FARMACOLOGA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES (Primera parte)

Dra. Mara Florencia Rodrguez Mdica especialista en Endocrinologa Docente de la Tercera Ctedra de Farmacologa

INDICE
Hipoglucemiantes Orales: Introduccin 3 Insulinosensibilizadores: Biguanidas (Metformina) .7 Historia 7 Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas 7 Farmacocintica 9 Eficacia .9 Recomendaciones .9 Indicaciones .......10 Dosis ..10 Ventajas ..10 Reacciones Adversos .11 Precauciones ...11 Contraindicaciones ..11 Interacciones ...12 Insulinosecretores: Sulfonilureas .13 Historia .13 Estructura Qumica ..14 Acciones farmacolgicas y mecanismo ntimo de accin .15 Farmacocintica ....18 Eficacia ..19
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Clasificacin ..19 Indicaciones ..20 Contraindicaciones ..21 Interacciones ...21 Efectos Adversos ...22 Inhibidores de la alfa-glucosidasa: Acarbosa ....25 Introduccin ..25 Eficacia ..26 Farmacocintica ....26 Indicaciones ..26 Dosis ...27 Reacciones Adversos ..27 Precauciones ....28 Contraindicaciones 28 Bibliografa ....29

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HIPOGLUCEMIANTES ORALES
INTRODUCCION La prevalencia de Diabetes (DBT) en los adultos de los Estados Unidos de Amrica alcanza una media de 8.2% de la poblacin, y en Amrica Latina se informa una prevalencia de entre un 7 y 8% en zonas urbanas. Sin embargo, los gastos sanitarios en salud, debido a complicaciones de la DBT tanto micro como macrovasculares son muy elevados. Los estudios sobre costos demostraron que el mayor gasto de atencin en las personas con DBT se debe a las hospitalizaciones y que aumenta en funcin del desarrollo y la progresin de las complicaciones, especialmente las macrovasculares y alcanza valores mximos cuando adems, se agregan microvasculopatas. Los pacientes diabticos tienen un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones cardiovasculares y fallecer como consecuencia de ello; as, al compararlos con la poblacin no diabtica, tienen una importante reduccin de la expectativa de vida (seis a ocho aos menos). Adems, al tiempo del diagnstico de la DBT2, muchos pacientes presentan numerosos factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensin arterial, dislipidemia, tabaquismo), y muchos tienen evidencia de enfermedad aterosclertica, como parte de la entidad conocida como sndrome metablico. Por lo antedicho se deduce que puede lograrse una reduccin sustancial de la mortalidad cardiovascular logrando un control de las comorbilidades adems del control estricto de la glucemia. Las personas con DBT2 constituyen un grupo heterogneo, por lo que tanto se deben individualizar las estrategias teraputicas para lograr los objetivos del tratamiento. La DBT2 es un complejo trastorno metablico cuya etiopatogenia resulta de la coexistencia de defectos multiorgnicos. La ltima descripcin en cuanto a la fisiopatologa de la DBT2 se denomina Octeto Ominoso (figura 1), donde los ocho hechos demostrados son: 1. Resistencia a la insulina, 2. Disminucin de la secrecin de insulina,
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3. Aumento de la produccin heptica de glucosa, 4. Incremento de la liplisis, 5. Disminucin del efecto incretina, 6. Incremento de la secrecin de glucagon, 7. Incremento de la reabsorcin renal de glucosa y 8. Disfuncin de neurotransmisores. En este contexto es simple comprender que el nmero de frmacos y estrategias para el tratamiento de la DBT2 se encuentra en franca expansin, lo que obliga al equipo de salud a considerar diversos factores para la toma de decisin y la eleccin teraputica, entre ellos los ms importantes a tener en cuenta son: la intensidad de la hiperglucemia, la antigedad presunta de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y de complicaciones crnicas, el riesgo de hipoglucemia, los efectos colaterales, los costos y la posibilidad de adhesin y preferencias del paciente.

Figura 1. Octeto ominoso

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Clsicamente, el inicio del tratamiento de la DBT2 consista en una modificacin del estilo de vida (rgimen alimentario, actividad fsica, etc.), pero debido a la dificultad de lograr y mantener los valores de glucemia en rango, as como el descenso de peso, la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) y la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), consensuaron en que, se debe considerar, al momento del diagnstico de la DBT2 iniciar conjuntamente el tratamiento con cambios teraputicos en el estilo de vida y Metformina; y, en los casos en que ambas medidas no logren alcanzar las metas de buen control glucmico, puede asociarse otro antidiabtico oral, inyectable o incluso insulina. Cualquiera sea la estrategia seleccionada, se tendr que alcanzar el objetivo de glucemia medido por hemoglobina glicosilada (A1C%), dentro de un periodo de 3 a 6 meses. Los frmacos hipoglucemiantes orales disponibles en la actualidad se dividen en cuatro grupos diferentes, segn las caractersticas qumicas y farmacolgicas. (Figura 2): Insunilosensibilizadores: biguanidas (Metformina) y glitazonas. Insulinosecretores: sulfonilureas y meliglinidas(repaglinida y nateglinida) Inhibidores de la -glucosidasa: acarbosa, miglitol. Incretinas: inhibidores DPP4 y anlogos de GLP-1.

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Figura 2. Sitios de accin de las drogas hipoglucemiantes.

El objetivo de la presente clase, es la revisin de los clsicos frmacos especficos para el tratamiento de la DBT2: Metformina, Sulfonilureas, inhibidores de las alfa glucosidasas.

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INSUNILOSENSIBILIZADORES BIGUANIDAS
METFORMINA La Metformina es un antihiperglucemiante oral de la familia de las biguanidas. Dentro de esta familia de frmacos, se encuentra los agentes Fenformina, Buformina (ambas retiradas del mercado farmacutico por sus graves efectos adversos) y Metformina. Historia: En 1918, Watanabe observ el efecto hipoglucemiante de la guanida, y en 1932, Frank estudi un derivado de sta, denominado sintalina A, con importante toxicidad heptica y renal. Fue Unger, en 1956 quien rescat este grupo de frmacos haciendo una importante investigacin experimental y clnica. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas: La Metformina es un agente antihiperglucemiante, pero no hipoglucemiante, por lo que no produce hipoglucemias, sino que reduce la hiperglucemia basal y postprandial del paciente diabtico. No afecta a la secrecin pancretica pero no es activa en ausencia de insulina. Entre las acciones que produce destacan las siguientes (que se hallan resumidas en la Figura 3): Aumento de la captacin perifrica de la glucosa por aumento de la expresin de los GLUT-4 Aumento del metabolismo de la glucosa: gluclisis anaerbica y glocogenognesis Reduccin de la gluconeognesis y glucogenolisis heptica Reduccin de la absorcin intestinal de la glucosa (la repercusin de este efecto es escasa en seres humanos) Aumento de la expresin de GLP-1 Mejora el perfil dislipidmico de los diabticos: puede reducir los triglicridos, las lipoprotenas de muy baja densidad, y el colesterol ligado a las protenas de baja
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densidad (VLDL y LDL), y a veces incrementa el colesterol ligado a protenas de alta densidad (HDL) Puede mejorar el estado fibrinoltico y reducir el la agregacin plaquetaria (que puede deberse al aumento de los valores de activador tisular del plasmingeno y a la reduccin de los del antgeno de este activador y el PAI-1) En el hepatocito la Metformina activa una proteinquinasa dependiente de AMP lo que reduce la actividad de la acetilcolina carboxilasa; induce la oxidacin de cidos grasos y suprime la expresin de enzimas lipognicas. En el msculo, activa la AMPk, y aumenta la captacin de glucosa, un efecto que es aditivo al de la insulina; esto suprime la expresin del ARNm del factor de transcripcin SREBP-1 que es uno de los variados factores implicados en la patogenia de la resistencia a la insulina. Se ha comprobado en adipocitos y en clulas musculares, que la Metformina, aumenta la traslocacin de trasportadores GLUT-4, desde la membrana microsmica a la membrana plasmtica, y bloquea la regulacin negativa de estos transportadores, que se observa cuando la insulina acta de manera crnica.

Figura 3. Acciones de la Metformina.

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Como beneficio adicional, la Metformina reduce el sobrepeso del diabtico obeso debido a que disminuye los niveles altos de insulina y disminuye la sensacin de hambre Farmacocintica La Metformina se administra por va oral, se absorbe bien en el intestino delgado, no se fija a las protenas plasmticas y no sufre biotransformacin. Su V es de 1.3 - 4.5 horas y se elimina casi por completo por orina en forma activa (se elimina el 90% de una dosis oral en 12hs). Por su corta vida media debe administrarse 2 a 3 veces por da a no ser que se utilicen preparados de accin prolongada. Eficacia La Metformina reduce la A1C entre un 1.5 % y un 2 % (aunque depende del valor inicial de la A1c). Disminuye los niveles circulantes de insulina. Por su mecanismo de accin no genera hipoglucemia, ni aumento de peso. Reduce los niveles circulantes de cidos grasos libres y de triglicridos. Se ha demostrado que la Metformina reduce la incidencia de eventos macrovasculares en pacientes con DBT2. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) se demostr que la Metformina baj un 36% la mortalidad y un 39% el infarto de miocardio en personas con DBT2 y sobrepeso. Recomendaciones: 1) Se debera iniciar con Metformina junto a los cambios del estilo de vida, particularmente en los casos en que se comprueba una prolongada evolucin o un compromiso moderado del estado metablico y/o clnico. 2) Se podra comenzar luego de que no se logren las metas de control de glucemia, con el plan de alimentacin, el ejercicio y la prdida de peso, particularmente en casos de leve compromiso clnico y/o metablico.

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3) Se utilizar como monodroga o en combinacin con Sulfonilureas, incretinas (anlogos y agonistas de GLP1), incretinas inhibidoras de DPP-4, meglitinidas, tiazolidinedionas, inhibidores de alfa glucosidasa, insulina y anlogos de insulina. Indicaciones DBT no insulinodependiente, en especial del obeso que no responde a la dieta ni al ejercicio fsico. DBT insulinodependiente, asociada a insulinoterapia. Complementacin de la insulinorresistencia. Fracasos primarios o secundarios de las sulfonilureas. Dosis Se recomienda comenzar con una dosis baja (500/850 mg) 1 2 veces por da con las comidas principales (almuerzo y/o cena). Despus de 57 das, si no hay sntomas gastrointestinales, se aumenta a 850 1000 mg despus del almuerzo y la cena. Si aparecen efectos gastrointestinales, se regresa a la dosis anterior y se aumenta nuevamente luego de unos das o se cambia a la forma XR (de liberacin prolongada) que se ofrece en concentraciones de 500, 750 y 1000 mg. La dosis mxima efectiva es de 2000 mg. Existe solo un aumento ligero de la eficacia con una dosis de 2500 mg diarios. La Metformina en la DBT2, puede administrarse con otros antidiabticos orales o con insulina; incluso se ha comprobado un mejor control de la glucemia en la DBT1 cuya respuesta a la insulina sea inestable o con muestras de resistencia. Pero dada la posibilidad de cetoacidosis diabtica en pacientes con diagnstico de DBT 1 la adicin de Metformina a su rgimen insulnico se ha de realizar con sumo cuidado y en general no es necesaria. Ventajas La Metformina aventaja a las sulfonilureas al no producir hipoglucemia y por sus efectos beneficiosos en las hiperlipemias. Se ha observado tambin que disminuye ligeramente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina. Reduce de manera modesta la presin arterial y puede mejorar algunos
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signos de hiperandrogenismo, esta ltima caracterstica hace que se utilice en el sndrome de ovario poliqustico en el que a veces facilita la fertilidad. Reacciones Adversas Las ms frecuentes reacciones adversas son las gastrointestinales como la anorexia, nuseas, molestias intestinales y diarrea que aparecen en el 5-20% de los pacientes, durante los primeros das de tratamiento, de carcter leve y que en general no obligan a la interrupcin del mismo. Estos efectos secundarios suelen minimizarse tomando la medicacin durante o despus de las comidas principales. La ms grave aunque infrecuente es la acidosis lctica: la reduccin de la gluconeognesis a partir de la alanina, el piruvato y el lactato puede facilitar la acumulacin de cido lctico. La acidosis lctica puede ser letal, pero solo aparece si se dan dosis txicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardaca, enfermedad heptica, o el alcoholismo; es decir situaciones en las que la anoxia tisular o la alteracin del metabolismo celular favorece la produccin de lactato. Por lo tanto no se debe usar en situaciones como cetoacidosis diabtica, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dieta reductoras de peso y shock. El tratamiento requiere infusin de bicarbonato, insulina, lquidos y potasio. La acidosis lctica, alcanza una mortalidad de hasta el 50 %, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/ao. Ocasionalmente se pueden presentar gusto metlico, debilidad, laxitud, urticaria. Raramente pueden presentarse anemia megaloblstica (debido a absorcin reducida de Vitamina B12). Precauciones: Estados hipermetablicos (infeccin, trauma, fiebre) puede requerirse insulina.

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Contraindicaciones:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Acidosis, incluyendo cetoacidosis diabtica y acidosis metablica. Condiciones asociadas a hipoxemia, deshidratacin o sepsis. Insuficiencia cardaca congestiva. Pacientes mayores a 80 aos. Ingesta de alcohol: porque puede provocar toxicidad heptica aguda Hipersensibilidad a la Metformina. Enfermedad heptica. Si bien la Metformina no tiene metabolizacin heptica, puede aumentar la concentracin plasmtica de cido lctico. Infarto de miocardio. Insuficiencia renal: creatinina plasmtica >1.5 mg/dl en hombres o >1.4 mg/dl en mujeres. (Aunque hay estudios que sugieren que la Metformina podra ser segura cuando el clearence de creatinina es mayor a 30ml/min)

8. 9.

10. Shock

Contraindicaciones transitorias:

Administracin intravenosa de agentes de contraste radiogrficos. Ciruga programada de mediana/alta complejidad.

Interacciones Su efecto es disminuidos por diurticos tiazdicos, rifampicina, corticoides, hormonas tiroideas, estrgenos y anticonceptivos orales. Aumentan su concentracin la furosemida y cimetidina, con sta ltima se produce una competencia en la excrecin renal, por lo que aumenta la concentracin de Metformina y debe ajustarse la dosis. En cuanto a la ingesta de alcohol se observa un aumento en el efecto hiperlactacidmico por lo cual debe evitarse la administracin conjunta.

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INSULINOSECRETORES
SULFONILUREAS Historia En el ao 1930, Ruiz CL, Silvia L.L. y Livenson LL presentaron, en la Sociedad Argentina de Biologa, su experiencia respecto de la accin hipoglucemiante de algunos cuerpos sintticos sulfurados. Doce aos despus, Jambon y colaboradores observaron accidentalmente una hipoglucemia producida por sulfonamidas en un paciente con fiebre tifoidea; este fue el punto de partida de los clsicos estudios de Loubatire con la primera droga hipoglucemiante de este grupo, el paraaminobencenesulfonamidoisopropilitiodiazol (RP 2254). Este autor demostr la falta de actividad farmacolgica de esta droga en animales despancreatizados, lo que indujo a sugerir como hiptesis que el compuesto ejerce la accin estimulando la secrecin de insulina. En 1957, Houssay estudi en la DBT experimental con pancreatectoma subtotal la accin de compuestos sulfurados sobre el metabolismo hidrocarbonado y, posteriormente, en 1964, Franke y Fuchs estudiaron otro frmaco, la carbutamida, observando sntomas de hipoglucemias comprobadas por determinaciones de glucemia. Estos descubrimientos permitieron desarrollar una serie de compuestos con una estructura bsica (sulfonilureas) que incluye la tolbutamida, la clorpropamida y la acetohexamida (primera generacin). En 1966, investigadores alemanes desarrollaron un nuevo grupo de frmacos con estructura qumica similar, pero que se diferencia por su mayor actividad farmacolgica, lo que permite utilizarlos en dosis mucho menores (segunda generacin). En este grupo se encuentran la glibenclamida, la glipizida, y la glicazida, existe adems uno nuevo perteneciente a la tercera generacin: glimepirida.

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Estructura Qumica Las sulfonilureas son derivados de las sulfamidas, en las cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencnico y en el grupo urea han originado compuestos cuyas potencias y propiedades farmacocinticas difieren notablemente. El ncleo es el sulfoniluredo y R y R son diferentes radicales que determinan la intensidad de la actividad farmacolgica, las vas metablicas y los efectos colaterales:

Sulfoniluredo (ncleo activo) Las estructuras qumicas de las sulfaminas se presentan en el cuadro 1

Cuadro 1. Estructura qumica de las sulfonilureas.

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Acciones farmacolgicas y mecanismo ntimo de accin El mecanismo de accin de estas drogas comprende efectos pancreticos y extrapancreticos. As es preciso distinguir entre la accin a corto y a largo plazo. En 1946, Laboutire demostr que las drogas del grupo de las sulfonilureas producan hipoglucemias al ser administradas a animales de experimentacin por accin directa sobre el pncreas endocrino. Estudios posteriores demostraron que el mecanismo ntimo de accin es mltiple y complejo, ya que existen acciones pancreticas y extrapancreticas.
1.

Las acciones pancreticas, o a corto plazo, comprenden el estmulo de la secrecin de insulina preformada por la clula del pncreas y, probablemente, ejerzan una accin betacitotrfica, es decir, favoreceran la regeneracin de la clula . El mecanismo ntimo del estmulo insulinosecretor estudiado por Laboutire, Renold, Grodsky, Luft, Basabe, Gagliardino y colaboradores, entre otros, es complejo. El mecanismo ntimo de la accin pancretica se inicia en la fijacin del frmaco a las membranas celulares superficiales donde se demostr que existen receptores a las sulfonilureas (SUR) o sustancias similares que actuaran como receptores. Actan con gran afinidad sobre los sitios de unin del dominio transmembrana en la subunidad SUR1 de los canales de K+ dependientes de ATP. Tras la unin con las sulfonilureas, se remeda la accin del ATP lo que resulta en la inhibicin de la corriente de K, reduciendo el eflujo del ion hacia el medio extracelular. Con la disminucin del potencial elctrico intracelular se abren canales de calcio tipo L permitiendo la entrada de este ion que, al fijarse a la calmodulina, permite la contraccin de los microtbulos, y ello determina la secrecin de insulina almacenada en los grnulos. (Figura 4) Esta accin liberadora es potenciada por otros estmulos como la propia glucosa. Las sulfonilureas no incrementan la sntesis de insulina, y su efecto sobre la liberacin de la hormona es agudo, aunque muchos autores defienden que los efectos extrapancreticos se producen con el tratamiento crnico con sulfonilureas. Se ha demostrado que estas drogas se internalizan en la clula .
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Figura 4. Mecanismos de accin simplificado de las sulfonilureas Los canales KATP, junto con las protenas reguladoras SUR, aparecen, no solo en el pncreas, sino tambin en miocitos esquelticos y cardacos (SUR2A), en las clulas de fibra lisa vasculares y no vasculares (SUR2B), etc.; la glimepirida se une a otras molculas (SURX). La consecuencia inmediata es la disminucin de los niveles plasmticos de glucosa, por lo tanto se logra la disminucin de la glucotoxicidad a la que se ve sometida el pncreas, as como la mejora de los sntomas agudos de la DBT. El descenso de la glucemia es proporcional a la potencia, variable de un frmaco a otro, y a la concentracin plasmtica del frmaco, lo que puede ocasionar hipoglucemias. A nivel perifrico, Olefsky y Reaven demostraron que la unin de la insulina a monocitos de diabticos no insulinodependientes est disminuida. Al tratarlos con clorpropamida, mejora el binding, y al suspender la medicacin disminuye esta capacidad de unin de la insulina a su receptor. Este efecto se ha comprobado no

2.

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solamente con la clorpropamida, sino tambin con la glibenclamida, glipizida y glicazida. En diversos trabajos se ha sealado que el efecto agudo de estos frmacos es a nivel de la clula , disminuyendo la glucemia y aumentando la insulinemia, pero posteriormente, en el tratamiento crnico, el rea de insulina vuelve a valores casi normales y la glucemia sigue descendiendo, lo que significa que existe un efecto extrapancretico. El mecanismo ntimo de este efecto extrapancretico sera a nivel heptico mediante la disminucin de la salida de glucosa y el aumento del consumo de glucosa a nivel perifrico. Mediante el uso de glicazida, Wajchenberg y col obtuvieron una franca disminucin de la salida de glucemia desde el hgado. El aumento del consumo perifrico de insulina se lograra por varios mecanismos. Los efectos extrapancreticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos; aumentan el efecto de la insulina y el nmero de transportadores para dicha hormona; producen inhibicin de la gluconeognesis heptica y aumento del consumo de glucosa a nivel perifrico. Las sulfonilureas estimularan la apertura de los canales de calcio favoreciendo la traslocacin de este ion. Al mismo tiempo, aumentaran la actividad tirosino-quinasa de la cadena del receptor de insulina y la velocidad de traslocacin del transportador de glucosa en msculo y tejido adiposo (GLUT4). Tambin se plantea un efecto post-receptor, con lo que aumenta la utilizacin perifrica de la glucosa. La glimepirida es probablemente la ms activa en msculo y tejido adiposo. En pacientes que, por evolucin de la enfermedad, presentan disminucin de la capacidad de secrecin de insulina, aparece un fallo secundario a las sulfonilureas. El factor que ms predispone a dicha falla es la incapacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia de la obesidad.

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Farmacocintica Absorcin Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por va oral. La absorcin de todas, excepto glimepirida se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de accin corta, la administracin de la droga 30 minutos antes de las comidas. Generalmente se administran antes del almuerzo y cena y, si es necesario, una tercera dosis que se agrega antes del desayuno. Solamente la clorpropamida y la glimepirida se pueden dar en una sola toma matinal. Se prefiere administrar los dems tipos de frmacos antes de las comidas principales para evitar hiperglucemias posprandiales intensas y las hipoglucemias durante la maana si los hipoglucemiantes de accin rpida se administran antes del desayuno. Metabolismo y eliminacin Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a protenas plasmticas, principalmente la albmina. El metabolismo es fundamentalmente heptico, excepto la cloropropamida que s metaboliza escasamente; la excrecin es fundamentalmente renal. Existen diferencias en la farmacocintica de las drogas de este grupo. La clorpropamida se metaboliza menos de 1%, por lo que circula unida fuertemente a las protenas de las que se libera lentamente para ejercer su accin y, posteriormente, eliminarse por orina en un 20%. Las drogas de la segunda generacin se comportan en forma variable, la glibenclamida se metaboliza en el hgado, donde se generan tres metabolitos (M1-M2M3) de los cuales M1 tiene accin sobre la glucemia pero como se forma en escasa en escasa cantidad, no tiene repercusin clnica. La glipizida forma en su degradacin metabolitos sin actividad hipoglucemiante, por lo que constituye el frmaco de eleccin en caso de insuficiencia renal crnica (clearance de creatinina entre 30-50 mL/min). La glicazida se metaboliza en el hgado y sus metabolitos no tienen accin hipoglucemiante.

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El conocimiento de la farmacocintica de estas drogas permite elegir el medicamento ms adecuado en situaciones patolgicas especiales, como en la DBT con insuficiencia renal crnica. En esta situacin, se puede utilizar glipizida en las dosis teraputicas habituales, glibenclamida con precaucin y en dosis mnimas porque se demostr prolongacin de la vida media y clorpropamida, tambin en dosis mnima por su escasa metabolizacin y por la actividad hipoglucemiante de algunos de sus metabolitos. La rapidez de absorcin, su metabolismo, la actividad farmacolgica de los metabolitos y la eliminacin renal, determinan la vida media y la duracin de la actividad teraputica. En la tabla 1 se resumen las caractersticas farmacolgicas de las diferentes drogas de la familia de las sulfonilureas. Eficacia El descenso de la A1C inducido por diferentes drogas est condicionado por su nivel inicial, en consecuencia el correspondiente a las sulfonilureas tiene un amplio rango (0.9 a 2.5%) con una media de 1.5 %. Empleadas en monoterapia, la disminucin de la glucemia es relativamente rpida en comparacin con otros frmacos y, como acontece con otras drogas, su eficacia tiende a reducirse con el tiempo de tratamiento. En cuanto al efecto sobre la masa y funcin de las clulas beta, no hay evidencia de que aceleren el deterioro progresivo de dichas clulas. Sin embargo en algunos ensayos clnicos se ha observado que algunas sulfonilureas incrementan el cociente proinsulina/insulina, que es un marcador de exigencia funcional (estrs) de las clulas beta. Clasificacin: Considerando la vida media y duracin de la actividad teraputica, las sulfonilureas se pueden dividir en: Accin rpida: glipizida Accin intermedia: glibenclamida, glicazida. Accin prolongada: clorpropamida, glimepirida.
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Droga Dosis (mg) Dosis (mg) Presentacin (comprimidos) N de tomas /da Duracin accin (hs)

CLORPROPAMIDA 125-250

GLIBENCLAMIDA 2.5-10 20 5 1-2 12 64-90 99 heptica repercusin clnica), inactivos dos

GLIPIZIDA GLICAZIDA 2.5-15 20 2.5-5 1-2 8-12 95 98 heptica inactivos 80-160 240 80 1-2 12 80 85-99 heptica Siete inactivos

GLIMEPIRIDA 4-8 12 4-8 1 24 100 99 Heptica Uno activo

mxima 500 250 1

de 60

Biodisponibilidad >90 (%) Unin protenas (%) Metabolismo metabolitos renal solo el 1% a 60-90

Actividad de los Se

metaboliza Uno activo (sin Tres

T1/2

de

33

4-8

10

12

eliminacin (hs)

Tabla I. dosis, presentacin y farmacocintica de las sulfonilureas.

Indicaciones Se indican cuando las metas de tratamiento no se alcanzan empleando cambios de estilo de vida como monoterapia o asociados a Metformina. Esto puede ocurrir temprana o tardamente en la evolucin de la enfermedad.

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Contraindicaciones Las contraindicaciones absolutas son la DBT infantojuvenil y la acidosis y/o coma diabtico mientras que las relativas son las infecciones graves, ciruga mayor, adelgazamiento, DBT secundaria a pancreatopata y embarazo. Interacciones La interaccin entre las distintas drogas que pude recibir un paciente diabtico ha adquirido en los ltimos aos importancia en la teraputica antidiabtica debido a que en muchas oportunidades estos son medicados simultneamente con varias drogas en relacin con distintas patologas. Por lo tanto, se desprende el inters de conocer los medicamentos que pueden potenciar o inhibir el efecto de las sulfonilureas. Interacciones farmacocinticas: Debido a su alta unin a protenas pueden ser desplazadas por dosis altas de salicilatos, sulfamidas, pirazolidindionas y clofibrato; producen una elevacin pasajera de las sulfonilureas, por lo que su repercusin clnica es tambin corta. Ms repercusin tiene la inhibicin de la biotransformacin por parte del los antimicticos azlicos y otros inhibidores del CYP450, lo que provoca un aumento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igual repercusin tiene la inhibicin de la secrecin renal, que puede ser producida por salicilatos, probenecida y pirazolidindionas. La induccin enzimtica reducir la actividad hipoglucemiante; esto ocurre con la rifampicina, fenobarbital, y el alcohol cuando se ingieren en grandes cantidades y de forma crnica. Interacciones farmacodinmicas: Algunos frmacos que actan en distintos aspectos de la regulacin de la glucemia. As las tiazidas, furosemida, diasxido, inhiben la liberacin de insulina; y otros como glucocorticoides y anticonceptivos aumentan la gluconeognesis; por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. En cambio la accin hipoglucemiante puede ser
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incrementada por los salicilatos que aumentan la secrecin de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la gluclisis; y por los betabloqueantes, que reducen la gluconeognesis y suprimen la respuesta adrenrgica a la hipoglucemia. Por ltimo, la ingestin aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia por inhibir la gluconeognesis. A continuacin se detallan los frmacos que pueden aumentar o disminuir la respuesta hipoglucemiante. Frmacos que aumentan la respuesta a sulfamidas hipoglucemiantes Alcohol Cumarnicas Inhibidores de la monoaminooxidasa Betabloqueantes Sulfonamidas antibacterianas Salicilatos y derivados Fibratos Frmacos que disminuyen la respuesta a las sulfonamidas hipoglucemiantes: Corticoides Diurticos tiazdicos o furosemida Estrgenos Anticonceptivos hormonales Hormonas tiroideas Antihipertensivos: antagonistas clcicos, prazosin Clorpromazina Acido nicotnico Isoniacida Inmunosupresores: ciclofosfamida-asparaginasa Efectos Adversos Los efectos secundarios con las sulfodrogas se presentan entre el 1-6% de los casos. Analizaremos a continuacin cada uno de ellos:
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1. Hipoglucemias: se observan en el 6% de los pacientes y, en algunos casos, se puede alcanzar el estado de coma. En diabticos con coma hipoglucmico por sulfonilureas, Rull hall un 7% de comas de corta duracin, 6% prolongados y 16% de comas intermitentes. Para evitar este efecto secundario se debe conocer el metabolismo de estas drogas, su comportamiento en la insuficiencia renal y adecuar la dosis y la alimentacin. Se describe una mortalidad del 10% por hipoglucemias, considerndose el efecto adverso ms grave. Se presenta ms frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o heptica y en pacientes bajo tratamiento con clorpropamida o glibenclamida (ms que con las sulfonilureas de segunda generacin). Este efecto tambin puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis o ejercicios intensos. 2. Aumento del peso corporal: aproximadamente 2 kg al inicio del tratamiento. 3. Reacciones cutneas: se pueden presentar exantemas (papuloso, urticariano), eritema nudoso, fotosensibilizacin, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson y erupcin liquenoide en la boca. Puchulu describe un sndrome de intolerancia caracterizado al comienzo por fiebre, astenia, poliadenopatas y exantema eruptivo. En algunas ocasiones puede confundirse con una enfermedad eruptiva. 4. Manifestaciones gastrointestinales: algunos pacientes pueden presentar nuseas, vmitos y, eventualmente, diarreas. Estas, junto con las reacciones cutneas, son los efectos colaterales ms frecuentes. Ms frecuentes con la sulfonilureas de primera generacin. 5. Intolerancia al alcohol (efecto disulfirmico): se observa con la clorpropamida y se caracteriza por un rpido enrojecimiento facial despus de la ingesta de alcohol, sensacin de calor y, en ocasiones, cefaleas, disnea, taquicardia, vrtigo, nuseas y congestin conjuntival. Esta sintomatologa dura desde pocos minutos hasta una hora. Se supone que se genera por una acumulacin de acetaldehdo y por mayor sensibilidad a la accin de encefalinas endgenas. 6. Hiponatremia: diversos autores observaron en personas susceptibles que junto con la ingestin abundante de lquidos, la clorpropamida puede tener una accin similar a la
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hormona antidiurtica, provocando retencin de agua y signos de intoxicacin acuosa. Esto fue confirmado por los resultados teraputicos obtenidos con clorpropamida en la DBT inspida. Efectos txicos Las reacciones txicas son alteraciones funcionales u orgnicas en relacin a una dosis excesiva o prolongada, pero, adems, pueden ser la expresin de una idiosincrasia individual. Estas reacciones no desparecen al suprimir el frmaco y se necesita de un tratamiento especial. Sus efectos comprenden: 1. Alteraciones hepticas: la lesin heptica fue descrita con clorpropramida en dosis altas (1g/d), aunque, en el ser humano, en general, el mecanismo de estas alteraciones es por hipersensibilidad. El cuadro clnico es una ictericia transitoria producida por una colestasis intraheptica. Relchel, citados por Prez, observ nueve casos de ictericia entre 1819 diabticos tratados con clorpropramida. Tambin se describen casos similares con tolbutamida. Por el contrario, Landa y colaboradores no hallaron ninguna lesin heptica en pacientes tratados con glibenclamida. 2. Alteraciones hematolgicas: estas alteraciones son raras, aunque se han descrito anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis. 3. Toxicidad cardiovascular: se adjudic a la tolbutamida en el estudio UGDP (University Group Diabetes Program). Se sugiri que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbimortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio, pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbimortalidad cardiovascular. Pero dicha evidencia sirvi al menos para insistir en la necesidad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabtico y de utilizar la dieta y el ejercicio como mtodos imprescindibles de la teraputica.

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INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA
ACARBOSA Introduccin Para que los carobohidratos se absorban, en el tubo intestinal deben ser hidrolizados en monohidratos. As, los polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos mediante la hidrlisis producida por las alfa-glucosidasas glucoamilasa, sacarasa, maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficie luminal de las microvellosidades intestinales. Su mxima concentracin se encuentra en el tercio superior del duodeno. La inhibicin de las alfa-glucosidasas reduce la formacin de monosacridos, y consiguientemente disminuye la disponibilidad de la glucosa u otras hexosas para absorberse. Se conocen varios inhibidores de estas enzimas, la utilizada en Argentina es la Acarbosa. Dicha droga es un pseudotetrasacrido de origen bacteriano (Actynoplanes) que consta de dos unidades de glucosa unidas a un complejo o componente I formado por un ciclohexitol y un aminoazcar (Figura 5) que es la parte activa de la molcula (Acarviosina). Compite con otros oligosacridos en su unin a varias alfa-glucosidasas. Tambin inhibe a la alfa-amilasa pancretica.

Figura 5. Estructura qumica de la Acarbosa

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La accin inhibitoria enlentece la digestin de disacridos e hidratos de carbono ms complejos, por lo que la elevacin postprandial de la glucemia es menor y ms tarda. En paciente con DBT 2, que suelen carecer de la primera fase secretora de la insulina y presentan un retraso en la segunda fase, disminuye la hiperglucemia postprandial alrededor del 20%, y la reduccin de la insulina y los triglicridos es menos constante que lo observado en pacientes no diabticos. Eficacia Disminuyen los valores de A1c en un 0.5-0,8%. En cuanto a su efecto sobre la masa y funcin de las clulas beta, no existe evidencia de que modifiquen el deterioro progresivo de dichas clulas. Farmacocintica Luego de la administracin oral el efecto de Acarbosa est prcticamente limitado al intestino delgado. La biodisponibilidad sistmica de Acarbosa por va oral es slo de 0,6 %, pero es metabolizada por las enzimas digestivas, y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por el rin y por las heces. Bien ella o sus metabolitos, pueden ser responsables de los problemas hepticos que a veces ocasiona. Indicaciones La Acarbosa est indicada en pacientes con DBT 2 como tratamiento coadyuvante en combinacin con las medidas higinico dietticas en quienes la dieta no es suficiente para controlar la hiperglucemia. Se ha demostrado que un significativo nmero de pacientes con tolerancia deteriorada a la glucosa, tratados con Acarbosa, regresan a tolerancia normal y que algunos de estos pacientes no progresan a DBT. Pueden utilizarse conjuntamente con Sulfonilureas, Metformina e Insulina.

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Dosis Se aconseja iniciar el tratamiento con Acarbosa a una dosis de 25mg junto con el primer bocado de cada una de las tres principales comidas, para pasar a 50mg y, si es necesario, a 100, 200 300mg en cada toma de forma escalonada. Es importante que la dieta sea rica en hidratos de carbono complejos y pobre en disacridos; la falta de observancia de esta recomendacin se acompaa de mayor frecuencia de molestias gastrointestinales. La adicin de Acarbosa al tratamiento puede requerir la reduccin de la dosis de Insulina o de Sulfonilureas, para evitar las hipoglucemias. Reacciones Adversas Cerca del 60%, son de carcter gastrointestinal, en formas de flatulencia, distensin abdominal, diarrea y borborigmos, provocadas por la fermentacin de los hidratos de carbono no absorbidos. Estos sntomas suelen mejorar al avanzar el tratamiento, por lo que se recomienda empezar con dosis bajas y reducir la ingesta de disacridos. Por si misma no parecer producir hipoglucemias, pero stas pueden aparecer cuando se asocia el tratamiento con Acarbosa a Sulfonilureas o Insulina; en tal caso como es lgico debe administrarse glucosa porque los azcares ms complejos no seran absorbidos. Puesto que llega mayor cantidad de hidratos de carbono al colon, existe mayor produccin colnica de cidos grasos de cadena corta (acetato, butirato, propionato), pudiendo aumentar sus concentraciones plasmticas. Cerca de 4% de los pacientes pueden mostrar elevacin de transaminasas hepticas, por lo que debe evitarse en caso de insuficiencia heptica, as como en presencia de reseccin intestinal o de enfermedad inflamatoria intestinal. En Japn se han descrito casos aislados de hepatitis fulminante de evolucin mortal. No est clara su relacin con la Acarbosa.

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Otros efectos adversos descriptos son: trastornos hemolinfticos, trombocitopenia, trastornos del sistema inmunitario, reacciones de hipersensibilidad aguda, reaccin alrgica (eritema, exantema, urticaria), trastornos vasculares, edema.

Precauciones:

Presencia de enzimas hepticas elevadas. Situaciones de stress que puedan requerir el uso de insulina (Ej.: infeccin, cirugas, trauma).

Contraindicaciones:

Cetoacidosis diabtica. Enfermedad inflamatoria intestinal. Hipersensibilidad al Acarbosa. Cirrosis. Patologas que puedan agravarse por el incremento de la produccin de gas intestinal. Ulceraciones colnicas. Suboclusin intestinal o factores predisponentes para obstruccin intestinal. Patologa digestiva que interfiera con la absorcin o digestin. Embarazo o lactancia. Pacientes menores de 18 aos.

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