Helicobacter pylori: resistencia a los antibiticos

En microbiologa el concepto de resistencia de las bacterias a los antibiticos est ligado al de susceptibilidad in vitro. Esta se define fundamentalmente por la concentracin mnima inhibitoria (MIC) con capacidad de impedir el crecimiento del cultivo de un inculo estndar de la bacteria. Las resistencias bacterianas, incluidas la del Helicobacter pylori(H. pylori), pueden ser de varias clases: a) natural (o primaria), que se define como la imposibilidadintrnseca del antibacteriano para erradicar la infeccin, la mayora de las veces debida a un efecto barrera, que impide la penetracin del compuesto antibacteriano; b) la resistencia adquirida es la que aparece frente a antibiticos a los que la bacteria era inicialmente susceptible, debida a mutaciones genticas o a la infeccin por plsmidos; y c) existe otra resistencia farmacolgica, aplicable concretamente a cepas de H. pylorique muestran susceptibilidad a un antibitico in vitro y sin em-bargo son resistentes in vivo; la causa principal de esta resistencia es la dificultad del antibitico de llegar al foco de la infeccin a concentraciones suficientes para al-canzar un efecto antibacteriano. Han sido detectadas resistencias del H. pyloria los nitroimidazoles, macrlidos, quinolonas y rifamicinas, entre otros. La resistencia afecta a cada uno de los com-puestos de cada grupo. En el caso de otros antibiticos muy utilizados en terapias erradicadoras, como la amoxicilina y las tetraciclinas, las tasas de resistencias son muy bajas, por lo que el verdadero problema en la prcica clnica radica fundamen-talmente en la resistencia a los nitroimidazoles y a los macrlidos. La prevalencia de resistencias primarias a los diferentes antibiticos es variable. En Europa, un estudio detect una resistencia media a los nitroimidazolesdel 33%, variando (hasta un 10-20%) en funcin de los mtodos diagnsticos, del rea geogr-fica y del tipo de pacientes (ms elevada en mujeres, probablemente por su uti-lizacin previa en infecciones ginecolgicas). No hubo diferencias significativas en-tre los pases del norte y sur de Europa, aunque la prevalencia de resistencias fue ms baja en la poblacin del centro y del este (1,2). Cifras ms elevadas se han de-tectado en pases africanos, de Amrica del Sur y Asia, en probable relacin con la

frecuente utilizacin de estos compuestos como antiparasitarios. Las resistencias se-cundarias al metronidazol son elevadas cuando este se utiliza como nico antibiti-co en el tratamiento de la infeccin de H. pylori, mientras que es menor cuando se emplea asociado a un segundo o tercer antibitico. En Espaa, en una revisin sis-temtica (3) las cifras variaban de unos estudios a otros (del 12 al 50%), con una media del 26%. Excluidos los estudios con datos de pacientes peditricos y con tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia a los nitroimidazoles en Espaa fue del 29%. Estas cifras aumentaron ligeramente en el tiempo, en dos estudios, y descendieron en otro. En nios europeos la prevalencia fue del 25% antes del tratamiento y del 35% despus del mismo (4). El mecanismo de resistencia a los nitroimidazoles no es bien conocido, habindose descrito diversas mutaciones impli-cadas (rdxA, frxA, etc.) (2,4). La resistencia a la claritromicina es de mayor relevancia clnica que la del metronidazol. Una revisin sobre resistencia primaria en Europa, en poblacin adul-ta, comprob una mayor proporcin en el sur que en el norte (20 frente al 5%). En adultos, un estudio prospectivo europeo, en el que participaron 22 pases, demostr una resistencia primaria media del 9,9%. El anlisis separado por situacin geogr-fica demostr que la tasa era menor en pases del norte (4,2%) que en los del cen-tro/este (9%) y sur (18%) (1). En Espaa, la mencionada revisin sistemtica cal-cul una tasa media de resistencia a la claritromicina del 6,7%. Cuatro estudios que incluyeron la evolucin de las cepas resistentes en el tiempo comprobaron un ascen-so variable (3). La prevalencia es elevada en nios, oscilando entre el 12 y el 24% (2). En un estudio reciente realizado en 1.233 nios del norte, sur, este y oeste de Europa, la resistencia media fue del 24%. Al evaluar por separado la resistencia antes del tratamiento erradicador esta fue del 20%, frente al 42% despus del mis-mo. La resistencia primaria result ser ms elevada en varones menores de 6 aos y en nios del sur (5). Los flujos migratorios en Europa han modificado el mapa de resistencias en un mismo pas o incluso en una misma ciudad. Un estudio llevado a cabo en Londres demostr un 68% de resistencias al metronidazol entre inmigrantes procedentes de Asia, Amrica y frica, frente al 40% objetivado en los nacidos en esta ciudad. La resistencia media a la claritromicina fue del 11% en las dos poblaciones (6).

El principal factor determinante de la resistencia a la claritromicina es el con-sumo previo de macrlidos, pues se ha comprobado que la eritromicina y otros macrlidos inducen resistencia cruzada. Ello explica la elevada tasa de resistencias en pases que utilizaron con profusin estos frmacos en la poblacin adulta y en la peditrica. Los estudios sobre el mecanismo de la resistencia a la claritromicina han demostrado la presencia de mutaciones gnicas en la regin peptidiltransferasa codi-ficada del dominio V de la molcula ribosmica 23 S rRNA, con 2 puntos funda-mentales de mutacin (A2 1436 y A2 1426), lo que modifica la configuracin del ri-bosoma y hace inviable a H. pylori(7). Los puntos mutacionales pueden variar geogrficamente, como demuestra el estudio de Baglan y cols. realizado en poblacin turca, en el que hallaron el punto de mutacin gnica A2144G sin relacin con los genotipos IceA de la bacteria (8). Los estudios sobre resistencia a las fluoroquinolonasson escasos. Se ha compro-bado hasta un 21% de resistencias a estos antibiticos en Portugal y un 4,7% en Holanda. En Francia y en otros pases del este europeo se detect un tasa del 3-4% (2). Las cifras reflejan el uso previo de este antibitico: cuanto mayor es su empleo, mayor es la tasa de resistencias. Ello recalca la importancia del uso racional de an-tibiticos y de la correcta eleccin del antimicrobiano en la terapia erradicadora de primera lnea. Como ocurre con otros antibiticos, la causa fundamental de la re-sistencia es un mutacin cromosmica, en este caso en la regin gnica gyrA (9). La rifabutinaes un antibitico menos usado en la terapia frente a H. pylori. Ex-cepcionalmente han sido detectadas resistencias y su mecanismo implica un punto mutacional en el gen rpvB. La prevalencia de resistencias a este antibitico tiene menos inters en la prctica, ya que su utilizacin en la teraputica erradicadora es excepcional. Respecto a la amoxicilinay las tetraciclinas, la prevalencia de resistencias, aunque variable, es excepcional, oscilando entre el 0 y el 1%, sin que se haya obser-vado un incremento en las tasas de resitencia a amoxicilina con el paso del tiempo, lo que hace que este siga siendo el antibitico esencial de la primera pauta erradi-cadora. La causa fundamental de resistencia a la amoxicilina es una mutacin en el

gen 1A-pbp. Por su parte, la principal causa de resistencia a la tetraciclina es la sustitucin nica, doble o triple de pares de nucletidos en el lugar de unin y ad-herencia de la tetraciclina a la molcula ribosomal rRNA 16S bacteriana (10). Se ha comprobado con cierta frecuencia la existencia de dobles resistencias pri-marias a claritromicina y al metronidazol: en Europa (0,8 al 9,1%), en Asia (2-3%) y en pases en vas de desarrollo (hasta un 18%). Las resistencias adquiridas, secun-darias al fallo del tratamiento de la infeccin H. pyloricon claritromicina y metronida-zol, pueden llegar a ser de hasta el 50% o incluso ms (2). Numerosos mtodos microbiolgicos permiten diagnosticar la resistencia de H. pyloria los antibiticos. Se estn imponiendo las tcnicas moleculares, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). La mayora son invasivos, pues uti-lizan muestras de mucosa gstrica extradas mediante endoscopia. Entre los mto-dos no invasivos, existen algunos datos sobre la utilidad de la aplicacin de la PCR en heces (11). Qu consecuencias tiene la presencia de resistencia a la claritromicina? Mlti-ples estudios confirman el aumento de fracasos teraputicos en pacientes con cepas resistentes a este antibitico. As, se ha descrito una tasa de erradicacin del 18% en cepas resistentes y un 88% en las sensibles (2). En cuatro de los estudios espaoles incluidos en la revisin previamente mencionada se objetiv un descenso de la tasa de erradicacin, hasta de un 60%, en pacientes con cepas resistentes a la claritro-micina (3). Por el contrario, en el estudio de Garza-Gonzlez y cols. incluido en este nmero de la revista, las tasas de erradicacin no se afectaron por la presencia de re-sistencia a la claritromicina de la cepa de H. pylori(12).Sin embargo, las conclu-siones de este estudio se ven notablemente limitadas por su reducido tamao muestral (nicamente se objetivaron 4 cepas resistentes a la claritromicina) y la consiguiente elevada probabilidad de cometer un error tipo beta. Por ltimo, la resistencia al metronidazol disminuye tambin la eficacia erradicadora, alrededor del 25%. Sin embargo, los datos publicados muestran que la resistencia al metronidazol afecta menos a la tasa de curacin que la de claritromicina. Cuando se asocian resistencias a los dos antibiticos claritromicina y metron-idazol el fallo erradicador puede alcanzar casi el 100%. Ello aconseja no asociar

claritromicina y metronidazol en la primera pauta erradicadora si se emplea un in-hibidor de bomba de protones (IBP). En cambio, si ambos antibiticos se combinan con ranitidina citrato de bismuto (RCB), la tasa erradicadora permanece elevada a pesar de la existencia de resistencias (13). El fracaso erradicador debe siempre atribuirse a la resistencia bacteriana frente a alguno de los antibiticos empleados? La respuesta es no, porque la eficacia de-pende, adems, de otros factores: el cumplimiento teraputico (en duracin y dosis), las propiedades farmacolgicas de los antibiticos o las caractersticas de las le-siones gstricas (lcera pptica o gastritis crnica). El cumplimiento es de mxima importancia; as, para lograr una efectividad ptima es necesaria la toma de, al menos, el 90% de las tabletas prescritas (14). No hay acuerdo sobre cul debe ser la duracin mnima del tratamiento erradicador. En cambio, hay datos que sugieren que el acortamiento del tratamiento puede incrementar la tasa de resistencias, espe-cialmente a los nitroimidazoles. Los IBP aumentan la absorcin de bismuto, claritromicina y amoxicilina. Tam-bin, incrementan la concentracin de claritromicina en el moco gstrico y su trans-porte activo a la mucosa. El aumento del pH gstrico es un efecto importante porque la MIC depende de este factor. As, a un pH bajo, la MIC aumenta y disminuye cuando el pH se eleva (15). Ello apoya la utilizacin de dosis doble de IBP, con la fi-nalidad de conseguir la mxima elevacin del pH gstrico, al menos cuando los an-tibiticos empleados son la amoxicilina y la claritromicina. Los IBP son metabolizados, principalmente, por la isoenzima CYP2C19 del citocromo P450. El polimorfismo del gen de esta isoenzima permite clasificar a los pacientes en homozigticos/heterozigticos y, consecuentemente, en metabo-lizadores rpidos o lentos. El metabolismo heptico de los IBP influye en su potencia inhibitoria sobre la secrecin clorhdrica. Los metabolizadores rpidos disminuyen la potencia de inhibicin cida, por lo que el pH gstrico, en teora, aumentara aunque se utilizaran dosis dobles de IBP (16). Tambin, tericamente, esto disminuira la efi-cacia erradicadora de los antibiticos. Este hecho podra afectar a la poblacin asitica, donde la proporcin de este polimorfismo puede alcanzar hasta el 15%. Sin embargo, en los ensayos clnicos sobre H. pylorino se han encontrado diferencias evidentes en las tasas erradicadoras en funcin de este polimorfismo gentico (17).

De este modo, si se considera la resistencia como factor nico del fracaso erradi-cador, el genotipo CYP2C19 no resulta un factor de riesgo (18). Respecto al trabajo de Garza-Gonzlez y cols. publicado en este nmero de la revista (12), los autores concluyen que el genotipo CYP2C19 no influye en la tasa erradicadora, lo que era esperado y coincide con los resultados de otros estudios. Varios estudios han analizado la influencia de la enfermedad de base en la tasa de respuesta teraputica y sus posibles mecanismos. Ren y cols. (19) observaron antic-uerpos frente a H. pylori y test de ureasa negativo en el 25% de sus pacientes disppti-cos y con lesiones de gastritis crnica. Al estudiar las biopsias gstricas con el mtodo de PCR demostraron la presencia de cuerpos bacterianos de H. pylori no secretores de ureasa y de forma cocoide, como una forma de adaptacin a los mecanismos inmunolgicos protectores, que reduce o disminuye la sensibilidad a los antibiticos. La respuesta inmunolgica celular en la infeccin H. pylories variable. Si se mide la funcin de linfocitos T helper(Th1) por la secrecin de las citocinas mar-cadoras interfern gammay la de los Th2 por la interleucina 4 (IL-4), la mayora de los pacientes con lcera pptica y gastritis crnica infectados de H. pylorimuestran una respuesta celular Th1. Esta respuesta disminuye en el tiempo, hasta alcanzar el equilibrio con los linfocitos Th2, consiguiendo finalmente un balance o respuesta Th0. En cambio, los pacientes con gastritis atrfica con metaplasia intestinal, displasia (es decir, lesiones precancerosas) y cncer gstrico muestran una mayor respuesta celular Th2 con aumento de IL-4 (20). La variable respuesta inmunolgica celular puede modificar la eficacia erradi-cadora y explicar la presencia de resistencia al tratamiento, como muestra un estu-dio en el que se comprobaron niveles de IL-4 significativamente ms bajos en pa-cientes con resistencia antibitica y fracaso erradicador. Por otra parte, algunas vacunas anti-H. pylorihan obtenido un efecto teraputico al reducir la carga bacteriana, lo que se ha explicado por un cambio de Th1 a Th2 (21). La diferente patogenicidad de las cepas de H. pyloripuede explicar las varia-ciones en la tasa de erradicacin en relacin con las lesiones tratadas. Ello puede atribuirse a que la presencia de los islotes de patogenicidad (PAI) del genoma bacte-riano de H. pylorison ms frecuentes en pacientes con lcera pptica y linfoma, lo

que explicara la mayor tasa erradicadora obtenida en estos pacientes (14). Es necesario realizar cultivo (con antibiograma) previamente a la administracin de un primer tratamiento erradicador? En la prctica clnica no parece necesaria la realizacin rutinaria de cultivo pre-viamente a la administracin de un primer intento erradicador, puesto que con el tratamiento emprico (sin conocer las resistencias bacterianas) se obtiene la erradi-cacin de H. pylorien un elevado porcentaje de los pacientes (22). No obstante, sera recomendable emplear el cultivo de forma rutinaria en algunos centros espe-cializados, para conocer la prevalencia de las resistencias (y su evolucin con el paso del tiempo) as como la influencia de estas en la eficacia teraputica. Cul debe ser el tratamiento antibitico de primera eleccin en Espaa? Con respecto a los antibiticos a combinar tanto con los IBP como con la RCB, actualmente se mantiene la recomendacin de que deberan ser claritromicina y amoxicilina (22). Si bien es cierto que se han obtenido buenos resultados al susti-tuir la amoxicilina por un nitroimidazol, el empleo de este ltimo antibitico est penalizado por la elevada tasa de resistencias in vitro de H. pylorifrente a l en nuestro pas (3). Adems, en el caso de que fracasara un primer tratamiento erradi-cador con dicho antibitico, la aparicin de resistencias secundarias a los nitroimi-dazoles limitara considerablemente el empleo de la terapia de rescate habitual-mente recomendada (esto es, la cudruple terapia que incluye al metronidazol entre sus componentes). Un punto esencial a tener en cuenta en la eleccin de la pauta mencionada es la tasa de resistencia a claritromicina en Espaa. Se ha calculado que la combinacin IBP-claritromicina-amoxicilina tendra una eficacia erradicadora del 88% en caso de sensibilidad de H. pyloria la claritromicina, pero de tan slo el 18% si existe re-sistencia a dicho antibitico (2). Estas cifras coinciden con precisin con las publi-cadas en nuestro medio (23), donde se ha descrito una tasa de erradicacin del 85% en pacientes con cepas susceptibles a la claritromicina y del 20% en aquellos con cepas resistentes. A partir de estos datos se puede establecer un modelo en el que se estimara la eficacia erradicadora en funcin de la sensibilidad bacteriana: la pauta IBP-claritromicina-amoxicilina tendra aproximadamente un 85% de eficacia con

0% de resistencias a la claritromicina; 78,5% en caso de 10% de resistencias; 72% en caso de 20% de resistencias; y un inaceptable 65,5% en caso de que las resisten-cias alcanzaran el 30%. Por tanto, podra llegar a replantearse la recomendacin de esta pauta como de primera eleccin si se hubieran producido grandes cambios en la prevalencia de re-sistencia a la claritromicina en Espaa. Sin embargo, este no parece ser el caso, pues un reciente estudio llevado a cabo en nuestro pas (24) demuestra que la tasa de re-sistencia primaria a claritromicina se ha mantenido estable durante los ltimos aos, con cifras inferiores al 10%, en coincidencia con los hallazgos descritos previa-mente en la mencionada revisin sistemtica realizada en nuestro medio (3). As, con estas tasas relativamente bajas de resistencia a la claritromicina la eficacia de la pauta descrita debera mantenerse en torno al 80%. Por el contrario, si la preva-lencia de resistencias llegara a ser superior por ej. al 20% probablemente se de-beran plantear otras combinaciones teraputicas de primera lnea. Qu tratamiento de rescate debemos utilizar cuando fracasa un primer intento erradicador con un IBP, claritromicina y amoxicilina? Cuando ha fracasado el tratamiento de primera eleccin (IBP-claritromicina-amoxi-cilina) se recomienda como terapia de rescate la siguiente pauta durante 7 das: IBP, subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol.Con esta combinacin se ha logra-do una eficacia erradicadora media del 80% aproximadamente (25). La sustitucin del IBP y del compuesto de bismuto de la cudruple terapia por RCB constituye una alternativa igualmente vlida (25). Ms recientemente se han llevado a cabo diversos estudios empleando levofloxaci-no como tratamiento de rescate tras el fracaso de un primer intento erradicador, con resultados alentadores (26). Se ha publicado un metanlisis en el que se ha compara-do dicho tratamiento basado en levofloxacino frente a la terapia cudruple clsica, demostrando una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos con el primero (26). Por tanto, es probable que las combinaciones de rescate basadas en las nuevas quinolonas jueguen un papel cada vez ms relevante en el futuro. Cul debe ser la actitud cuando fracasan dos intentos erradicadores? Es necesario realizar cultivo previamente a la administracin de un tercer

tratamiento erradicador? Evidentemente, una primera posibilidad ante el fracaso de dos tratamientos erradi-cadores es realizar cultivo y antibiograma para, en funcin de la susceptibilidad bacteri-ana, seleccionar la combinacin antibitica ms adecuada. Aunque esta opcin de tratamiento dirigido es la habitualmente recomendada, su utilidad no ha sido suficientemente confirmada en la prctica clnica. Por otra parte, pueden esgrimirse una se-rie de argumentos para no realizar cultivo antes de indicar un tercer tratamiento erradi-cador y, por el contrario, recomendar la administracin de un tratamiento emprico tras el fracaso de un segundo intento, como se resume a continuacin (27): a) en primer lu-gar, realizar cultivo implica someter al paciente a una endoscopia, con las consiguientes molestias y riesgos que ello comporta; b) el cultivo de H. pylories caro, no tanto por el coste de la propia tcnica microbiolgica como, sobre todo, por el coste de la endo-scopia que precisa para obtener biopsias de la mucosa gstrica; c) el cultivo no est disponible en todos los hospitales; d) la sensibilidad del cultivo bacteriano no es del 100% y, por tanto, la susceptibilidad antibitica no podr conocerse en todos los casos; e) como se ha mencionado previamente, el diagnstico de sensibilidad antibitica en la prctica clnica aporta informacin til sobre unos pocos antibiticos: claritromicina, metronidazol, amoxicilina y tetraciclina; adems, la resistencia frente a los dos ltimos antibiticos es excepcional (cercana al 1%), por lo que su evaluacin no parece nece-saria; f) ni an conociendo la sensibilidad bacteriana se alcanza una eficacia erradi-cadora del 100%, pues la correlacin entre sensibilidad antibitica in vitroe in vivono es perfecta; y g) por ltimo, el tratamiento emprico se basa en no repetir ningn an-tibitico, pues se sabe que cuando fracasa una combinacin que contiene claritromicina o metronidazol aparece resistencia a estos en la mayora de los casos. De este modo, la actitud en estos casos parecera clara: no reutilizar ninguno de los antibiticos frente a los que probablemente H. pylorihaya desarrollado resistencia. As, en caso de adminis-trar un tercer tratamiento emprico sin reutilizar claritromicina ni metronidazol disponemos de diversas alternativas, entra las que destacan las terapias basadas en ri-fabutina y, sobre todo, levofloxacino (27). En resumen, aunque habitualmente se ha recomendado que ante el fracaso de dos tratamientos erradicadores es preciso llevar a cabo cultivo y antibiograma para, en funcin de la susceptibilidad bacteriana, seleccionar la combinacin antibitica

ms adecuada, otra opcin igualmente vlida es el empleo de un tratamiento empri-co sin necesidad de realizar cultivo bacteriano. No obstante, puesto que la experien-cia con los frmacos utilizados en las combinaciones de tercera lnea es an muy limitada y en algunos casos se han descrito efectos adversos de cierta importancia, parece recomendable que la evaluacin de estos regmenes se lleve a cabo por gru-pos con experiencia y dedicacin a este tema. Especialmente, no se recomienda ad-ministrar pautas con rifabutina fuera de centros especializados, dado que se trata de un antibitico de uso restringido y existe un cierto riesgo de mielotoxicidad. En cualquier caso, se considera altamente recomendable que en algunos centros espe-cializados se realice cultivo rutinariamente tras el fracaso erradicador y se diseen estudios donde se administre tratamiento de rescate en funcin del antibiograma, comparando esta estrategia con la prescripcin emprica de una terapia de tercera lnea. J. M. Pajares Garca, R. Pajares-Villarroya y J. P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de La Princesa. Madrid