan perkembangan sel-sel superfisial, differensiasi lapisan epidermis. Analysis ultrastruktural membrane-bound vacuoles yang mengandung pigmen melanosom ditransfer dari melanosit dengan phagositosis. Pigmen dalam melanosom menyumbang pigmentasi kulit secara keseluruhan secara makroskopik. Lapisan basal adalah lokasi utama secara mitosis sel-sel aktif epidermis. Kinetik sel memberi kesan bahwa sel-sel lapisan basal menunjukkan perbedaan potensial proliferatif (stem sel, transit amplifying cells dan postmitotic cells) dan study in vivo dan in vitro memberi kesan bahwa stem sel epidermal hidup lebih lama. Karena sel-sel basal dapat berkembang dalam jaringan dan biasanya cukup menyusun kembali epidermis pada semua permukaan kulit pasien yang terbakar, walaupun demikian pada permulaan populasi diduga mengandung long-lived stem cells dengan extensive proliferative potential. Sebahagian besar data yang mendukung existence of multipotent epidermal stem cells dalam regio yang menonjol pada dasar folikel rambut pada sifat-sifat ini. Sel-sel dari regio ini mampu menyumbang informasi tidak hanya pada semua unit pilosebaseus tapi juga sama baiknya pada interfolikular epidermis. Keberadaan populasi tambahan pada sel, sampai permukaan lapisan basal epidermis, juga disumbangkan oleh sebuah evidence keduanya pada in vitro dan in vivo.

Dugaan ini basal stem cells ini muncul menjadi clonogenic, berkembang dengan pesat sampai fase S pada siklus sel dan jarang sabil terbagi selama pada waktu self renewal (menahan radiolabel nukleotida lebih pada periode yang lama). Tambahan pula, mereka adalah divisi sel yang sanggup merespon exogenous dan endogenous agents. Garis keturunan yang lebih muda mengcopy experiment dalam identifikasi epidermis bahwa keratinosit diatur dalam vertical columns secara progresif pada sel-sel yang berdifferensiasi, yang disebut epidermal proliferating units. Tipe sel kedua, melalui amplifying cells of the basal layer, timbul seperti

kumpulan sel-sel yang diproduksi oleh infrequent division of stem cells. Sel-sel ini menyediakan bagian terbesar divisi sel yang dibutuhkan untuk menstabilkan self renewal dan secara umum bagian sel-sel basal. Setelah menjalani bagian sel yang sederhana, selsel ini naik ke kelas ketiga, sel-sel basal epidermis, sel-sel mitosis yang mengalami differensiasi terminal. Walaupun telah lama dipercaya untuk melepaskan dari lamina basal untuk bermigrasi ke daerah yang lebih superfisial (supra basal) pada epidermis, baru-baru ini evidence menunjukkan bagian asimetris sel basal mendekati basement membran secara langsung meningkatkan differensiasi sel-sel suprabasal. Pada manusia normal waktu transit untuk sel basal dari waktu hilangnya kontak dengan lapisan basal pada waktu masuknya stratum corneum, paling sedikit 14 hari. Transit stratum corneum dan subsequent desquamasi yang lain 14 hari. Periode waktu ini dapat dapat diubah dalam hiperproliferative atau growth arresed state. Lapisan spinosum Potongan, structure dan subcellular sel spinosum yang berhubungan dengan posisi mereka dalam mid epidermis. Mereka dinamai spina-like appearance of the cell margin pada histologic sections. Sel-sel spinosum supra basal adalah bentuk polyhedral dengan nuklus bulat. Sel-sel ini berdifferensiasi dan bergerak ke atas hingga epidermis, mereka dengan progresif mendatar dan membentuk organella yang diketahui sebagai lamellar granules (lihat lapisan granul). Sel-sel spinonosum juga mengandung kumpalan yang besar filamen keratin mengelilingi nukleus dan masuk ke dalam desmosom periferal.

Sel-sel spinosum menahan keratin K5/K14 yang diproduksi oleh lapisan basal tetapi tidak disintesis oleh m RNA baru untuk protein, kecuali dalam hyperproliferative disorders. Malahan, sintesis baru keratin K1/K10 terjadi dalam lapisan epidermis. Keratin-keratin ini adalah karakteristik pola epidermal differensiasi dan kemudian diarahkan sebagai differentiation spesific atau keratinization spesific keratins. Pola normal differensiasi adalah diganti dalam bagian hyperproliferatif. Pada kondisi psoriasis, actinic keratoses dan wound healing, sintesis K1 dan K10 m RNA dan protein adalah down regulated, dan sintesis dan translasi pesan untuk K6 dan K16 adalah favorit. Hubungannya dengan perubahan ini adalah dalam subsequent granular dan lapisan cornified epidermal. mRNA untuk K6 dan K16 penting dengan epidermis normal, tetapi pesan hanya ditranslasikan pada stimulasi proliferasi. Tulang belakang dari sel-sel spinosum adalah desmosom, modifikasi calciumdependent sel permukaan yang mempromosikan adhesi epidermal sel dan resistensi pada mekanisme stress. Masing-masing sel dalam plak desmosom yang mengandung polypeptides plakoglobin, desmaplakin I dan II, keratocalmin, desmoyokin dan plakophillin. Transmembrane glycoproteins-desmogleins 1 dan 3 dan desmocollins I dan II, anggota cadherin family yang menyediakan adhesive properties bagian ekstra seluler desmosom, yang diketahui sebagai inti. Sebaliknya daerah ekstra sel cadherin bentuk inti, daerah intracelluler yang masuk dalam plak yang menghubungkan mereka pada intermediate filamen (keratin) cytoskeleton. Walaupun desmosom berhubungan dengan adheren junction, terakhir hubungan dengan microfilamen sebagai sel-sel interface, melalui sebuah distinc set of cadherin dan intracelluler catenin adapter molecules. Bahwa desmosome adalah integral mediators of intercelluler adhesive nyata ditunjukkan dalam penyakit yang mana struktur ini dikacaukan. Penyakit autoimmune bullous pemphigus vulgaris dan pemphigus foliaceus yang disebabkan oleh antibodi yang target desmoglein protein sampai desmosom. Kehilangan desmosomal adhesion berakibat pada karakteristik yang mengelilingi dan pelepasan keratinosit (akantolisis), yang akhirnya membentuk lepuh sampai ke epidermis. Secara mencolok, tampilan klinis

gambaran penyakit ini relatif expression pada jaringan protein desmoglein 1 dan 3. Pemphigus vulgaris antibodies direct terhadap desmoglein 3 dan berakibat pada kekacauan epidermis antara lapisan basal dan suprabasal. Pada tangan yang lain, desmoglein 1 diekspresikan pada lapisan epidermal paling atas dan antibody protein ini pada pasien dengan pemphigus foliaceus yang berakibat lepuhan pada lapisan granular epidermal. Penyakit-penyakit yang target desmoglein 1 protein sama tapi dengan mekanisme yang berbeda adalah staphyllococcal scalded skin syndrome dan bullous impetigo, yang mana memecah bacterial protease dan inactivates desmoglein 1, yang berakibat pada lepuhan yang sama dilihat pada pemphigus foliaceus. Mutasi genetik pada komponen desmosomal lain juga menampakkan peran untuk protein ini pada adhesi sama baiknya signal sel. Pentingnya calsium sebagai mediator adhesi diilustrasikan dengan baik pada kasus-kasus pada dua kondisi yang berhubungan yang menunjukkan charateristic epidermal dyscohesion, Darier disease (keratosis follicularis) dan Hailey-Hailey disease (benigna chronic pemphigus). Kedua penyakit ini disebabkan mutasi dalam gen yang meregulasi calcium transport, SEPCA2 (endoplasmic reticulus cacium Ca* Pase type 2 isoform) pada kasus Darier disease dan ATP2C1 (ATPase, Calcium * transporting type 2C, member 1, a regulator of cytoplasmic calcium concentration) pada kasus HaileyHailey disease. Lamellar granules juga dibentuk pada lapisan sel epidermal. Sekresi organel ini mengirim precursor stratum corneum lipids ke dalam intercellular. Lamellar granules mengandung glycoproteins, glycolipids, phospholipids, free sterols dan sebuah nomor acid hydrolases, lipase, protease, acid phosphatase dan glycosidase. Glucocylceramide, marker ceramide dan komponen dominan stratum corneum lipids, juga ditemukan pada struktur ini. Gambaran penyakit genetik penting pada metabolisme steroid dan lipid untuk melepaskan cornified cell pada recessive X-linked ichthyosis, sebagai contoh, mutasi steroid sulfatase yang menghasilkan sebuah retention hyperkeratosit.

Lapisan granular Dinamai basophylic keratohyalin granules yang menonjol menjadi sel pada epidermis level ini, lapisan granular adalah tempat generasi sebuah nomor komponen struktural yang akan membentuk epidermal barrier, sama baiknya seperti nomor protein yang memproses nomor ini. Keratohyalin granules diubah terutama profilaggrin, keratin filament dan loricrin. Dalam lapisan ini cornified cell membungkus untuk pembentukan. Pelepasan profilaggrin dari keratohyalin granules dihasilkan dalam pembelahan calcium dependent pada profilaggrin polymeric protein ke dalam filaggrin monomers. Agregasi filaggrin monomers ini dangan keratin untuk membentuk macrofilament. Akhirnya, filaggrin diturunkan dalam molekul , termasuk urocanic acid pyrolydone carboxylic acid yang memperbesar hydrasi stratum corneum dan membantu filter UV radiation. Loricrin adalah cystein rich protein yang membentuk komponen major protein dari cornified envelope, melaporkan lebih dari 70 persen massa nya. Pelepasan keratohyalin granules, loricrin mengikat desmosomal structures. Loricrin, dengan involucrin, cystatin A, small proline rich protein (SPR 1,SPR 2, conifin), elafin dan envoplakin semuanya cross link ke dalam plasma membran oleh jaringan transglutaminase (TGMs, terutama TGMS 3 dan10, membentuk cornified cell envelope. Mutasi dalam gen TGM 1 menjadi dasar banyak kasus lamellar ichtyosis, sebuah kondisi autosomal recessive yang dikarakteristikkan dengan skala yang luas dan gangguan dalam lapisan differensiasi paling atas epidermois. Bentuk lain dari ichtyosis vulgaris, disebabkan mutasi dalam gene encoding filaggrin. Loricrin abnormalities dihasilkan dalam bentuk Vohwinkel syndrome dengan ichtyosis dan pseudoainhum, sama baiknya seperti penyakit progressive symmetric keratodermia. Menekankan pentingnya formasi cornified envelope dalam epidermal keratinization yang normal. Stadium akhir granular cell differentiation meliputi cells own programmed destruction.Selama proses ini, granullar cell menjadi akhir differentiated corneocyte, menjadi sebuah mekanisme apoptoyic dalam destruksi nukleus dan hampir semua isi sel, dengan pengecualian keratin filamen dan filaggrin matrix.

Stratum corneum Differensiasi komplit sel granular menjadi lapisan potongan anucleat, cornified cells tipis yang membentuk stratum corneum. Lapisan ini menyediakan mechanical protection untuk kulit dan pertahanan untuk water loss dan penyerapan substansi yang larut dari lingkungan. Stratum corneum barrier yang dibentuk oleh dua sistem compartment lipid-depleted menyediakan sedikit segregasi protein enrich corneocytes yang dikelilingi oleh extracellular lipid matrix terus menerus. Penyediaan dua compartment ini agak dipisahkan tetapi complementary function melapor bersama untuk barrier activity epidermis. Regulasi permeability, deskuamasi, antimicrobial peptide activity, toxin exclusion dan selecttive chemical absorption adalah fungsi utama extracellular lipid matrix. Pada tangan yang lain, mechanical reinforcement, hydration, cytokine-mediated initiation of inflamation dan proteksi dari paparan adalah semua yang disediakan oleh corneocyte. Nonkeratinosit epidermis Melanocyte diperoleh dari ujung saraf, pigment synthesizing dendritic cells yang terletak terutama pada lapisan basal. Dengan light microscopy, sel-sel ini diakui oleh pale staining cytoplasma, ovoid nucleus dan warna pigmen yang mengandung melanosom atau fungsi, khususnya organelle melanocyte. Fungsi melanosit penting dengan kelainan pada nomor atau fungsi melanosit.Penyakit klasik dermatology vitiligo yang disebabkan oleh deplesi autoimmune melanocyte. Penyebab kelainan pigmentasi yang lain adalah ditemukannya variasi defect dalam melanogenesis, termasuk sintesis melanin, produksi melanosom, transport melanosom dan transfer keratin. Regulasi proliferasi melanosit dan homeostasis di bawah intensive study sama baiknya seperti pengertian melanoma. Interaksi keratinosit melanosit adalah penting untuk homeostasis melanosit influensing proliferation, dentricity dan melanization. Sel Merkel mengadaptasi secara lambat mekanoreseptor tipe I yang berlokasi dalam high tactile sensitivity. Mereka penting selama basal keratinosit dalam region partikular tubuh, termasuk rambut kulit dan pada daerah yang tidak berambut pada jari,

bibir, daerah rongga mulut dan lapisan terluar dari folikel rambut. Seperti nonkeratinosit lainnya, sel Merkel mempunyai sitoplasma yang berwarna pucat. Immunohistikemikal marker dari sel Merkel termasuk K8, K18, K19 dan K20 peptida keratin. K20 ditarik ke dalam sel Merkel menjadi merkel yang paling andal. Secara ultra struktural, sel Merkel mudah diidentifikasi oleh membrane-bounded, inti granul yang padat yang berkumpul menghambat Golgi dan proksimal unmyelinated neurite. Granul-granul ini serupa dengan neurosecretory granules dalam neuron dan mengandung neurotransmitter-like substansi dan marker sel-sel neuroendokrin., termasuk metenkephalin, vasoactive intestinal peptide, neuron spesific enolase, dan synaptophysin. Walaupun semakin bertambah keterangan tentang fungsi-fungsi normal sel-sel Merkel, mereka adalah particular klinik karena Merkel sel diperoleh neoplasma adalah secara partikular agresif dan sulit untuk diobati. Sel-sel Langerhans adalah proses antigen dendritik dan presenting cells dalam epidermis. Walaupun tidak khas untuk epidermis, mereka membentuk 2-8 persen dari total populasi sel epidermal. Kebanyakan ditemukan dalam suprabasal, tapi kebanyakan didistribusikan pada basal, spinous dan lapisan granul. Dalam preparat histologik sel-sel Langerhans adalah pale-staining dan nukleus yang sulit. Sitoplasma dari sel Langerhans mengandung karakteristik small-rod atau racked shaped structure yang disebut Langerhans cell granules of Birbeck granules.Mereka berfungsi sebagai antigen sel T di epidermis. Karena fungsi-fungsi ini, diimplikasikan dalam mekanisme patologisunderlying allergic contact dermatitis, cutaneous leishmaniasis dan human immunodeficiency virus infection. Sel-sel Langerhans menurun dalam epidermis pasien dengan kondisi tertentu, seperti psoriasis, sarcoidosis dan contact dermatitis, mereka dengan fungsinya lemah dengan UV radiation, khususnya UV B. Karena mereka efektif dalam presentasi antigen dan stimulasi limfosit,sel dendrit dan sel Langerhans yang menjadi sarana calon untuk terapi tumor dan vaksin tumor. Selsel ini diisi dengan tomor specific antigens, yang mana akan menstimulasi respon immun host untuk meningkatkan antigen spesifik dan tumor spesific respon.

DERMAL EPIDERMAL JUNCTION Dermal epidermal junction adalah sebuah zona membran dasar yang membentuk permukaan antara epidermis dan dermis (lihat bab 51).Fungsi utama DEJ untuk mengikatkan epidermis dan dermis satu sama lain untuk memberikan kekebalan terhadap faktor luar .Mendukung epidermis ,menentukan polaritas pertumbuhan ,struktur langsung dari cytoskeleton dalam sel basal,memberikan tanda-tanda pertumbuhan dan sawar permeable. DEJ di subdivisi ke dalam tiga jaringan supramolekular : hemidesmosom kompleks filament,membrane basal dan fibril fibril.Peran kritis dari region ini dalam pemeliharaan integritas struktur sel dinyatakan melalui besar mutasi dalam komponen DEJ menyebabkan penyakit berat,dijelaskan secara rinci di bab 60.Penyakit penyakit berbula ini dikelompokkan menurut level perpecahan dengan DEJ-yang lebih superficial,EB Simplex, perpecahan keratinosit basal.Junctional EB di regio lamina lucida dan lamina densa.Distropik EB adalah level terdalam dari perpecahan dengan sublamina densa/filament-filamen.Bab 51 memberikan diskusi yang terperinci dari jaringan DEJ. DERMIS Dermis adalah sistem diintegrasikan dari fibrous,filamentous ,difus dan elemen jaringan konektif berakomodasi saraf dan jaringan vascular, epidermis memiliki apendiks dan mengandung banyak tipe sel residen,termasuk fibroblast,macrophages,mast cell dan sirkulasi sel-sel sementara dari sistem immun.Dermis membangun sebagian besar kulit bersifat lembut,elastik dan memiliki daya rentang.Hal ini melindungi tubuh dari trauma mekanis,air dan regulasi termal termasuk reseptor-reseptor rangsang sensori.Interaksi dermis dengan epidermis dalam pemeliharaan kedua jaringan,berkolaborasi selama pertumbuhan morfogenesis DEJ dan apendik epidermis serta interaksi perbaikan dan peremajaan kulit setelah luka. Dermis disusun ke dalam dua region utama , papilla dermis atas dan dermis retikular lebih dalam.Kedua region ini dapat diidentifikasi di bagian histologi dan mereka

10

dibedakan atas struktur jaringan konektif ,densitas sel ,saraf dan pola vascular.Papila dermis berbatas dengan epidermis mencetak konturnya biasanya tidak lebih dari dua kali ketebalannya.Retikular dermis membentuk bagian terbesar dermis.Komposisi primer dari diameter fibril-fibril kolagen yang besar ,diorganisasikan ke bentuk besar,menjalin ikatan serat-serat dengan serat-serat elastik dan ikatan kollagen meningkat dalam bentuk proggresif terhadap hipodermis.Pleksus subpapilla , horizontal vascular, batas antara papilla dan retikular dermis.Batas terbawah dari retikular dermis didefenisikan dengan transisi dari jaringan konektif fibrous ke jaringan konektif adipose dari hypodermis. MATRIKS FIBROUS DARI DERMIS Matriks jaringan konektif dermis terdiri dari kolagen dan jaringan fibrous elastik.Dikombinasikan dengan glycoprotein filamentous,proteoglycan (PGs)dan glycosaminoglycan (GAGs) substansi dasar. Dalam terminologi komponen asellular,bentuk kolagen terdiri dari dermis,jumlahnya kira-kira 75 persen dari berat kering kulit memberikan kekuatan regang dan elastisitas (untuk detilnya struktur dan distribusi kolagen lihat bab 61).Secara periodik ,kolagen interstisial dihitung untuk proporsi terbesar dari kolagen pada dermis orang dewasa (tipe I 80 % hingga 90 % ;III 8 % hingga 12 % dan V < 5% ).Walaupun tipe V kolagen dihitung untuk proporsi kecil dari total kolagen ,tetapi didistribusikan dengan kedua tipe I dan III kolagen untuk membantu regulasi diameter fibril.Lokasinya secara primer di papilla dermis dan matriks disekitar membrane basal vaskular,nervus dan epidermal apendiks dan di DEJ.Tipe VII kolagen membentuk fibril-fibril di DEJ. Jaringan konektif elastik (lihat bab 61) adalah molekular kompleks berhubungan,dipasang ke jaringan dari lamina densa DEJ hingga dermis dan ke dalam jaringan konektif hipodermis.Serat-serat elastik mengembalikan konfigurasi kulit normal setelah diregangkan atau dibentuk kembali.Serat-serat elastik juga ada di dinding pembuluh darah dan limpatik didalam folikel rambut.Pada berat kering ,jaringan konektif elastik jumlahnya kira-kira 4 % dari matriks protein dermis.Komponen serat serat elastik termasuk molekul fibrillin -1,350 kd ,mutasi disebabkan Marfan Syndrome (lihat bab 139).Serat-serat oxytalan memanjang dari DEJ ke papilla/reticular junction,

11

dimana mereka bergabung dengan serat eulanin.Serat eulanin,berkembang didalam serat elastik matur.Serat-serat ini secara normal berlokasi diantara serat-serat kolagen,walaupun dalam kondisi patologis ,seperti pada Buschke Ollendorf syndrome,serat elastik dan kolagen mulai disatukan pada kumpulan yang sama.Yang penting pada jaringan serat elastik ini secara jelas terlihat penyakit multi system meningkat karena mutasi komponen di jaringan ini.Baru-baru ini,kelainan yang mendasari Pseudoxanthoma Elasticum (PXE) telah ditemukan yaitu mutasi di ABCC6 , bagian dari Adenosine Triphosphate dependen besar pengangkut antar membran.Jadi penyakit ini dikarakteristikkan melalui kehilangan elastisitas kulit dan pengapuran serat elastis tidak menyerupai kelainan primer di jaringan elastis,tetapi lebih sebuah kelainan metabolisme dengan keterlibatan sekunder dari serat elastis. Mutasi genetik , radiasi dan penuaan berkontribusi bagi kerusakan serat elastis.

FILAMEN DAN KOMPONEN MATRIKS DIFUS DERMIS Fibrous dan elemen matriks seluler ditanam dengan lebih banyak komponen matriks yang tidak berbentuk, juga ditemukan di basal membran.PGs dan GAGs sekelilingnya dan menanamkan komponen fibrous.PGs adalah molekul besar protein yang menentukan GAGs mana akan dimasukkan ke dalam molekul.Kompleks PG/GAG dapat mengikat air hingga 1000 kali volumenya dan memiliki aturan regulasi dari ikatan air dan compressibility dari dermis,sebaik peningkatan konsentrasi local dari faktor pertumbuhan ( contoh faktor pertumbuhan fibroblast dasar).Mereka juga berhubungan dengan fibril dan matriks filamentous , mempengaruhi proliferasi ,diferensiasi , perbaikan jaringan dan morfogenesis. PGs utama dermis dewasa adalah chondroitin sulfats/dermatan sulfat, termasuk biglycan,decorin dan versican;heparin/heparin sulfat PGs,termasuk perlecan dan syndecan dan chondroitin 6 sulfat , Glykoprotein ditemukan di dermis termasuk fibronektin , trombospondin , laminin ,vitronektin dan tenascin.Seperti PGs/GAGs mereka berinteraksi dengan komponen matriks lain melalui receptor integrin.Molekul-molekul ini memfasilitasi

12

proses migrasi ,adhesi sel ,morfogenesis dan diferensiasi.Fibronektin disintesa dengan kedua epithel dan sel sel mesenkim untuk melindungi kumpulan kolagen dan jaringan elastis.Vitronektin ada di semua serat elastis terutama oxytalan.Ekspresi tenascin dijumpai disekeliling otot polos pembuluh darah,muskulus arektor pili dan apendiks seperti kelenjar keringat.

KOMPONEN SELULAR DERMIS Fibroblast , macrophage dan sel-sel mast adalah residen regular di dermis banyak ditemukan di sekeliling papiller dan sekitar vaskular dari pleksus subpapiler.Umumnya mereka juga di retikular dermis diantara serat-serat kolagen.Fibroblast adalah sel-sel mesenkim yang didapat dengan migrasi hingga ke jaringan dan memberikan respon sintesis dan degradasi fibrous dan non fibrous jaringan konektif matriks protein dan faktor yang dapat larut.Fibroblas memberikan struktur matriks ekstraseluler sebaik interaksi antara epidermis dan dermis dengan pembentukan mediator mediator yang dapat larut.Penelitian terhadap fibroblast manusia mengidentifikasikan jaringan tunggal ,memiliki relasi untuk diferensiasi regional anatomikal.Mereka juga adalah instrumental penyembuhan luka dan skar,peningkatan proliferasi dan sintesa aktivitas selama proses ini. Monosit,makrophage,dan konstitusi dermal dendrosit,sistem fagositik nuklear di kulit.Makrophag didapat dari prekursor di sumsum tulang ,diferensiasi ke dalam sirkulasi monosit lalu migrasi ke dalam dermis untuk berdifferensiasi.Sel-sel ini adalah fagositik ; ada antigen untuk immunokompeten sel-sel lymphoid ,yaitu mikrobicidal (produksi lisozim,perokside dan superokside) tumoricidal ,sekretori (faktor pertumbuhan,sitokin,dan molekul imunomodulatori lain) dan hematopeitik (lihat bab 10) dimasukkan kedalam koagulasi,atherogenesis, penyembuhan luka dan remodelling jaringan. Sel-sel mast dispesialisasi sel-sel sekretori di kulit yang dijumpai dilapisan terdalam di papilla dermis,dekat DEJ di lembaran apendiks epidermal dan di sekitar pembuluh darah dan saraf di pleksus subpapila.Mereka juga sering di lapisan lemak

13

subkutan.Sel-sel mast diidentifikasi secara histologis berupa bulatan atau intisel oval dan berlebihan,pewarnaan secara gelap granul granul sitoplasmik.Permukaan dermis sel-sel mast disalut dengan fibronektin, diduga membantu sel-sel matriks jaringan konektif.Selsel mast dapat hyperplasia dan hiperproliferatif di mastositosis(lihat bab 150).Sel-sel mast adalah sel-sel sekretori memberikan respon reaksi hipersensitiviti segera di kulit dan termasuk penyakit radang subakut dan kronik.Mereka mensintesa granul granul sekretori terdiri dari histamine,heparin, triptase ,chymase,carboxypeptidase,faktor kemotaktik neutropil dan faktor kemotaktik eosinophilik anafilaksis,yang menjadi mediator mediator dalam proses ini. Dendrosit dermal adalah stellate,dendritik,atau kadang-kadang berbentuk kumparan,fagositik tinggi jaringan konektif didermis kulit normal.Dijumpai makrophage yang original di sumsum tulang.Mirip dengan beberapa sumsum tulang ,dermal dendrosit faktor ekspresi XIIIa dan CD 45 dan kurang petanda tipikal fibroblast.Sebagian sel ini berlebihan di papilla dermis dan retikular dermis atas.Fungsi dendrosit dermal di cabang afferent sebuah respon imun(lihat bab 10)Mereka dermatofiromas dan fibroxanthomas (lihat bab 64). VASKULARISASI KULIT Pembuluh darah di kulit memberikan nutrisi kepada jaringan juga regulasi temperatur dan tekanan darah ,penyembuhan luka dan imunologi.Sirkulasi mikro di kulit berproses dari arteriole ke spingter prekapilari.Memanjang dari spingter arterial dan kapiler vena ,post kapiler vena dan akhirnya muara vena.Dibandingkan dengan vaskularisasi organ lain ,vaskularisasi kulit diadaptasi untuk memotong kekuatan ,seperti memiliki dinding yang tebal didukung jaringan konektif dan sel-sel otot polos.Khusus sel-sel yang dikenal dengan sel veil disekeliling sirkulasi mikro kulit,terutama untuk pembuluh darah dengan dermis yang kembali terpisah dari dinding pembuluh darah. Vaskularisasi yang banyak di kulit berlokasi di dermis dan mensuppli apendiks epidermal (lihat figure 163-2). Pembuluh darah yang mensupply dermis cabang dari arteri kulit yang penetrasi ke lemak subkutan dan masuk ke dalam reticular dermis.Pada poin ini, mereka dibentuk dalam sebuah pleksus arteriolar horizontal.Dari pleksus

14

ini,arteriol naik memanjang hingga ke epidermis.Arteriol-arteriol ini mengandung dua lapisan sel-sel otot polos,yaitu pericytes sel-sel kontraktil dinding pembuluh darah.Dibatas antara papilla dan retikular dermis, arteriol terminal membentuk pleksus subpapilar.Arteriol-arteriol di level ini hanya memiliki satu lapisan sel-sel otot polos,berfungsi sebagai klep prekapiler.Kapiler ini memanjang dari arteriole terminal ke papilla dermis.Di apex setiap papiler porsi paling kecil ,di kedua endothelium dan lamina basal dari pembuluh darah ditipiskan ,untuk transport material keluar dari kapiler.Cabang ekstra papiler menurun dari kapiler mendarahi hingga saluran vena dari pleksus subpapiler yang terletak diatas dan dibawah pleksus arteriolar.Venules postkapiler fisiologik adalah komponen penting mikrosirkulasi.Mereka responsif bagi mediatormediator seperti histamine, kesenjangan antara sel-sel endotel yang berdekatan menyebabkan ada sel-sel peradangan selama proses ini. Di kulit telapak tangan dan telapak kaki,memiliki koneksi langsung antara arterial dan sirkulasi vena.Tempat ini konsisten arteriol naik ,yang dimodifikasi dengan tiga hingga enam sel-sel otot polos dan dihubungkan serat serat saraf simpatis.Glomus dapat menutup secara komplit ketika tekanan darah dibawah level kritikal. Pada orang dewasa,vaskularisasi kutis secara normal tidak bergerak,dengan eksepsi siklus rambut ,tergantung angiogenesis selama anagen.Pembuluh darah yang tidak bergerak ini menyebabkan inhibisi angiogenesis di matriks dermal dengan faktorfaktor seperti thrombospondin.Stimulus patogenik kadang-kadang menghasilkan angiogenesis sekunder,dari tumor tumor selama perlukaan.Satu dari mediator kunci seperti angiogenesis adalah Vascular Endothelial Growth Factor (VEGH),sering disekresi oleh tumor atau melalui keratosit.(lihat bab 163). Banyak kelainan memanifestasikan dirinya dengan vaskularisasi kulit.Leukocytoclastic Vaskuliti (cutaneus necrotizing venulitis) dengan vena berespon untuk mekanisme patogenik potensial (lihat bab 164).dermatitis statis ,polyarteritis nodosa ,thrombosis dan tromboplebitis seluruh efek pembuluh darah di kulit,ukuran berbeda, beberapa kemacetan di kulit (vasculopathy) dan lainnya dengan peradangan di pembuluh darah. (vaskulitis).

15

Limpatik Saluran lymph di kulit penting untuk regulasi cairan interstisial melalui penyerapan cairan yang dilepas dari pembuluh darah dan membersihkan jaringan , protein ,lemak ,bakteri,substansi.Pembuluh darah mulai limpa (juga dikenal sebagai limpatik kapiler ,prelimpatik dan terminal atau limpatik perifer) di papilla dermis.Mereka mendarahi ke pleksus horizontal dari pembuluh lymph yang lebih besar hingga ke pleksus vena subpapiler.Sistem vertikal dari limpatik , cairan dan debris hingga ke retikular dermis lalu ke pleksus yang lebih di perbatasan dermis dan hipodermis. Aliran lymph dengan kulit bergantung kepada pergerakan jaringan disebabkan oleh pulsasi arterial dan kontraksi otot yang lebih besar dan pergerakan tubuh, dengan aliran balik dicegah oleh katub bikuspid. Walaupun pembuluh lymph sulitdilihat di bagian histologik,karena mereka sering collapse di kulit,komposisinya dengan lumen besar dan dinding yang lebih tipis daripada pembuluh darah dengan endothelium ,diskontinous basal lamina dan serat elastik.Karakteristik dermatitis stasis, molecular dari pembuluh darah ini diidentifikasi Prox 1,VEGFR-8, dan LYVE-1 petanda spesifik karakter limpatik dan satu yang lebih utama penelitian molekul lympangiogenik adalah VEGF-C (lihat bab 163). Kondisi patologik yang pasti termasuk pembuluh lympha yang highlight,seperti lymphedema,lymphangioma, circumscriptum,dermatitis stasis.Limpatiks penting yang berkembang dan penyebaran kanker juga lebih jernih,seperti sel-sel melanoma merusak sel-sel endotel dari limpatik untuk masuk sirkulasi pembuluh limpa dan penelitian barubaru ini menunjukkan bahwa tumor dapat meningkatkan limpangiogenesis sebagai bagian dari program awal untuk cara metastase.Penemuan gangguan molekuler di lymphedemas herediter (tipe I Penyakit Milroy VEGFR-3,tipe II Lymphedema Praecox,Lymphedema disthichiasis,Lymphedema and kuku kuning,dan Lymphedema and Ptosis MFHi telah diimplikasi ke VEGFR 3 and foxC2 di pertumbuhan lymphatic. PERSARAFAN KULIT DAN RESEPTOR Lihat bab 101 dan 102, jaringan saraf dikulit mengandung sensori somatik dan serat otonom simpatik.Serat sensori sendiri (free nerve ending) atau bergabung dengan struktur khusus (reseptor corpuscular) berfungsi sebagai reseptor sentuhan ,perih

16

,suhu,gatal dan rangsangan mekanik.Densitas dan tipe reseptor berbeda di tiap regional,jumlah bervariasi pada tempat yang berbeda di tubuh.Reseptor partikuler pada rambut yang tipis seperti di areola,labia,dan penis.Serat simpatis didistribusikan dengan saraf sensori di dermis hingga cabangnya untuk inervasi kelenjar keringat,otot polos pembuluh darah, muskulus arektor pili dari folikel rambut dan kelenjar sebaseus. Cabang persarafan kulit dari musculocutaneus yang dibangun secara segmental dari saraf spinal.Pola serat saraf di kulit mirip dengan pola pembuluh darah.Serat saraf membentuk pleksus yang dalam,lalu naik ke superfisisl ,pleksus subpapiler. Ujung saraf bebas termasuk penisilate, serat saraf papiler yang lebih dalam dan reseptor sensori yang penting dari tubuh.Pada manusia,mereka dimasukkan oleh sel Schwan dan lamina basal.Ujung saraf bebas sering di papiler dermis,serat lamina basal dapat merger dengan lamina densa dari zona membrane basal. Serat-serat penicilate adalah serat saraf primer ditemukan di sub epidermal di kulit rambut.Ini dengan cepat mengadaptasi reseptor yang fungsinya dalam persepsi sentuh ,suhu,nyeri,dan gatal.Karena inervasi yang tumpang tindih ,diskriminasi secara umum pada region.Pada tangan yang lain,ujung saraf bebas muncul di bagian kulit tidak berambut ,garis kulit,seperti telapak tangan dan telapak kaki,proyeksi secara individual tanpa distribusi tumpang tindih.Reseptor-reseptor ini berfungsi dengan diskriminasi yang baik. Ujung saraf papiler ditemukan di muara folikel.Cabang saraf yang innervasi mulai dari level lebih dalam hingga reseptor partikuler terhadap sensasi dingin.Folikel rambut selalu mengandung reseptor myelin stem axon di pleksus dermal lebih dalam ,reseptor adaptasi berespon lambat terhadap tahanan atau pergerakan rambut.Serat simpatik kolinergik dan adrenergik kelenjar keringat ekrine , berjalan ke muskulus arector pili dibawa serat sensori ke dalam muara rambut. Ujung saraf bebas dihubungkan dengan sel-sel merkel individual.Sel Merkelpersarafan kompleks digambarkan dengan varian nama (touch domes,hederiform endings,iggos capsule,pinkus corpuscle,haarscheibe),tergantung kepada komposisi dan lokasinya.Di kulit rambut,kubah sentuh dihubungkan dengan folikel rambut .Di kulit palmoplantar ,kompleks ini ditemukan saluran keringat ekrin penetrasi kelenjar papilla epidermal.

17

Reseptor corpuscular ,Meisnerrs dan Pacinian,mengandung kapsul dan pusat inti terdiri dari komponen neural dan non neural.Kapsul merupakan kelanjutan perineurium,dan inti termasuk serat saraf disekitar lapisan pembungkus sel Schwann.Korpuscle Meisners memperpanjang atau menghindari lokasi mechanoreceptor di papilla dermal kulit dan diorientasikan secara vertikal kearah permukaan epidermal (figure 7-8).Satu dari enam axon menembus korpuskel,bercabang cabang dengan ekstensif dan diakhiri dalam ujung builboid disekitar lapisan. Badan Pacinian berada di dermis bawah dan jaringan subkutan kulit yang melindungi berat berhubungan dengan permukaan tubuh.Hal ini adalah karakteristik kapsul dan lapisan pembungkus (fig 7-9).Kapsul perineural diorganisasikan ke dalam 30 atau lebih lapisan konsentrik sel dan jaringan konektif fibrous.Daerah subkapsular tengah terdiri dari kolagen dan fibroblast dan pusat intinya mengandung sel Schwan diperoleh setengah lapisan: meratakan setengah lingkaran yang alternatif dengan sisi lawannya.Badan Pacinian menyediakan dengan cepat mechanoreceptor adaptasi yang memberi respon rangsangan vibrasi. Hipodermis ( Subkutan ) Lapisan hipodermis melindungi tubuh, menyediakan suplai energi, bantalan dan melindungi kulit dan memungkinkan pergerakan struktur dibawah tubuh. Mempunyai efek kosmetik dalam hal bentuk tubuh. Batas antara retikular dermis dalam dan hipodermis adalah transisi dari predominan lapisan fibrous dermal ke lapisan primer adipose subkutan(lihat gambar 6-1,chap.6). Meskipun batas anatominya jelas, dua bagian ini secara struktural dan fungsional berhubungan dengan nervus dan vessel serta epidermal appendiks. Aktivitas pertumbuhan folikel rambut dengan kedalaman kulit. Adiposit bagian terbesar berasal dari hipodermis. Terbentuk menjadi lobus lobus yang dibatasi oleh septa dari jaringan fibrous. Nervus, vessel dan limfatik terbentuk tanpa septa. Sintesis dan penyediaan lemak berlangsung seumur hidup dengan adanya akumulasi lipid tanpa sel lemak, proliferasi adiposit atau pengambilan sel baru dari dimulai didermis dan berakhir di lemak subkutan, dan kelenjar apokrin serta ekrine normalnya berbatasan

18

mesenkim yang tidak terdiferensiasi. Hormon leptin yang disekresikan dari adiposit, menyediakan signal regulasi jangka panjang sel lemak. Kadar leptine lebih tinggi di subkutan daripada adipose omental, membuat leptine mengontrol distribusi adipose dengan baik. Yang terpenting dari lapisan subkutan adalah adanya pasien dengan syndrome Werner (lihat chap.139),lemak subkutan tidak ada diarea bawah tulang atau dengan scleroderma(lihat chap.158), yang mana lemak subkutan digantikan dengan jaringan fibrous. Beberapa regio di tubuh pasien werner mengalami ulkus dan penyembuhan yang lama. Kulit pasien dengan sclerodema biasanya tegang dan sakit. Pada herediter dan lipodistrofi aquired, kehilangan subkutan dapat mengganggu pembentukan glukosa, trigliserid dan regulasi kolesterol juga menyebabkan gangguan kosmetik yang signifikan, hal ini membuat kemungkinan terapi hormonal untuk gangguan tersebut(lihat chap.69). Jaringan subkutan juga terlibat pada proses inflamasi dalam berbagai kondisi, hal ini didiskusikan pada chap.68. Pertumbuhan Kulit Pemahaman proses molekular pertumbuhan kulit sudah diketahui beberapa tahun yang lalu. Beberapa penemuan meningkatkan pemahaman tentang hubungan klinik pathologik gangguan herediter kulit dan dapat menjadi diagnosi awal penyakit tersebut. Pertumbuhan komponen kulit sudah digambarkan dengan baik dan waktu estimasi umur gestasional (EGA) mengindikasikan kejadian yang muncul pada waktu embrionik dan perkembangan fetal telah tersedia(table 7-4). Sebagai catatan digunakan dalam chapter ini: sistem ini mengacu pada umur dari fetus, dengan munculnya fertilisasi pada hari pertama.Untuk menghindari kerancuan, ahli obstetri dan klinisi untuk menetapkan hari pertama menstruasi terakhir sebagai hari pertama , dimana fertilisasi muncul pada hari 14. Dua sistem ini berbeda dua minggu, jadi jika wanita hamil 14 minggu maka umur fetus 12 minggu ( EGA ). Secara konsepsual, pertumbuhan kulit fetal dapat dibagi menjadi tiga tapi kadang terjadi overlapping stages, yaitu pada spesifikasi, morphogenesis, dan diferensiasi. Stages ini berhubungan dengan embrionic periode (0-60 hari), periode fetal awal (2-5 bulan), dan

19

periode fetal akhir (5-9 bulan) dari pertumbuhan. Spesifikasi stage awal mengacu pada proses lateral ektoderm ke neural plate menjadi epidermis, dan mesenkimal serta neural crest cells membentuk dermis.Struktur kulit, merupakan kombinasi dari gadien protein dan signal sel. Stage dua,morfogenesis adalah proses jaringan membentuk struktur khusus mereka.,termasuk stratifikasi epidermal, formasi epidermal appendik, subdivisi antara dermis dan subkutis serta formasi vaskular. Stage terakhir , diferensiasi merupakan proses jaringan baru berkembang dan menjadi bentuk baru. Gabungan spessifikasi, morfogenesis, dan diferensiasi dengan morfologi kulit dan penyakit genetik. Untuk lebih jelasnya, stage pertumbuhan dari epidermis-dermis dan hypodermis, dermalepidermal junction, dan apendik epidermal. Epidermis Pertumbuhan Embrionik Selama 3 minggu setelah fertilisasi, embrio menjadi gastrula, proses yang komplek dari involution dan redistribusi sel menghasilkan formasi dari tiga lapisan primer embrionik germ: ectoderm, mesoderm, endoderm. Tak lama setelah gastrulasi endoderm berubah menjadi neuroektoderm dan presumtive epidermis. Spesifikasi dari presumtive epidermis dimediasi dengan bone morphogenic protein ( BMPs ). Setelah periode ini BMPs dengan Engrailed-1 (En 1). Secara spesifik berlawanan dengan interfollicular skin. Pada enam minggu EGA, ectoderm menjadi sel basal dan superficial periderm sel. Sel basal epidermis embrionik berubah menjadi stage lanjutan pertumbuhan. Sel basal embrionik lebih kolumnar dari sel basal fetal, dan belum membentuk hemidesmosum. Walaupun beberapa integrin terdapat pada sel ini(64), mereka belum menempati bagian basal sel ini. Sebelum bentuk hemidesmosum dan desmosum, intracelluler melengkapi basal sel individual untuk menjadi mediate dengan molekul adhesi seperti Edan P- cadherine, dimana dapat dideteksi pada basal sel pada awal minggu enam EGA. Keratin K5 dan K14, protein definitive ephitelia berlapis terlihat pada awal stages dari pembentukan epidermal. Pada stage ini, bentuk periderm cell pavement ephithelium.Sel ini adalah sel epidermal embrionik, lebih besar dan tipis dari sel basal yang lain. Apical area kontak dengan cairan amniotik dan bergabung dengan mikrovilli. Hubungan antara sel periderm sangat

20

berikatan erat dibanding dengan desmosum. Pada akhir terimester kedua, sel ini terlepas dan menjadi bagian dari vernik caseosa. Seperti sel epidermis berlapis, sel periderm menghasilkan K5 dan K14, tetapi mereka juga menghasilkan epitel keratin selapis K8, K18, dan K19. Kutis aplasia(lihat chap.106) dapat menggambarkan defek reflek focal dalam epidermal lain atau pertumbuhan yang disebabkan mosaic somatik, atau mutasi dapat memunculkan postzygotically. Bagaimanapun, defek molecular pada penyakit tidak diketahui. Fakta bahwa beberapa penyakit genetik dapat digambarkan spesifik pada epidermal atau morphogenesis yang menggambarkan bahwa defek tersebut dapat incompatible dengan survival.

Early Fetal Development ( Perkembangan Fetal Awal ) { morphogenesis } Pada saat akhir minggu kedelapan gestasi, proses hematopoesis berubah dari ekstra embrionic yolk sac menjadi di sumsum tulang. Pada saat ini epidermis memulai stratifikasi dan formasi dari lapisan intermediate antara dua lapisan sel pre-existing. Sel pada lapisan baru ini serupa dengan sel pada lapisan spinosus di epidermis matur. Seperti sel spinosus, meraka mengekspresikan keratin K1/K10 dan desmosomal protein desmoglein-3. Sel masih berproliferasi tinggi dan saat periode pertumbuhan, mereka berkembang menjadi struktur multilapisan yang akhirnya akan menggantikan degenerasi periderm. Ekspresi dari gen p63 memainkan peranan penting di proliferasi dan maintenence dari lapisan sel basal. Stratifikasi epidermal tidak muncul pada tikus dengan defisiensi p63. Pada manusia, walaupun tidak ada mutasi yang dapat diisolasi, kehilangan sebagian mutasi fungsi dari p36 dapat mengidentifikasi ankyloblepharon, dysplasia ektodermal dan cleft lip/palate syndrome ( Hay-Wells Syndrome ) seperti ectrodactyly, ectodermal dysplasia dan cleft lip/palate syndrome(lihat chap.143). Pre existing lapisan sel basal juga mengalami perubahan morphologic pada saat ini menjadi lebih kuboid dan mengeluarkan gene keratin baru, K6, K8, K19 dan K6/16 yang biasanya dikeluarkan jaringan hiperproliferative. Lapisan sel basal juga mulai untuk

21

menggabungkan protein yang akan membentuk pertumbuhan lamina basal termasuk hemidesmosomal protein BPAG1, BPAG2 dan kolagen V dan VII(lihat chap.51,54,dan 60). Formasi ectodermal dari embrionik bila terjadi gangguan dapat menyebabkan gangguan mosaic ( Menurut Blaschko) termasuk kongenital, nevoid dan acquired. Aktivitas molecular dari mosaic genetik dilaporkan sebagai gangguan X-Linked, sama seperti epidermal nevi dalam epidermolitik hiperkeratosis. Late Fetal Development ( Perkembangan Fetal Akhir ) { Diferensiasi } Mengacu pada spesifikasi dan diferensiasi keratinosit dari epidermis. Pada saat ini granular dan lapisan stratum korneum dibentuk. Keratinosit dari permukaan epidermis adalah proses terminal diferensiasi keratinosit yang 64 dimulai dari 15 minggu EGA. Lapisan granuler menjadi prominent,dan struktur P protein di gabungkan di lapisan sel basal. Hemidesmosal protein plectin dan integrin diekspresikan pada tempatnya. Mutasi dari hasil gene ini bervariasi dari genodermatose bullous(review di chap.60). Sel yang lebih superficial mendapat giliran terakhir dari diferensiasi keratin. Aggregating protein fillagrin dihasilkan pada saat ini formasi dari cornified envelope adalah bentuk terakhir dari diferensiasi keratinosit, dan itu ditunjukkan oleh jumlah modifikasi yang berbeda untuk membentuk diferensiasi keratinosit. Enzime seperti transglutaminase, LEKTI ( dicode dengan gene SPINK-5), Phytanol coenzime A reductase, Fathy aldehyte dehidrogenase dan mature lipid barier dan defect dan enzyeme ini dapat menjadi abnormal bentuk epidermal barier(lihat chap.47). Sel Khusus di Epidermis Tiga tipe sel major nonepidermal : Melanosit, Langerhans, Merkel. Dapat dideteksi di epidermis pada masa akhir periode embrionik. Melanosit berasal dari crest neural, bagian dari neuroectoderm sel. Pigmen mosaic bentuknya disebut hipomelanosis dari ito dan linear dan whorled hypermelanosis(lihat chap.73). Mengikuti Blasko : migrasi dari melanoblast atau yang lain, defek mosaic pada transfer pigmen dari melanosit ke keratinosit. Melanosit adalah yang pertama terlihat di epidermis pada 50 hari EGA. Melanosit menggambarkan integrin reseptor in vivo dan in vitro serta dapat digunakan untuk

22

migrasi di epidermis selama pertumbuhan embrionik. Migrasi, kolonisasi, proliferasi dan survival dari melanosit pada pertumbuhan kulit tergantung dari tyrosine kinase reseptor, c-kit dan ligannya, factor stem cell. Melanin mudah terdeteksi antara 3 dan 4 bulan EGA. Dalam bulan kelima melanosome mulai mentransfer pigmen dari keratinosit. Beberapa penyakit genetic pigmentasi dibahas pada chap.71,73 dan 144. Pada orang dewasa, precursor melanosit sel berada dibagian atas dari folikel rambut yang dapat memproduksi melanosit mature. Langerhans sel, dideteksi SH 40 hari EGA. Mulai diekspresikan CD, pada permukaannya dan menghasilkan granula Binbeck saat transisi embrionic fetal. Saat trimester ketiga, kebanyakan sel langerhans mature sudah diproduksi. Merkel sel, seperti yang digambarkan pada chapter sebelumnya(lihat Nonkeratinosit pada epidermis) berada di epidermis. Mereka pertama dideteksi di volar epidermis pada minggu 11-12 EGA. Penelitian menunjukkan diferensiasi in situ sel merkel dari ektoderm epidermal vs imigrasi sel merkel dari crest neural pada minggu 8-11 EGA. Beberapa penelitian lain juga menunjukkan bahwa sel merkel memiliki crest neural.

Perkembangan Dermal Dan Subcutaneous Bentuk dermis dan jaringan subkutan lebih bervariasi dibanding epidermis ectodermal. Jaringan embrionik yang membentuk dermis tergantung dari bagian tubuh yang spesifik dermal mesenkim dari wajah dan anterior scalp berasal dari neural crest ectoderm. Limb dan ventral body mesenkim dari lateral plate mesoderm. Dorsal body mesenkim dari dermonyotomes dari embrionic somite. Lim homeobox transcription factor mesenkim(lihat table 7-5). Embrionic dermis yaitu mature dermis adalah celular dan amorphous dengan sedikit serabut. Mature dermis mengandung komplek mesh dari kolagen dan serabut elastik terdapat di matrik BGS, dimana embrionik mesenkim mengandung jumlah yang besar sel pluripotent dalam hydrate gel yang banyak terdapat di hyaluronic acid. Sel mesenkimal 1 beta ( LMX1B ) dan Wnt 7 penting dalam spesifikasi dorsal limb. En1 dan BMPs spesifik untuk volar ( Ventral ) limb

23

ini diduga menjadi progenitor dari cartilage-sel produksi, jaringan adipose fibroblast dermal dan tulang intramembran. Serabut dermal mengandung filamen tebal tapi tidak mengandung serabut tipis. Komponen protein pada elastin dan serabut kolagen disintesis selama masa periode ini. Pada saat ini tidak ada batas yang jelas antara sel yang akan menjadi musculoskeletal elemen dan yang menjadi dermis kulit. Walaupun gangguan herediter dan pertumbuhan dermal tidak diketahui, beberapa kondisi seperti hipoplasis fokal dermal ( Glotz Syndrome ) dan Syndrome Proteus, Defek fokal exhibit, kemungkinan hasil dari mosaic genetik mempengaruhi gen penting dalam proses ini dimana mutasi menyebabkan kerusakan global pada proses ini(lihat chapter 39). Mutasi mengakibatkan kerusakan global yang dapat berdampak pada kehidupan. Superfisial mesenkim menjadi jauh dari jaringan underlying dengan embrionic fetal transisi ( sekitar 60 hari EGA ). Dalam 12-15 minggu reticular dermis mulai membentuk serabut pada kontras untuk papilary dermis, yang mulai dibentuk. Serabut kolagen melanjutkan akumulasi reticular dermis, seperti serabut elastik dimulai sejak mid-gestasi dan berlanjut sampai kelahiran. Pada akhir trimester kedua, dermis berubah bentuk dari jaringan non-scarring menjadi satu membentuk scars. Saat dermis mature, sel menjadi rapat dan lebih terorganisir. Banyak pada syndrome clinical dan molekul telah ditemukan efek dari final stage dari diferensiasi dermal. Penyakit ini termasuk distrofik EB (defek collagen VII) (lihat chap.60). Marfan syndrome (defek fibrillin), Ehlens-Danlos Syndrome (collagen V), cutis laxa (elastin), PXE, hereditary hemorhagic teleangiectasia (Osler Weber Rendu Syndrome) dan osteogenesis imperfecta(lihat chap 139). Pada banyak kasus, Spesific genetic defek membantu untuk menemukan manifestasi diferensiasi pada penyakit tersebut. Walaupun dalam beberapa kasus (contohnya PXE) Identifikasi gen tidak langsung menjelaskan mekanisme dari penyakit tersebut(lihat chap.139). Komponen khusus dari Dermis Pembuluh darah dan Nervus Nervus cutaneus dan pembuluh darah mulai terbentuk pada awal kehamilan, tetapi tidak berkembang seperti dewasa sampai beberapa bulan setelah kelahiran. Proses

24

vasculogenesis memerlukan insitu diferensiasi dari sel endothelial dari endodermmesoderm interface. Horizontal plexus dibentuk tanpa sub papillary dan deep reticular dermis dimana terhubung dengan pembuluh darah vertikal, terbentuk pada 45-50 hari EGA. Pada 9 minggu EGA, pembuluh darah terlihat di dermal epidermal junction. Setelah 3 bulan, jarak horizontal dan vertikal pembuluh darah terbentuk. Pada bulan kelima, perubahan pada vaskular yaitu pada migrasi endothelium dari pembuluh darah pre-existing, proses dari angogenesis. Tergantung pada regio tubuh, umur kehamilan dan adanya folikel rambut dan glandula (kelenjar), sangat membutuhkan suplai darah. Defek pada pertumbuhan vascular telah digambarkan seperti pada Klippel Trenaunay syndrome(lihat chap 173), pertumbuhan unilateral cutaneus vascular malformasi dengan varicosity venous, edema dan hipertropi yang berhubungan dengan soft tisue dan bone. Pada Sturge-Weber Syndrome, banyak capillary cutaneus malformasi terlihat pada bibir, lidah, hidung dan mucosa buccal. Beberapa defek familial pada hasil formasi vascular dari mutasi pada gen encoding Tie 2 reseptor tyrosine kinase. Molformasi capillary terlihat pada herediter hemorhagic teleangiectasia pada mutasi di transforming growth factor binding proteins, endoglin, dan activin receptor like kinase I.

Lymphatics Penelitian menyatakan bahwa bentuk asli/ awal lymphatic dari sel endhotelial yang merupakan ujung dari pembuluh darah. Pola perkembangan embrional pembuluh lymphatic paralel dari pembuluh darah. Detail molecular studi pada perkembangan lymphatic saat embriogenesis dan perkembangan fetal telah dibentuk dari lymphatic spesifik markers. Bagaimanapun, studi mengidentifikasi gene baru yang dapat menjadi spesifik untuk precursor lymphatic awal. LYVE 1 dan Prox 1 adalah gene yang bertanggung jawab untuk spesifikasi awal lymphatic, dimana VEGF R3 dan SLC dapat menjadi penting pada diferensiasi lymphatic diferensiasi. Nervus

25

Perkembangan cutaneus nerve paralel dari vascular sistem dalam bentuk pola, maturasi dan organisasi. Nervus dari kulit mengandung sensorik somatic dan simphatetic autonomic fibers, yang predominan kecil dan tidak bermielin. Pada perkembangan nervus, mereka menjadi bermielin, dengan penurunan jumlah akson. Proses ini dapat berlangsung selama pubertas. Subcutis Seperti yang telah disebutkan pada komponen spesifik dari dermis, pada 5060 hari EGA, hipodermy terpisah dari lapisan dermis oleh lapisan pembuluh tipis. Pada akhir trimester pertama, matriks dari hipodermis dapat dibedakan dari jaringan fibrous dermis. Pada trimester kedua, adiposit memulai diferensiasi dan akumulasi lipid. Pada trimester ketiga lobulus tat dan septa fibrous ditemukan terpisah dari adiposit mature secara molekular diketahui bahwa proses ini sering menjadi area penelitian. Walaupun sedikit regulators penting pada spesifikasi embrionic adipose dan perkembangan telah diidssentifikasi, beberapa faktor yang mempengaruhi diferensiasi prediposit sudah diperlihatkan, termasuk leptin, hormon penting dalam regulasi lemak, dan proliferator peroxisom activated reseptor family dan faktor transkripsi. Dermal Epidermal Junction DEJ adalah suatu celah dimana banyak interaksi induktif yang terjadi yang menghasilkan karakter spesifik dari dermis dan epidermis. Daerah ini adalah basal membran pada khususnya, matrik ekstraseluler sel basal, yang mana ini merupakan porsi terbanyak dan pada superfisial struktur fibrilar pada papilla dermis yang paling banyak. Antara epidermis dan dermis ada hubungan kontribusi. Sejak usia 8 minggu EGA sel membran basal pindah dari dermis ke epidermis dan mengandung banyak elemen protein mayor biasa yang meliputi semua membran basal, diantaranya laminin 1, collagen IV, heparin sulfat dan PGs. Komponen spesifik daerah basal membran yang kutan juga protein dari hemidesmosum dan filamen anchoring, dimana pertama dapat dideteksi pada waktu transisi fetal embrionik. Akhir dari trimester pertama atau akhir dari perkembangan embrionik semua protein basal membran berada pada tempatnya. Subunit integrin Alpha 6 dan beta 4 dihasilkan lebih cepat dihasilkan

26

daripada komponen membran basal yang lain. Bagaimanapun mereka tidak terlokalisasi pada permukaan basal sampai 9,5 minggu EGA. Kebetulan pada waktu protein hemidesmosomal dihasilkan dan hemidesmosomlah yang pertama kali ditemukan. Pada waktu yang sama filamen anchoring (laminin 332) dan fibril anchoring(collagen VII) mulai dibentuk. Pada kenyataannya sintesis collagen VII dapat dideteksi sedikit lebih cepat pada waktu 8 minggu EGA. Banyak kelainan lepuh kongenital terjadi karena diakibatkan oleh defek protein pada DEJ (untuk detailnya lihat chapter 51 dan 60 ). Tingkat keparahan penyakit ini ditunjukkan dengan terpisahnya jaringan dan keterlibatan jaringan non cutaneous pada protein yang terlibat dan mutasi yang spesifik. Gen ini salah satu hal yang penting untuk pemeriksaan tes prenatal. Pertumbuhan Adneksa Kulit Adneksa kulit adalah rambut, kuku. kelenjar keringat dan kelenjar mammary, dimana dikelompokkan menjadi 2 komponen: pertama, porsi epidermal yang menghasilkan produk diferensiasi dan yang kedua komponen dermal yang meregulasi diferensiasi dari apendik. Selama pertumbuhan embrionik interaksi dermal epidermal sangat menentukan bagi pembentukan struktur2 ini( gambar 7- 10).Tanda 2 kelainan ini sering ditemukan pada saat perkembangan dari adneksa kulit .Diskusi intensif. ini fokus pada perkembangan rambut sebagai paradigma untuk perkembangan adneksa,sebab itu telah dipelajari lebih

Rambut(lihat bab 84) Signal dermal awalnya merespon instruksi sel basal epidermis untuk memulai

meregulasi celah interval ,dimulai antara 75-85 hari pada kepala. Group awal ini diketahui sebagai folikel placode atau anlage. Dasar molekular - catenin disinyalir merupakan petunjuk untuk sebuah efektor pada signal dermal.Di kepala, formasi folikuar placode ventral dan caudal akan menutupi kulit.Placodes kemudian memberi

27

signal kembali ke bawah dermis dalam bentuk dermal condensate,yang mana terjadi pada minggu ke 12-14 EGA,Proses ini biasanya seimbang antara promoter placode dan placode inhibitor.Kelainan molekuler menurun ke depan akan memediasi molekul promosi efek lewat LEF dan -catenin,sebagus growth faktor fibroblas,tranforming growth faktor ,Msx1 dan -2,ectodysplasin A(EDA),dan EDAR(EDA reseptor).BMP family molekul,pada tangan yang lain yang berfungsi sebagai formasi folikel penghambat.Pada systemnya ekspresi ektopik pada family molekul akan menghasilkan formasi folikel.Pada tikus , ekspresi EDAR dan - catenin dibawa untuk diekspresikan BMP4 dan Sonic Hedgehog (Shh), merupakan gambaran molekul pada morfogenesis molekular akhir. Selain itu, EDAR juga penting untuk inhibisi sel disekitar folikel. Bentuk dari papilla dermal diistilahkan sinyal epithelial pertama yang ditransmisikan dari epithelium folikel untuk mesenkim. Molekul-molekul terlibat dengan sinyal proses termasuk platelet derivat growth faktor polipeptide dan SHH. Setelah diferensiasi folicullar proses dimulai, dermis mengirim sinyal lain ke ephitelial placode sel untuk proliferasi dan invasi dermis. Sel dermal diasosiasikan dengan folikel yang dibandingkan dengan perkembangan papilla dermal. Sel ephitelial mulai mengirim sinyal ke ephithelial placode sel untuk proliferasi dan invasi dari dermis. Sel dermal terhubung dengan folikel lalu berkembang menjadi papilla dermal. Ephithelial sel berkembang dari dalam akar rambur dan batang rambut ke folikel rambut mature. Sebagai tambahan untuk lebar dasar rambut, dua dasar lainnya berasal dari perkembangan folikel, membentuk bulbous hair peg. Yang paling atas menjadi glandula sebaceous, dimana dasar tengah berfungsi sebagai tempat insersi muskulus erector pili. Tonjolan tengah ini juga lokasi dari multipotent hair stem sel yang mana dapat melakukan diferensiasi menjadi berbagai sel dari folikel rambut dan juga mempunyai kemampuan melengkapi/mengisi seluruh epidermis, seperti yang terlihat pada kasus luka/luka bakar dengan melibatkan area permukaan yang luas. Pada 19-20 minggu EGA, saluran/kanal rambut sudah terbentuk sempurna dan rambut dikepala sudah terlihat pada permukaan epidermis fetal. Berlanjut sampai 24-28 minggu untuk pertumbuhan panjang rambut. Fase pindah dari pertumbuhan aktif (anagen) ke fase degenerative (catagen) lalu ke fase istirahat (telogen) (lihat chap. 84). Ini merupakan

28

fase komplit pertama dari rambut. Dengan adanya siklus pertumbuhan rambut , rambut bertambah baik dalam diameter maupun panjang. Seiring bertambah dewasa, rambut vellus dari androgen sensetive area mature ke tipe terminal folikel rambut. KELENJAR KERINGAT (lihat bab 77) Kelenjar keringat matur selama differensiasi folikular.Proses ini mulai antara minggu 13 dan 16 EGA, dimana kelenjar keringat dianggap hal pertama yang dapat dilihat menonjol di superficial folikel rambut. Diluar proliferasi sel-sel kelenjar member peningkatan untuk differensiasi sel-sel dimana akumulasi lemak dan sebum. Setelah differensiasi berakhir, sel-sel ini disintegrasi dan melepaskan produk produknya ke dalam porsi atas dari kanal rambut.Produksi sebum diakselerasikan di trimester dua dan tiga selama waktu steroids maternal menyebabkan rangsangan kelenjar keringat.Aktivitas hormonal sekali lagi lebih dulu mempengaruhi peningkatan produksi sebum selama adolescen,menghasilkan peningkatan insiden jerawat pada usia ini.

PERKEMBANGAN KUKU Diduga struktur kuku mulai muncul pada ujung jari belakang 8 sampai 10 minggu EGA, agak sedikit ramping dari pada pertumbuhan folikel rambut. Tanda pertama adalah menggambarkan area yang datar pada bantalan kuku. Bagian oktoderm masuk ke dalam batas proksimal daerah kuku yang lebih muda dan memberikan kenaikan pada bagian proksimal kuku. Dugaan sel matriks pada kuku yang mana berdifferensiasi menjadi nail plate yang menampilkan sebelah ventraldari invaginasi proksimal. Pada 11 minggu, permukaan dorsal kuku mulai mengalami keratinisasi. Pada empat bulan masa gestasi, nail plate tumbuh keluar dari pembungkus kuku. Secara lengkap penutup dasar kuku tumbuh lima bulan.mutasi p63 mempengaruhi pertumbuhan sindrom-sindrom seperti ankyloblepharon, ectodermal dysplasia dan cleft lip / palate syndrome. Fungsi p63 dibawa untuk formasi dan pemeliharaan jembatan apical ectodermal, sebuah pusat sinyal

29

embrio penting untuk pertumbuhan anggota badan,. Wnt7 penting untuk pola anggota tubuh bagian belakang hingga formasi kuku. Pada keadaan yang berbeda untuk pertumbuhan folikel, Shh tidak dibawa untuk formasi nail plate. Serupa dengan differensiasi folikular, LMX1b dan MSX1 penting untuk spesifikasi kuku; LMX1b dan MSX1 dimutasi dalam nail patella syndrome dan Witkop syndrome secara terus menerus. Hocxc13 penting untuk homeodomain yang mengandung gen yang kedua folikular dan appendik kuku, paling tidak dalam murine models

Pertumbuhan Kelenjar Keringat Ekrin Dan Apokrin Kelenjar ekrin mulai perkembangannya pada permukaan volar tangan dan kaki,dimulai sejak mesenkim pads antara 55-65 hari EGA . Pada 12-14 minggu EGA ,jembatan ektodermal paralel dibentuk,yang berakhir pada pads. Kelenjar ekrin berawal dari jembatan ektodermal .sejak 16 minggu EGA,jumlah sekret kelenjar menjadi dapat dideteksi.Saluran dermis mulai dibentuk sekitar 16 minggu,tapi porti saluran epidermal akan terbuka serta tidak komplit sampai 2 minggu EGA. Kelenjar interfolikular ekrindan apokrin , pada kontral,tidak dimulai tumbuh dibentuk bulan ke -5 kehamilan. kelenjar keringat apokrin biasanya dibentuk dari bagian atas folikel rambut. pada waktu 7 bulan EGA,kelenjar apokrin menjadi distingualish. Walaupun tidak banyak diketahui hubungan respon sinyal molekuler untuk diferensiasi strukturnya, EDA, EDAR, En1 dan gen Wnt10b sudah diimplikasikan. Hypohydrotik ectodermal displasia dihasilkan dari mutasi EDA atau EDAR( lihat chapter 143 ).

30