SUMARIO

Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2: Nuevos antidiabticos orales

Jos Manuel Comas Samper

a Diabetes Mellitus (DM) es considerada como una de las enfermedaMdico de Atencin des con mayor impacto a nivel socioPrimaria. Centro de Salud sanitario, precisa elevados recursos La Puebla de Montalbn econmicos para su tratamiento y so(Toledo). Miembro del Grupo bre todo por las complicaciones macro y mide Trabajo de Diabetes de crovasculares que su evolucin acarrea y que es SEMERGEN preciso tratar. Se estima una prevalencia de aproximadamente un 5 por ciento considerando que existe un porcentaje considerable de DM ignorada (3,5 por ciento), por lo que la proporcin de diabticos alcanza el 8,5 por ciento (ms de 2,5 millones de diabticos), el 90 por ciento englobados en la DM tipo 2 y el 10 por ciento restante DM tipo 1, estos ndices se elevan en e estima una mayores de 65 aos (10 por ciento) y a partir de los 80 aos afecta al menos a un 20 por prevalencia de un ciento. En 1998, el estudio UKPDS demostr cinco por ciento en la necesidad de un control y tratamiento esDiabetes Mellitus, tricto de la DM y de la patologa asociada, en aunque existe especial la hipertensin arterial, con indudables beneficios para el paciente diabtico. adems un 3,5 de Estas referencias junto a los cambios acaeDM ignorada cidos en los conceptos fisiopatolgicos de la DM, la presencia de resistencia a la insulina con hiperinsulinismo secundario y dficit en la secrecin insulnica, han posibilitado el desarrollo y la necesidad de nuevos tratamientos con antidiabticos orales en la DM tipo 2. El tratamiento de la DM tipo 2 se sustenta en tres pilares bsicos: 1. Dieta y ejercicio. 2. Antidiabticos orales. 3. Terapia insulnica. En este artculo, sern revisados los antidiabticos orales que han supuesto una novedad, bien por su reciente comercializacin o por haber observado un "relanzamiento cientfico" de acuerdo con su espectro de accin y

evidente beneficio para los pacientes tributarios de tratamiento oral. Los antidiabticos orales basan su mecanismo de accin en ejercer diferentes funciones metablicas de forma aislada en terapia nica o asociados en terapia combinada, intentando mantener un control glucmico adecuado con valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) medios prximos al 7 por ciento, el mayor tiempo posible: 1. Estmulo de la secrecin insulnica a nivel pancretico (secretagogos). 2. Supresin de la produccin heptica de glucosa (biguanidas). 3. Estimular la captacin de glucosa por los tejidos perifricos (tiazolidinedionas o glitazonas). 4. Inhibicin de la absorcin de hidratos de carbono (inhibidores de las a-glicosidasas). As mismo es preciso considerar la variabilidad del tratamiento de la DM de acuerdo con las caractersticas de cada diabtico y la evolucin de la enfermedad, existiendo la posibilidad como ha confirmado el estudio UKPDS de un fracaso teraputico primario o de inicio con las sulfonilureas, y fracaso secundario tras prolongado tratamiento en todos los antidiabticos orales, siendo obligado el paso a terapia insulnica en monoterapia o combinada con frmacos orales.
Secretagogos

Sulfonilureas Son los antidiabticos orales ms prescritos de forma inicial, basan su accin en el estmulo de la secrecin insulnica tanto basal como mediada por ingesta, mediante el bloqueo de los canales de K+ATP dependientes a nivel de las clulas -pancreticas, derivan de las sulfo-

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os antidiabticos orales basan su mecanismo de accin en ejercer diferentes funciones metablicas de forma aislada, en terapia nica o asociados en terapia combinada

namidas y se unen a las protenas plasmticas, eliminndose por va heptica y renal, aconsejando individualizar su prescripcin de acuerdo con sus diferentes caractersticas farmacolgicas. Estn indicadas sobre todo en diabticos con diagnstico reciente (<5 aos) y clulas bpancreticas funcionantes, mayor de 40 aos, sin sobrepeso ni obesidad y presencia de dficit insulnico, despus de haber seguido tratamiento con dieta y ejercicio sin control adecuado, van a procurar una reduccin media en la glucemia basal de 60-70mg/dl y del 1-2 por ciento de la HbA1c. Se contraindica su uso en caso de alergia a sulfamidas, DM tipo 1, embarazo o lactancia, presencia de cetosis y alteracin pancretica e insuficiencia heptica y renal. Sus efectos secundarios ms relevantes son el riesgo de hipoglucemia, aumento de peso y alteraciones gastrointestinales. Glimepirida Es la ltima sulfonilurea comercializada, de efectividad similar al resto de sulfonilureas y presenta algunas ventajas, menor incidencia de hipoglucemias, posibilidad de dosis nica y administracin con alimentos. Su comienzo de accin es rpido con biodisponibilidad completa y vida media de unas 8 a 10 horas, provoca menos hiperinsulinemia y por ello menor agotamiento a nivel pancretico, lo que junto al menor riesgo de hipoglucemias podra indicarse en ancianos o diabticos con sobrepeso u obesidad. Meglitinidas Son un nuevo grupo de frmacos que inhiben los canales de K+ATP dependientes a nivel de las clulas -pancreticas aumentando la secrecin insulnica, mediante un mecanismo diferente al de las sulfonilureas (diferentes zonas de unin). En el momento actual slo est comercializada en Espaa la repaglinida, pendiente de aparecer nuevas sustancias. Son reguladores pandriales de la glucosa, corrigen las hiperglucemias postpandriales mediante su administracin oral y rpida absorcin alcanzando niveles mximos en plasma al cabo de una hora, su vida media plasmtica es
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inferior a una hora y su duracin de accin es de unas 4 horas. Son metabolizadas a nivel heptico y se excretan sobre todo por bilis sin detectar metabolitos activos y por ello menor incremento de la insulinemia basal, as como ser inferior el riesgo de hipoglucemia. Consiguen descensos de glucemia basal y HbA1c similares a las sulfonilureas. Sus indicaciones se basan en el control de las hiperglucemias postpandriales, en casos de insuficiencia renal o si hay riesgo de hipoglucemias, siendo el resto de indicaciones similares a las de las sulfonilureas, al igual que las contraindicaciones; se aconseja obviar la toma si no se come y pueden ser usadas en monoterapia o terapia combinada.
Frmacos sensibilizadores de la insulina

Tiazolidinedionas Tambin conocidas como glitazonas y formadas por troglitazona (retirada por la FDA a causa de posible riesgo de fallo heptico), roxiglitazona (ya comercializada en Espaa) y pioglitazona. Reducen la resistencia a la insulina aumentando la captacin y uso de la glucosa a nivel perifrico (tejido graso y muscular), y en menor medida reduciendo la neoglucognesis y sntesis de cidos grasos a nivel heptico. Actan mediante la activacin de receptores nucleares especficos, conocidos como PPAR (receptores activados por proliferador de peroxisomas), en concreto sobre los PPARgamma, aumentando la transcripcin de genes que son reguladores importantes de la diferenciacin de adipocitos, homeostasis lipdica y de la accin de la insulina. Estn indicadas en las situaciones de predominio de resistencia a la insulina, sobre todo si existe intolerancia o contraindicacin a la metformina, y muchos autores aconsejan su prescripcin como coadyuvantes en casos de obesidad y resistencia a la insulina con fracaso a la monoterapia. No afectan la secrecin pancretica de insulina, por lo que respetan la reserva pancretica y no producen hipoglucemias, con descenso en HbA1c de 1-1.6 por ciento y en glucemia basal de 40-65 mg/dl.

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Contraindicados en diabetes tipo 1, embarazo y alteraciones hepticas. Es conveniente hacer un control peridico de la funcin heptica, as como causar elevacin del colesterol total sin alterar el cociente LDL/HDL con la roxiglitazona y discreta mejora con la pioglitazona. Biguanidas Es preciso considerar la importancia de la metformina en el tratamiento de la DM tipo 2, comercializada en 1957 y condicionado su uso por el "tab" del riesgo de causar acidosis lctica. Se considera de primera eleccin en pacientes con sobrepeso u obesidad y el estudio UKPDS ha demostrado reduccin de complicaciones macrovasculares en el grupo de pacientes tratados. Acta a nivel heptico reduciendo la produccin de glucosa mediante la disminucin de la neoglucognesis heptica, y aumenta la captacin de glucosa en msculo incrementando la sensibilidad a la insulina, con reducciones en la HbA1c de 1.5-2 por ciento y en glucemia basal de 60-70 mg/dl. Se elimina por va renal sin sufrir metabolizacin heptica. Su efecto secundario ms frecuente son las alteraciones gastrointestinales (diarrea, nuseas, molestias gstricas), aconsejando su toma con comida y elevar la dosis poco a poco, el ms grave es la acidosis lctica (0,01-0,07/1000), sobre todo al indicarla en pacientes con contraindicaciones (insuficiencia renal o respiratoria). Est contraindicada en presencia de insuficiencia renal, respiratoria o cardiaca crnicas y hepticas, as como embarazo, lactancia, desnutricin y alcoholismo. No se considera contraindicado en edades superiores a 65 aos y puede prescribirse en ancianos con aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/minuto.
Inhibidores de las -glucosidasas

n la actualidad se estn desarrollando tratamientos alternativos a la insulina que en un futuro podran ser de carcter gnico

Actan a nivel intestinal interfiriendo la absorcin de hidratos de carbono mediante la inhibicin de las a-glucosidasas intestinales, y estn indicados en pacientes con hiperglucemia postpandrial, en diabetes tipo 2 leve o moderada no controlada con dieta y en terapia combinada con sulfonilureas o insulina. Reducen la HbA1c en 0.5-1 por ciento, la glucemia basal 25-30 mg/dl y la postpandrial 40-50 mg/dl. Sus efectos secundarios ms frecuentes son la flatulencia y la diarrea (30 por ciento de pacientes), causando una alta tasa de abandonos, dependiendo de la dosis, tiempo de tratamiento y tipo de dieta. Contraindicadas en presencia de trastornos gastrointestinales crnicos, embarazo y lactancia, afectacin heptica e insuficiencia renal. En ancianos se consideran frmacos seguros por no causar hipoglucemias, y los efectos secundarios pueden ser minimizados con dosis crecientes de aproximadamente 25 mg/semana hasta alcanzar dosis de 300 mg/da, y es importante resear que en caso de hipoglucemias no pueden ser corregidas con disacridos (sacarosa, fructosa, lactosa) por estar inhibida su absorcin, siendo preciso tratarlas con glucosa pura (Glucosport,etc.)
Conclusiones

Este grupo engloba a la acarbosa y miglitol, ltimo inhibidor comercializado. A partir del importante papel que desempea la hiperglucemia postpandrial en el control de la glucemia, se recomiendan en valores elevados de HbA1c a expensas de hiperglucemias postpandriales y glucemias basales aceptables.
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Podemos resumir que las sulfonilureas, de acuerdo con la amplia experiencia en su uso continan siendo muy utilizadas, todas ellas son equipotentes (excepto tolbutamida) y sin diferencias respecto a efectos adversos con un ajuste correcto de dosis y adecuado control, con la novedad de la glimepirida (ventaja de dosis nica, absorcin independiente de la ingesta y menor incidencia de hipoglucemias, aunque a mayor coste). Los secretagogos de accin rpida reducen la hiperglucemia postpandrial, importante por su influencia sobre la HbA1c con menor agotamiento de la reserva pancretica y por ello fracaso teraputico, destacan su rpida absorcin y vida media corta. La biguanidas son consideradas como uno de los primeros antidiabticos orales a valorar, de acuerdo con su indicacin princeps en pacientes con sobrepeso u obesidad y la cada vez mayor coexistencia de esta patologa con la diabetes en el adulto. Es importante considerar las contrain-

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dicaciones, en especial la insuficiencia renal para evitar el riesgo de acidosis lctica. Los inhibidores de las -glucosidasas, bien en monoterapia o asociacin en diabticos con hiperglucemias postpandriales y glucemias basales aceptables; destaca la flatulencia como efecto secundario. Las glitazonas, ltimos antidiabticos orales comercializados, se indican en caso de predominio de insulinoresistencia con diferentes indicaciones segn la FDA americana en monoterapia o combinadas con sulfonilureas o insulina o la AgenciaEuropea del Medicamento asociadas a metformina en obesos no controlados con esta biguanida o con sulfonilureas si existe contraindicacin o intolerancia a metformina, pendientes de futuros estudios que avalen su asociacion a otros antidiabticos orales. En la actualidad, asistimos al desarrollo de tratamientos alternativos a la insulina que en un futuro podran ser de carcter gnico, as mismo frmacos como el tungsteno en fase de ensayo preclnico, efectivo en modelos animales como hipoglucemiante y en fases iniciales retrasando el avance de la diabetes e incluso con posibilidad de regenerar clulas -pancreticas en animales diabticos. s

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