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PRESENTACION

El circuito de las incretinas y su rol en el metabolismo de la glucosa

Nuevos medicamentos se posicionan en primera lnea de tratamiento de la Diabetes
Dra. Virginia Garca*
Mdico Internista. Especialista en Medicina Familiar. Diabetloga, Diabetloga infantil Asociacin Espaola Primera de Socorros Mutuos Ex Presidente de la Sociedad de Diabetologa y Nutricin del Uruguay Montevideo, Uruguay

RESUMEN: El conocimiento de los intrincados mecanismos fisiopatolgicos de la diabetes y los estados pre-diabticos ha llevado al desarrollo de nuevas lneas de medicamentos basados en el Sistema de las Incretinas. Estos frmacos ofrecen la posibilidad de usarlos en monoterapia o asociados a otros reguladores de la glucemia, utilizando mecanismos fisiolgicos, con menor riesgo de hipoglucemia y con la posibilidad, demostrada hasta ahora en animales, de disminuir la apoptosis y restaurar la masa de las clulas beta.
Palabras clave: diabetes, incretinas, clulas

A BSTRACT The knowledge of the intricate pathophysiologic mechanism involved in diabetes and pre-diabetes has lead to the development of a new line of therapies based on the incretin system. These therapies offer the possibility to be used either as monotherapy or in combination with other antidiabetic medication, with a lower risk of hypoglycemia as well as the possibility, proven so far in animals, to decrease apoptosis and restore cell mass.
Key words: diabetes, incretin, cells.
de este grupo, progresarn a diabetes un 40-50% a lo largo de su vida.(1) Los recursos teraputicos disponibles para utilizar en las sucesivas etapas del proceso evolutivo de la pre-diabetes primero y luego de la DM2 apuntan a: disminuir la resistencia a la insulina aumentar su secrecin disminuir la absorcin de carbohidratos de la dieta sustituir en forma exgena el dcit de insulina Estas terapias convencionales no cubren todos los aspectos siopatolgicos que conocemos hoy de la enfermedad, por lo cual es muy difcil alcanzar los objetivos de control y tratamiento, y evitar las complicaciones macro y microvasculares tan severas en cuanto a calidad de vida y costos en general (directos e indirectos). Las nuevas alternativas teraputicas apuntan a mecanismos que funcionan en directa relacin con la ingesta de alimentos. La digestin, absorcin y asimilacin de los nutrientes ingeridos requiere de la integridad funcional de muchos rganos, dentro de los que juega un rol central el aparato digestivo. En los ltimos aos se han redescubierto circuitos productores de sustancias que desempean un rol importante
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Introduccin
El conocimiento de la siopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y de las situaciones de alto riesgo o de Pre-Diabetes avanza permanentemente, en parte impulsado por el fracaso ms o menos precoz de los tratamientos convencionales. La DM2 es una enfermedad compleja, de evolucin progresiva, que afecta a ms de 250 millones de personas en el mundo. Clsicamente se vincula la DM2 a un progresivo fracaso en la secrecin adecuada de insulina por parte de las clulas pancreticas, junto a resistencia perifrica a la accin de la insulina, habitualmente asociada a la obesidad. La DM2, afeccin reconocida como pandemia mundial, afecta un 7 a 9% de la poblacin en Estados Unidos de Norteamrica, en Uruguay la padecen un 8% de las personas entre 20 y 75 aos. Las personas afectadas de Pre-diabetes, denida como intolerancia a la glucosa, son an ms numerosas (aproximadamente 4 veces ms que los diabticos establecidos);
* E-mail: v.garcia@adinet.com.uy

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El circuito de las incretinas y su rol en el metabolismo de la glucosa Tabla 1

en el metabolismo de los carbohidratos; nos referimos a las incretinas. Las incretinas son hormonas que se liberan a partir de clulas endcrinas del aparato digestivo durante la ingesta de alimentos, particularmente carbohidratos. Estimulan la secrecin y la biosntesis de la insulina por parte de las clulas beta pancreticas en presencia de niveles de glucosa normales y elevados en sangre. Las incretinas son: GIP (polipptido insulinotrpico glucosa dependiente) segregado por las clulas K del intestino delgado. GLP-1 (pptido simil glucagn) segregado por las clulas L intestinales.

Regulacin de la secrecin de incretinas

La ingestin de nutrientes como carbohidratos, protenas y grasas produce liberacin de GLP-1 y de GIP, siendo los carbohidratos el estmulo ms potente para la secrecin de GLP-1. Solamente la secrecin de GLP-1 y GIP mediada por la absorcin de carbohidratos produce secrecin de insulina. La secrecin de incretinas mediada por protenas y grasas no produce aumento de la secrecin de insulina. La concentracin de las incretinas aumenta en los primeros 15 minutos de la ingesta de alimentos y las concentraciones mximas son alcanzadas a los 30-45 minutos, retornando a los niveles basales en 2 o 3 horas. Tanto el GIP como el GLP-1 tienen una vida media muy corta, de 3 a 5 minutos, debido a la accin de las proteasas como la dipeptidil peptidasa 4 y otras endopeptidasas que determinan su inactivacin.

Accin de las Incretinas

Efecto Incretina F Disminucin de la ingesta de alimentos. Deficiencia de Incretina F Ganancia de peso.

F Hiperglucemia F Aumento en la secrecin postprandial. de insulina mediada F Hiperglucagonemia por glucosa. postprandial. F Aumento de la supresin F Aumento de la de glucagn mediada prdida de clulas por glucosa. y aumento de la F Aumento de la neognesis y proliferacin de clulas . F Retardo en el vaciamiento gstrico. apoptosis.

donde acta como neurotransmisor, alcanzando las mayores concentraciones en reas hipotalmicas. Dado que el hipotlamo est fuertemente involucrado en el control de la ingesta de alimentos y en el apetito, el rol de las incretinas a este nivel tambin cumplira un rol benecioso a considerar. Otras mltiples acciones inuenciadas por el GLP-1 a nivel enceflico no se describirn dado que exceden el tema central de esta revisin; slo mencionar que hasta podran ser neuroprotectoras aumentando el umbral para las convulsiones y que retardaran la formacin del pptido amiloide en el cerebro involucrado en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

Las incretinas
El aumento de la concentracin de glucosa en sangre produce liberacin de insulina con el objetivo de normalizar la glucemia. Adems de este efecto directo de la glucosa sobre la secrecin de insulina, se sospech de la presencia de factores intestinales. En 1902 los silogos Bayliss y Starling plantearon, por primera vez, que la ingesta de alimentos induce la liberacin de sustancias qumicas desde la mucosa duodenal y yeyunal que estimulan la secrecin pancretica. Poco tiempo despus se discute la posibilidad de tratar la diabetes con extracto cido de la membrana mucosa duodenal y subsecuentemente se acua el trmino incretina en referencia al efecto en la disminucin de la glucemia de estas sustancias derivadas del intestino.(2) La observacin de que la administracin oral de glucosa produca mayor secrecin de insulina que su administracin intravenosa confirm la existencia de una conexin entre el tracto intestinal y el pncreas endcrino.(3) Estos estudios establecieron denitivamente que, si bien la concentracin de glucosa en sangre constituye un estmulo para la secrecin de insulina, factores liberados desde el tracto digestivo como el GIP3 (tambin conocido como pptido gstrico inhibitorio) y el GLP-1 sensibilizan a las clulas beta del pncreas y reducen el umbral para la secrecin de insulina. El GLP-1 es la hormona prandial ms importante para la secrecin de insulina. El concepto del eje entero insular nace a partir de estas observaciones.(4)

Aparato cardiovascular
Las incretinas tambin han demostrado tener un efecto protector cardiovascular; muchos estudios se han focalizado en sus efectos anti isqumicos y de reperfusin, as como el mejoramiento de la funcin cardaca, perl lipdico y funcin endotelial. Asimismo, ejerceran un efecto benecioso en el control de la presin arterial.

Acciones de las incretinas

Secrecin de insulina

(5, 6, 7, 8)

El GLP-1 tambin promueve la diferenciacin celular de clulas ductales no endcrinas o progenitores inmaduros, hacia un fenotipo ms diferenciado a clulas beta.

Estmago
El estmago contiene receptores para el GIP y el GLP-1. La estimulacin por el GLP-1 de los receptores en el esfnter pilrico, retrasa el vaciamiento gstrico y disminuye el impacto de la glucemia post prandial. El retardo en el vaciamiento gstrico tambin aumenta la sensacin de saciedad.

El efecto agudo del GIP y GLP1 sobre los receptores de las clulas beta consiste en la estimulacin de la secrecin de insulina glucosa dependiente, seguido de una potenciacin de la biosntesis de insulina por estmulo del gen de transcripcin de la insulina. (Ver tabla 1)

Tratamientos basados en incretinas

Aspectos fisiopatolgicos
En la persona sana, los reguladores clave del metabolismo de la glucosa, tanto en el perodo de ayuno como en el post prandial, son la insulina y el glucagn. Defectos en su funcionamiento seran responsables de la DM2; la produccin heptica de glucosa aumenta en forma inapropiada a pesar del aumento en la concentracin de insulina debido a resistencia a la insulina a nivel heptico. Tambin se observa una marcada disminucin de la habilidad de la insulina de aumentar la captacin de glucosa plasmtica a nivel de los tejidos perifricos: resistencia perifrica a la insulina. Adems de la insulino resistencia, la DM2 involucra otros defectos que las terapias convencionales no contemplan:

Secrecin de glucagn
La secrecin pancretica de glucagn (clulas alfa) puede no ser afectada o sufrir un discreto aumento por efecto del GIP. A pesar de que no hay receptores para el GLP-1 en las clulas alfa, la liberacin intra islote de la insulina a partir de las clulas beta en respuesta al GLP-1, localmente inhibe la secrecin de glucagn. Se genera una mejora en la relacin insulina/glucagn que puede ser responsable, por lo menos parcialmente, de la reduccin de la resistencia a la insulina tanto a nivel heptico como de los tejidos perifricos: por ejemplo los msculos esquelticos.

Tejido adiposo
Los hallazgos de los distintos trabajos son controversiales. La liberacin de insulina, mediada por GLP-1 y la consiguiente supresin de la liberacin de cidos grasos libres, es probablemente el efecto dominante in vivo.

Cerebro
Se ha detectado sntesis de GLP-1 en los cuerpos neuronales en el ncleo del tracto solitario y en el sistema medular reticular del tallo cerebral. Tambin se ha observado su presencia en bras nerviosas peptidrgicas del cerebro,

Secrecin de somatostatina
Se ha observado estimulacin directa de los receptores de las clulas delta por parte del GLP-1, demostrando una compleja interrelacin entre el GLP-1 y todas las clulas endcrinas del islote pancretico en el ajuste no de la homeostasis que controla el metabolismo glucdico.

Efecto incretina
La diferencia entre la cantidad de insulina segregada por determinada cantidad de glucosa administrada intravenosa y la misma cantidad administrada por va digestiva es lo que se denomina Efecto Incretina, y las hormonas responsables de dicho efecto son llamadas incretinas. Hasta un 70% de la secrecin post-prandial de insulina obedece a dicho efecto.
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Masa de clulas beta

Existe un considerable inters en el concepto de que las incretinas pueden desempear un rol de jerarqua en el mantenimiento de la masa de clulas beta. La accin crnica de las incretinas estimula la proliferacin de las clulas beta, induce neognesis del islote e inhibe la apoptosis de las clulas beta, promoviendo la expansin de la masa de dichas clulas, como se ha observado en roedores diabticos y en cultivos de clulas beta.
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FANIO CARE SENS

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GARCA V Tabla 2

El circuito de las incretinas y su rol en el metabolismo de la glucosa

Comparacin de efectos de GLP-1 y caractersticas de la DM2

DM2 Secrecin de insulina Sntesis de insulina Secrecin de glucagn Sensibilidad a la insulina Vaciamiento gstrico Apetito Masa de clulas GLP-1

disminucin del efecto incretina (falla en la secrecin de insulina glucosa dependiente), sobrepeso-obesidad, disminucin de la masa de clulas beta, disregulacin del vaciamiento gstrico e hiperglucagonemia. Los recursos teraputicos que apuntan a disminuir la insulino resistencia de uso consolidado hasta el descubrimiento del efecto incretina son bsicamente las biguanidas (metformina) y las tiazolidinedionas (pioglitazona). Las incretinas han abierto un nuevo captulo que promete importantes avances en el tratamiento de la DM2. (Ver figura 1 y tabla 2)

Cmo amplificar el efecto incretina en el tratamiento de la diabetes

Como lo mencionramos previamente, la vida media de las incretinas, la ms importante el GLP-1, es muy breve y est en dcit en las personas con diabetes. Es as que para utilizarlas como recurso teraputico se ha recurrido a 2 estrategias: Producir sustancia similares al GLP-1 (Incretinomimticos).
Figura 1

Inhibir la destruccin enzimtica del GLP-1 nativo. (Inhibidores de la DPP-4). La American Diabetes Association (ADA) en el documento en el que establece las recomendaciones para el tratamiento de la DM2 (enero de 2012),(9) propone como primer paso para el tratamiento (siempre que el paciente no est en situacin de descompensacin que amerite insulinoterapia): el cambio en los estilos de vida y metformina (excepto que est contraindicada). Si no se logran o no se mantienen los objetivos de HbA1c en un perodo de 3 a 6 meses, propone agregar: un segundo hipoglucemiante oral, un agonista de los receptores de GLP-1 (incretinomimticos) o insulina (Recomendacin E). La ADA separa las recomendaciones segn el tiempo de experiencia con cada droga o familia de drogas, utilizando la terminologa de terapias bien validadas y terapias menos validadas En las tablas 4 y 5 se enumeran los tratamientos no insulnicos, se incluyen las clases de frmacos ms conocidos (biguanidas, sulfonilureas,megltinidas, tiazolidinedionas, inhibidores de las glucosilasas) as como los medicamentos ms modernos: agonistas de GLP-1 (incretinomimticos) inhibidores de la DPP4 (potenciadores de las incretinas naturales) secuestrantes de cidos biliares (Colesevelam) agonistas de la dopamina 2 (Ver tabla 3) Las recomendaciones de otros grupos de expertos van en la misma direccin. Los tratamientos basados en reproducir o amplicar el efecto incretina han demostrado, en experimentacin animal, tener efecto protector sobre las clulas previniendo su apoptosis y, con el tiempo, restaurar la masa de clulas . Si este efecto, ya sea con anlogos de GLP-1 como con inhibidores de la DPP-4, se conrma en humanos, el potencial teraputico de estas drogas sera an mayor.(22)

Incretinomimticos o anlogos de GLP-1

Los incretinomimticos se administran en forma parenteral (inyectable), y su frecuencia puede ir desde 1 a 2 veces por da hasta 1 vez por semana en trminos generales, dado que siguen apareciendo formulaciones nuevas. Por el momento estos frmacos no estn disponibles en Uruguay. El primer anlogo de GLP-1 con el que se iniciaron los trabajos es la exenatida (exendin-4), es un pptido de 39 aminocidos aislado originariamente de la secrecin salival de la lagartija Heloderma suspectum (Gila Monster) que habita el suroeste de Estados Unidos de Norteamrica y Mjico. Es resistente a la degradacin por DPP-4 y muestra sus efectos insulinotrcos a travs de su unin al receptor GLP-1 de las clulas . Cumple con las funciones de las incretinas. Los componentes presentes en el mercado internacional, ya aprobados por la FDA y la EMA son: Exenatida (Byetta Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly). Liraglutida (Victoza, Novo Nordisk). Exenatida de accin prolongada (Bydureon). En fases avanzadas de investigacin estn tambin la Lixisenatida (Lyxumia Sano), Albiglutide (Syncria, GSK), etc. Estos anlogos de GLP-1 tienen distintos perles farmacocinticos y farmacodinmicos.

Exenatida(10, 11, 12, 13)

La exenatida es un incretinomimtico que se administra en forma subcutnea como todas las drogas de esta familia, por tratarse de pptidos. Byetta fue aprobada por la FDA en 2005, Bydureon en 2012. Fue estudiada comparativamente con metformina, sulfonilurea y metformina ms sulfonilurea (3 AMIGO), comprobndose una signicativa reduccin de la HbA1c y de la glucemia en ayunas, as como un progresivo descenso de peso promedio entre 1.6 y 2.8 kg a las 30 semanas. Se administra 2 veces por da, durante los 60 minutos previos a la ingesta de alimentos y el intervalo entre las dosis no debe ser menor de 6 horas. La presentacin es en solucin contenida en lapicera. La exenatida de accin prolongada (Bydureon) se administra 1 vez por semana, va S/C; se presenta en forma de suspensin para preparar. Si se olvida una dosis, no debe haber un intervalo menor de 3 das en relacin con la siguiente dosis. Su administracin no es necesario vincularla con la ingesta de alimentos. La exenatida est aprobada como terapia complementaria a dieta y ejercicio o en combinacin con glitazonas (pioglitazona), metformina o sulfonilurea. Tambin se puede asociar a insulina glargina. Las dosis no requieren ajuste en insuciencia renal leve (ClCr 50-80 ml/m), se aconseja cautela en insuciencia
Tabla 3

Clase

Droga/s

Accin
Secrecin insulina Secrecin de glucagn Enlentece vaciamiento gstrico Saciedad Concentracin de GLP-1 activo Concentracin de GIP activo Secrecin de insulina Secrecin de glucagn Desconocida

Ventajas

Desventajas
F Molestias gastrointestinales (naseas,vmitos, diarrea) F Pancreatitis aguda (casos reportados) F Hiperplasia clulas C (tumor medular de tiroides en animales) F Inyectable

Agonista de receptores GLP-1

(incretinomimticos)

Peso Mejora masa y funcin clulas (potencial)

F Exenatida F Liraglutida

Inhibidores de la DPP 4

F F F F

Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

No hipoglucemias Neutral en Peso

F Ocasionales reportes de urticaria o angiedema F Casos de pancreatitis aguda. F Seguridad a largo plazo no establecida.

Secuestrantes de cidos biliares

Colesevelam

No hipoglucemias Colesterol LDL

F Constipacin F Aumento triglicridos F Interferencia con absorcin de otras drogas. F F F F F Mareos/sncope Nasea Fatiga Rinitis Seguridad a largo plazo desconocida.

Agonistas de Dopamina 2

Bromocriptina

F Altera regulacin hipotalmica F Aumenta No hipoglucemias sensibilidad a la insulina.

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GARCA V Tabla 4 Tabla 5

Terapias no insulnicas de la DM2

Clase Compuesto Mecanismo Agonistas de los receptores GLP-1 (Incretinomimticos) F Exenatida F Liraglutida Activa los receptores de GLP-1 (en las clulas /pncreas endcrino; cerebro/sistema nervioso autnomo. Secrecin de insulina (glucosa-dependiente) Secrecin de glucagn (glucosa-dependiente) Enlentece el vaciamiento gstrico la Saciedad

(1)

Terapias no insulnicas de la DM2

Clase Compuesto DPP-4 inhibidores (potenciadores de las incretinas) F F F F Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

(2)

Mecanismo

Acciones

Inhiben la actividad de DPP-4, prolongando la sobrevida de las incretinas endgenas F Aumentan la concentracin activa de GLP-1 y GIP F Aumentan el nivel de insulina F Disminuyen la secrecin de glucagn F No hipoglucemia F Neutralidad en el peso F Ocasionales reportes de urticaria/angioedema F Observacin de algunos casos de pancreatitis F Seguridad a largo plazo desconocida Elevado
ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

GRAMON BAGO GALVUS IMPAR en lo posible

Acciones

Ventajas

Ventajas Desventajas

F Disminucin de peso F Potencial mejoramiento de la funcin y masa de clulas F Efectos adversos gastrointestinales (nausea, vomitos, diarrea) F Se han observado algunos casos de pancreatitis aguda F Hiperplasia de clulas c/tumor medular de tiroides en animales (liraglutida) F Inyectable F Seguridad a largo plazo desconocida Elevado
ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

Desventajas

Costo

Costo

renal moderada (ClCr 30-50 ml/m) y no se recomiendan en insuciencia renal severa (ClCr <30 ml/m) o insuciencia renal terminal.

Liraglutida(13-15)
La liraglutida es un anlogo de GLP-1 con un 97% de homologa. La liraglutida tiene un efecto ms prolongado que la exenatida por presentar un cido graso libre que aumenta la unin no covalente a la albmina, protegindola de la degradacin por la DPP 4. Una inyeccin diaria cubre las 24 horas y presenta baja frecuencia de hipoglucemias. Tiene una vida media de 13 horas, con un pico entre las 10 y 12 horas. El programa LEAD(14), integrado por 6 estudios randomizados, controlados, doble ciego, multicntricos (en ms de 40 pases) que incluy 3800 pacientes diabticos con control metablico inadecuado mostr: La liraglutida en monoterapia con dosis de 1.2 a 1.8 mg/da comparada con monoterapia con glimepirida, fue ms efectiva en la reduccin de la HbA1c (0,84% y 1,14% vs 0,5% respectivamente). La liraglutida vs glimepirida en pacientes tratados con metformina, en estudio head to head mostr similares resultados en relacin con la HbA1c (reduccin del 1% partiendo de valor previo de 8,4%). La
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liraglutida se asoci a pequeo descenso en la presin arterial, prdida de peso, menos hipoglucemia, pero ms nuseas. En comparacin con insulina glargina en pacientes mal controlados con glimepirida y metformina, los resultados mostraron mayor nmero de pacientes que alcanzaron una HbA1c < de 7% o < de 6,5% con liraglutida. En estudio comparativo con exenatida, la liraglutida 1 vez al da (1.8 mg) versus exenatida 2 veces por da, mostr una diferencia en el descenso en la HbA1c: 1.1% versus 0.8%. Las reducciones en la presin arterial y el descenso de peso fueron similares en ambos grupos. Victoza se presenta en lapiceras de 3 ml conteniendo 6 mg/ml para mltiples dosis. Se administra va subcutnea 1 vez por da. La dosis inicial es de 0.6 mg/da durante la primer semana, para minimizar los efectos adversos digestivos, titulando luego la dosis a 1.2 mg llegando como dosis mxima a 1.8 mg. Se administra en forma independiente de las comidas, tratando de mantener regularidad en el horario de administracin. No se recomienda ajuste de dosis en insuf. renal o heptica, pero se aconseja cautela dada la falta de experiencia. (Ver tabla 5)

Lixisenatida
Los estudios de fase III, como por ejemplo el recientemente publicado en Diabetes Care (GetGoal-Mono), mostraron benecio en el control metablico en monoterapia en DM2 en comparacin con placebo. No ha sido aprobado su uso an por la FDA o la EMA.
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Tabla 6 Aprobados FDA/EMA Mecanismo de accin Indicaciones Administracin Reduccin de la HbA1c Riesgo de hipoglucemia Peso Efectos adversos gastrointestinales Vaciamiento gstrico Otros posibles efectos adversos

Agonistas GLP-1
Exenatida Liraglutida Agonista GLP-1 resistente a degradacin por DPP-4 Monoterapia o asociado a ADO y/o Insulina Inyeccin s/c 1 a 1,5% Muy bajo riesgo Reduccin de peso Frecuentes (35-50%), dosis dependiente, autolimitados Enlentecido Pancreatitis

Inhibidores DPP-4
Sitagliptina, Saxagliptina, Vildagliptina, Linagliptina Inhiben degradacin de GLP-1, aumentando nivel de GLP-1 endgeno Monoterapia o asociado a ADO y/o Insulina Va oral (tabletas) 0,5 a 1% Muy bajo riesgo Neutral en peso Infrecuentes No produce efecto Infecciones respiratorias altas, cefalea, pancreatitis

Inhibidores de DPP-4 o gliptinas(15-17)

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4) potencian la liberacin de insulina glucosa dependiente por parte de las clulas a travs del bloqueo de la degradacin de las incretinas endgenas. Son inhibidores potentes, selectivos y reversibles de la DPP-4, que mejoran el control glucmico al amplicar la respuesta a la glucosa. En el momento actual han sido aprobadas por la FDA y la EMA las siguientes drogas de esta familia: Sitagliptina (2006): Januvia Merck Sharp&Dohme Vildagliptina (2007) Galvus Novartis Saxagliptina (2009) Onglyza AstraZeneca Linagliptina (2011) Trayenta Boehringer Ingelheim Estos 4 frmacos estn disponibles en Uruguay. La alogliptina ha sido autorizada slo en Japn. Hay otras en etapa de investigacin. Estos medicamentos tienen entre s algunas diferencias farmacocinticas por heterogeneidad estructural, que puede traducirse en diferentes propiedades farmacolgicas.(17-18-19) Estas diferencias pueden ser signicativas en pacientes con insuf. renal o heptica. En el caso de la linagliptina, no requiere ajuste de dosis en insuf. renal o heptica. El resto de las drogas de esta clase requieren ajuste de dosis en insuf. renal. Todos se administran con o sin alimentos: 1 vez por da en el caso de sitagliptina, linagliptina y saxagliptina; 1 a 2 veces por da en el caso de la vildagliptina. No se recomienda, en caso de olvido, tomar juntas las dosis de 2 das. Hay poca experiencia en pacientes aosos. No se usan en menores de 18 aos, ni en embarazadas ni diabetes tipo 1.

Beneficios teraputicos de los anlogos de GLP-1

Resumiendo los estudios mencionados, la terapia con anlogos de GLP-1 es segura y efectiva como frmacos de primera lnea con el benecio de lograr mayor descenso de peso, mejores descensos de la HbA1c y de la presin arterial y menor riesgo de hipoglucemias que las sulfonilureas. Efectos adversos de los anlogos de GLP-1: cefalea nuseas diarrea Los efectos gastrointestinales son los ms frecuentes y son dosis dependiente. El efecto buscado de retardar el vaciamiento gstrico puede inuir en la absorcin de otros medicamentos como antibiticos y anticonceptivos orales, por lo cual en el caso de los GLP-1 que se administran 2 veces por da, se recomienda tomar estos medicamentos 1 h antes de la inyeccin del medicamento. En el caso de la liraglutida, se han descrito casos de pancreatitis sin que se pueda conrmar en forma inequvoca la relacin causa-efecto, dado que es sabido que la ocurrencia de pancreatitis es mayor en las personas con diabetes (2 a 3 veces ms frecuente que en no diabticos).(21) Antes de indicar un anlogo de GLP-1 se debe realizar un interrogatorio exhaustivo que permita descartar otras condiciones favorecedoras de la aparicin de pancreatitis: litiasis biliar hipertrigliceridemia severa obesidad abuso de alcohol pancreatitis previa
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En la fase post comercializacin se han observado algunas reacciones alrgicas de tipo urticaria. En roedores se ha observado aparicin de cncer de tiroides, por lo cual se contraindican en casos de: antecedentes familiares o personales de carcinoma medular de tiroides o con antecedentes de neoplasias endcrinas mltiples. Pueden inducir insuciencia renal aguda vinculable a deshidratacin y/o asociacin con sustancias nefrotxicas. No se ha detectado nefrotoxicidad directa.

da. En insuf. renal severa: 25 mg/da, en insuf. renal moderada: 50 mg/da. Saxagliptina (Onglyza) se presenta en tabletas de 2.5 y 5 mg. En cuanto a la interaccin con otras drogas, la saxagliptina, cuyo metabolismo es mediado por el citocromo P450 3 A 4/5 (CYP3 A4/5), puede ser afectada en su farmacocintica por inhibidores o inductores de este sistema. Los inhibidores potentes de este sistema, como por ejemplo el ketoconazol, la claritromicina, itraconazol, atazanavir, etc. si se usan concomitantemente, aumentan la concentracin de saxagliptina, por lo cual se debe bajar la dosis a 2.5 mg/da.(18) Tambin se debe bajar la dosis con insuf. renal moderada (Cl Cr < 50 ml/m). Vildagliptina (Galvus) se presenta en comprimidos de 50 mg y se administra 2 veces por da, con o sin alimentos. Tambin requiere ajuste de dosis en insuf. renal. Linagliptina (Trayenta): se presenta en tabletas de 5 mg. No requiere ajuste en insuf. renal o heptica ni posee interacciones medicamentosas relevantes conocidas. Se administra 1 vez al da, con o sin alimentos.

Efectos sobre el control metablico

El potencial de disminucin de la hemoglobina glucosilada A1c oscila entre 0.73 y 1.2%. Comparativamente con la metformina, son similares en ecacia usadas en monoterapia, y no son inferiores a la pioglitazona o las sulfonilureas cuando se utilizan como asociadas a la metformina (descenso de HbA1c entre 0.6% y 1%, partiendo de HbA1c de alrededor de 8%), con efectos mayores con HbA1c en el rango ms alto.(7) Tambin se ha descrito benecios en animales de experimentacin. Las ventajas comparativas en relacin con las terapias existentes hasta el momento son: bajo riesgo de hipoglucemia neutralidad en el peso potencial preservacin o potenciacin de la funcin de las clulas

Asociacin de anlogos de GLP-1 con otros antidiabtios

Asociacin con antidiabticos orales Los anlogos de GLP-1 han sido estudiados en monoterapia y asociados a metformina y/o sulfonilureas. En el caso de la asociacin con sulfonilureas se debe considerar disminuir la dosis de las ltimas por el riesgo aumentado de hipoglucemias. Asociacin con insulina Recientes estudios han demostrado el efecto benecioso de la asociacin de anlogos de GLP-1 con insulina en diabticos tipo 2 insulino requirentes. Han demostrado sensible reduccin en los requerimientos de insulina, disminucin en el peso corporal y mejora de la HbA1c. El riesgo mayor es la hipoglucemia, por lo cual siempre se requiere monitoreo glucmico frecuente y desde el inicio bajar las dosis de insulina. En fase de desarrollo se encuentran productos que asocian en la misma preparacin insulina y anlogo de GLP-1.
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Presentacin y dosis
Sitagliptina (Januvia) se presenta en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. La dosis habitual es de 100 mg/

BIOERIX

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mejor adhesin al tratamiento en particular con los que se administran 1 vez por da y no es necesario asociarlos con los alimentos Los efectos adversos ms frecuentes son:(28) infecciones de las vas respiratorias superiores infecciones del tracto urinario cefalea Ms raramente se han visto algunas reacciones de hipersensibilidad y pancreatitis. En la tabla 6 se hace un resumen comparativo entre los incretinomimticos (anlogos de GLP-1) y los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).(20)

Cada vez que se utilizan asociadas a otras drogas, deben recordarse las contraindicaciones y los efectos adversos correspondientes a cada frmaco.

Asociacin con Insulina

La asociacin de inhibidores de la DPP 4 con insulina ha sido estudiada con todas las gliptinas, estando actualmente autorizada por la FDA la asociacin con sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina. Dicha asociacin aporta mejora en el control metablico.

Estn en marcha diversos estudios a largo plazo diseados para medir el impacto de las terapias basadas en incretinas sobre el riesgo macrovascular. Asimismo, un metaanlisis recientemente publicado en Diabetes Care(29) sugiere que los inhibidores de la DPP-4 podran reducir el riesgo de fracturas seas.

Uso en pre diabetes de terapias basadas en incretinas

En la introduccin ya mencionamos el enorme peso en cuanto a prevalencia que tienen las personas que entran en la categora de pre-diabetes.(1) La condicin de tolerancia alterada a la glucosa implica la presencia de 2 alteraciones: disfuncin de las clulas y resistencia a la insulina. Se ha demostrado que en esta etapa se ha perdido ya el 70 al 80% de la funcin de las clulas y 10% presentan retinopata diabtica. Es entonces de crucial importancia preservar el 20 a 30% remanente de la funcin de las clula .(1) Abundan las investigaciones en cuanto a si es o no benecioso agregar a la recomendacin de hbitos de vida saludables, el uso de medicamentos. No vamos a entrar en detalles en esta revisin, pero adems de la metformina, que es la medicacin cada vez ms consolidada en su indicacin en estas circunstancias, se ha propuesto el uso de inhibidores de la DPP-4 dado su potencial benecio sobre las clulas , demostrado hasta ahora en experimentacin animal. Asimismo, tendran su lugar cuando la metformina no se tolera por efectos gastrointestinales adversos. En relacin al uso en estados no diabticos, incluyendo obesidad y enfermedades neurodegenerativas, las investigaciones en curso esclarecern el lugar que les corresponda ocupar a estos nuevos frmacos.

Seleccin de tratamientos basados en incretinas

Las gliptinas (inhibidores de la DPP 4) son una muy buena alternativa de primera lnea en quienes no toleran la metformina o tienen alguna contraindicacin para su uso. Asimismo, la aceptacin y adhesin a terapias orales suele ser mayor que con las terapias inyectables. Sin embargo, en aquellos pacientes donde el sobrepeso o la obesidad no logran mejorarse, los agonistas de GLP-1 desempean un rol ms efectivo. Se debe, en todos los casos: establecer la relacin riesgo/benecio, evaluar potenciales efectos adversos, considerar va de administracin, acceso a la medicacin y costos. Es esencial personalizar la decisin teraputica dado que cada paciente es diferente debiendo tener en cuenta diversos factores: edad, biotipo, sexo, grado de control metablico, presencia de comorbilidades y riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia, y particularmente el temor a las hipoglucemia, es una preocupacin siempre presente, tanto en las personas con diabetes como en los prestadores de salud, razn por la cual toda terapia que tienda a mejorar el control metablico, favorecer la salud cardiovascular y evitar o minimizar las hipoglucemias va a ocupar un lugar de privilegio a la hora de seleccionar opciones de tratamiento.

Asociacin de gliptinas con otros antidiabticos

Asociacin con antidiabticos orales(23-24-25-26-27)
Las gliptinas se pueden usar en monoterapia, fundamentalmente en aquellos pacientes con intolerancia a la metformina o en contraindicacin de su uso. Se pueden usar en terapia asociada a metformina (de hecho ya existen presentaciones asociadas en el mismo comprimido (Janumet. Kombiglyza, Galvus met) y tambin asociadas a sulfonilureas. No se modica la dosis de metformina cuando se agrega algn inhibidor de DPP 4, pero s hay que descender la dosis de sulfonilureas para evitar el riesgo de hipoglucemias, ajustando segn monitoreo.

Otros efectos no glucmicos del tratamiento basado en incretinas(16)

Ya mencionamos los potenciales efectos adversos de ambas familias de frmacos. Pero es importante destacar que tanto los anlogos de GLP-1 como los inhibidores de la DPP-4 tienen efectos beneciosos sobre los factores de riesgo cardiovascular clsicos describindose reducciones de la presin arterial, del peso corporal, de los triglicridos y LDL, aumentando el HDL adems de efectos directos sobre el miocardio y su vascularizacin. Se desconoce an si estos hallazgos se traducirn en el largo plazo en los pacientes tratados, aunque sabemos que la infusin de GLP-1 humano tiene efectos positivos en las situaciones de isquemia miocrdica aguda, insuf. cardaca crnica y post infarto. No se han detectado efectos cardiovasculares adversos.

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Recepcin y aprobacin del Artculo Fecha de recepcin: 6 de abril de 2012. Fecha de aprobacin: 4 de mayo de 2012.

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en Medicina Vol. 40 N 1 Mayo 2012

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