INSTITUTO CAJAL

LABORATORIOS DE NEUROPATOLOGA Y QUMICA

CONTRIBUCIN A LA ETIOLOGA Y PATOGENIA DEL LATIRISMO EXPERIMENTAL EN RATONES BLANCOS MEDIANTE LA INGESTION EXCLUSIVA DE HARINA DE ALMORTAS (LATHYRUS SATIVUS) Y DIETAS EN BLANCO, MIXTA Y AJUSTADAS TOTAL Y PARCIALMENTE. DISCUSIN DE LOS FACTORES CARENCIAL Y NUROTOXICO DESDE EL PUNTO DE VISTA CLNICO E HISTOPATOLOGICO

LOPEZ AYDILLO.. N. R.
v

A. TOLEDANO JIMNEZ-CASTELLANOS (f)

PRIMERA PARTE En nuestra nota previa (1), se haca hincapi sobre las incgnitas primarias de si el latirismo era originado por una sustancia txica, por un cuadro carencial o por sustancias inhibidoras existentes en la harina de almortas. llegndose a las conclusiones de: inhibicin del crecimiento; ligera y marcada epilacin ambas reversibles; supervivencia del 6,6 por ICO; tiempo de sta de 77,2 das y dosis letal sin llegar a 100, encontrndose en.sus elementos nerviosos (neuronas, astrocitos y clulas adventiciales de la pared de los vasos del cerebro) una reaccin primaria de defensa que, al prolongarse, presenta un cuadro de licuacin (necrosis), con una predileccin topstica del agente causal (fascia dentata y rea 18 (peristriata)). * A la vista de los resultados obtenidos, principalmente por la marcada epilacin (valor 2 de la escala de Wilson), en dos ratones a los treinta y cinco das de dieta con harina de almortas, que fue espectacular y reversible, as como con los datos semejantes obtenidos en dietas de deplecin de grasas en ratones, nos han inducido a embocar, de las tres variantes sealadas previo el estudio qumico-analtico de la harina de almortas empleada, el estudio con dietas ajustadas de dicha harina.

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158

Lpez-Ai/dillo, N. R. i/ A. Toledano Jimnez-Castellanos

Contribucin a la etiologa i/ patogenia del latirismo... Fracciones -nitrogenadas: 1. Fraccin soluble en el 10 % de'cloruro sdico ... 6,88 2. Fracciones globulinas 12,42 3. Fracciones solubles en alcohol de 70 % ..: . 1,31 4. Fraccin residual ". 6,29 % % % %

159

MATERIAL Y MTODOS.

Los ratones blancos, los controles de peso, el ndice de supervivencia prolongada con su error standard, las reacciones de pelo y dosis letal, han sido efectuadas con las mismas tecnologas que en nuestra nota previa, pasando los datos necesarios para precisar el estudio con dietas ajustadas total o parcialmente, que calculamos son: 1) estudio qumico-analtico de la harina de almortas (Lathyrus sativus) en ensayo; 2) determinacin del coeficiente de digestibilidad de protenas y grasas; 3) determinacin del coeficiente de eficacia de crecimiento (C.E.C.): 4) necesidades de sustancias en el ratn; 5) clculo de la dieta, y 6) dietas. 1. Estudio qumico-analtico de la harina de almortas (Lathyrus sativus).

Aminocidos esenciales. Los prtidos totales son separados y purificados por el mtodo de -Lugg y Martin (3), (4), siendo los hidrolizados alcalinos obtenidos empleados para el estudio cuantitativo de los aminocidos, por mtodos cromatogrficos.
Aminocidos Histisina Arginina Lisina Fenilalanina Tiroxina Triptofano Metionina Cistina y cisteina Leucina Isoleucina Valina Treonina Serina Prolina Lipidos. ndice de iodo (Rosemund-Kuhhenm) ndice de saponificacin (Kottstafer) ndice ndice ndice ndice ndice Poder ndice de Hener de Reichert-Meissel de acetilo de residuo insaponificable acidez expresado en oleico rotatorio de refraccin (refractmetro Abbe) 97 170 83,o0 1-989 30,85 % 16,15% 21,80% 0o 1,4762 (20 C.) 4.0 3,2 1,6 7.7 6,1 1,1 0,6 1,0 7,0 1.9 6, 3,2 4,3 5,9 Mtodos Block y Bolling- (5). Block y Bolling (5). Block y Bolling (5). Kuhn y Desnuelle (6). Block y Bolling (5). Block y Bolling (5). McCarthy y Sullivan (7). Block y Bolling (5). Fromageot y Heitz. (8). Fromageot y Heitz (8). Fromageot y Heitz (8). Shinn y Nicolet (9). Shinn y Nicolet (9). Miller (10).

El estudio qumico-analtico de esta harina, del trmino municipal de Consuegra (Toledo), arroja los siguientes resultados:
Composicin Humedad global. 11.22% (por prdida de peso en estufa a 105". hasta peso constante).

Sobre sustancia seca: Prtidos 23.50% (por N X 5,7. donde el nitrgeno se ha determinado por el mtodo de Kjeldah y el factor corresponde a una protena vegetal). 1,20 % (por extraccin en aparato de Soxlet con ter sulfrico). 2,97 % (por calcinacin a 5 0 0 C ) . 6,62% (por el mtodo de Scharrer y Krschner (2)). 54,18 % (por diferencia). 364,10.

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Lipidos Cenizas Celulosa Glcidos Cal./100 gr Prtidos. Determinaciones

generales:

Nitrgeno total (Kjeldah), 4,12 %. Nitrgeno (van Slyke), 1,48 %.

10 Cenizas.

Lpez-Aydillo,

N. R. t/ A. Toledano

Jimnez-Castellanos

Contribucin a la etiologa i/ patogenia del latirismo...

161

La composicin centesimal en las cenizas es: Insoluble FeL,O3 + ALO.., Sulfatas P.-.OK2O CaO MgO .' MaCl 8.40 3.07 '10.44 13,43 30.46 21.92 5.12 5.28

_2. 'Determinacin del coeficiente de digestibilidad de protenas y

grasa. Su consiste do/da, ces, los V " . '

determinacin se realiza siguiendo la tcnica de Mitchell que en determinar por anlisis los principios inmediatos ingeridescontar el alimento no consumido y determinar, en las heprincipios inmediatos no absorbido/da.

Los valores encontrados para las protenas y grasa, estn expresados en las siguientes relaciones r Media de 10 ratones por da: Gr. Dieta consumida 3,01 Dieta eliminada en heces 0,33 Coeficiente de digestibilidad aparente de la sustancia seca 88,72 Grasa consumida 0,12 Grasa eliminada en heces 0,012 Coeficiente de digestibilidad aparente de la grasa ... 90,11 Proteinas consumidas 0,30 Protenas eliminadas en heces 0,09 Coeficiente de digestibilidad aparente de las protenas. 74,87 Los valores encontrados para las ratas con harina de almortas son de 83,22 a 95,88, para el coeficiente de digestibilidad aparente de la grasa y de 65,25 a 82,05, para el correspondiente de digestibilidad aparente de la protena, valores en los que estn los. encontrados para el ratn.

La investigacin de selenio ha sido negativa empleando el micromtodo de Feigl (11). Glcidos. En esta cifra calculada por diferencia en el anlisis global de la harina, se ha precisado en alguno de sus componentes ; /0 Almidn Pentosas , Lignina Fibra bruta 35.2 6.7 1.6 6,62 Mtodos Lintner y Belschner. Tollens y Kruger (12). Krober (13). Scharrer y Krschner (2).

Otras sustancias (microgramos por ciento de harina). Vitamina A Vitamina B t Vitamina B* Ac. nicotnico Vitamina C Saponinas 390 (Wolf (14)). . 180 (Crisner y Deltomee (15)). Emerice. Melnick y Field (16). No contiene. Negativa (Villar Palasi (17)).

3.

Determinacin del coeficiente de eficacia de crecimiento. (C.E.C.)

Los resultados encontrados en este estudio qumico-analtico de la harina de almortas. sealan la concordancia con otros trabajos (18, 19) e indican un valor biolgico bajo de los prtidos. conteniendo todos los amino-cidos esenciales, aunque con valores inferiores en la metionina, usina e insoleucina; falta de vitaminas C, D y E y deficiencia en la Bi y, aunque la proporcin de oligoelementos es correcta, es insuficiente en la alimentacin del ratn.

Para conocer la calidad de la protena se determina el C.E.C, que se define como "gramo de aumento de peso vivo por gramo de protena consumida''. Para la rata, con dieta de harina de almortas, es de 0,18 a 0,63 por cuatro semanas, siendo los resultados obtenidos para el ratn, los siguientes:

162

Lpez-Aydillo,

N. R. i/ A. Toledano Jimnez-Castellanos

Contribucin a la etiologa y patogenia del latirismo...

163

TABLA I
Lotes Peso Semanas I nie. Final C.E.C. Inic Final
SUSTANCIAS
1

2 Pe SO

Necesario por , 100 gr. >' alimento

Por 100 gr. H. almortas

Faltan por 1U0 gr. alimento

Peso C.E.C. !nic. Final C.E.C.

4 8 12 18

10 10 10

10.5 11 11

.0,019 0,019 0.012

11 11 11 11

11 11 11 16

0,0 0.0 0.0 0.44

11.6 11.6 11.6 11.6

11.4 11.3 13 12

0.008 0.005 0,018 0.033

Se ha empleado la siguiente tecnologa: tres lotes de 10 ratones cada uno que consumen 3 g r / r a t n / d a de harina de almortas, y a la temperatura de habitacin de 18-22" C con el 50 por 100 de humedad relativa del aire. Esta leguminosa presenta un coeficiente bajo de eficacia de crecimiento, como lo demuestran los valores sin variacin y negativos encontrados y por lo cual, prolongamos el ensayo hasta las dieciocho semanas.

Prtidos Glcidos Lpidos Vitamina B 1 Vitamina B 2 Vitamina B 1 2 Vitamina A Vitamina D Vitamina E Vitamina K Acido pantotnico .. Grupo piridoxina ... Colina Elementos minerales Calcio Cloruro sdico Cobalto Cobre Flor Iodo Hierro Magnesio Manganeso Fsforo Azufre Potasio

32 gr. 28 gr. 4 gr. 0.5 mgr. 0.3 mgr. 0.003 mgr. 40 (U.IO 2 (U.I.) 2.5 mgr. 400' mgr. 4 mgr. 400 mgr. 100 mgr. 7 0.36 gr. 0,32 gr. 0.16 mgr. 0,28 mgr, 0.24 mgr. 0,52 mgr 12 mgr. 24 mgr. 2 mgr. 240 mgr. 200 mgr. 0.12 mgr.

23.50 gr. 54,10 gr. 1.80 gr. 0,38 mgr. 0.252 mgr. 0,39 mgr.

8,5 gr. 2,2 gr. 0,32 mgr. 0,048 mgr. Todo Todo Todo

2,97 gr. 0.46 gr. 0.15 gr. 0.02 mgr. 28 mgr. Trazas Trazas 31.9 mgr. 91,8 mgr. 26 mgr. 174 mgr. 180 mgr. 768 mgr.

4.03 gr. 0,17 gr. 0,14 mgr. 0,24 mgr. 0,52 mgr.

66 20

mgr. mgr.

4.

Acccsidadcs de sustancias en el ratn. 5. Clculo de la dieta.

Vistas las necesidades de sustancias en la alimentacin del ratn (20). las comparamos con la que contiene la composicin centesimal de la harina de almortas en ensayo y precisamos las faltas totales o parciales que se producen :

Por las faltas encontradas en la harina de almortas como alimento para el ratn adulto, hemos calculado una serie de dietas ajustadas, total o parcialmente, que son las siguientes: para 100 gr. de la referida harina. Estas dietas se preparan formando un todo homogneo con la harina y, previa adicin de por ciento de agua, se briquetean en forma de pellets y se secan a la temperatura ambiente del laboratorio, preparndolas en el momento de su empleo.

164

Lpez-Aydllo, N. R. y A. Toledano Jimnez-Castellanos

Contribucin a la etiologa , patogenia del latirismo...

165

6.
1-.*

Dietas.

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Las dietas empleadas en estos ensayos a base de harinas de al(Lathvrus ativus) del trmino municipal de Consuegra (Toledo), son las siguientes: ,, 1 D/Tte normal de laboratorio.-Es la prueba en blanco

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dos resisten a las enfermedades y a las infecciones. ? D/Vff /;rt - E s t a dieta est formada por 2 gr. de han n a de-alnfoas ayo y 5 gr. de sopas de leche por ratn y P or d.a. Las sopas de leche contienen 1.33 gr. de pan y 3,67 de leche T Dietas ajustadas totalmente . - C o n t i e n e las sustancas mdx-

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t i e n e n e n t s cantidades reseadas en el clculo de la d.eta y son:

384 gr.

0,4 18 mgr.

33 mgr.

172 gr.

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Dieta ajustada a falta de aceite de oliva. b) Dieta ajustada a falta de sales minerales. c) Dieta ajustada a falta de vitaminas. d) Dieta ajustada a falta de protenas. e) Dieta ajustada a falta de aminocidos.

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0.24 0.25

0,418

0,372 0,372 0,384 0,209

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c PARTE EXPERIMENTAL.

Con las dietas puestas en juego y con la misma tecnologia de nuestra nota previa, encontrrnoslas diferenaas entre ellas.
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372 372 384 209

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CONCLUSIONES DE LA PRIMERA PARTE.

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1 La epilacin ligera y marcada se ha hecho patente en los

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son ms resistentes.

TABLA III. Tabla obtenida al tratar a los ratones blancos con dietas a base de harina de almortas ms sopas de leche (mixta); dieta ajustada total; dietas ajustadas a jaita de aceite, sales, vitaminas, casena y aminocidos, 3' los de la prueba en blanco.
A J U S T A D A A F A L T A D E :

Prueba en blanco

Dieta mixta

Ajustada total
Aceite

Sales

Vitamina

Casena

Aminocidos

Nmero de ratones Sexo Peso inicial: (Media) gramos Peso final: (Media) gramos \. de peso gramos Mortalidad: (entre parntesis) Das 14 Das 21 Das 28 Das 63 Das 98 Das 105 Das 189 obreviven a los ciento ochenta y nueve das. 'anto por ciento de ratones que sobreviven en ese plazo 'romedio de supervivencia en das )esviacin tpica . .

15

15

15

15

15

15

15

15

15

15

15

15

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15

15

15

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18

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16

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17,2

9
16,2

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18

9
16

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21,2

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18,2

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22,6 18,9

d
22

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18,6

d
21

9
19

d
21,7

9
19

. ..

20,2; 17,2 + 2,2 + 1,2

18; 16,3 + 0,8 + 0,1

20,1 17 + 2,1 + 1,0

17 16 _ 4,2, 2,2

15 16,8 7,6;2,1

25 16 + 3,0, 2,6

15 18 6; 1,0

25 20 + 3,3; + 1,0

100(15) 100(15)

6,66(1)
13,3 (2) 20(2) 6,6 (1) 36,6(4); 13,3(2)

80(12), 40(6) 60(9)

60 (9), 60 (9) 40(6)

100 (i 5), 60(9)

60 (9), 20(3)

15 100

15 100

14 93,3

15 100

12

00

00

00

6 40

00 00

00 00

6 40

6 40

12 80

40

80

00

00

20

00

176,4 4189 a = 3,25 - 0

153,2 183

14 21

54,6 25,2

88,2 23,8
a 9R n i
O

21 88,2
fin a 4141

o = 9,25 - 1,55 o = 45,21 - 43,41 a = 34,72 - 42,32

9fi(l

88,2155,4 a - 26,04 - 8,68

Se'consigna la desviacin tpica (a) segn la frmula o" = I/

, donde d es la desviacin de la media y N el nmero de observaciones.

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Lpez-At/dillo, N. R. t/ A. Toledano imnez-Castellano

Contribucin a la etiologa i/ patogenia del latirismo...

169

SEGUNDA PARTE
La respuesta del sistema nervioso a las acciones -nocivas ya endgenas ya exgenas carece, como es bien sabido, en la mayora de los casos de especificidad morfolgica, reducindose sta a un privilegio que slo nos es posible observar en un nmero escaso de ellos. Por esta razn; la pretensin de poder establecer un diagnstico basado en un estudio morfolgico simple y nico de las lesiones anatomopatolgicas no es suficiente si no se ampla a la extensin y distribucin topogrfica de las alteraciones, es decir, a lo que Del Ro Hortega llam "lesiones inespecficas localizadas especficamente", y, en ocasiones, valindose adems de la histoquimia y del conocimiento y antecedentes clnicos del caso problema. De esta forma, podemos llegar a interpretar correctamente la naturaleza de los cambios de los elementos nerviosos (neuronas, neuroglia, neurofibrillas, fibras, microgla, etc.) y. con ello, obtener una conclusin diagnstica fundada cientficamente. En esta situacin podemos diferenciar las lesiones de tipo carencial de las originadas por biotoxinas? Creemos sin duda que puede conseguirse. En las primeras, de las que son prototipo la pelagra, beriberi y el escorbuto, se presenta un cuadro anatomopatolgico caracterstico de hipertensin citoplsmca con marginacin nuclear, cromatolisis que comienza en el centro del citoplasma, gliosis, alteraciones de la mielina y de la estructura de las paredes de los vasos, etctera, cuyo conjunto constituye la "irritacin celular primaria o degeneracin celular retrgrada de Nissl", unido a otro clnico con alteraciones de la piel, gastrointestinales, disminucin de peso, etc., los cuales, salvo casos extremos, son reversibles. En las debidas a txicos metlicos (plomo, mercurio, etc.) metaloides, etc.. tienen ya de por s rasgos propios que las permiten diferenciar, pero, generalmente, la agresin sobre aquellos elementos es difusa, grave, destructora, irreversible, con picnosis nuclear, retraccin celular, hemorragias, etc. (degeneracin grave de Nissl). La tigrolisis en estos casos comienza en la periferia, por afectar primero al soma que al axn (Marinesco, Del Ro Hortega). Sirvan las consideraciones de este prembulo, como introduccin a nuestro intento de contribuir con los hallazgos histopatolgicos, al esclarecimiento, lo mismo de la etiologa que de la patogenia del la-

tinsm humano, aunque tenemos que limitarnos a hacerlo experimentalmente a travs de ratones blancos. Reduciremos nuestro estudio a responder a los siguientes interrogantes: i/) Las alteraciones clnicas e histopatolgicas en el ratn, deivadas de una alimentacin exclusiva de harina de almonas (lathvnts satiz.'iis), se originan porque en esta dieta falta una parte o fraccin nutritiva indispensable para el desarrollo y supervivencia? b) Son ms bien debidas aqullas a una o ms toxinas contenidas en la misma semilla? -. . Para resolver esta problemtica iremos analizando paso a paso los resultados obtenidos con anterioridad por otros investigadores, ya clnicos, ya bioqumicos y los propios que hemos alcanzado con nuestra metodologa.

EL FACTOR CARENCIAL.

ff

El lector no habr olvidado que en la primera parte de este trabajo ya hicimos constar que la almorta per se no es un alimento completo, o lo que es lo mismo, que en su composicin faltan algunos elementos nutritivos, y otros, estn disminuidos. De ah que, siendo esta dieta nica, resulte insuficiente. Durante nuestra guerra civil la alimentacin cotidiana fue muy pobre y montona, tanto en el medio rural como en las ciudades de Catalua (Ley y Oliveras de la Riva, Rodrguez Arias, etc.), Vasconia (Beguiristain, Zubizarreta). Andaluca (Morcillo y Hervas. en Jan) ; Lpez Ruiz, en Crdoba: Castilla (Aldama Truchuelo y Mateo Real, en Santander) y en campos de prisioneros de Burgos y Valladolid (Gonzlez Calvo, Gonzlez Calvo y Lpez de Letona, etc.), quedando reducida a la ingestin de harina de almortas hervida (gachas), a veces sin grasa ni ningn otro complemento. De ah que se estimase deficitaria "y carencial y se le atribuyera la causa originaria de muchos casos de latirismo ya espordicos, ya en forma de brotes epidmicos (Rodrguez Medelln, Rodrguez Arias, Ley y Oliveras de la Riva, etc.). Sin embargo, hay observaciones muy interesantes que van en contra de la hiptesis carencial. En la presentacin familiar o gentica del latirismo no lo contrajeron todos los miembros del ncleo que la constituan y que estaban sometidos a la misma consumicin restringida, sino un por-

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Lpez-At/dillo, N. R. y A. Toledano Jimnez-Castellanos

Contribucin a la etiologa i/ patogenia del latirismo...

17!

I:
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II

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centaje muy reducido. En otras familias, en igualdad de condiciones y en el misino ambiente comarcal, no se observaron afectados ninguno de sus componentes (Miguel y Galiacho, Romero y Fernndez Marcos, etc.). Por otra parte, Jimnez Daz, Ortiz de Landzuri y Roda declararon: " En Consuegra y otros pueblos encontramos una parte de la poblacin con desnutricin, e incluso edema de hambre, pero en ninguno de estos casos apareca latirismo, ni en mendigos ni en los sin trabajo," A esta afirmacin siguieron otras, en que los individuos que contraan la enfermedad ingeran no la dieta exclusiva de gachas, sino una mixta. Es decir, tomaban adems, o bien cotidianamente o por lo menos varios das a la semana, grasas, protenas, aminocidos y vitaminas (Zubizarreta Aramburu. Romero y Fernndez Marcos, Torres Caamares y Vergara, etc.). De los 68 casos de latirismo estudiados en Vizcaya y publicados por Uruuela, el 41 por 100 seguan igualmente una alimentacin mixta idntica. En esta provincia no se cultivaban ni se consuman almortas, pero entre los aos 1943 y 1944, dado el precario abastecimiento alimenticio, las autoridades -resolvieron completarlo recurriendo a remesas de harina de dicha semilla procedentes de Palencia, lo que origin una grave epidemia latrica, hasta el punto de que fue prohibid^ su consumo y retiradas del mercado el resto de las existencias, con lo que se consigui la erradicacin de la enfermedad. En este sentido, aadimos lo citado por Pentschew como sucedido en la ciudad de Wrtenberg, en donde mezclaron harina de almortas con la que ordinariamente confeccionaban el pan, lo que dio lugar a frecuentes y graves trastornos corporales, por lo que tambin se prohibi dicha mezcla. Si las lesiones que causan la dolencia que nos ocupa fueran debidas a Carencia, seran reversibles, como lo son las enfermedades tpicas a que aludimos ms atrs, y tampoco se observara el hecho de que en casos muy raros la sintomatologa motora se recuperase incompletamente (Gonzlez Calvo. Oliveras de la Riva, etc.). Debemos -considerar igualmente la existencia endmica y hasta epidmica (Dastur Darab) en muchos pases, y entre ellos, en el nuestro, como ya hemos indicado. A otra de las observaciones realizadas por Jimnez Daz y colaboradores en sus estudios sobre latirismo y que se refiere a que '"muchos individuos que haban comido semillas de lathyrus sativus o su harina, recolectadas recientemente, no contrajeron la enfermedad", le concedemos una interesante significacin, por lo que actualmente estamos tratando de aclarar este extremo con la colaboracin de bio-

^qumicos, investigando la posible existencia de toxinas en los hongos que pueden surgir en dichas semillas durante el tiempo de su almacenamiento. A su tiempo, daremos cuenta de los resultados de nuestra bsqueda de estas micotoxinas. Por lo que llevamos dicho y por otras razones a que nos referiremos ms adelante, la hiptesis etiolgica carencial del latirismo ha perdido mucho de su valor, por lo que hoy es muy poco compartida v defendible

El, FACTOR NEUROTXICO.

En el trabajo clsico de Filiminoff ya se apuntaba que la dolencia latrica se produce por una toxina contenida en la semilla, que daba lugar a un cuadro clnico electivo de esclerosis de la vida piramidal y cerebelosa, lbulos paracentrales y frontal ascendente (clulas de Betz), etc. En la primera parte ya describimos los resultados obtenidos por nosotros en 1965 al someter a ratones albinos a una dieta exclusiva de harina de almortas y agua ad libitum que se concretaron en epilacin (observada ya por Aldama Truchuelo en un adolescente latrico), trastornos intestinales, retardo de crecimiento, etc., que coincidan con los sealados por Jimnez Daz y colaboradores en 1943. Como stos, tampoco apreciamos ninguna clase de sntomas neurolgicos afines a los del latirismo humano. Sin embargo, en nuestro citado trabajo ya dimos cuenta de las alteraciones de los elementos nerviosos, etctera, correspondiendo en la intoxicacin aguda a una reaccin primaria de defensa y de necrosis en la crnica, no pudiendo interpretar estas modalidades reactivas y degenerativas como tpicas de las dolencias carenciales (Peters, Bodechtel, Mertens, Meyer, etc.). A continuacin vamos a aludir a las experiencias llevadas a cabo en animales con nitrilos sintticos afines (AAN, MAAN, etc.), a los que algunos autores denominan "latirgenos", aunque no han sido extrados de ninguna semilla latrica, los cuales originan principalmente lesiones seas y mesenquimatosas, as como a otro del mismo grupo, el IDPN o iminodipropionitrilo, cuya administracin parenteral a algunos animales tambin las causa, aunque levemente, unidas a otras mucho ms importantes de ndole nerviosa (Lpez Aydillo y otros). Tambin sealaremos las realizadas con el producto qumico aislado por McKay de las semillas del lathyrus odoratus (no comesti-

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Contribucin a la etiologa y patogenia del latirismo...

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ble por el hombre) y sintetizado posteriormente e identificado como B-(glutamino) propionitrilo. lo que permiti demostrar su toxicidad y letalidad en animales. La sintomatologa que se consigui con todas estas drogas no tiene ninguna relacin de semejanza con la del latirismo clnico, pero la aportacin de McKay fue de gran importancia, porque marc el camino para investigar en otras especies del gnero lathynts. la posible existencia de algn otro compuesto biotxico que fuese el responsable del verdadero latirismo en el hombre. Los hallazgos de Adiga, por una parte, y los de Murti y colaboradores, por otra, al aislar de las semillas del /. sativus un compuesto identificado por Rao, Adiga y Sarma, como cido alfa-amino-B-oxalil-aminopropinico. comprobado por Bell en el Departamento de Bioqumica del King's College de Londres en 20 especies distintas de lathynts, representa un paso importantsimo para la solucin del problema etiolgico de la enfermedad que nos ocupa, reforzado por el descubrimiento posterior del mismo Bell, de otro cido ms en la misma semilla y que identific como alfa-amino-y-oxalilaminobutrico. Este investigador concluye afirmando que estos dos cidos son los que originan la dolencia latrica humana y que por ello es posible llegar a su erradicacin. No obstante, a pesar de nuestras constantes bsquedas e indagaciones creemos que en la actualidad an se contina intentando (al menos en Europa) la sntesis de ambos compuestos oxallicos y el alcance de su toxicidad. Una vez que se consiga y de su administracin experimental a algunos animales resultase una constelacin de lesiones anatomopatolgicas y sntomas clnicos paralelos a los de la enfermedad latrica humana, es cuando quedara definitivamente aclarada y establecida la etiologa txica de ella, a la par que su persistencia endmica, como lo demuestran los casos que se siguen observando (Romero y Fernndez Marcos, 1962) y, en consecuencia, la posibilidad de que aqulla pueda desarrollarse en todas las zonas de nuestro pas y del extranjero, en las que se cultivan y consumen almortas. Por no ser el latirismo de declaracin obligatoria, carecemos de estadsticas y de publicaciones clnicas que puedan darnos una idea del porcentaje de su morbilidad en estos ltimos aos, aunque se acusa la rareza de los casos, en cuya motivacin influyen los hechos siguientes: Segn el Anuario del Ministerio de Agricultura de 1967, las cifras de la superficie sembrada de almortas en la ltima dcada, siguieron una lnea descendente muy progresiva, pasando de una inicial de 34.000 hectreas en 1958, a 19.000 hectreas en 1967, es

decir,'en ese perodo dej de cultivarse el 44,12 por 100 (vase el cuadro 1.") Esto justifica la disminucin; del consumo de esa leguminosa por el hombre., hasta el punto que slo la toma en contadas y aisladas ocasiones, debido a la emigracin campesina a los centros industriales de las ciudades y por el aumento del nivel de vida en conCUADRO 1

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1958-

5 9 - 4 O - 6 1 - 6 2 - 6 3 - A 4 - 6 5 - - 6 7

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sonancia con la de los salarios, que les permite la adquisicin de otros productos alimenticios ms nutritivos, sustanciosos y vanados. Por tanto, es al ganado a quien estn prcticamente destinadas las almortas, como alimentacin complementaria de engorde.
HALLAZGOS HISTOPATOLGICOS.

Repetimos las experiencias de que dimos cuenta en el referido trabajo de 1965. sometiendo a ratones albinos machos y hembras, en condiciones idnticas a las de entonces, a una dieta exclusiva de hari-

Contribucin a la etiologa ,, patogenia del latirismo... 186 Lpez-Ai/dillo, N. R. t/ A. Toledano Jimnez-Castellanos

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interna humana, tal vez por tener un eslabn degenerativo comn de destacada eficacia hemorragpara. En pocas de penuria alimenticia en las que gran parte de la poblacin est forzosamente sometida la ingestin cotidiana exclusiva o mixta de harina de almortas. es comprensible que se agrave la endemia latrica hasta originar. incluso brotes epidmicos, teniendo presente en ambos casos la importancia del factor constitucional individual, de un modo anlogo a los que se originan accidental y colectivamente, cuando los alimentos ingeridos, agua. etc. contienen bacterias, toxinas, etc. que dan lugar a procesos morbosos masivos, aunque desde luego de sintomatologa diferente a la del latirismo. Nos inclinamos, por tanto, en favor de la existencia en las semillas del L. sativus, de uno o ms elementos bioqumicos txicos ya contenidos en ella ya adquiridos durante su almacenamiento y que. al ser ingeridos por el ratn albino, a los que se muestra muy vulnerable, originan las alteraciones que hemos descrito, a los que se suman tambin las dismetablicas en las dietas ajustadas parcialmente.
COMENTARIOS.

intensidad, las creemos debidas tanto a un factor txico (el ms importante) que muestra una afinidad ab initio por el mesnquima, cuanto a la ausencia en la harina de te. sativus de las vitaminas C y K (vase la 1.a parte), ambas antihemorragparas, como es sobradamente conocido. Expresamos nuestro agradecimiento' a la Preparadora Srta. Conchita Tvar por su valiosa asistencia tcnica.
CONCLUSIONES

Nos interesa llamar la atencin especialmente sobre los hallazgos anatomopatolgicos de la dieta mixta (harina le almortas, leche y pan), puesto que eran concordantes con los de la dieta exclusiva (harina solamente), lo que demostraban que la leche y el pan, que constituyen de por s una alimentacin considerada completa, no evitaban ni siquiera atenuaban las lesiones de que dimos cuenta apareciendo, por tanto, con anlogos cambios morfolgicos y de gravedad. Las mismas observaciones se repetan en la dieta ajustada total y en las ajustadas parcialmente (a falta de aceite, sales, vitaminas, etc.), aunque en alguna de estas ltimas, culmina definitivamente la exacerbacin de las lesiones en el cerebro de los ratones. Sin embargo, en estas dietas de deplecin, no encontramos sustanciales variaciones cualitativas de aquellas que nos permitiesen diferenciarlas unas de otras, aunque s cuantitativas, por lo que podemos clasificarlas siguiendo un orden de menor a mayor extensin y potencia lesinales: sales, vitaminas, aminocidos, grasa y casena. Respecto a la presencia muy frecuente en las dietas referidas (excepto en la en blanco) de hemorragias parenquimatosas, ependimarias, aracnoideas, piales y subpiales, aunque con distinto grado de

1.a En el anlisis de los cerebros de ratones sometidos a la dieta en blanco no sorprendimos nada anormal. 2." En los correspondientes a la dieta exclusiva de harina de almortas, lo mismo durante un perodo agudo que crnico, presentan las alteraciones de que dimos cuenta en 1965 (excepto las del rea 18 o peristriata). ms las de extravasaciones sanguneas y las de la mieHna que observamos al repetir de nuevo esta experiencia. 3.a En los de la dieta mixta (harina de almortas ms sopas de leche), se revelan igualmente lesiones de las clulas nerviosas: desmielinizacin y hemorragias aracnoideas y piales. En cambio el efecto nocivo de dicha harina, es inhibido en cuanto a la produccin de los sntomas de epilacin y prdida de peso. 4." En los de la dieta ajustada total, observamos igualmente las lesiones referidas neuronales, de desmielinizacin (sobre todo en tapetum); hemorragias subaracnoideas y piales : ependimitis con reaccin glial subependimaria y descubrimos dos focos hemorrgicos antiguos rodeados de numerosos astrocitos en corteza parietal, ncleo caudal y algn otro aislado. 5.a En los de las dietas ajustadas parcialmente o de deplecin, las lesiones aparecen ms intensas y difusas, puesto que al lado de las neuronas, neuroglia, mielina y microglia, se observan'las del epndimo y del cerebelo, unidas a hemorragias en aracnoides y pa y raras en el parnquima. formando un complejo txico-metablico lesional inespecfico. 6.a Ninguna de las lesiones observadas en todas las dietas referidas, tienen semejanza con las de la pelagra, beri-beri y escorbuto, reducindose en general a la enfermedad grave de Nissl o colicuacin celular.

je.

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a la etiolo^a y pa^enia

del latirismo..

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7.a La topstica preferente de las lesiones celulares, alcanza al Asta de Arrimn (fascia dcntata y stratum pyramidale); clulas de Purkinje y fibras de sus cestos; ncleos del cerebelo y la mielina de la sustancia blanca de sus lobulillos. as como la del cuerpo calloso (tronco y expansiones laterales). En ocasiones, llegan a afectarse tambin las clulas del epndimo y la neuroglia, subependimaria. 8.a El conjunto de lesiones (estasis vascular, hemorragias de localizacin especfica aracnoidea, pial y subpial), es semejante al de la paquimeningitis hemorrgica interna humana, tal vez por tener ambos procesos degenerativos, agresinas de accin similar. 9.a A excepcin de los animales sometidos a la dieta en blanco y mixta, los dems perdan peso y pelo y moran, por lo comn, precoz y espontneamente. Los que guillotinamos, presentaban las mismas lesiones que los anteriores. 10. La dieta alimenticia a base de cantidades diarias de harina de almonas y aun aadida a otros alimentos complementarios (dicta mixta), originan y mantienen en el hombre la endemia latrica. En pocas de gran penuria y pobreza alimenticia, la exclusiva de harina, da lugar verosmilmente a los brotes epidmicos de latirismo. por la existencia per se en la propia semilla de compuestos txicos o adquiridos por ella. 11. Las observaciones clnicas, las investigaciones bioqumicas de Adiga ; Murti. Rao y Bell y las histopatolgicas que describimos como resultados de las nuestras, apoyan en la actualidad la etiologa txica del latirismo humano.
SUMMARY We have biochemically analyzed the compounds of the lathyrus sativus seeds flour and we have submitted several groups of 15 males and 15 females, of vvhite mice from established colonies with weights and ages analogous to normal and dissimilar food diets i.e. exclusive flour diet; flour diet with milk bread soup (mixed diet); adjusted total diet and at last partial'or depletioned adjusted diets so without olive oil, salts, vitamins; casein and aminoacids. . ' Our histopathological study of mice's brains sections which were stained for myelin, and with silver, toluidin, hematoxylin-eosin, etc., methods, revealed to us the following'findings: a) The results of laboratory diet were normal. b) Anatomical hurts were more important and extensive proceeding frnm exclusive diet flour and total and partial adjusted diets. . .

c) They were extensive and steady subarachnoid, pial and subpial hemorrhages (excepting in those with salt .deoletion); demyelimisation, specially at the Corpus callosum and the white matter of the small cerebellar lobes; both Bergmann's and Alzheimer's ameboid types of gliosis. d) Neuronal changes overweighed in Ammon's hrn area (Fascia den*

tata and Stratum pyramidale). e)

The hemorrhagic condition as a whole was similar to that of human

internal hemorrhagic pachymeningitis. f) Morphological changes had no ressemblance with those of carential diseases. because they were Hmited to a Nissl's chronic disturbance pattern. y) Exclusive daily food of blue vetch peas flour (Lathyrus sativus) as well as added with another complementary food (mixed diet) results in an endemic lathyric condition. It is in strong nutritional indigence of exceptional times that such exclusive diet of flour originates the classic epidemical lathyrism. /i) At present. both the clinical observations and the biochemical findings (Adiga's. Murti's. Rao's and Bell's tests) as well as our histopathoiogical data, all suppor the toxic ethiology of human lathyric disease. BIBLIOGRAFA (de la parte segunda)
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na Je almortas, durante los mismos perodos agudo y crnico, puesto que desebamos disponer de un material ms abundante, lo que nos permita comparar los resultados de aquel ao. con los obtenidos ahora. Al final de este nuevo estudio, podemos ratificar las dos variedades de hallazgos de tipo agudo y crnico e incluso sealar como topstica ms constante y grave, la del Asta de Ammon. Sin embargo, no podemos mantener lo que dijimos referente al rea 18 o peristriata, ya que las alteraciones aparecen distribuidas irregular y difusamente por los restantes campos de la corteza. En cambio hallamos nuevas lesiones consistentes en extravasaciones sanguneas en parenquima (microfotos 1, 2 y 3), aracnoides. pa y entre sta y la membrana glial limitante subpia, asi como subependimanas ; desmielinizacin intensa en cuerpo calloso (tronco y expansiones laterales) ('microfoto 4), en la sustancia blanca de lobulillos cerebelosos y,' elemen;os microgliales y guales ameboides de Alzheimer, en la capa plefixorme de regin cingular (microfoto-5). Emprendimos adems otra investigacin original complementaria ms amplia, anali-zando los cerebros de ratones blancos sometidos a la ingestin de las diferentes dietas, de las que se da cuenta detallada en la primera parte. Los hallazgos, los resumimos a continuacin: 1." En los cerebros de los ratones correspondientes a la dieta en blanco, no encontramos ninguna anormalidad. 2." En los de la dieta mixta (harina de almortas. leche y pan), en los cuales no esperbamos descubrir alteraciones histopatolgicas. por suponer a priori que esta mezcla neutralizara la accin nociva de dicha harina, nos sorprendi el hallarlas en neuronas que. presentaban picnosis de ncleo, tumefaccin y cromatolisis citoplstica (microfoto 6), en vasos sanguneos con hemorragias ependimaria (microfoto 7), pial y subpial (microfotos 8 y 9) con alteracin ameboide de la gla (Alzheimer) o forma regresiva de la misma (Achcarro) y placas de desmielinizacin en cuerpo calloso (microfoto 10). Por tanto, la supuesta nocividad neurotxica no se inhibi, puesto que dejaba claramente sus indelebles huellas. En cambio no se observaron los trastornos del peso corporal, dado cjue aumentaba, ni los de epilacin, lo que sugiere que la accin morbosa, fue parcialmente neutralizada en su actividad. .3. En los de la dicta ajustada total, observamos las lesiones de las clulas nerviosas referidas en la dieta precedente, en la fascia dentada del Asta de Ammon (microfoto 11), lo mismo que en el stratum pyramidale (campo 2.) (microfoto 12) ; hemorragias parenquima-

Fig. 1.DIETA EXCLUSIVA DE ALMORTAS: Hemorragia extensa parenquimatosa en capa

6." de corteza parietal. F. Br. Carbonato argntico de Del Ro Hortega. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 2.dem, dem, dem:' Hemorragia en corteza insular (capa 6.*). Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 3.dem, dem, dem: Hemorragia en corteza parietal (capa 6.') y cromatolisis neuronal. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12.5 "Zeiss'. Fig. 4.dem, dem, dem: Alteraciones de la mielina en prolongacin lateral de cuerpo calloso. Mtodo de Spielmeyer. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 5.dem, dem, dem: Parietal. Capa plexiforme en la que se visualizan microglia, astrocitos y glia amiboide de Alzheimer alrededor de vasos. Algunas neuronas en degeneracin vacuolar. F. Br. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

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Fig. 6.DIETA MIXTA (Sopas de leche ms harina de almortas): Mesencfalo. Ncleo rojo. Clulas neuronales con ncleo central picntico y otras en cromatolisis. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 7.dem, dem, dem: Hemorragia ependimaria en ventrculo lateral, contigua al ncleo lateral del tlamo. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 8.dem, dem, dem: Hemorragia pial en regin cngular. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 Fig. 9.dem, dem, dem: Hemorragia pial y subpial en corteza pyriformis. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12.5. Fig. 10.dem, dem, dem: Placa de desmielinizacin en tronco de cuerpo calloso. Mtodo de Spielmeyer. Obj. 40; Oc. 12,5.

Fig. 11.DIETA AJUSTADA TOTAL; Asta de Ammon. Fascia dentada. Tigrolisis y argirofilia celulares. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5. Fig. 12.dem. dem, dem: Asta de Ammon. Stratum piramidal (Campo 2). Cromatolisis intensa. Dendritas gruesas, tortuosas. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 13.dem, dem, dem: Cortex pyriformis. Foco hemorrgico en capa 6." con abundante reaccin astrocitaria. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 14.dem, dem, dem: Alteraciones de la mielina en Tapetum. Spielmeyer. Obj. 40; Oc. 12,5. Fig. 15.dem, dem, dem: Reaccin astrocitaria perivascular en capa plexiforme parietal. Tigrolisis neuronal y argentofilia. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 - "Zeiss".

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Fig.

16.DIETA AJUSTADA SIN ACEITE DE OLI%7A: Cortex pyriformis. Hemorragia pial

y subpial. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 17.dem, dem, dem: Asta de Ammon. Stratum pyramidale (campo 1). Cromatolisis neuronal. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5. Fig. 18.dem, idem, dem: Cerebelo. Clulas de Purkinje con ncleos grandes picnticos. No se observan fibras de cestos. Abundante glia de Bergmann. Gliosis de oligodendroglia y ameboide. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 19.dem, dem, dem: Hemorragia en substancia blanca de lobulillos cerebelosos. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 20.dem, dem, dem: Alteraciones mielnicas del fascculo de Meynert. Spielmeyer. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

tosas en globus pallidus, ncleo caudal y corteza parietal (en sta rodeada de reaccin astrocitaria y algn elemento microglial atpico (microfoto 13); focos de desmielinizacin, especialmente en tapetmn (microfoto 14) y de astrocitosis perivascular, muy frecuentes (microfoto 15). 4. En los de la dicta ajustada parcialmente a falta de grasa (aceite de oliva), las alteraciones eran mucho ms intensas y extensas. Hemorragias pial y subpial a menudo (microfoto 16) en cortex pyriformis. En el stratum pyramidale del Asta-campo 2.-cromatolisis y argirofilia neuronales, con dendritas gruesas, tortuosas, alguna balonizada (microfoto 17). En el cerebelo las clulas de Purkinje, tienen ncleos picnticos grandes, con ausencia de fibras de los cestos, rodeadas de abundante glia de Bergmann, gliosis en capa molecular (alguna ameboide) (microf. 18). Hemorragias en sustancia blanca de lobulillos cerebelosos (microfoto 19) y alteraciones difusas de la mielina y en el fascculo de Meynert (microfoto 20). Nos explicamos el aumento y la gravedad de las lesiones en estas dietas de deplecin, porque si ya las habamos observado en las mixta y ajustada. total, tienen que sumrsele las de origen metablico que provocamos con la supresin del alimento nutritivo correspondiente. 5. En los de la dieta a falta de sales, las neuronas de los ncleos dentado y globuloso (microfotos 21 y 22) y tambin las del fastigii, estn hinchadas, con ncleo grande, esfrico u ovoide que ocupa casi todo el cuerpo celular. Las clulas de Purkinje en nmero normal, pero sin fibras de cestos, estn en hipertensin citoplsmica, con ncleo picntico grande y en la capa molecular existe gliosis y corpsculos granuloadiposos (microfoto 23). Se ven algunas hemorragias (aunque escasas) piales y subpiales y en sustancia blanca de lobulillos cerebelosos (microfoto 24). Las neuronas de la corteza aparecen tumefactas, con ncleos grandes picnticos, lo mismo en fascia dentada y stratum pyramidales campos 2-3 y 4 aunque aqu predomina la cromatolisis en el- ncleo pigmentosus (microfoto 25). Las alteraciones de la mielina son discretas. 6. En los de la dieta ajustada parcialmente a falta de vitaminas, existe astrocitosis perivascular en el stratum lacunosum, microglias y algn corpsculo granuloadiposo. En la fascia dentada, argirofilia intensa celular (microfoto 26). En el stratum pyramidale (campo 2., microfoto 27) y en subiculum, campos 3. y 4., las neuronas estn tumefactas con ncleo grande, picntico, otras en cromatolisis, generalmente con abundante microglia y astrocitos. Se observan hemo-

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si

Fij- 21.DIETA AJUSTADA SIN SALES: Cerebelo. Clulas nerviosas del ncleo dentado, tumefactas, con ncleo grande picntico y algunas con tigrolisis. Carbonato argentino. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 22.dem, dem, dem: Cerebelo. Clulas nerviosas del ncleo globosus hinchadas, con ncleo central grande, picntico, etc. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 23.dem, dem, dem: Cerebelo. Clulas de Purkinje tumefactas, con ncleo picntico grande. La capa plexiforme contiene gliosis y clulas granuloadiposas. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 24.dem, dem, dem: Hemorragia en substancia blanca de lobulillos cerebelosos. Obj. 40; c. 12,5 "Zeiss". Fig. 25.dem, dem, dem: Clulas argirfilas del ncleo pigmentosus, con fibras gruesas, algunas balonizadas y otras, con ncleo picntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

Fig. 26.DIETA AJUSTADA SIN VITAMINAS: Asta de Ammon. Fascia dentada y stratum lacunosum. rgirofilia neuronal y cromatolisis. Algn elemento microglial y astrocitario y. granufoadiposo. F. Br. Carbonato argntico.-Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 27.dem, dem, dem: Asta de Ammon. Stratum pyramidale (campo 2). Cromatolisis celular. Alguna microglia y astrocitos. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 28.dem, dem, dem: Diencfalo. Ncleo habenularis con hemorragia. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 29.dem, dem, dem: Diencfalo. Region pyriformis. Hemorragia copiosa en 1." y 2.' capas. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 30.dem, dem, dem: Regin insular. Hemorragia aracnoidea, pial y subpial. F. Br. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

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rragias parenquimatosas en ncleo habcmdaris (microfoto 28); regin pyrijormis (microfoto 29) y aracnoidea pial y subpial (microfo-. to 30). En cerebelo las clulas de Purkinje estn hinchadas y contienen ncleo grande, picntico, sin fibras de cesto. 7." En los de la dicta ajustada parcialmente a- jaita de casena, se observa ependimitis granulosa (microfoto 31) en ventrculo lateral y en el 4." reconocemos un foco hemorrgico subependimario y otro parenquimatoso, ste por rotura de un vaso vecino (microfoto 32). En cerebelo las clulas de Purkinje (sin fibras de cestos), contienen igualmente ncleo grande picntico y estn tumefactas (microfoto 33). Se ve alguna hemorragia en sustancia blanca de lobulillos cerebelosos y placas de desmielinizacin (microfoto 34), lo mismo que en cuerpo calloso (tronco y prolongaciones). Se observan hemorragias piales y subpiales en varios puntos y en rea preptica lateral que alcanza ^ parnquima. con gliosis ameboide perivascular (microfoto 35). 8. En los de la dicta ajustada parcialmente a. falta de aminocidos, hay hemorragias frecuentes piales, subpiales y parnquimatosa en hipotlamo y otras regiones (microfoto 36), subependimaria en 4. ventrculo (microfoto 37) y en parnquima mesenceflico, en la vecindad del ncleo piymcntosus (microfoto 38). Las alteraciones de la mielina son moderadas en Tapctum (microfoto 39). En Asta de Ammon, las clulas de la fascia dcntata y del stratum pyramidale teidas por la toluidina, se revelan con citoplasma plido en el centro, en donde ordinariamente no se aprecia ni ncleo ni nuclolo, con membrana celular gruesa: a cuya cara interna se adhiere abundante sustancia cromtica, ambas intensamente teidas en azul (basojilia). A veces estas neuronas, alternan con otras en hipertensin citoplsmica y cromatolosis o con ncleo grande picntico que ocupa casi todo el cuerpo celular. En ventrculo lateral observamos ependimitis con reaccin neuroglica subependimaria (microfoto 40). Por todo lo que llevamos expuesto en cuanto a las lesiones observadas; se confirman con insistencia los resultados ya observados en Clnica, porque ninguno de sus tipos, lo mismo de las propias del perodo agudo que del crnico del conjunto de.todas las dietas examinadas, corresponden a los de las enfermedades carenciales, ya que forman un cuadro histopatolgico complejo e inespecfico. Los cerebros de los ratones que hemos examinado, lo mismo de los que moran espontneamente que los previa anestesia hemos guillotinado en pleno mal estado somtico, presentaban lesiones idnticas.

Fig.

31.DIETA

AJUSTADA SIN CASENA: Ventrculo lateal. Ependimitis granulosa.

Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 32.dem, dem, dem: Ventrculo cuarto. Foco hemorrgico ependimario y. otro parenquimatoso por rotura de un vaso vecino. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5. Fg. 33.dem, dem, dem: Cerebelo. Clulas de Purkinje con ncleos grandes, picnticos. No se observan fibras de los cestos. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 34.dem, dem, dem: Alteraciones de la mielina en forma de placa, en la substancia blanca de lobulillos cerebelosos. Spielmeyer. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 35.dem, dem, dem: rea preptica lateral (Region pyriformis). Hemorragia pial y subpial. Glia ameboide perivascular. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

sttfyt

Contribucin a la etiologa i patogenia del latirismo... "\ MECANISMO PATOGNICO.

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Fig. 36.DIETA AJUSTADA SIN AMINOCIDOS: Diencfalo. Hemorragia muy extensa en

hipotlamo. Carbonato en fro. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 37.dem, dem, dem: Mdula oblonga. Hemorragia subependimaria en cuarto ventrculo. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 38.dem, dem, dem: Mesencfalo. Hemorragia por rhesis en parnquima en la vecindad de ncleo pigmentoso. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 39.dem, dem, dem: Diencfalo. Alteraciones de la inielina en Tapetum. Spielmeyer. Obj. 20; Oc. 12,5 "Zeiss". Fig. 40.dem, dem, dem: Ventrculo lateral. Ependimitis con reaccin neurglica subependimaria. Carbonato argntico. Obj. 40; Oc. 12,5 "Zeiss".

Las perspectivas morfolgicas qu nos ofrecen nuestros hallazgos, as como su extensin y topstica, unidas al resultado de las experiencias con los compuestos propiomtrlicos, dan a entender en primer trmino que, el agente nocivo que 'parece estar presente en las semillas del lathvnts sativas, no es neurotxico scnson strictori, es decir que acte directa y primariamente sobre los elementos nerviosos, sino que lo hace indirectamente, despus de su accin sobre el mesnquima. Otra impresin que nos suministran lo mismo en las fases agudas que crnicas de la ingestin de las dietas, es que carecen de los rasgos que nos permitiran etiquetarlas de hipoxmicas. por lo que creemos que la deficiencia de oxgeno sanguneo, tampoco interviene como causa inicial. L.1 endotelio vascular, particularmente en su trayecto capilar, como es sabido, suele ofrecer una especial vulnerabilidad a las agresiones de determinados txicos contenidos en ocasiones en el medio sanguneo, recibiendo el primer impacto que modifica su estructura anatmica. De este modo la secuencia inmediata ms importante (de acuerdo con la microscopa de luz y electrnica), es la de perturbar la permeabilidad endotelial selectiva de dichos capilares, por pinocitosis, etc. y. consecutivamente, las de las otras capas de la pared vascular. No queda reducido todava a esto el alcance del perjuicio, puesto que ms tarde se extiende a la membrana basal y necesariamente a la capa importantsima de la barrera hemato-enceflica. constituida por la astroglia perivascular y sus prolongaciones (pies chupadores y las que forman con las sinapsis glio-neuronales) (Grutta, 1968). Este mecanismo progresivo, por tanto, es el que facilita finalmente la accin complementaria txica y dismetablica sobre las clulas nerviosas neuronales. De este modo podemos explicarnos el conjunto de las alteraciones, lo mismo debidas a la dieta .n que interviene solamente el lathyms (exclusiva), que en las ajustadas total ) parcialmente que lo hace en cambinacin y, referir la totalidad de las lesiones anatomopatolgicas, a procesos de grave e irreversible afectacin mesenquimatosa primero y. posteriormente nerviosa, con predileccin por algunas reas del cerebro. Estas acciones agresivas en cadena, crean un cuadro lesional inespecfico. como ya dijimos, aunque en parte, tiene interesantes y sorprendentes semejanzas con el de la paquimeningitis hemorrgica