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A

RTIGO DE REVISO Janeiro Maro 2008 Nmero 1

Volume 2

Fisiopatologia do refluxo gastroesofgico


Gastroesphageal reflux pathophysiology

Daniel Sifrim1

1.

Professor de Medicina e membro do Centro de Pesquisas em Gastroenterologia da Katholieke Universiteit Leuven Leuven, Blgica

SUMRIO O presente artigo discute a fisiopatologia do refluxo gastroesofgico, destacando vrios mtodos para o estudo e o diagnstico dessa importante enfermidade. So discutidos aspectos relevantes tais como o papel da motilidade esofagiana, a secreo e a distribuio cida no estmago, a participao do Helicobacter pylori no estabelecimento da disfuno, a eventual contribuio na sua instalao da hipotonia e do relaxamento transitrio do esfncter esofagiano inferior bem como do esvaziamento gstrico. Tambm se procura discutir as relaes existentes da obesidade e da hrnia de hiato com o refluxo gastroesofgico, alm de consideraes acerca da modulao exercida pelo sistema nervoso central sobre a regio. Tenta-se, enfim, estabelecer um referencial do conhecimento atual sobre o tema.
Palavras-chave: Doena do refluxo gastresofgico, motilidade esofagiana, Helicobacter pylori

Endereo para correspondncia: Faculty of Medicine K.U.Leuven, Lab G-I Physiopathology, O & N Gasthuisberg, 7th floor, Herestraat 49, 3000, Leuven, Belgium. Tel.: + 32-16-345752 Fax: + 32-16-345939 e-mail: daniel.sifrim@med.kuleuven.ac.be

REPM Vol 2(1): 25-36, 2008

idia deste artigo discutir a fisiopatologia da enfermidade refluxo gastroesofgico ou DRGE. Inicialmente, o material gstrico que reflui para dentro do esfago provm do interior do estmago, atravessa uma rea denominada barreira anti-refluxo, entra no esfago produzindo efeitos em seu interior

sendo depurado por mecanimos de clearance. Entretanto, produz alteraes na mucosa do esfago mais ou menos dramticas. Pode provocar sintomas tpicos como acidez ou regurgitao ou sintomas menos tpicos como dor torcica, tosse ou asma, os denominados sintomas extra-esofgicos. Minha maneira de encarar este tema entender a fisiopatologia

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percorrendo o mesmo caminho que o refluxo. Vou analisar primeiro os fatores gstricos, barreira anti-refluxo, caractersticas do material e posteriormente como o material depurado, que efeito produz na mucosa e como se percebem os sintomas. Refluxo gastroesofgico e acidez gstrica Uma pergunta que h muitos anos est em discusso: o paciente com refluxo produz mais cido no estmago que o indivduo normal? A forma de estudar a produo cida no estmago pode ir desde um mtodo bastante grosseiro como pr uma sonda nasogtrica de aspirao, aspirar o contedo em condies basais ou aps estimulao da secreo com histamina. Isso se chama basal acid output ou maximal acid output. E com essa metodologia se sabe, hoje em dia, que os pacientes com enfermidade por refluxo como grupo em geral no tm um aumento da secreo cida gstrica. Entenda-se metodologia grosseira como aquela que no considera perodos dentro do dia e nem a distribuio do material cido dentro do estmago, ou seja, ela pouco especfica. Recentemente, um grupo dos EUA liderado pelo pelo Dr. Jerry Gardner desenvolveu um mtodo de anlise da secreo cida gstrica baseado na medida de pH dentro do estmago (Gardner et al., 2003). A medida de pH dentro do estmago durante a fase de jejum indicar um pH em 1 ou 2. Se administramos uma comida padro, na qual no se sabe qual a capacidade de tamponamento desta, pois no foi medida in vitro, podemos medir quanto tarda essa comida em produzir uma titulao da soluo gstrica. Administra-se a comida, o pH aumenta pela capacidade tamponante, e logo diminui. O tempo em que esse tamponamento ocorre serve para calcular um parmetro que se chama meal-stimulated postpandrial acid gastic secretion, que a quantidade cida produzida pelo estmago que reacidificou o contedo gstrico. Este tempo depende da quantidade de cido e do esvaziamento gstrico. Em condies de esvaziamento gstrico no muito alterados, no muito

lentificadas ou muito aceleradas, esse tempo uma expresso da quantidade de cido produzido no perodo ps-prandial. O que se sabe hoje em dia que os pacientes com enfermidade por refluxo, como grupo, tm um aumento dessa secreo cida ps-prandial. H uma forma de medir essa secreo cida que se chama integrated gastric acidity. Esta uma frmula que usa a medio de pHmetria intragstrica (o pH o inverso do logaritmo da concentrao, ento quando se inverte, voc pode calcular a concentrao e pode medir a concentrao de prtons, este conceito usado no clculo do integrated gastric acidity). Atravs dessas medidas, tanto a secreo cida estimulada pela refeio quanto o que se chama de integrated gastric acidity esto aumentadas no paciente com refluxo, particularmente no perodo ps-prandial e particularmente em perodos vespertinos. Portanto, discutvel o conceito de que os pacientes com enfermidade por refluxo no so hipersecretores. H perodos do dia que eles so sim, como grupo. A bolsa cida Muito mais interessante que a secreo cida a distribuio cida dentro do estmago. No jejum, se medirmos o pH gstrico com um dispositivo colocado dentro do estmago e, lentamente, deslocarmos esse sensor at o esfago (num processo chamado pull through), registra-se um pH cido dentro do estmago e quando chega zona do esfncter esofgico inferior o valor sobe bruscamente para o nvel do pH esofgico que ao redor de 6 (Figura 1). Isso se chama step up de pH porque aumenta muito bruscamente no jejum. Quando nos alimentamos, o pH gstrico est neutralizado pelo efeito tamponante da comida. Ento, se for realizada a mesma manobra anterior com a sonda de pH no perodo ps-prandial, em vez de encontrarmos esta rpida ascenso do pH, o referido step up dentro do esfago, encontramos uma cada do pH imediatamente abaixo do esfncter (Fletcher et al., 2001). Esta zona no foi afetada pelo efeito tamponante da comida. uma rea onde a comida no logrou neutralizar a secreo cida. Essa rea o que

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Jejum

Ps-prandial

Distncia das narinas (cm)

Figura 1 Distribuio cida gstrica de acordo com registro de pHmetria

esfncter, a mucosa j no mais cida. A bolsa cida est superposta ao esfncter esofgico inferior e, em pacientes com enfermidade por refluxo, ela tambm inicia a 1cm abaixo da zona de alta presso, continua nessa zona do esfncter e, ao contrrio de pacientes normais, ultrapassa-o at atingir, muitas vezes, a zona de unio escamocelular de epitlios cilndrico com epitlio pavimentoso do esfago. Esses autores sugerem que a bolsa cida em pacientes com enfermidade por refluxo mais freqente e mais larga, o que explicaria o aumento de incidncia de leso da mucosa nesses pacientes (Clarke et al., 2008). Acidez gstrica e Helicobacter pylori Outro aspecto relacionado com a secreo cida o status da infeco por Helicobacter pylori e sua erradicao. H controvrsias sobre a promoo da secreo cida gstrica provocada pela erradicao do H. pylori que, eventualmente, poderia conduzir a uma enfermidade por refluxo. A maior parte dos trabalhos disponveis na literatura, hoje em dia, concorda que no (Manifold et al., 2001; Awad & Camacho, 2002; Moschos et al., 2005). Pelo menos no mundo ocidental no um problema erradicar o H. pylori e essa situao no ir gerar enfermidade por refluxo ou ir requerer um tratamento especial com inibidores da bomba de prtons nesses pacientes. Entretanto, a experincia clnica mostra que alguns pacientes, logo aps a erradicao do H. pylori para tratar de uma pangastrite, o paciente retoma a secreo cida gstrica e em vez de terem sintomas disppticos, passam a ter acidez como conseqncia da produo rebote de cido. Isso possvel. Na prtica gastroenterolgica no freqente, mas acontece. E isso lgico para entender o porqu de pacientes que tm fatores de risco para refluxo como uma hrnia hiatal ou uma baixa presso do esfncter esofgico inferior, no momento em que a produo cida gstrica aumenta significativamente, inevitavelmente, tero pirose. Entretanto, os dados disponveis na literatura, com estudos epidemiolgicos envolvendo grande nmero de pacientes, reportam que no h problema em erradicar o

se chama bolsa cida do estmago no perodo ps-prandial. Essa bolsa cida que se forma na zona do esfncter um fenmeno normal, todos os indivduos saudveis o tm. Ela s funciona no perodo ps-prandial e, eventualmente, tem uma importncia na patognese da enfermidade do refluxo, o que implica que uma rea de reserva de cido que pode eventualmente migrar e afetar o esfago distal. At um ou dois meses atrs no se sabia se o paciente com enfermidade por refluxo tinha uma bolsa cida diferente dos pacientes normais. Isso o que ns esperaramos na enfermidade por refluxo. E efetivamente eles tm. A primeira descrio desse fenmeno foi feita recentemente pelo grupo do pesquisador escocs Kenneth McColl. Comparando a bolsa cida de um grupo de pacientes normais com um grupo de pacientes com doena de refluxo percebe-se que, em perodos ps-prandiais, o pH est normalmente alto no estmago e, ao tracionar a sonda que mede o pH, o cateter entra na zona da bolsa cida (Clarke et al., 2008). Quando se analisam esses dados com registros paralelos de presso, nota-se que essa bolsa cida tem incio aproximadamente a 1 cm antes da zona de alta presso do esfncter, continua dentro do esfncter e termina no incio da mucosa do esfago. Portanto, imediatamente acima do

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H. pylori do ponto de vista da enfermidade por refluxo. Simplesmente deve-se trata-lo com inibidores de bombas de prtons, da mesma forma que se faz com os outros pacientes convencionais. Tampouco, h maior risco de desenvolverem Barret ou adenocarcinoma. Importncia do esvaziamento gstrico no refluxo Outro tema relacionado fisiopatologia da doena por refluxo o esvaziamento gstrico. Diz-se, comumente, na comunidade gastroenterolgica, que os pacientes com enfermidade por refluxo tm um esvaziamento gstrico lento. Como conseqncia disso, acumulam lquido e material cido dentro do estmago e isto sobe para o esfago. Portanto, o tratamento seria acelerar o esvaziamento gstrico. Hoje em dia, sabe-se que, no mximo, 30% dos pacientes com enfermidade por refluxo tm esvaziamento gstrico lento (Buckles et al., 2004). Significa dizer que 70% no tm. A relao entre esvaziamento gstrico lento e a possibilidade de ter cido no esfago difcil de ser determinada. Apesar de Stacher et al. (2000) conclurem que o esvaziamento gstrico est diminudo no paciente com refluxo, no h relao linear entre os parmetros esvaziamento gstrico e exposio do esfago ao cido estomacal. Portanto, no se pode predizer de qualquer ponto do esvaziamento gstrico qual vai ser a exposio cida a qual o esfago ser submetido apenas por esse princpio. A relao imprevisvel. Por meio da impedanciometria, uma tcnica nova que capaz de medir o refluxo cido e o no-cido, associada com a cintilografia, encontramos que a relao entre esvaziamento gstrico e a produo de refluxo no est relacionada com a quantidade de refluxo que se produz e sim com a acidez do material que reflui (Sifrim, 2006). Ento, quanto mais lento o esvaziamento gstrico, menos cido o material que reflui, e isto conseqncia do efeito tamponante da comida. O que est no estmago lentificado est mais tempo tamponado e faz com que o material que reflui tenha um pH mais alto. Por isso,

difcil fazer uma correlao somente com o estudo da pHmetria. Em estudo realizado em neonatos utilizando a impednciometria corporal, uma tcnica que mede a impedncia perifrica superficial utilizada h muitos anos, particularmente em pediatria, Cresi et al. (2006) determinaram uma relao entre esvaziamento gstrico e refluxo, este avaliado por pHmetria esofagiana direta. Eles puderam incorporar em cada curva do esvaziamento gstrico o momento certo em que se produz o refluxo medido e concluram que h uma correlao inversa entre o enchimento gstrico e a acidez. Quando o estmago est cheio os episdios de refluxo so menos cidos. O refluxo cido acontece, sobretudo, nos momentos em que o estmago est mais vazio. De alguma maneira isso reproduz os dados coletados em adultos (Emerenziani et al., 2005). Outro dado interessante no estudo citado acima que h uma correlao positiva entre o nvel do refluxo no beb (quo alto chega o material que reflui) e o nvel de enchimento gstrico. Quanto mais pleno est o estmago, a possibilidade de que aquele material chegue mais alto maior. Da mesma forma, esses resultados foram os mesmos em pacientes adultos. No perodo psprandial a extenso de refluxo maior que no perodo de jejum. No perodo ps-prandial precoce (na primeira hora) maior que no perodo ps-prandral tardio (aps a primeira hora). Apesar de ser bvio, isso nunca havia sido demonstrado e agora temos uma demonstrao tanto em pediatria como em adultos (Cresi et al., 2006; Emenreziani et al., 2005) com implicao clnica muito interessante. muito comum que alguns mdicos recomendem aos pacientes no descansarem depois de comer e dar uma caminhada. Mas caminhar pode produzir aumento da presso intragstrica. E num indivduo que esteja com o estmago cheio, uma caminhada com aumento da presso intragstrica pode produzir episdios de refluxo com maior extenso proximal. A extenso proximal um dos principais elementos que determinam a percepo dos sintomas tanto no refluxo cido como no no cido. No se deve deitar depois de comer nem tampouco

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caminhar, fazer exerccios que aumentem a presso intra-abdominal, particularmente em indivduos que tm uma hrnia hiatal ou uma propenso a refluxo alto ou a broncoaspirao em pacientes com enfermidade respiratria associada a refluxo. Presso do esfncter esofagiano inferior (EEI) A barreira anti-refluxo est constituda pelo esfncter esofgico inferior e o efeito do diafragma crural sobre o esfncter esofgico inferior. H muitos anos se pensava que a presso do esfncter esofgico inferior era muito baixa nos pacientes com enfermidade por refluxo. Isso ocorre somente em pacientes que tm enfermidade por refluxo com esofagite importante. Nos indivduos que no tm esofagite, a presso do esfncter praticamente normal ou igual a indivduos sadios. E dentro dos pacientes que tm esofagite somente um subgrupo tem presso muito baixa do esfncter. Refiro-me a presso abaixo de 5 mm de Hg. A maioria dos pacientes tem presso conservada. Isso certo no perodo de jejum. Quando nos alimentamos h uma liberao hormonal, sobretudo de colecistocinina, gastrina e outras substncias que tm um claro efeito na presso basal do esfncter esofgico inferior. Qualquer um de ns que tenha 10 mm de Hg em jejum, muito provavelmente ter 2, 3 ou 4 mm na primeira hora depois de comer. E esse o momento claro em que se produz refluxo. Sempre se deve considerar que a presso basal do esfncter importante, mas deve-se levar em considerao o contexto em que se faz o estudo. Se um indivduo tem 25 mm de presso basal em jejum muito improvvel que tenha uma presso baixa no perodo ps-prandial. Mas se o indivduo tem uma presso limite de 6, 7 ou 8 mm, muito provvel que no tenha toda esta presso na primeira hora do perodo ps-prandial e que neste indivduo o mecanismo de refluxo seja provocado por hipotenso do esfncter.

Relaxamento transitrio do EEI Em estudos de manometria esofgica, aps a deglutio, registrado o surgimento de uma onda peristltica em direo ao estmago e, posteriormente, ocorre o relaxamento do esfncter esofgico inferior (Jones et al., 2002). Sem que haja nenhuma deglutio, o esfncter esofgico inferior pode se relaxar espontaneamente por um perodo prolongado e, neste momento, h uma queda no pH esofagiano, caracterizando um episdio de refluxo visualizado com essa tcnica e que se sucede ao que se chama relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior (Figura 2). Este um mecanismo absolutamente normal, fisiolgico, que todos ns temos. Todos tm relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior. Este mecanismo existe na natureza para permitir que se evacue o ar que se ingere quando comemos. um mecanismo para ventilar o estmago. normal. Mas em alguns indivduos, durante esse mecanismo, no s sobe ar mas tambm sobe lquido e este lquido pode ser cido ou no-acido. Naqueles indivduos em que sobe muito lquido ocorre uma enfermidade por refluxo gastro-esofgico. Como foi dito, esse relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior pode associar-se a uma diminuio do pH dentro do esfago, ou seja, ao refluxo cido, mas tambm pode associar-se a um lquido que sobe, mas que no acido, no alterando o pH dentro do esfago. Todos ns, depois de comer, temos relaxamentos transitrios. Sobe um pouco de gs, sobe um pouco de lquido e esse lquido no cido nem produz dano. um fenmeno absolutamente normal que ocorre entre 30, 50 ou 60 vezes por dia. O relaxamento transitrio um reflexo que nasce no estmago, quando ele se distende, por meio da ativao de mecanorreceptores no estmago que enviam um sinal por via aferente ao centro da deglutio no bulbo. Este centro manda um sinal por via eferente vagal que se conecta com neurnios do plexo mientrico do esfncter esofgico inferior, promovendo a liberao de xido ntrico (NO),

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mm Hg 20 swallow deglutio 15

40

above LES cmcm acima do EEI

Manometria Manometry

40

11

40

7 3 LES EEI

40

20

20 7

stomach estmago

pH
1

Figura 2 Relaxamento transitrio do EEI

substncia que produz relaxamento do esfncter. Este reflexo foi descrito h vrios anos e hoje em dia considerado um modelo. Farmacologicamente, possvel interferir nesse sistema, atravs da reduo do nmero de ralaxamentos transitrios e, por conseqncia, reduzir o nmero de pessoas com refluxo. Esse um alvo farmacolgico para o tratamento da doena do refluxo que, neste momento, muito importante. Recentemente, foi descrito que h

outro elemento dentro do relaxamento transitrio. O esfncter no s se abre como tambm se eleva (Figura 3). Durante o relaxamento transitrio h um encurtamento do esfago produzido por uma contrao do msculo longitudinal (o esfago como qualquer outro rgo gastrintestinal revestido por uma camada muscular circular responsvel pela contrao peristltica e uma camada longitudinal que quando se contrai faz com que o tubo se encurte). Se o esfago se encurta, o esfncter atravessa o hiato diafragmtico e se

0 seg

5 seg

12 seg

16 seg

22 seg

28 seg

34 seg

Presso

Figura 3 Encurtamento do esfago no relaxamento transitrio do EEI

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pe em uma posio intratorcica na qual fica mais fcil de abrir-se, o que facilita o relaxamento. Com a tcnica de manometria de alta resoluo foi demonstrado que um clipe posto no esfago como marcador pode subir e depois voltar sua posio aps o relaxamento transitrio (Pandolfino et al., 2006). O clipe se move no momento em que ocorre o relaxamento. um movimento de 3 ou 4 cm de todo o esfncter que sobe. Este mesmo fenmeno foi apresentado por um grupo de San Diego (EUA), atravs da medida da espessura da parede do esfago por meio de ultra-sonografia. O espessamento da parede do esfago est intimamente ligado com a contrao do msculo longitudinal. Se temos um tubo cilndrico que se encurta, pela lei de conservao das massas, o encurtamento produz um aumento da espessura da sua parede. Ento, pensando inversamente, se h um aumento da espessura podemos considerar que est havendo um encurtamento do tubo. Assim, pode-se observar que a parede aumenta de espessura e depois volta ao normal (Korsapati et al., 2008). Este fenmeno ocorre durante o relaxamento transitrio, o que confirma o que foi dito anteriormente, que o esfncter sobe. Mas, o que acontece primeiro, o relaxamento ou o encurtamento? O que os autores sugerem que primeiro ocorre o encurtamento, que o reflexo que nasce no estmago, passa pelo bulbo e volta, ativando, primeiramente, a contrao do msculo longitudinal, produzindo o encurtamento. O encurtamento produziria, ento, o estiramento das fibras musculares do esfncter, produzindo um efeito no plexo mientrico que liberaria NO e a conseqente dilatao do esfncter. Isto muito importante do ponto de vista farmacolgico, porque se pudermos acionar a contrao do msculo longitudinal perifericamente, poderemos interferir no reflexo e reduzir o numero de relaxamentos transitrios. Refluxo e obesidade Outra coisa importante que na obesidade h mais refluxo. Hoje em dia h vrios trabalhos publicados que demonstram

que pacientes com obesidade tm mais refluxo. Isso ocorre, provavelmente, porque o gradiente pressrico entre o estmago e o trax diferente, mas tambm porque tm mais relaxamentos transitrios do esfncter esofgico inferior. O porqu ainda no se sabe. Sabe-se apenas que tm mais relaxamentos. Em um estudo recente, Wu et al. (2007) demonstraram que pacientes obesos tm mais relaxamentos transitrios relacionados ao refluxo cido e este mecanismo, provavelmente, tem a ver com algum fator hormonal, que modula a produo deste reflexo por via aferente, provavelmente relacionado com a colecistocinina. Estes assuntos relacionados ao relaxamento transitrio e contrao do msculo longitudinal na presena de sobrepeso e obesidade ainda so bastante recentes. Refluxo e hrnia de hiato A hrnia hiatal, obviamente, muito importante na fisiopatologia da enfermidade por refluxo ao ponto que, houve uma poca em era sinnimos. Paciente que tinha refluxo tinha hrnia hiatal, o que se tinha a fazer era operlo, colocar seu esfago no lugar, reduzir a hrnia e solucionar o problema. Efetivamente, a hrnia hiatal muito importante. Num traado de pHmetria em um indivduo normal, ao se produzir um episdio de refluxo, o pH cai e, em pouco tempo, volta a subir ao nvel basal (Jones et al., 2002). Em um indivduo com enfermidade por refluxo o pH tambm cai e demora mais tempo para atingir o valor anterior, menos cido. Isso poderia estar relacionado ao fato de que o material que fluiu para o esfago tem maior volume ou ento motilidade falha do esfago que no capaz de depurar o seu contedo. Entretanto, na maior parte das vezes nem uma, nem outra. Por meio de estudos de impedncia pode ser verificado que se o indivduo normal produz uma deglutio, isso se traduz em uma onda peristltica que depura o esfago atravs da saliva que, por ser rica em bicarbonato, neutraliza o cido e, rapidamente, a mucosa esofgica volta sua situao normal. No indivduo com hrnia hiatal, ocorre acmulo de material na hrnia e, cada vez que ele respira, a hrnia aumenta sua presso e o

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esfncter relaxa. Nesta situao se produz o que se chama refluxo superposto. Isto quer dizer que neste individuo o primeiro episdio de refluxo acidifica o esfago e, como aparecem vrios episdios subseqentes, ocorre acmulo de pequenos volumes dentro do esfago de um lquido que tem pH baixo, impedindo, assim que o pH seja aumentado, prolongando o clearance cido esofagiano. Este o mecanismo principal pelo qual um indivduo com hrnia hiatal tem um refluxo mais prolongado. Classificao do refluxo gastroesofgico Conforme dito anteriormente, h muitas caractersticas no material que reflui que tem relevncia na fisiopatologia do refluxo. Hoje em dia, pode-se medir o refluxo com uma combinao entre a pHmetria e a impedanciometria. Esta tcnica permite detectar todos os episdios de refluxo independentemente do pH. Permite classificar o refluxo de acordo com o pH em mais cido, levemente cido, ou levemente alcalino (Sifrim et al., 2004). Um refluxo detectado por meio da impedncia sem queda de pH um refluxo no cido. Primeiramente, detecta-se o refluxo e, depois, caracteriza-se o tipo de material. Alm do mais, essa tcnica permite ver se h ar ou lquido dentro do material que reflui. Os pacientes com enfermidade por refluxo no erosivo, so especialmente sensveis ao refluxo cido que contm gs que chega em pontos mais altos do esfago (Emerenziani et al., 2008). A maior percepo do sintoma de refluxo nesses pacientes quando o material menos cido, contm gs e chega ao esfago mdio. E isso muito importante pois explica porque esses pacientes so mais difceis de tratar com inibidores de bomba. Os inibidores de bomba no tm efeitos benficos sobre esse tipo de material uma vez que no modificam a quantidade de ar presente no material regurgitado. Papel da motilidade esofagiana Uma vez que o refluxo se produz e que o material est dentro do esfago, ele tem que ser depurado. O clearance esofgico um

fenmeno complexo que requer a depurao do volume de material que refluiu e sua neutralizao uma vez que a mucosa est coberta por uma camada muito delgada de cido. Acreditava-se que o clearance do volume era muito dependente da atividade peristltica e seria necessria uma boa peristalse para se ter um bom clearance justificando, portanto, o uso dos medicamentos procinticos. Alm disso, a motilidade do esfago seria associada ao envio de saliva rica em bicarbonato at o esfago inferior para que ocorra neutralizao da mucosa. Alguns estudos feitos por pesquisadores de Ribeiro Preto (SP) e de Porto Alegre (RS) demonstram que esses dois conceitos no esto certos. Primeiro, a peristalse responsvel pelo esvaziamento do volume que elimina a camada de cido que recobre a mucosa e somente um fenmeno de peristalse ineficaz muito severo seria associada a um clearance patolgico e um aumento da exposio cida, o que foi demonstrado recentemente em um estudo com pacientes com peristalse ineficaz caracterizada por mais de 7 contraes anormais em cada grupo de dez contraes, principalmente em posio supina (Fornari et al., 2007). Indivduos que tm apenas algumas contraes anormais durante o dia, esse parmetro no apresenta relevncia na dificuldade para realizar o clearance. Isso significa que apenas a fora da gravidade j desempenha um importante papel. Isso pode ser verificado combinando-se a cintilografia para analisar o trnsito da saliva (uma saliva artificial marcada com Tecncio) e a impedncia para a medida da motilidade do trnsito esofgico. Verificou-se que, independente da posio do indivduo, se em ortostase ou em posio supina, no h diferena na velocidade do trnsito da saliva da boca ate o esfago inferior de um indivduo normal e jovem (Dantas et al., 2005). Quando a motilidade do esfago anulada (com o uso de uma substncia capaz de reduzir a atividade do msculo liso como o sildenafil), a velocidade do trnsito foi muito similar observada quando a motilidade era normal. Isso sugere que a combinao entre o funcionamento da bomba faringeana e a posio ortosttica permite que a saliva chegue desde a boca ate o esfago

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inferior. A motilidade tem um papel importante, particularmente na posio supina durante a noite, tanto para o clearance de volume como para a chegada de saliva ao esfago inferior. Mas, na maior parte do dia, o mecanismo de gravidade suficiente para cumprir esta funo. A extenso proximal do refluxo tem dois aspectos muito interessantes. Em geral, a posio normal do sensor para medir o pH em uma pHmetria convencional a 5 cm acima do esfncter esofgico inferior. Para evitar o deslocamento do sensor de pH na direo do esfncter, dispe-se de um clipe colocado imediatamente antes do esfncter de forma a evitar que o sensor entre e saia do estmago, permitindo medir a quantidade de refluxo nas proximidades do esfncter (Fletcher et al., 2004). Dessa forma, analisa-se quanto mais refluxo existe na distncia de 1 cm do esfncter em relao distncia de 5 cm. Isto d a idia de que o esfago inferior est exposto a mais cido do que se pensa quando se mede a 5cm. Isto explica porque alguns pacientes apresentam esofagite a 1, 2 ou 3 cm do esfncter, mas no a 5 cm. Isso significa que a medio da posio cida ideal seria na zona onde se produz a leso. Entretanto, isso se torna invivel porque implicaria em colocar um clipe endoscpico e este um problema prtico. Danos na mucosa Do ponto de vista do dano mucoso o refluxo distal muito importante mas no do ponto de vista sintomtico. Pacientes com refluxo no tm sintomas com cada um destes episdios distais. Provavelmente, o refluxo distal se associa mais a dano mucoso. O que se associa a sintomas o refluxo proximal. H uma relao muito importante entre a percepo do refluxo e a extenso proximal sendo que os pacientes com doena de refluxo no erosivo e tambm aqueles com enfermidades erosivas percebem mais os episdios de refluxo que chegam mais alto no esfago. Tanto nos indivduos que usam como naqueles que no usam inibidores de bomba de prtons, os episdios de refluxo que chegam

mais alto no esfago so mais sintomticos (Bredenoord et al., 2006; Zerbib et al., 2008). Isso mostra que no s os cidos mas refluxos no cidos so capazes de produzir sintomas. Em concluso, qualquer mtodo que reduz o volume em extenso proximal do material que reflui ir reduzir os sintomas, no necessariamente reduzindo a exposio cida do esfago distal. Dos mtodos endoscpicos antirefluxo que apareceram no mercado, a maioria reduz os sintomas mas muito poucos objetivamente reduziram a exposio cida a 5 cm do esfncter. Na realidade, esses mtodos reduzem o volume por uma ao mecnica e com isso reduzem a extenso proximal produzindo menos sintomas. O paciente vai se sentir melhor sem necessariamente reduzir a exposio cida distal. Do ponto de vista morfolgico interessante analisar o que ocorre na mucosa de um paciente que tem sintomas mas no tem eroso observada endoscopicamente. Sabe-se h vrios anos que em pacientes com enfermidade no erosiva ou naqueles que tm enfermidade erosiva, v-se, por bipsia de rea no erosionada, o fenmeno de dilatao dos espaos intercelulares. Isso conduz a uma hiptese em que nos pacientes com sintomas, os prtons entram atravs dos espaos intercelulares dilatados, estimulam aferncias nervosas por baixo da membrana basal, conduzindo estmulos medula espinhal e ao crtex, produzindo sintomas e, por outro lado, estimulando nos msculos um padro motor de hiperatividade (Barlow & Orlando, 2004). Alm disso, possvel analisar outros componentes do lquido gstrico na permeabilidade da mucosa e na produo de espaos intercelulares dilatados por meio de experimentos in vitro onde se pe a mucosa esofgica em uma cmara. De um lado coloca-se uma soluo que afeta a mucosa e no outro lado obtm-se material medindo-se, assim, a passagem de substncias de peso molecular muito baixo, determinando-se eventual aumento da sua permeabilidade (usa-se a fluorescena que uma molcula de 375 Daltons) (Farr et al., 2007). Pode-se notar um aumento da

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permeabilidade produzida pela exposio da mucosa a uma soluo cida, principalmente se a essa soluo cida se agrega uma pequena quantidade de cidos biliares, em concentraes muito baixas, as mesmas que teramos no estmago no perodo ps-prandial. Nessas concentraes no se verificam Barret ou eroso. So concentraes mnimas, muito baixas. Isso significa que, com pouca quantidade de cidos biliares, aumenta-se dramaticamente a permeabilidade, ocorrendo no s uma mudana de funo mas uma mudana morfolgica clara. Essa alterao ocorre no s em uma soluo cida mas tambm numa soluo no cida. Uma soluo de pH 5 com um pouco de cidos biliares provoca exatamente o mesmo efeito. O paciente que est em uso de inibidores de bomba de prtons tem episdios de refluxo com pH 5. Este refluxo pode ter cidos biliares uma vez que esses medicamentos no mudam a possibilidade de encontr-los no material. Se o refluxo no pH 5 com cidos biliares altera a permeabilidade, isso perfeitamente poderia explicar a refratariedade e a persistncia de sintomas em indivduos em uso desses frmacos. A persistncia da mudana da permeabilidade devido a cidos biliares em baixa concentrao um conceito novo que poderia ser usado para entender a refratariedade do tratamento em pacientes que no respondem aos inibidores de bomba de prtons. Finalmente, outra idia que a mudana da permeabilidade pode ser induzida por outros fenmenos no luminais como, por exemplo, o estresse agudo. Em experimentos com animais submetidos imobilizao e estresse agudo, ocorreu um aumento da permeabilidade muito mais marcante do que o observado nos animais controle (Sderholm, 2007; Farr et al., 2007). Como concluso, tanto o estresse como a presena de cidos biliares em muito baixa concentrao podem produzir mudanas da permeabilidade sendo,

possivelmente, o mecanismo subjacente ou para a persistncia dos sintomas no tratamento em condies de tratamento com inibidores de bomba. Tambm podem referir aos pacientes que, quando se encontram em situaes de estresse agudo, percebem mais a acidez ou seus sintomas. Modulao do sistema nervoso H uma modulao do SNC e da periferia na percepo de sintomas na exposio do esfago a substncias cidas ou no-cidas. Por exemplo, numa curva que expressa a percepo de sintomas, a perfuso de cido no esfago diminuda se, ao mesmo tempo, for perfundida uma soluo cida no duodeno, quando comparada perfuso duodenal de soluo salina (Hobson et al., 2004). Portanto, a presena de cido no duodeno modifica o grau de percepo do estmulo dentro do esfago. Este um mecanismo absolutamente perifrico mas de regulao no SNC que faz com que a percepo esofgica seja diferente. Outra situao tambm muito importante a modulao cortical. Por exemplo, se, perfundindo-se cido no esfago de um indivduo mantido sob uma situao controle, projetamos uma imagem como um rosto com uma personalidade tranqila ou, ainda, colocamos uma msica que lhe familiar, que ele goste, ocorre uma estimulao cortical que produz estimulao cida nessa situao (Phillips et al., 2003; Hobson & Aziz, 2006). Ao mesmo indivduo em outra sesso, se lhe dermos o mesmo estmulo, projetando uma imagem de um rosto furioso associada escuta de uma histria (assumida como um trauma de infncia) previamente conhecida pelo investigador, ocorre estimulao cortical diferente da situao anterior. Isso modifica a intensidade da percepo do que ocorre no esfago.

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Abstract
The present report discuss the pathophysiology of the gastroesophageal reflux highlighting different methods for the study and diagnosis of this important disease. Important issues are reviewed such as the role of esophageal motility, acid secretion and its distribution in the stomach, the participation of Helicobacter pylori in the development of this disease, the eventual contribution of hypotonia and transient relaxation of the lower esophageal sphincter as well as the role of gastric emptying in this condition. It is also focused the relations between obesity and hiatal hernia with gastroesophageal reflux besides the modulation of the central nervous system on the gastro-esophageal junction. Finally, it attempts to establish a framework of the current knowledge on this subject. Key-words: GERD, oesophageal motility, Helicobacter pylori

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