SEMINARIO SEMANA N 7 MUERTE CELULAR. APOPTOSIS Y NECROSIS 1. Tipos de muerte celular: Apoptosis y Necrosis. Semejanzas, Diferencias, ejemplos.

Apoptosis: Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retraccin citoplasmticas con fragmentacin nuclear (cariorrexis) desencadenada por seales celulares controladas genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. La apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los rganos durante la morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y las genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el husped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfolgicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios ms significativos e importantes de la clula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible; este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecnicos. La apoptosis o "muerte celular programada" es una forma de suicidio celular genticamente definida, que ocurre de manera fisiolgica durante la morfognesis, la renovacin tisular y en la regulacin del sistema inmunitario. Determinados hechos celulares pueden ser explicados por trastornos en la regulacin de los genes responsables de la apoptosis, como es el caso de la transformacin y la progresin tumorales. En este trabajo revisamos las caractersticas fundamentales de este mecanismo de muerte celular, sus variaciones morfolgicas, bioqumicas, los genes involucrados y su papel en el desarrollo de malignidades, entre otros aspectos de inters. Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiolgico de muerte (inherente al desarrollo celular), que se desencadena por diversas seales, las cuales pueden ser fisiolgicas, o por estimulaciones exgenas ambientales. Estas seales pueden actuar sobre receptores de superficie y causar la activacin en cascada de protenas citoplasmticas; ello trae como resultado la activacin de un programa gentico que conduce, generalmente, a la nuclelisis por la accin de las endonucleasas.6 Este mecanismo de muerte celular interviene en importantes fenmenos fisiolgicos como:

embriognesis, mantenimiento de la homeostasia, renovacin tisular y desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario. CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE LA APOPTOSIS Las caractersticas de la clula apopttica difieren de las observadas en las clulas que sufren necrosis. En este ltimo fenmeno la muerte es un proceso "pasivo" que no requiere de sntesis proteica, y es causado por la prdida de la homeostasia. Se caracteriza por dao mitocondrial, rotura de la membrana, lisis celular y liberacin de su contenido al medio extracelular. Contrariamente, la apoptosis es un proceso activo que implica sntesis proteica, en el cual la clula sufre una condensacin nuclear y citoplasmtica. Sus caractersticas morfolgicas revelan condensacin de la cromatina nuclear, desintegracin nucleolar, disminucin del tamao nuclear, compactacin del citoplasma y de organelo (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del citoesqueleto y aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. Durante el proceso final ocurre fragmentacin del DNA debido a una ruptura internucleosomal del DNA y se forman fragmentos nucleares recubiertos de membrana (cuerpos apoptticos), que son fagocitados sin evidencia de reaccin inflamatoria. La apoptosis es un proceso ordenado y aseado, la clula decide que quiere morir, y lo hace sin molestar a las vecinas, es el suicidio silencioso; morfolgicamente se puede dividir en varias fases: 1. En primera instancia las clulas que entran en apoptosis pierden los contactos que mantenan con las clulas del entorno soltndose del tejido. 2. Se produce una marcada condensacin tanto del ncleo como del citoplasma, ocasionando una reduccin significativa del tamao de la clula. 3. Las mitocondrias liberan citocromo c, sufren una prdida de potencial de membrana adems del fenmeno conocido como transicin de la permeabilidad, PT, que posiblemente est causado por la apertura de poros PT. 4. La membrana nuclear y el nuclolo se disgregan a la vez que la cromatina se condensa. La cromatina es cortada intranucleosomalmente en fragmentos de tamao regular de aproximadamente 180 pares de bases (tamao de corte tpico de las endonucleasas). Esto sucede a las pocas horas de haber sido inducida la apoptosis. 5. La membrana plasmtica empieza a formar protusiones e invaginaciones, comienza a presentar "burbujas" o "brotes" en su superficie, proceso llamado zeiosis, observndose un ligero y sensible aumento en su permeabilidad. Estas irregularidades membranosas pueden llegar a dividir la clula dando lugar a los llamados cuerpos apoptticos, que pueden contener en su interior orgnulos enteros condensados, o morfolgicamente normales, adems de restos del ADN. 6. Las clulas que estn muriendo por apoptosis tambin se encargan de sealizar el hecho de que se estn suicidando a sus alrededores con la finalidad de que los

cuerpos apoptticos sean reconocidos y fagocitados por los macrfagos; es una forma de muerte relativamente aseada. Esta sealizacin la realizan de dos formas: La primera consiste en un cambio en la composicin fosfolipdica de la membrana celular, provocada al disminuir la actividad de una aminofosfolipido translocasa dependiente de ATP y de escramblasas dependientes de calcio tras la PT mitocondrial, lo cual genera que la cara extracelular de la membrana plasmtica se enriquezca de molculas de fosfatidilserina (que en condiciones normales estaran en la cara citoslica). La segunda forma de sealizacin consiste en la liberacin de citoquinas proinflamatorias como la IL-1 "alfa" y "beta" y la IL-18. 7. Por ltimo los cuerpos apoptticos son rpidamente fagocitados y degradados en los lisosomas de los macrfagos. 8. Por ltimo los cuerpos apoptticos son rpidamente fagocitados y degradados en los lisosomas de los macrfagos.

Figura 1: En la apoptosis la clula se encoge, empiezan a aparecer burbujas y la cromatina se compacta, formando masas concentradas en los bordes internos del ncleo. Este proceso, que implica importantes cambios morfolgicos, es relativamente rpido, sucede en menos de 24 horas. Lo ms importante de este proceso es que durante el mismo no se produce vertido incontrolado alguno del contenido celular al exterior, evitndose as la respuesta inflamatoria que ocasionara un proceso de necrosis.

Necrosis: Es la muerte de tejido corporal y ocurre cuando no est llegando suficiente sangre al tejido, ya sea por lesin, radiacin o sustancias qumicas. La necrosis es irreversible. Cuando hay reas considerables de muerte tisular debido a la falta del suministro de sangre, la afeccin se denomina gangrena.

La necrosis puede definirse como la muerte celular patolgica reconocible por los signos morfolgicos de la necrofanerosis. Estos son: En el citoplasma: Hipereosinofilia. Prdida de la estructura normal. En el ncleo: Picnosis. Cariolisis o cariorrexis. La picnosis es la retraccin del ncleo con condensacin de la cromatina; la cariolisis, la disolucin del ncleo; la cariorrexis, la fragmentacin del ncleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y ncleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteracin nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reaccin. En esta definicin se destacan dos ideas: por una parte, el carcter patolgico de la necrosis como la manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfolgica, dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis. La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestacin de enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lbiles, es decir, en los que estn sometidos normalmente a un recambio de clulas, como los eritrocitos, las clulas epidrmicas, las clulas de los epitelios respiratorio y digestivo, etctera. Se excluye tambin la muerte celular dentro del proceso de remodelacin de rganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenmeno cadavrico. No comprende, por ltimo, la muerte de clulas separadas del organismo y producida por la accin de lquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestacin de enfermedad. La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patolgica o apoptosis asociada a condiciones patolgicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, as por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numrica. Fases de la necrosis Desde el momento en que acta una noxa, se producen en la clula alteraciones morfolgicas y funcionales que durante algn tiempo son reversibles si cesa la accin nociva. De hecho, a la microscopa de luz no se conoce ninguna alteracin en la clula an viva que indique con certeza dao celular irreversible conducente a necrosis.

Con microscopa electrnica se han descubierto alteraciones que, segn lo muestra la llamada necrosis de reperfusin, indican en la clula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la clula muere en el momento en que la prdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la accin nociva. Signos de funciones vitales de la clula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopa de contraste de fases), tincin granular del citoplasma con colorantes vitales sin tincin del ncleo, respiracin celular (manifestada por consumo de oxgeno) y existencia de un potencial de membrana. Necrobiosis Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la clula muere y el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la clula no muestra alteraciones a la microscopa corriente; con este mtodo de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: ncleo granular y ncleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrnico se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas despus de iniciada una isquemia experimental en el epitelio heptico y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocrdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocrdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, naci del estudio con microscopa de luz. Necrofanerosis Los signos de necrofanerosis estn definidos claramente con microscopa de luz, se presentan, por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir das o semanas e incluso meses. En neuronas necrticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se observan en el ncleo a los 5 das de ocurrida la muerte celular. Necrolisis Se denomina necrolisis el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, proceso que en ciertas condiciones se acompaa de infiltracin de clulas polinucleares y remocin de los detritus celulares por macrfagos. Etiologa Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiologa general. Dos son sin embargo los que se han usado ms frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores txicos como las radiaciones ionizantes.

La necrosis es un modo de morir diametralmente opuesto a la apoptosis; se trata de un proceso desordenado. En lugar de, como suceda durante la apoptosis, condensarse y reducir su tamao, una clula que entra en necrosis toma incontrolablemente agua del exterior, con lo cual se hincha. Este hinchamiento hace que la membrana plasmtica reviente y se libere a los alrededores todo el contenido citoplasmtico, consecuencia cuanto menos desagradable para las clulas vecinas. Los orgnulos tambin se hichan en lugar de condensarse. Ni el ncleo se condensa ni la cromatina es procesada del modo en que lo era en la apoptosis. El DNA se degrada, pero la degradacin es ms tarda y da como resultado un muestrario de fragmentos ms continuo en cuanto al tamao, en lugar del efecto "escalera" de la apoptosis. La activacin de las nucleasas se realiza por otro mecanismo. El procesado y liberacin de la IL-1 es distinto en las clulas necrticas. Como suceda en durante la apoptosis, las clulas necrticas tambin pueden liberar IL-1 "alfa" y "beta", pero solo se procesa la IL-1 "alfa".

Figura 2: En la necrosis, la clula y los orgnulos citoplasmticos se hinchan, al tiempo que el ncleo se mantiene relativamente intacto; despus la clula se rompe, revienta. Importante: El hecho de que la apoptosis sea un proceso extremadamente ordenado, mientras que una necrosis se realiza de forma ms o menos catica, hace que la apoptosis sea un proceso dependiente de ATP, es decir, un proceso dependiente de energa. NECROSIS Es un proceso patolgico, ya que es producido por daos fsicos o qumicos; y es netamente destructiva. La necrosis es una muerte celular no APOPTOSIS Es un proceso fisiolgico, ya que trata de mantener la estabilidad del organismo, ejemplo: nmero de clulas, reducir clulas viejas, etc. La apoptosis es una muerte celular

programada genticamente que produce una degradacin limpia de las clulas y conduce a su eliminacin. Hay gasto de ATP, por lo que lo ltimo No hay gasto de ATP, se produce una que se destruye en la clula son las destruccin instantnea y masiva de la mitocondrias, que son fagocitadas por clula. macrfagos. Proceso ms o menos catico. Proceso extremadamente ordenado. Solo afecta a la clula malograda y no a Afecta a las clulas adyacentes. las adyacentes. Ejemplo: apoptosis de las neuronas y Ejemplo: dao tisular por los diversos reemplazo por astrocitos. tipos de quemaduras. Ambos ocasionan la muerte de distintas clulas. 2. Segn recientes investigaciones existen otras formas de muerte celular regulada adems de la apoptosis, mencinelas y explquelas brevemente. AUTOFAGIA:
La autofagia es un proceso, presente en todas las clulas eucariotas, por el cual se eliminan molculas y orgnulos intracelulares en los lisosomas . La palabra autofagia fue acuada por C. de Duve en 1963 y significa comida (fagia) propia (auto). Este mecanismo se activa cuando hay algn tipo de estrs celular, infeccin por patgenos o malformaciones celulares internas. As, participa en procesos naturales como en el metabolismo energtico, reciclado de orgnulos, regulacin del crecimiento, inicio del desarrollo embrionario, envejecimiento, etctera. En las clulas musculares la autofagia tiene la misin de eliminar las mitocondrias defectuosas. La autofagia a veces lleva a la muerte celular como ocurre con las clulas mamarias, tras la lactancia. Aunque el trmino autofagia se utiliza normalmente para hablar de

programada que produce una degradacin patolgica de las clulas.

macroautofagia hay que tener en cuenta que existen diversos tipos de autofagia en las clulas eucariotas:

a) MACROFAGIA: Se forma un compartimento delimitado por una doble

membrana que contiene en su interior molculas y orgnulos del citoplasma. Este compartimento se denomina autofagosoma y se fusionar con un lisosoma donde se degrada su contenido y la membrana interna.

b) MICROFAGIA: La membrana del lisosoma forma pequeas invaginaciones

que se desprenden de la membrana y quedan en el interior del lisosoma, donde son degradadas. En estas invaginaciones se incorpora material citoslico.

c) AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONAS: En este caso se incorporan

protenas citoslicas al lisosoma mediante un transportador localizado en la membrana del lisosoma.

3.

Cules son las vas de activacin de la apoptosis? Explique. Va intrnseca de la apoptosis La va mitocondrial se activa por estrs y otras seales que provocan la salida de citocromo c desde la mitocondria. Bajo condiciones normales de supervivencia celular, el citocromo c se localiza en el espacio intermembrana mitocondrial; sin embargo, algunos estmulos provocan la liberacin de citocromo c al citosol, lo que se acompaa de prdida del potencial de membrana y desestabilizacin de la membrana externa de la mitocondria. En el citosol, el citocromo c se une a Apaf-1 y una vez unido recluta y activa a la procaspasa 9, la cual puede a su vez activar otras caspasas. En mamferos se ha descrito la presencia de una familia de protenas, familia Bcl-2 (protooncogen del linfoma de los linfocitos B), implicada en el control de la apoptosis mediante el control de la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de citocromo c. Algunos miembros de la familia Bcl-2, como el propio Bcl-2 y Bcl-XL se encuentran en la membrana externa de la mitocondria e inhben la liberacin de citocromo c, son por lo tanto antiapoptticos. El efecto anti-apopttico de Bcl-2 implica el bloqueo de Bax y la inhibicin de la liberacin de citocromo c desde la mitocondria. Algunos autores han sugerido que BclXL puede inhibir la apoptosis mediante la interaccin con Apaf-1, lo que bloquea la formacin del complejo Apaf-1/procaspasa 9. Otros miembros de la familia Bcl-2 como Bcl-XS, Bad, Bid y Bax actan promoviendo la liberacin de citocromo c desde la mitocondria. Estos miembros que inducen el dao en la mitocondria residen en el citosol y se translocan a la mitocondria ante un estimulo. La apoptosis puede tambin producirse por estrs del retculo endoplsmico. Se ha demostrado que el estrs del retculo, producido por alteracin en la homeostasis de calcio o la acumulacin de protenas, conduce a la activacin de la caspasa 12. Va extrnseca de la apoptosis Algunos polipptidos, que pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), sealizan la muerte celular programada a travs de la activacin de receptores. La unin de uno de esos ligandos a su receptor genera la seal de apoptosis activando directamente las caspasas. La va extrnseca de apoptosis comienza cuando el TNF y otros miembros similares como FasL se unen al receptor produciendo una trimerizacin del receptor y el reclutamiento de un complejo que contiene protenas adaptadoras. Estas

protenas adaptadoras permiten la unin de la procaspasa 8 favoreciendo su autoactivacin. Una vez activa, la caspasa 8 puede activar a otras caspasas posteriores iniciando de esta manera una cascada de caspasas que conduce a la muerte celular. Adems, la caspasa-8 puede tambin activar a un miembro pro-apopttico de la familia Bcl-2 denominado Bid, Bid es uno de los miembros de la familia Bcl-2 que induce la apoptosis. Normalmente se encuentra en forma inactiva en el citosol, sin embargo, la ruptura por la caspasa-8 permite a Bid translocarse a la mitocondria, donde altera la membrana y libera el citocromo c al citosol. Esto conduce a la activacin de la caspasa-9 amplificando aun ms la cascada de caspasas que se inici por la activacin directa de la caspasa-8 mediante los receptores implicados en la muerte celular. La va del receptor TNF-R1 puede, aparte de conducir a la apoptosis, activar una va de sealizacin, dependiente del factor nuclear kappa-B (NF-kappa-B), que conduce a la supervivencia de la clula. El NF-kappa-B es un factor que en situacin normal se encuentra en el citoplasma de las clulas en estado inactivo debido a su unin con la protena inhibidora Ikappa-B. La activacin del receptor de TNF produce la fosforilacin y degradacin de Ikappa-B liberndose el NF-kappa-B que se transloca al ncleo activando distintos genes entre los que se incluyen inhibidores de caspasas. 4. Qu molculas inhiben o inducen la apoptosis?, haga una lista de ellas. Control de la apoptosis Los mecanismos de control de la apoptosis son complejos e involucran una serie de seales, tanto endgenas como exgenas, as como un fino equilibrio entre seales para que la clula continue con vida o seales negativas para que muera. Actualmente se admite que existen una serie de elementos que pueden ser comunes en la apoptosis y se han sealado como: inductres, reguladores y efectores. Los inductores son aquellas seales que inducen a la clula a entrar en apoptosis y pueden provenir desde dentro de la clula o desde el exterior. Algunos inductores poseen la capacidad de unirse a receptores en la membrana celular (protenas o pptidos) y otros se unen a receptores en el citoplasma (esteroides). Factores externos como radiacin ultravioleta o sustancias qumicas pueden actuar como potentes inductores de apoptosis. Dentro de los reguladores existen genes que codifican para protenas que pueden inhibir o promover la muerte celular. Los genes de la familia Bcl-2 son los que estn mejor estudiados. Estos genes codifican para protenas que pueden inhibir o permitir la apoptosis. La proporcin en que se expresan unas protenas respecto de otras puede determinar que la clula muera o no. Los efectores son los responsables, en ltima instancia, de los cambios estructurales que conducen a la muerte celular programada. Estos cambios son bastante parecidos en los distintos tipos de clulas. Los efectores son principalmente enzimas (endonucleasas y proteasas). Se cree que la activacin de endonucleasas dependientes de calcio y magnesio, son las responsables de la fragmentacin del ADN y de los cambios que ocurren en el ncleo de la clula. Entre las proteasas ms estudiadas se encuentran las caspasas, que

son consideradas como las molculas efectores ms importantes de la apoptosis. Cabe destacar que las caspasas estn inactivas en las clulas sanas. En muchos casos la activacin de un tipo de caspasa produce la activacin de otras, generando una "cascada irreversible de caspasas" que amplifican notablemente la seal. Estas protenas inhibidoras de la apoptosis (inhibitors of apoptosis proteins, IAPs ) fueron primero identificadas en baculovirus y despus se encontraron en clulas humanas. Existen al menos cinco diferentes en mamferos: XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), cIAP1, c-IAP2, IAP neuronal y survivina. Todos ellos poseen una actividad antiapopttica in vitro (Roy N, 1997; Deveraux QL, 1997, 1998; Ambrosini G, 1997). El espectro de estmulos apoptticos que son bloqueados por las IAPs de mamferos es amplio e incluye ligandos y transductores de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF), miembros proapoptticos de la familia de Bcl-2, el Citocromo c y agentes quimioterapeuticos (Deveraux QL, 1999). XIAP tiene una amplia y enorme capacidad antiapopttica. XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 son inhibidores directos de caspasas. Todos ellos se unen e inhiben a las caspasas -3 y -7 activas y tambin a la procaspasa-9, pero no a las caspasas-1, -6, -8 ni -10. La unin y la inhibicin de las caspasas por las IAPs es mediada por los dominios repetidos IAP de baculovirus (baculovirus IAP repeat, BIR) presentes dentro de las IAPs. BIR es un motivo conservado de unos 70 aminocidos que est repetido en tndem y que est presente en las IAPs de todos los mamferos. Otra regin dentro de las IAPs es el dominio RING, que acta como una ligasa de ubiquitina promoviendo la degradacin de la propia IAP (Yang Y, 2000) y, presumiblemente, cualquier caspasa unida ella. Cerca del dominio RING, tanto en c-IAP1 como en c-IAP2, existe un dominio CARD que sugiere que estas IAPs podran regular directa o indirectamente el procesamiento de las caspasas a travs de interacciones por el dominio CARD. De esta manera, las IAPs frenan la apoptosis unindose, inhibiendo y quiz degradando caspasas. 5. Aplicaciones en enfermedades degenerativas y cncer del fenmeno apoptsico.

Autofagia es una expresin derivada de las races griegas auto (uno mismo) y phagos (comer). Se trata de un mecanismo de degradacin celular, mediante el cual en el citoplasma de las clulas se secuestran las estructuras o molculas daadas, usando para ello vesculas de doble membrana llamadas autofagosomas, que son transportadas hasta las membranas de los lisosomas, fundindolas con ellas, dando lugar a autolisosomas (ya de membrana simple) sobre los que en el interior del lisosoma pueden actuar las enzimas hidrolticas de descomposicin. En los mamferos, la autofagia es un proceso que juega un papel importante en el crecimiento celular, proliferacin, diferenciacin, desarrollo, homeostasis y respuesta inmune contra patgenos. Este proceso de limpieza, sobre todo de protenas, es especialmente importante en las clulas nerviosas, que son capaces de generar molculas daadas mucho ms rpidamente que la mayor parte de otros tipos de clulas. Por ello, si la autofagia no es eficaz se acumulan los compuestos txicos y se ocasiona la muerte celular y ello se ha relacionado con la causa de distintas enfermedades neurodegenerativas. 10

Neurodegeneracin Cada vez aparecen ms evidencias que demuestran que existen alteraciones en los procesos de autofagia en muchas enfermedades neurodegenerativas. A continuacin nos centraremos en enfermedades en cuya patogenia ya se ha demostrado una relacin con la autofagia. La autofagia ocurre a nivel basal y es clave para llevar a cabo el control de calidad intracelular. La demanda de autofagia basal depende del tipo de tejido. Es especialmente necesaria en tejidos en los que las clulas no se dividen tras la diferenciacin como es el caso de clulas hepticas, neuronas o miocitos. Los requerimientos de autofagia son an mayores en los estados de enfermedad. Estudios recientes demuestran que la degradacin de protenas mutadas que se generan en muchas enfermedades neurodegenerativas es muy dependiente de la autofagia. Entre ellas las protenas conteniendo secuencias de poliglutamina causantes de enfermedades como el Huntington o la ataxia espinocerebelosa y las formas de alfasinnucleina que causan el Parkinson familiar. La autofagia mediada por chaperonas tambin participa en la degradacin de la alfa-sinnuclena pero las formas mutadas bloquean el receptor lisosomal inhibiendo este tipo de autofagia. Esto resulta en un aumento compensador de la macroautofagia que hace que las clulas sean ms sensibles al stress. Los experimentos disponibles demuestran que la autofagia es beneficiosa en la prevencin de la neurodegeneracin pero an hay puntos por aclarar en los mecanismos de esta prevencin. Una hiptesis propone que la autofagia elimina agregados de protenas y cuerpos de inclusin de una manera directa. Un posible mediador de esto podra ser p62/sequestosoma-1. En la enfermedad de Alzheimer se han observado alteraciones en los procesos de autofagia. Una hiptesis propone que existe un flujo alterado en el proceso autofgico. En las neuritas distrficas que aparecen en el Alzheimer parece producirse una acumulacin de estructuras de tipo autofagosomas que no acaban de madurar hacia autolisosomas, porque no se unen a lisosomas. Adems el amilode beta (Abeta) puede producirse en estas estructuras ya que contienen las proteasas necesarias para su produccin en los restos de retculo endoplsmico secuestrado que contienen. Es razonable pensar que la autofagia es una prometedora diana teraputica para algunas enfermedades neurodegenerativas. As, se ha demostrado en modelos en Drosophila y ratn que la estimulacin de la autofagia mediante inhibidores de la protena TOR protege de la neurodegeneracin que se produce en los modelos de enfermedades por poliglutaminas. En el caso del Parkinson, hasta ahora se sospechaba que la acumulacin de una protena, llamada sinenuclena alfa, que afectaba a las neuronas de pacientes del mal de Parkinson contribua a la muerte de las neuronas. Incluso, algunas de las investigaciones anteriores haban mostrado que las formas mutantes de sinenuclena alfa, que se encuentra en una proporcin de entre el cinco y el diez por ciento de los pacientes de Parkinson, son malamente digeridas en la autofagia y tambin bloquean la disolucin de otras sustancias, ocasionando algunos de los signos de la enfermedad (temblores). Ahora, lo que se ha comprobado es que la combinacin entre el neurotransmisor dopamina, caracterstico de las neuronas daadas por el Parkinson, y la sinenuclena alfa hace que en los pacientes esta ltima molcula se comporte como la mutada, convirtindose en el factor responsable de una inhibicin de la necesaria autofagia 11

impidiendo la degradacin tanto de la sinenuclena alfa como de la de otros compuestos peligrosos, todo lo cual explicara la muerte selectiva de las neuronas que se producen en el Parkinson as como sus temblores caractersticos. Es decir que la causa del Parkinson radicara fundamentalmente en una dificultad para eliminar las protenas anormales.
Cncer en el fenmeno apopttico:

Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminacin de clulas defectuosas, la desregulacin de los genes que codifican las protenas relacionadas con la apoptosis, puede ser la causa del desarrollo de diversos tumores. Y hay caractersticas propias de lo que causa la apoptosis en ENDs (Enfermedades neuro degenerativas) y en el cncer y son:

6. De acuerdo a lo investigado, apoptosis y necrosis (dos formas de muerte celular), son procesos fisiolgicos, patolgicos o ambos? Fundamente su respuesta. La apoptosis es un proceso fisiolgico: porque se trata de una muerta celular preprogramada y que es para beneficio de un organismo, ya que regula la cantidad de clulas en el organismo, as como tambin evita la proliferacin de tejidos y evita la prolongacin de vida de clulas defectuosas. De manera que el organismo pueda seguir funcionando bien.

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Aunque tambin la apoptosis es considerada patolgica, porque en las clulas nerviosas (neuronas) la apoptosis en ellas (reemplazando estas por astrocitos), induce una prdida de fibras aferentes o eferentes que controlen ciertos movimientos o acciones del organismo; afectando significativamente a los centros nerviosos y al individuo; generando problemas de Parkinson o Alzheimer. La necrosis es un proceso patolgico, la necrosis es netamente patolgica ya que sus causas son fsica (o mecnicas), trmicas, elctricas; entre otras; que causan dao tisular en las reas afectadas por dichos procesos necrticos; perdiendo as la capacidad de regenerar este tejido a su total normalidad.

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