CORTA DURACIN VERSUS TERAPIA LARGA CON ANTIBITICOS PARA LA MENINGITIS BACTERIANA: UN METAANLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS EN NIOS

DE Karageorgopoulos 1 , PE Valkimadi 1 , Un Kapaskelis 1 , 2 , PI Rafailidis 1 , 2 , ME Falagas

RESUMEN Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de corta duracin con antibiticos para la meningitis bacteriana, mediante la realizacin de un meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios (ECA). Mtodos de revisin: PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados Se buscaron ECA en pacientes de todas las edades adquirida en la comunidad meningitis bacteriana aguda que el tratamiento en comparacin con los mismos antibiticos, en la misma dosis diaria, administrada durante un ciclo corto (hasta 7 das) en comparacin con un curso ms largo (2 das o ms que el breve curso correspondiente). Resultados: Cinco ECA con participacin de nios (3 semanas a 16 aos) fueron incluidos. No se demostraron diferencias entre los de corta duracin (4-7 das) y de larga duracin (7-14 das) del tratamiento (ceftriaxona intravenosa) en relacin con la terapia de xito clnico (cinco ECA, 383 pacientes, el modelo de efectos fijos (FEM ), odds ratio (OR) 1,24, IC del 95%: 0,73 a 2,11), a largo plazo las complicaciones neurolgicas (cinco ECA, 367 pacientes, FEM, OR 0,60, IC del 95%: 0,29 a 1,27); a largo plazo problemas de audicin (cuatro ECA , 241 pacientes, FEM, OR 0,59, IC del 95%: 0,28 a 1,23); total de eventos adversos (dos ECA, 122 pacientes, FEM, OR 1,29, IC del 95%: 0,57 a 2,91), o secundarias infecciones nosocomiales (dos ECA, 139 pacientes , modelo de efectos aleatorios, OR 0,45, IC del 95%: 0,05 a 3,71). La duracin de la hospitalizacin fue menor con el tratamiento acortado (dos ECA, 137 pacientes, fem, diferencia de medias ponderada -2,17 das, IC 95%: -3,85 a 0,50). Los datos disponibles no permiten el anlisis por el organismo causante. Conclusin: Este meta-anlisis tiene datos pertinentes bastante limitados disponibles y no muestran diferencias entre el tratamiento con antibiticos a corto y largo curso de la meningitis bacteriana en los nios. La investigacin adicional en esta cuestin es necesario. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------La Meningitis bacteriana aguda adquirida en la comunidad se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas, incluso cuando el tratamiento adecuado se administra.A pesar de las recomendaciones actuales respecto a la mayora de los aspectos del tratamiento de esta enfermedad basadas en la evidencia, la cuestin de la duracin adecuada del tratamiento antibitico no ha sido objeto de una investigacin adecuada y concluyente. Como consecuencia, las recomendaciones pertinentes se basan principalmente en la experiencia clnica acumulada como se registra en los estudios de observacin. Las guas actuales de tratamiento de meningitis bacteriana adquiridas en la comunidad recomiendan un curso de 7 das de tratamiento con antibiticos para Neisseria meningitidis, y un curso de antibiticos 7-14-da para Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae,. 4 Sin embargo , los cursos cortos de tratamiento antibacterial, es igualmente eficaz que el tratamiento de duracin estndar, probablemente podra tener la ventaja de un menor nmero de eventos adversos, menor duracin de la hospitalizacin junto con una menor tasa de hospitalizacin por complicaciones relacionadas con el coste, la disminucin de la terapia, o la calidad de vida. Los beneficios por encima presumen de cursos cortos que podra ser eficaces para el tratamiento antibacteriano de meningitis adquirida en la comunidad y sera de particular importancia para varios pases en desarrollo con recursos sanitarios limitados, pero una alta incidencia inicial de la enfermedad, junto con las frecuentes epidemias. En tales contextos , la disponibilidad de los frmacos adecuados es a menudo limitada, y la prestacin de servicios sanitarios es desigual y, a veces reducidamente inapropiada. En los sistemas ms avanzados de la salud, acortando la duracin mnima requerida del tratamiento de la meningitis bacteriana tambin sera de valor. Esto se ilustra por el hecho de que la terapia

ambulatoria parenteral, despus de la finalizacin de un ciclo corto de terapia hospitalaria, se consideran cada vez ms como una estrategia alternativa de tratamiento para pacientes seleccionados. En este contexto, hemos tratado de evaluar la eficacia y seguridad de los cursos cortos de tratamiento antibacteriano para la adquirida en la comunidad meningitis bacteriana, por medio de un meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios (ECA). MTODOS FUENTES DE DATOS La base de datos fue PubMed (hasta el 7 de noviembre de 2007) y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (hasta el 13 de noviembre de 2007) Se realizaron bsquedas de estudios elegibles para su inclusin en el meta-anlisis. Las bibliografas de los artculos pertinentes tambin bsquedas manuales para el mismo propsito. La estrategia de bsqueda en PubMed utilizado fue: (meningitis o meningoencefalitis o infecciones del SNC) Y (antibiticos o antimicrobianos o tratamiento) y (da corto o largo plazo o o das o curso o duracin) y los ensayos clnicos [pt] No informes de casos [ ]. En el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados se busc aplicar el trmino "meningitis". ESTUDIO DE LOS CRITERIOS DE SELECCIN Estudios recuperados fueron incluidos en el meta-anlisis si: representaban ECA, los pacientes que participan de cualquier grupo de edad con diagnstico de adquirida en la comunidad meningitis bacteriana, tratamiento en comparacin con los mismos agentes antibiticos, administrados por la misma va, en la misma dosis diaria total, pero para una duracin diferente (tratamiento acortado frente al tratamiento a largo curso), la duracin del tratamiento de corta duracin no superior a 7 das, y la duracin del tratamiento a largo curso fue de al menos 2 das ms largo que el correspondiente a corto curso tratamiento. Los resmenes presentados en congresos cientficos no fueron incluidos en el meta-anlisis, ni eran estudios escritos en idiomas distintos al Ingls, espaol, francs, alemn, italiano y griego. EXTRACCIN DE LOS DATOS Los datos extrados de cada ensayo se refiere al diseo del estudio, las caractersticas de la poblacin incluida, la dosificacin tipo y duracin de los tratamientos bajo estudio, el tipo de cualquier terapia administrada concomitantemente, el nmero de pacientes incluidos, el momento de la evaluacin de los resultados, as como datos sobre la efectividad y seguridad de los tratamientos comparados. DEFINICIONES La meningitis bacteriana se defini por la presencia de manifestaciones clnicas relevantes, tales como fiebre, dolor de cabeza, alteracin del estado mental, o signos de irritacin menngea, acompaado por la evidencia de una etiologa bacteriana de la enfermedad que consiste en positivo lquido cefalorraqudeo (LCR), la tincin de Gram, o cultivo, o la prueba de aglutinacin de ltex, o cultivo de sangre positivo en combinacin con anormalidades en el LCR de meningitis bacteriana (aumento del recuento de leucocitos con predominio de neutrfilos, glucosa reducida y aumento de la concentracin de protena). La intencin de tratar poblacin incluy a pacientes que fueron asignados al azar para recibir tratamientos del estudio. La poblacin por protocolo se refiere a los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad para la evaluacin de un resultado especfico, que se utilizaron en cada ensayo incluido.

El resultado primario de los meta-anlisis fue el xito clnico, denominado como la recuperacin completa o mejora sustancial de los sntomas y signos de meningitis, de los pacientes por protocolo, en la evaluacin final de la terapia. Los resultados secundarios incluyeron: todas las causas de mortalidad hospitalaria; persistencia de anormalidades en el LCR al final del tratamiento, la duracin de la hospitalizacin, el total de eventos adversos, los retiros de pacientes debido a

eventos adversos; secundarias infecciones nosocomiales; discapacidad auditiva en el seguimiento tardo de evaluacin, como as como a largo plazo, las complicaciones neurolgicas en el seguimiento tardo evaluacin. EVALUACIN DE LA CALIDAD Evaluacin de la calidad metodolgica de cada ensayo incluido se realiz mediante los criterios de Jadad. Estos criterios evaluar la presencia y la calidad de los procedimientos de asignacin al azar y el cegamiento, as como el informe de datos relacionadas con los retiros de pacientes del estudio. La puntuacin mxima que se puede asignar a un juicio es 5. Una puntuacin de al menos 3 se considera para denotar la calidad metodolgica alta. EL ANLISIS ESTADSTICO Odds ratios agrupados (OR) para los resultados presentados como datos dicotmicos y diferencias de medias ponderadas para los resultados presentados como datos continuos, junto con el correspondiente IC del 95%, se calcularon utilizando el modelo de Mantel-Haenszel de efectos fijos, 11 en caso de heterogeneidad estadstica entre los ensayos no fue significativa, o utilizando el DerSimonian-Laird modelo de efectos aleatorios 12 en el caso contrario. La evaluacin de la heterogeneidad estadstica entre los ensayos fue realizada por la 2 test. 13 Un valor de p menor de 0,10 para esta prueba se defini como indicador de la presencia de diferencias significativas entre los ensayos heterogeneidad. La presencia de sesgo de publicacin en relacin con el tamao de la muestra de los ensayos incluidos se evalu grficamente con el mtodo grfico en embudo. 14 Todos los anlisis estadsticos se realizaron con el "anlisis RevMan v1.0 for Windows" (The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca). RESULTADOS CARACTERSTICAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS Cinco ECA fueron identificados como calificacin para ser incluidos en este meta-anlisis, despus de evaluar 473 artculos obtenidos en la bsqueda realizada en la base de datos PubMed y 569 artculos obtenidos en la bsqueda realizada en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. El diagrama de flujo el detallado proceso de seleccin de los ensayos para su inclusin en el meta-anlisis se presenta en la figura 1 . Figura 1: Diagrama de flujo del proceso detallado de seleccin de los ensayos para su inclusin en el meta-anlisis.

Las principales caractersticas de los cinco ECA incluido (diseo del estudio, los criterios de inclusin de pacientes, los regmenes de tratamiento administrado, el tratamiento concomitante, nmero de pacientes asignados al azar, el momento de la evaluacin de los resultados y la calidad metodolgica) se presentan en el cuadro 1 . Los ensayos incluidos se realizaron en diversas partes del mundo. Dos ensayos se realizaron en pases de Europa, uno se desarroll en Amrica del Norte, 15 en Amrica Latina un 18 y uno en Asia. 19 Toda la ECA incluido tena un diseo de estudio de etiqueta abierta. Tres de los ECA incluidos se les asign una puntuacin de Jadad de 3, que es el puntaje mximo que se puede asignar a un ECA abierto, mientras que los dos restantes se les asign una puntuacin de Jadad de 2. Main characteristics of the RCT included in the meta-analysis
Timing of evaluation (end-ofITT therapy/late population follow-up)

Population (age group, type First author, of meningitis, diagnostic year, country, Study methods, causative ref design pathogens) Children (1 month old, median age 11 vs 9 months), bacterial meningitis, CSF Open- culture, latex agglutination label test, S pneumoniae,H RCT influenzae,S agalactiae Children (3 months12 years old, mean age 30 months), bacterial meningitis, caused by highly susceptible pathogens, with a negative CSF culture after 24 h of therapy, CSF culture, blood Open- culture, CSF abnormalities,N label meningitidis,S RCT pneumoniae,H influenzae

Short-course regimen (type, dosage, duration)

Long-course regimen (type, dosage, duration)

Concomitant therapy (type, n/N (%), short vs long course)

Jadad score

Lin, 1985, USA15

iv Ceftriaxone, 75 mg/kg once, followed by 50 mg/kg q12 h, 7 days iv Ceftriaxone, 100 mg/kg once followed by 60 mg/kg qd, 4 days for N meningitidis, 6 days for H influenzae, 7 days for S pneumoniae iv Ceftriaxone, 100 mg/kg once daily for first 2 days followed by 60 mg/kg qd, 4 days for N meningitidis, 6 days for H influenzae, 7 days for S pneumoniae

iv Ceftriaxone, 75 mg/kg once, followed by 50 mg/kg q12 h, 10 days

NR

80

Day of end of therapy/6 weeks after discharge

Kavaliotis, 1989, Greece16

iv Ceftriaxone, 100 mg/kg once followed by 60 mg/kg qd, 8 days for Nmeningitidis, 12 days forH influenzae, 14 days forS pneumoniae

NR

52

Day of end of therapy/day of discharge

Children (3 weeks16 years old, 32% were infants), bacterial meningitis, caused by highly susceptible pathogens (patients with rare pathogens, lack of a repeat spinal tap, or persistence of a positive CSF culture were secondarily Open- excluded), CSF culture, N Martin, 1990, label meningitidis,S Switzerland17 RCT pneumoniae,H influenzae

iv Ceftriaxone, 100 mg/kg once daily for first 2 days followed by 60 mg/kg qd, 8 days for N meningitidis, 12 days forH influenzae, 14 days forS pneumoniae NA

119

Day of end of therapy/36 months after discharge

Roine, 2000, Chile18

Children (3 months old, mean age 32 months), bacterial meningitis, Open- patients rapidly recovering No further label after 4-day treatment with iv treatment ceftriaxone 100 mg/kg qd, RCT (total 4 days) CSF culture, blood culture

iv Ceftriaxone, 100 mg/kg qd, 3 days (total 7 days)

Dexamethasone, 21/55 (40) vs 12/47 (26) Vasopressors if necessary

102

Days 57/1 3 months after discharge 2

Population (age group, type First author, of meningitis, diagnostic year, country, Study methods, causative ref design pathogens) plus CSF abnormalities,N meningitidis,S pneumoniae,H influenzae

Short-course regimen (type, dosage, duration)

Long-course regimen (type, dosage, duration)

Concomitant therapy (type, n/N (%), short vs long course)

Timing of evaluation (end-ofITT therapy/late population follow-up)

Jadad score

Singhi, 2002, India19

Children (3 months12 years old, mean age 45 months), bacterial meningitis, 7-day treatment with iv ceftriaxone 50 mg/kg bid, CSF culture, latex agglutination test, CSF Gram stain plus blood culture or Open- CSF abnormalities,N No further label meningitidis,S treatment RCT pneumoniae,H influenzae (total 7 days)

iv Ceftriaxone, 50 mg/kg bid, 3 days (total 10 days)

NR

73

Day of end of therapy/1 month after discharge 3

Bid, twice a day; CSF, cerebrospinal fluid; ITT, intention-to-treat; iv, intravenous; NA, not allowed; NR, not reported; qd, every 24 h; q12 h, every 12 h; RCT, randomised controlled trial

En cuanto a las caractersticas de la poblacin estudiada, todos los ECA identificados como elegibles para su inclusin en el meta-anlisis se realizaron en lactantes y nios. En particular, la edad de los pacientes incluidos vari entre 3 semanas y 16 aos. En dos de los ECA incluido, la asignacin aleatoria de la poblacin de estudio se realiza al final del curso corto de terapia y se refiri a la continuacin o no de tratamiento. 18 19 En uno de estos dos ECA, asignacin al azar se limita a los nios con rpida recuperacin inicial. 18 En un ECA adicional, los pacientes con un cultivo positivo despus de repetir CSF un mnimo de 15 h de tratamiento fueron excluidos secundariamente. Cuatro de los cinco incluidos en general los pacientes asignados al azar ECA exclusivamente con N meningitidis, S pneumoniae, H o influenzae como los patgenos causantes. En el resto de ECA, la asignacin al azar se limit a pacientes con enfermedades causadas por S pneumoniae, H. influenzae y Streptococcus agalactiae. El rgimen de antibiticos que se utilizan en todo el ECA incluido involucrado ceftriaxona intravenosa. La duracin de la administracin de ceftriaxona vara entre 4 y 7 das en los de tratamiento de corta duracin, y entre 7 y 14 das en los de tratamiento a largo curso de la ECA incluido. En dos de los ECA incluido, la duracin del tratamiento con ceftriaxona en cada uno de los grupos de tratamiento en comparacin relacionados con el tipo de agente patgeno causante. Los datos sobre la terapia administrada concomitantemente se informaron en dos ECA. En una de ellas, la dexametasona se administr por va intravenosa a un porcentaje considerable de pacientes. 18 En el resto de ECA, no se permiti la terapia concomitante. Los resultados clnicos determin al final de la terapia para cada brazo de tratamiento, en todo de la ECA incluido. El intervalo entre el comienzo de la terapia y la determinacin de los resultados clnicos era tanto ms corta en los brazos de tratamiento de corta duracin en comparacin con los grupos de tratamiento a largo del curso. En dos de los cinco ECA incluido en general, los datos especficos con respecto al resultado de xito clnico no estaban disponibles. 15 18 En cambio, los datos sobre la resolucin de los signos y sntomas especficos se inform. Entre ellas, la resolucin de la fiebre fue elegido como un marcador sustituto para el xito clnico y se incluy en el anlisis respectivo. El momento de la tarde la evaluacin de seguimiento vari entre los ensayos incluidos, el ms corto correspondiente al da del alta y ms larga es la de 6 meses del alta.

LOS RESULTADOS DEL META-ANLISIS Los datos extrados de cada ECA incluido en relacin con los resultados de este meta-anlisis se presentan en la tabla 2 . Tabla 2 Los datos sobre los resultados primarios y secundarios del meta-anlisis Duracin de la estancia hospitalaria, la Los eventos Las infecciones media ( adversos, n / nosocomiales, desviacin N (%) n / N (%) estndar) Curso Curso largo corto Curso largo

El xito xito La clnico, n / N bacteriolgico, mortalidad, (%) n / N (%) n / N (%) Primer autor, ao, ref Curso Curso Curso corto largo corto 31/35 29/35 * * 35/35 (88,6) (82,8) (100)

Las Discapacidad complicaciones auditiva, n / neurolgicas, n N (%) / N (%) Curso Curso Curso corto largo corto Curso largo

Curso Curso Curso Curso Curso Curso largo corto largo corto largo corto

Lin, 1985, USA15 Kavaliotis, 1989, Greece16

34/34 0/35 0/35 17/35 15/35 6/35 (100) (0) (0) (48,5) (42,9) (17,1)

5/35 9.9 (14,3) (4.4)

11.6 (4.0)

8/27 8/25 (29,6) (32)

1/35 (2,9)

2/35 (5,7)

23/26 25/26 26/26 (88,5) (96) (100)

26/26 0/26 0/26 4/26 3/26 (100) (0) (0) (15,4) (11,5) NR

NR

NR

NR

0/26 (0)

3/26 0/26 (11,5) (0)

1/26 (3,8)

Martin, 1990, 39/47 37/45 47/47 Switzerland17 (83) (82,2) (100) 46/53 38/47 * * (86,8) (80,8) NR

45/45 0/47 0/45 (100) (0) (0) NR

NR

NR

NR

Por lo Por lo menos menos 10 10 NR Al Al menos menos 1/38 7 7 (2,6)

NR

4/47 (9)

5/45 (11)

Roine, 2000, Chile18

NR

0/55 0/47 (0) (0) NR 1/35 (2,8) 0/34 (0) NR

NR

NR

NR

3/32 (9.4)

0/47 (0)

2/39 (5,1)

Singhi, 2002, India19

26/35 26/34 (74,3) (76,5) NR

NR

NR

2/35 (5.7)

10/34 10.8 (29,4) (6.0)

14.2 (7.2)

11/34 6/33 8/34 8/33 (32,4) (18,2) (23,5) (24,2)

* Los valores se refieren a la fiebre en los das 5-7 (Roine et al) 18 y los das 5-9 (Lin et al) .15 Los valores se refieren a la ataxia. Incluyendo discapacidad auditiva. Slo determinados tipos de eventos adversos fueron reportados. adquirida en el hospital sepsis. NR, no reportados.

EL XITO CLNICO No se encontraron diferencias en cuanto a xito clnico al final del tratamiento en pacientes con adquirida en la comunidad meningitis bacteriana tratados con corta duracin en comparacin con aquellos tratados con regmenes de antibiticos a largo del curso (cinco ECA, 15 - 19 383 pacientes, el modelo de efectos fijos (FEM ), OR 1,24, IC del 95%: 0,73 a 2,11, Fig. 2 ).

Figura 2

FIGURA 2:Meta-anlisis del xito final de la terapia clnica en los pacientes con meningitis bacteriana tratados con regmenes de corta duracin versus el largo curso de antibiticos. Las lneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamao de los cuadrados, el peso del estudio en el metaanlisis, diamante, odds-ratio (OR), ms del 95% CI, la lnea vertical, "no hay diferencia" entre lneas tratamientos comparados, rea a la derecha de la lnea vertical que indica un mayor xito clnico para los regmenes de corta duracin.

MORTALIDAD Dos muertes fueron reportadas en los ensayos incluidos en el meta-anlisis. Uno se atribuy a sepsis adquirida en el hospital, 19 y el otro se atribuy a bacteriemia como resultado de la meningitis. Este ltimo se produjo antes de la interrupcin prevista del tratamiento del estudio. 15 Un meta-anlisis significativo de estos datos no se pudo realizar. PERSISTENCIA DE ANORMALIDADES EN EL LCR Los datos relevantes se registraron en uno de los cinco ECA incluidos. Cinco pacientes tenan persistente pleocitosis en el momento de la finalizacin de la terapia de corta duracin, mientras que un paciente tena pleocitosis a la finalizacin del tratamiento a largo curso. DURACIN DE LA HOSPITALIZACIN La duracin de la hospitalizacin fue significativamente menor en los grupos de tratamiento de corta duracin de dos ECA, 15 19 (137 pacientes, fem, diferencia de medias ponderada -2,17 das, IC 95%: -3,85 a -0,50). En el resto de ECA, o bien la duracin mnima de la hospitalizacin fue por protocolo predefinido (dos ECA), 17 18 o datos especficos pertinentes no fueron reportados. LOS EVENTOS ADVERSOS TOTALES No se encontraron diferencias en cuanto a total de eventos adversos en los pacientes tratados con corta duracin en comparacin con el largo curso de regmenes de antibiticos (dos ECA, 15 16 122 pacientes, FEM, OR 1,29, IC del 95%: 0,57 a 2,91). Los retiros debido a eventos adversos o bien no se inform o no se observaron en el ECA incluido. INFECCIONES NOSOCOMIALES SECUNDARIAS No se encontraron diferencias en cuanto a la aparicin de infecciones secundarias nosocomiales en pacientes tratados con corta duracin en comparacin con los regmenes de antibiticos a largo del curso (dos ECA, 15 19 139 pacientes, el modelo de efectos aleatorios, OR 0,45, IC del 95%: 0,05 a 3,71).

LA DISCAPACIDAD AUDITIVA No se encontraron diferencias en cuanto a discapacidad auditiva a finales de la evaluacin de seguimiento en los pacientes tratados con corta duracin en comparacin con los regmenes de antibiticos a largo del curso (cuatro ECA, 15 16 18 19 241 pacientes, FEM, OR 0,59, IC 95%: 0,28 a 1,23 , fig 3 ).

Figura 3:Meta-anlisis de largo plazo de complicaciones neurolgicas en pacientes con meningitis bacteriana tratados con regmenes de corta duracin versus el largo curso de antibiticos. Las lneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamao de los cuadrados, el peso del estudio en el meta-anlisis, diamante, odds-ratio (OR), ms del 95% CI, la lnea vertical, "no hay diferencia" entre lneas tratamientos comparados, rea a la derecha de la lnea vertical indica ms complicaciones neurolgicas de los regmenes de corta duracin.

A LARGO PLAZO LAS COMPLICACIONES NEUROLGICAS No se encontraron diferencias en cuanto a las complicaciones neurolgicas en la evaluacin de seguimiento en los pacientes tratados con corta duracin en comparacin con los regmenes de antibiticos a largo del curso (cinco ECA, 15 19 367 pacientes, FEM, OR 0,60, IC del 95%: 0,29 a 1,27; la figura 4 ).

Figura 4: Meta-anlisis de los problemas de audicin a largo plazo en pacientes con meningitis bacteriana tratados con regmenes de corta duracin versus el largo curso de antibiticos. Las lneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamao de los cuadrados, el peso del estudio en el metaanlisis, diamante, odds-ratio (OR), ms del 95% CI, la lnea vertical, "no hay diferencia" entre lneas tratamientos comparados, rea a la derecha de la lnea vertical indica tasas ms altas de prdida de audicin en los regmenes de corta duracin.

DISCUSIN
En este meta-anlisis, que identific como elegibles para su inclusin, no se pudo demostrar diferencia con respecto al resultado primario de xito clnico con un curso corto de tratamiento con antibiticos para la adquirida en la comunidad meningitis bacteriana en comparacin con el tratamiento durante ms tiempo . No se encontraron diferencias entre las estrategias de tratamiento en comparacin con respecto a eventos adversos, secundarias infecciones nosocomiales, a largo plazo las complicaciones neurolgicas y problemas auditivos. La duracin total de la hospitalizacin, en los ensayos en los que no se ha definido por el protocolo, fue significativamente ms corta en aproximadamente 2 das en pacientes que fueron asignados al tratamiento acortado. Sin embargo, la cantidad o calidad de los datos disponibles no son suficientes para apoyar fuertemente la hiptesis de que a corto curso de la terapia es igualmente eficaz en comparacin con la terapia de mayor duracin. Los resultados de varios ensayos, con una metodologa diferente a los seleccionados para su inclusin en el meta-anlisis, apoyan el concepto de que la terapia con antibiticos puede ser acortado adecuadamente eficaz para el tratamiento de la meningitis bacteriana. Sin embargo, la mayora de los datos relevantes se refieren a meningitis meningoccica. En particular, un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta sobre la epidemia de meningitis meningoccica demostr la no inferioridad de tratamiento que consta de una sola dosis de ceftriaxona en comparacin con el tratamiento estndar con una sola dosis de accin prolongada cloranfenicol oleoso. Adems, un rgimen de 2 das de ceftriaxona se encontr comparable en trminos clnicos y microbiolgicos a un rgimen de 6 das de penicilina G en un ensayo aleatorio pequeo, aunque los pacientes con enfermedad severa con los tratados con ceftriaxona requiere tratamiento adicional. Pequeos ensayos no aleatorios han mostrado resultados favorables con . un tratamiento de 4-5-das de meningitis meningoccica utilizando adecuados agentes antibacterianos. Hallazgos similares se han demostrado en los ensayos de la meningitis bacteriana, no se limitan a la enfermedad meningoccica, que han evaluado el tratamiento antibacteriano administrado por 4-7 das. La supuesta falta de inferioridad de cursos cortos de terapia antibacteriana para la meningitis, sobre la base de los hallazgos de este meta-anlisis y los datos acumulativos procedentes de otros estudios de apoyo, se podra atribuir a la rpida actividad bactericida de cefalosporinas de tercera generacin, tales como ceftriaxona y cefotaxima, que constituyen la base del tratamiento emprico de esta entidad. Estos agentes han demostrado para alcanzar concentraciones en el LCR que son muchas veces mayor que la concentracin inhibitoria mnima para la mayora de los patgenos causantes. 24 27 En consecuencia, la esterilizacin del CSF(LCR) se puede documentar en el primer o el segundo da de la terapia en la mayora de los casos. 21 24 28 De hecho, en la ECA incluido en nuestra meta-anlisis que proporcionan datos relevantes, repita los primeros cultivos de LCR fueron negativas. 15 17 Adems, hay que sealar que los cambios inflamatorios del LCR, 23 25 , as como ciertas manifestaciones clnicas, 23 29 podra persisten despus de la erradicacin de los patgenos causantes de la peste porcina clsica y, por lo tanto, estos parmetros no podran ser marcadores precisas de la eficacia de la terapia. Los resultados de este meta-anlisis no debe ser interpretada sin la consideracin de varias limitaciones potenciales. En primer lugar, este comparte el anlisis de meta-las deficiencias comunes de este tipo de estudio que se refiere a la presencia de diferencias entre los ensayos incluidos con respecto a las caractersticas de la poblacin incluida y los tratamientos administrados, as como los criterios para la evaluacin de los resultados. Sin embargo, la estadstica entre los estudios de heterogeneidad en cuanto a la mayora de los resultados analizados era de un nivel muy bajo ( Figuras 2-4 ). Otra limitacin importante de este meta-anlisis es el tamao total de la muestra relativamente pequea de la ECA incluido (mnimo 52, mximo 100 pacientes por protocolo). Por lo tanto, los intervalos de confianza con respecto a las estimaciones de este meta-anlisis son bastante amplias, especialmente para los resultados especficos para los cuales no se proporcionaron datos en todos los estudios incluidos. De importancia, la ms baja cota IC del 95% con respecto a la OR para el xito clnico con un tratamiento de corta duracin con antibiticos es de 0,73, lo que corresponde a una reduccin absoluta en la tasa de xito clnico de aproximadamente 5%. A nuestro juicio, tal diferencia, si es cierto, tiene una relevancia clnica con respecto a una enfermedad grave como meningitis bacteriana.

Tambin hay que mencionar que el diseo abierto de la ECA incluido podran haber permitido que varios tipos de sesgo para interferir con la evaluacin de los resultados. Esto puede reflejar el hecho de que el ECA incluido tendan a mostrar mejores resultados para los pacientes en trminos de prdida de audicin o complicaciones neurolgicas de corta duracin en comparacin con el tratamiento a largo curso de antibiticos, un hallazgo que es bastante intuitivo. Adems, los dos estudios con la peor calidad metodolgica mediante los criterios de Jadad (puntuacin de 2) tendieron a favorecer el tratamiento acortado en trminos de xito clnico, como se muestra en la figura 2 . 1 Se realiz, en este sentido, un mensaje -hoc anlisis de sensibilidad, pero no encontr una diferencia significativa entre los ltimos ensayos y aquellos con mayor calidad metodolgica (puntuacin de Jadad de 3), con respecto a la evaluacin del xito clnico ( 2 test de diferencias entr e los subgrupos, p = 0,14). El sesgo puede haber afectado tambin a la seleccin de la poblacin por el protocolo que se evalu para el xito clnico en cada una de la ECA incluido. No usamos, sin embargo, la intencin de tratar a la poblacin como denominador en la evaluacin de este resultado, ya que las diferencias entre los tratamientos en comparacin parece ms conservadora. Una consideracin importante en la extrapolacin de los resultados de este meta-anlisis es que los pacientes con enfermedad severa o en pacientes con patgenos potencialmente resistentes pueden no coincidir con los candidatos apropiados para los cursos cortos de tratamiento antibacteriano. Estas dos categoras de pacientes han sido bien representados entre los ensayos incluidos en este meta-anlisis. En particular, tres de cada cinco ECA excluy a los pacientes con las caractersticas especficas de mayor riesgo. Adems, la mortalidad general relativamente baja en la poblacin de la ECA incluidos en este meta-anlisis indica que principalmente pacientes con pronstico favorable inicial se incluido. Los resultados de este meta-anlisis puede no ser aplicable si la dexametasona se utiliza como complemento de la terapia antimicrobiana. Esta estrategia de tratamiento no se evalu adecuadamente en el ECA incluido. La supresin potencial de las respuestas inmunes provocadas por la dexametasona puede garantizar una duracin relativamente larga de la terapia antimicrobiana para ptimos resultados microbiolgicos. El mismo tambin puede ser cierto para otras condiciones asociadas con alteraciones de la inmunidad, tales como la infeccin por VIH o desnutricin, 30 que a menudo se observa en los nios con meningitis en algunos pases en desarrollo. Sin embargo, el estado nutricional (evaluado como el porcentaje de peso corporal esperado) no se correlacion con los resultados del paciente en uno de los ensayos incluidos, que proporcionan datos relevantes. 19 Adems, los agentes antimicrobianos distintos de ceftriaxona, que se us en todos los estudios incluidos en esta revisin, pueden diferir sustancialmente en su perfil farmacocintico y farmacodinmico. Una mayor duracin de la administracin por lo tanto, puede ser necesario para algunos de estos agentes.

Los diversos agentes patgenos causantes de la meningitis bacteriana pueden tener patrones sustancialmente diferentes de patognesis de la enfermedad y la susceptibilidad a los antibiticos. Debido a la falta de datos especficos pertinentes, no por separado podra evaluar la duracin apropiada de la terapia para cada uno de los principales patgenos etiolgicos de la meningitis bacteriana. Ms bien, se evalu la terapia antimicrobiana de menor duracin que utiliza comnmente, 30 en comparacin con la terapia de mayor duracin. Cabe mencionar que los resultados similares a los presentados en la presente memoria se refiere a meningitis aguda se han demostrado tambin para otros tipos de enfermedades infecciosas, tales como la sinusitis bacteriana aguda y neumona comunitaria, utilizando la misma metodologa. 31 32 Por ltimo, pero no menos importante, los resultados de estudios realizados en pases desarrollados no pueden relacionarse directamente a la configuracin actual clnica en los pases en desarrollo, en el que la emisin de una menor duracin del tratamiento para la meningitis bacteriana es crucial. A pesar de las limitaciones mencionadas, el valor de este meta-anlisis es que, poniendo en comn todos los datos disponibles, la cuestin de la duracin adecuada del tratamiento antibitico de la meningitis bacteriana se puede abordar con mayor confianza. Los resultados de este meta-anlisis implica que los pacientes peditricos sin factores pronsticos adversos (como un retraso importante en la instauracin del tratamiento adecuado, la condicin clnica grave en la presentacin, o la persistencia de cultivo positivo de LCR), que muestran una rpida mejora clnica inicial, pueden ser

considerados como candidatos para una interrupcin precoz del tratamiento antibitico. Sin embargo, debido a la falta de pruebas concluyentes, el enfoque sobre el tema debera ser ms bien conservador, dada la naturaleza peligrosa de la enfermedad. Es de destacar que un ensayo multicntrico aleatorio controlado con placebo compar 5 a 10 das de tratamiento con ceftriaxona para la meningitis bacteriana en los nios (Nmero Internacional Normalizado aleatorios Controlled Trial Register ISRCTN38717320) puede proporcionar una visin ms clara en esta cuestin.

En conclusin, los datos combinados disponibles no muestran una diferencia en trminos de la eficacia clnica y la seguridad de acortarse (7 das o menos) que el tratamiento estndar con antibiticos para la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad en lactantes y nios, especialmente para aquellos que no tienen una enfermedad grave o patgenos causantes potencialmente resistentes. Sin embargo, las conclusiones definitivas no se pueden sacar ya que los datos disponibles son relativamente limitados, no puede impedir que una diferencia en trminos clnicos entre el tratamiento antibitico a largo y corto-curso de la meningitis aguda realmente existe. Por el contrario, los resultados de este apoyo a la investigacin metaanlisis sobre acortado la terapia con antibiticos para la meningitis bacteriana en pacientes adecuadamente seleccionados. Traduccin: Daniel Camacho Traduccin sin fines de lucro