OD LJEKOVITE BILJKE DO LIJEKA - osnove fitofarmacije i prerade -

dr. sc. Darko Veli Prehrambeno tehnoloki fakultet Osijek

BILJNA MREA

Od ljekovite biljke do lijeka

HRVATSKA IZVORITA
FRIDRIK II. godine 1240. odijelio ljekarnitvo od lijenitva Predstudijsko doba ljekarnitva u Hrvatskoj poinje u okviru Filozofskog (Mudroslovnog) fakulteta u Zagrebu (1669. Uveden trogodinji visokokolski studij - LEOPOLD I. Sveuilina predavanja iz farmacije u Zagrebu 4. listopada 1882. (osnovan Farmaceutiki uevni teaj na Zagrebakom sveuilitu) FRANJO JOSIP I. etvrti studij na Sveuilitu (nakon bogoslovije, filozofije i prava) nebeski zatitnici Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta - SV. KUZMA i DAMJAN braa blizanci, rani kranski muenici ivot posvetili pomoi bolesnicima

FARMAKOPEJA
Farmakopeja (ljekopis, ljekovnica) dravni struni zakonik (podzakonski akt) popis i opis lijekova, te ukupnost propisa o potrebnoj kakvoi, pripravljanju i postupanju s lijekovima uspostavlja opa naela, metode i postupke ispitivanja i analize lijekova, te uvodi farmaceutsko mjeriteljstvo izradba opih tekstova i monografija, stalno objavljivanje usvojenih tekstova, te prihvaanje slubenih naziva; odabirom monografija prihvaa se izbor farmaceutskih sirovina, ljekovitih oblika i pomonih sredstava

FARMAKOPEJA
Farmakopeja (gr. poieo - inim) - knjiga normi, dravni struni zakonik koji sadrava karakteristike razliitih ljekovitih supstacija biljnog, ivotinjskog, mineralnog ili sintetskog podrijetla; "ljekopis odreena supstanca se smije upotrijebiti u ljekovite svrhe tek kad je ispitana i normirana prema propisima farmakopeje Prva hrvatska farmakopeja: Hrvatsko-slavonski ljekopis (Zagreb, 1888.) pisan dvojezicno (hrvatskim i latinskim pisan dvojezicno (hrvatskim i latinskim jezikom);

- European Pharmacopoeia (1997) - Hrvatska farmakopeja (1999) - Hrvatski zavod za kontrolu lijekova, Zagreb

Chamomillae flos Cvijet kamilice

Osuene cvjetne glavice kamilice Matricaria chamomilla L. Compositae. Osobine Aromatina je mirisa i malo nagorkog okusa Makroskopija Cvjetna glavica ima ovojak od tri reda listia koji se pokrivaju kao crijepovi na krovu. Ovojni listii su duguljasto-jajasti, tubasti i koastog uskog oboda... Mikroskopija Ovojni listi ima s obje strane epidermu od izduenih stanica pokrivenih kutikulom. Na vanjskoj epidermi nalaze se lijezde... Ispitivanje stupnja istoe a. Strane primjese: najvie 2,5 %. b. Drugi dijelovi biljke: najvie 2,5 %. c. Glavice s drkama duljim od 2 cm: najvie 6 %. d. Usitnjene cvjetne glavice: najvie 20 % (sito 0,75) e. Gubitak suenjem: najvie 12 %. f. Pepeo: najvie 12 %, a netopivog u kiselini, najvie 4 % Ispitivanje vrijednosti g. Sadraj eterskog ulja: najmanje 0,30 %. Odredi prema propisu "Odreivanje sadraja eterskog ulja"

LIJEKOVI
Sredstva kojima se suzbija, olakava i/ili dijagnosticira bolest; mijenjaju aktivnost ive tvari - povoljno djelovanje (dijagnosticiranje, spreavanje ili lijeenje bolesti) ili nepovoljno djelovanje (nuspojave, toksinost) Podrijetlo: prirodni (ljudi, biljke, ivotinje, minerali), polusintetiki i sintetiki lijekovi Primjena: opa (oralna, sublingvalna, bukalna, rektalna, parenteralna, inhalacijska itd.) lokalna (djelovanje na mjestu primjene)

Lijek mora biti visoke kakvoe, djelotvoran i siguran, te to manje tetan!

Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima

Radi osiguranja djelotvornih, kvalitetnih i podnoljivih lijekova (takoer: medicinskih proizvoda), kao proizvoda od posebnoga znaenja za zatitu puanstva Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN, 121 /03) utvruje: nain ispitivanja, proizvodnju i izradbu lijekova, nain njihova prometovanja i provjere kakvoe oglaavanje i obavjeivanje, te nadzor nad lijekovima i homeopatskim proizvodima. Djelatnost ispitivanja, prometa, proizvodnje, izradbe i provjere kakvoe lijeka i/ili medicinskog proizvoda mogu obavljati pravne i fizike osobe koje ispunjavaju posebne uvjete za obavljanje tih djelatnosti, a svoj rad i poslovanje moraju uskladiti s odredbom Zakona i provedbenim propisima.

LIJEKOVI U ZAKONU
Prema Zakonu o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN, 121/03) lijek je svaka tvar ili smjesa tvari namijenjena lijeenju ili spreavanju bolesti, odnosno svaka tvar ili mjeavina tvari koja se moe primijeniti s ciljem obnavljanja, ispravljanja ili prilagodbe fiziolokih funkcija organizma, te postavljanja medicinske dijagnoze Ljekovita ili djelatna tvar moe biti: (1) ljudskog podrijetla (npr. ljudska krv i proizvodi iz ljudske krvi: albumin, imunoglobulini, imbenik zgruavanja itd.) (2) ivotinjskog podrijetla (npr. mikroorganizmi, dijelovi organa, izluevine, proizvodi ivotinjske krvi itd.) (3) biljnog podrijetla (npr. biljni dijelovi, izluevine, ekstrakti i sl.) i (4) kemijskog podrijetla (npr. elementi, prirodne kemijske tvari i kemijski proizvodi dobiveni kemijskom promjenom ili sintezom)

LIJEKOVI U ZAKONU
Pomona tvar - svaka druga tvar u gotovom lijeku osim djelatne; rabi se pri farmaceutskom oblikovanju lijeka, za podupiranje ili poboljanje stabilnosti, za omoguavanje propisane bioloke raspoloivosti i/ili podnoljivosti lijeka, te da osigura prepoznavanje gotovog lijeka. Medicinsko pomagalo - proizvod koji se rabi radi postavljanja dijagnoze; sprjeavanja, praenja, lijeenja ili ublaavanja bolesti, te nadomjetanja tjelesnog oteenja ili nedostatka; ispitivanja, nadomjetanja ili preinake anatomskih i fiziolokih funkcija; primjene lijekova; kontrole zaea. Medicinska pomagala: in vitro dijagnostiki medicinski proizvodi (reagensi, mjerne sprave, kontrolni materijali, naprave, oprema ili sustavi)

POSEBNA UPOZORENJA
Utjecaji na uinak lijeka: ivotna dob, genetski imbenici, spol, rasa, psihiko stanje, vanjski imbenici (okoli, prehrana), posebna stanja (trudnoa, dojenje) itd. Trudnice. Lijekovi mogu djelovati tetno na plod u bilo kojem razdoblju trudnoe; propisivanje samo ako je korist za majku vea od rizika za plod. Zabranjeni: citostatici, peroralni antikoagulansi, veliki oprez u terapiji antiepilepticima i hormonima! Lijekovi za samolijeenje izbjegavati gotovo sve lijekove protiv boli! Dojilje. Lijekovi u dojenju: potencijalna opasnost za plod ili inhibicija laktacije

POSEBNA UPOZORENJA
Novoroenad i mala djeca. Mlado ljudsko bie - velike razlike s obzirom na odrasla ovjeka (apsorpcija, metabolizam i izluivanje lijekova); preporuuju se intravenske injekcije ili rektalna primjena lijeka (epii); oralna terapija moe biti slabije uspjena (povraanje, proljevi).

Starije osobe. Osobe iznad 65 godina - kronine bolesti, uzimanje vie razliitih lijekova; takoer: promjena farmakodinamike i farmakokinetike u odnosu na zdrava odrasla ovjeka - izraenije i ee nuspojave i interakcije lijekova.

PROIZVODNJA LIJEKOVA
Dobivanje ljekovitih tvari: 1) 2) 3) kemijska sinteza (jo uvijek veina tvari!) prirodni put (serumi-antitoksini, cjepiva) izolacija iz prirodnih sirovina (enzimi, hormoni, glikozidi, alkaloidi, vitamini, antibiotici i dr)

ISPITIVANJE LJEKOVITIH TVARI

Utvrivanje fiziko-kemijskih svojstava i strukture Prethodna predklinika ispitivanja - farmakoloko reetanje: utvrivanje toksikolokih i farmakodinamikih svojstava (pokusi na izolirani organima, tkivima ili stanicama) Utvrivanje kemoterapijskog djelovanja na izoliranim mikroorganizmima (in vitro) ili na ivotinjama (in vivo) Ispitivanje tvari na vie eksperimentalnih modela, djelovanje na pojedine organe, utvrivanje mogue toksinosti, kancerogenosti i teratogenosti, sudbina lijeka u organizmu i sl. - usporedba s poznatim lijekovima slinog djelovanja Ispitivana tvar zadovoljava propisane kriterije - oblikovanje u ljekoviti pripravak - kliniko ispitivanje na ljudima

PROIZVODNJA LIJEKOVA
Magistralni i galenski pripravci - najee se izrauju u ljekarni prema lijenikom receptu, odnosno prema farmakopejskim i srodnim propisima

Gotovi

lijekovi

industrijski

proizvedeni

velikim

tvornikim

postrojenjima

Lijekovi prema agregatnom stanju: kruti (npr. kapsule, tablete), tekui (npr. otopine, suspenzije, injekcije, infuzije) i polukruti oblici (npr. masti, paste, epii)

Spremnici za lijekove - uvaju kakvou proizvedenog ljekovitog pripravka (fizika i kemijska svojstva i terapijsku vrijednost) Lijekovi moraju biti zatieni od utjecaja vlage i svjetlosti, prodiranja plinova i praine iz okoline Materijal za pakiranje ne smije biti inkompatibilan s ljekovitim pomonim tvarima Najee u uporabi: staklo, aluminij, plastika, papir, celofan i karton

LJEKOVITE BILJKE
Koriste se izravno ili neizravno u lijeenju, a pritom su materijal za farmaceutsku industriju DROGA - ljekovita sirovina biljnog ili ivotinjskog podrijetla koja sadri aktivnu tvar AKTIVNA TVAR (bioloki aktivna) - ljekoviti sastojak odreenog fiziolokog svojstva upotreba u pukoj i slubenoj (znanstvenoj) medicini Farmakognozija (gr. farmakon - lijek, otrov, sredstvo; gnosis poznavanje) - znanost o prirodnim ljekovitim sirovinama Agencija za lijekove i medicinske proizvode http://www.almp.hr/

DROGA - znaenje
kod biljaka droga predstavlja prinos odreenog dijela biljke (list, korijen, cvijet, plod, sjeme); eterino ulje je takoer droga

kod uzgoja odreene ljekovite i aromatine biljne vrste cilj je proizvesti to vie droge (velika koliina onog dijela biljke koji se smatra drogom) to bolje kakvoe (visok sadraj aktivne tvari)

ZAJEDNIKA SVOJSTVA
Sadre aktivne tvari koje nastaju biosintezom i akumuliraju se u biljci esto u vrlo malim koncentracijama Samo oni dijelovi biljke koje sadre aktivnu tvar (npr. list, korijen, plod) se koriste, a ne cijela biljka Veina ovih biljaka se openito ne koristi u svjeem stanju. Dio biljke koji sadri aktivnu tvar esto se prerauje (npr. suenje, ekstrakcija) prije upotrebe. Prerada esto ukljuuje razliite faze. Ljekovito i aromatino bilje ili aktivne tvari ekstrahirane iz njih se koriste u ogranienim koliinama u usporedbi s ostalim poljoprivrednim, povrarskim ili voarskim kulturama, te su esto sastojci najrazliitijih proizvoda farmaceutske, prehrambene, kozmetike i drugih industrija

10

POTRANJA I ZAHTJEVI FARMACEUTSKE INDUSTRIJE

(1) Farmaceutska industrija - nije mogue sintetizirati (2) Farmacuetska i kozmetika industrija - sirovine za semisintetske procese (3) Farmaceutska industrija - biofarmakologija

NIJE MOGUE SINTETIZIRATI

odreene tvari ljekovitog i aromatinog bilja su ljekovite, ali nedovoljno poznate ili previe kompleksne da bi se mogle pripraviti sintetski ili je pak sinteza tih tvari preskupa

primjeri: - glikozidne droge s kartiotoninim djelovanjem - uterotonici

11

KARDIOTONICI
glikozidne djelovanjem droge s kardiotoninim za jaanje

(sredstva

rada srca) jo uvijek su iskljuivo prirodnog podrijetla

grimizni naprstak, ljubiasta pustikara (Digitalis purpurea L.) vunenasti naprstak, vunasta pustikara (Digitalis lanata L.)

UTEROTONICI
uterotonici - sredstva koja pojaavaju kontrakciju maternice (uterusa) neophodni i nezamjenjivi u medicini jer se njihovi ljekoviti sastojci ne mogu u potpunosti dobiti sintetskim putem raene glavice, ergot (Claviceps purpurea Tul.) - alkaloidi ergometrin, ergotamin, ergoksin, ergotoksin

12

SEMISINTETSKI PROCESI
Odreene tvari ljekovitog i aromatinog bilja ne koriste se izravno u lijeenju ve se koriste kao sirovine za semisintetske procese u farmaceutskoj, prehrambenoj i kozmetikoj industriji Eterina ulja se ne mogu zamijeniti jer predstavljaju temeljne sirovine za proizvodnju novih okusa i mirisa za razliku od sintetskih materijala koji su jednostranog djelovanja, biljne droge esto imaju viestrano djelovanje koje jo uvijek nije dovoljno poznato Hrana kao lijek

TRADICIJSKO ZNANJE vs. SLUBENA ZNANOST

Tradicijsko znanje i iskustvo u svezi prepoznavanja biljnih vrsta i poznavanja njihovih svojstava i mogunosti upotrebe sve se vie gubi Raspad tradicijskih lokalnih zajednica - naputanje sela i odlazak u grad Slubena znanost i kolstvo zanemaruju tradicijsko znanje i iskustvo? Etnobotanika (ekonomska botanika) - znanost o tradicijskoj upotrebi biljnih vrsta

Prikupljanje arhivskih podataka i anketiranje o upotrebi biljnih vrsta

13

PUKA MEDICINA vs. SLUBENA MEDICINA

Znanstvena medicina temelji se na zapadnoj medicini koja se proirila u sve krajeve svijeta i postala slubena Borba protiv "travara" i "vraara" kao civilizatorska, prosvjetiteljska mjera? "Similia similibus curantur Tradicijska kineska i indijska (Ayurvedska) medicina su postale slubene u Kini odnosno Indiji i Nepalu Tibetanska medicina jo nije slubena, ali postoje indicije da bi mogla postati slubena u Indiji i Nepalu Slubeno priznanje zahtijeva registraciju djelatnika, te osnivanje i financiranje obrazovnih institucija

POVRATAK PUKOJ MEDICINI?

Zemlje u razvoju (Afrika, Azija, Juna Amerika): - neuinkovita zdravstvena skrb; premalo lijenika - skupoa tretmana i lijekova - nepovjerenje u zapadnu medicinu Europske zemlje: - nepovjerenje u slubenu medicinu (birokratizacija, depersonalizacija) - alternativna medicina - praznovjerje? Kina: - kineska i zapadna medicina se nadopunjuju

14

"Sve to je izljeivo, moe se izlijeiti biljkama i vodom a dobar bunar pun svjee vode i livada puna ljekovitih biljaka najbolja je ljekarna na svijetu

Vincenzo Priessnitz (1799-1851.)

FITOTERAPIJA
Znanstvena disciplina stavlja na prvo mjesto kontrolu kvalitete, sigurnost i djelotvornost finalnog proizvoda tj. biljnog lijeka (fitoterapika) Kvalitetu postiemo kontrolom uzgoja ljekovite biljke - od kvalitete sjemena, uvjeta rasta biljke, branja, skladitenja (kod samonikle biljke nemamo potpunu kontrolu kvalitete). Sigurnost podrazumijeva kontrolu koliine pesticida, mikroorganizama, mikotoksina (npr. Aflatoksin), radioaktivnosti kao i tekih metala prisutnih u biljnoj drogi Djelotvornost je osigurana uporabom proizvoda u kojima je dokazana prisutnost dovoljne koliine djelatne tvari te njezina stabilnost (tzv. titracijom i standardizacijom proizvoda). Za postizanje terapijskog uinka veoma je vaan oblik fitoterapijskog pripravka.

15

Jednostavni fitoterapijski pripravci

Infuz - Propisana koliina biljne droge (oko 2-5 g) prelije se kipuom vodom (150-250 ml), ostavi da stoji poklopljeno 5-10 min., uz povremeno mijeanje te procijedi. Prikladan je za veinu lia, cvjetnih droga, mekog korijenja i pravilno usitnjenih kora. Uvarak (dekokt) - Propisana koliina biljne droge stavlja se u hladnu vodu , zagrijava do vrenja, kuha nekoliko minuta (obino 5-10 min., ili 15-30 min., ovisno o biljnoj drogi), ostavi da stoji poklopljeno 10-20 min., uz povremeno mijeanje te procijedi. Ovaj postupak prikladan je za vrste biljne droge: drvo, korijenje, koru.

Macerat - Biljna droga prelije se propisanom koliinom hladne vode, ostavi nekoliko sati na sobnoj temperaturi i zatim procijedi. Macerat se moe piti hladan ili lagano ugrijan.

Ovaj nain pripreme prikladan je za biljne droge koje sadre sluzi, budui da se biljna sluz kuhanjem unitava (bijeli sljez, sjemenke lana, islandski liaj i sl.). Kod nekih biljnih droga ovaj se postupak moe koristiti kako bi se sprijeila ekstrakcija nekih neeljenih tvari npr. treslovina

16

Oblikovani fitoterapijski pripravci

Filter vreica - Prednosti ovog oblika su praktinost primjene, unaprijed odreena doza za uporabu te visoki stupanj usitnjenosti biljne droge koji omoguava kompletnije iskoritavanje djelatne tvari iz biljke.

Meutim, zbog usitnjenosti, u biljnim drogama koje sadre eterina ulja djelatna tvar gotovo potpuno ishlapi, korisnik ne vidi to se nalazi u filter vreici, a nerijetko se za izradu filter vreica koriste biljne droge loije kvalitete

Oblikovani fitoterapijski pripravci

Biljni praci - Sadre biljnu drogu u cijelosti. Dobivaju se usitnjavanjem suhe biljne droge. Najee se doziraju u kapsulama. Veliina estica, odnosno stupanj usitnjenosti biljne droge ovise o vrsti djelatne tvari sadrane u biljci. Budui da osim djelatnih tvari sadre i veliku koliinu balastnih tvari, nekad je potrebno uzeti i do 10 kapsula dnevno da bi se postigao terapijski uinak.

Tekui ekstrakt - Dobiva se maceracijom suene biljne droge u otapalu (najee voda-alkohol). Vrijeme maceracije ovisi o biljnoj drogi (oko 21 dan). Tako dobivene vodeno-alkoholne biljne tinkture sadre 60-70% alkohola.

17

Oblikovani fitoterapijski pripravci

Suhi ekstrakt Dobiva se ekstrakcijom djelatne tvari uz pomo

odgovarajueg otapala (voda-alkohol), nakon ega se otapalo odstrani (otpari)

Tako dobivena kruta tvar lako je topiva u vodi, a visoki postotak djelatne tvari postie se pravilnom uporabom otapala, te standardizacijom djelatne tvari u pripravku.

Tu spadaju biljne granule, koje imaju sljedee prednosti: - praktinost primjene, - prikladne su za biljne droge ije su djelatne tvari slabo topive u vodi te - sadre sve djelatne tvari prisutne u biljnoj drogi, ali i nedostatak jer se djelatnoj tvari iz biljne droge dodaju i druge tvari, npr. eeri.

Oblikovani fitoterapijski pripravci

Majka tinktura - Dobiva se maceracijom svjee ubrane biljne droge u vodeno-alkoholnom otapalu. Sadri 45-50% alkohola.

Prisutnost alkohola u vodeno-alkoholnim biljnim tinkturama i majkama tinkturama sprjeava razvoj mikroorganizama, ali se zbog toga ti pripravci ne preporuuju osobama koje ne smiju uzimati alkohol!

18

Oblikovani fitoterapijski pripravci

Glicerinski macerat - Dobiva se maceracijom svjee ubranih, mladih dijelova biljke (pupoljaka, mladog lia, mekih dijelova stabljike, mladog korijenja) u mjeavini vode, alkohola i glicerina

Liofilizirani ekstrakt - Dobiva se sloenim, skupim tehnolokim postupkom kojim se dobiva optimalna koncentracija djelatne tvari te najbolja sauvanost cjelovitosti fitokompleksa u pripravku.

Liofilizirani ekstrakti imaju i najbolju bioraspoloivost (iskoritenost djelatne tvari u organizmu).

Kada upotrijebiti fitoterapeutik (fitofarmak)

Za ublaavanje simptoma kod blagih funkcionalnih poremeaja - kod gastritisa, za stabilizaciju sranog ritma, kod unih problema, poremeaja sna, predmenstrualnih i menstrualnih tegoba, zatvora, oteane probave, teine u nogama

U terapiji kroninih bolesti kao dopuna djelovanju tradicionalnog lijeka za stimuliranje gladi i probave, jaanje imuniteta, kod ira na elucu, problema s prostatom, problema s modanom ili venskom cirkulacijom povezanih sa starou arterija, kod pucanja kapilara, lagano povienog kolesterola, kroninih upalnih reumatskih bolesti... Kod lakih kroninih bolesti fitofarmak moe zamijeniti tradicionalni lijek i to kada ljekoviti uinak tradicionalnog lijeka opravdava njegove nuspojave

19

Kada upotrijebiti fitoterapeutik

kod nekih bolesti koe i sluznice nakon uporabe sintetskog lijeka kojim je izlijeena akutna faza bolesti tj. u fazi oporavka kao pomo organizmu da prebrodi posljedice akutne bolesti u preventivi kod manje opasnih bolesti koje ne dovode u opasnost ivot pacijenta, a manifestiraju se sloenim simptomima (npr. prehlada)

Kada ne upotrijebiti fitoterapeutik

u hitnim sluajevima u akutnim fazama bolesti u zamjenu za kontinuiranu terapiju tradicionalnim lijekom ako je u tijeku terapija tradicionalnim lijekom koja daje dobre rezultate (a nuspojave nisu teke) ne treba prelaziti na fitoterapeutik

20

Fitoterapija u tradicionalnoj medicini

Doziranje - Najvei problem u fitoterapiji je uzimanje preniskih doza!

Mali medicinski leksikon: analgetik = med. sredstvo koje umanjuje bol, a ne izaziva gubitak svijesti antipiretik = sredstvo za sniavanje poviene tjelesne temperature gastrolezivnost = tetno djelovanje na eluanu sluznicu sinergistiki = u suradnji

Fitoterapija u tradicionalnoj medicini

Mjeavine s velikim brojem komponenata su neracionalne, jer niti jedna komponenta nije prisutna u dovoljnoj koliini pa izostaje uinak

Racionalna ajna mjeavina moe sadravati najvie pet biljnih droga: biljnu drogu za postizanje eljenog terapijskog uinka, biljnu drogu koja upotpunjuje djelovanje osnovne biljke, biljnu drogu koja poboljava organoleptika svojstva(okus, boja, miris) pripravka (npr. menta, anis) biljnu drogu za uljepavanje pripravka (npr. ruine latice) biljnu drogu koja doprinosi homogenosti ajne mjeavine

21

ETERINO ULJE
Ulja se mogu koristiti: inhalacijom (udisanjem) dermalno (nanoenjem na kou), najee razrijeena u kvalitetnim hladno preanim uljima (npr. bademovu), ali i u gelovima i puderima oralno (na usta) u posebnim pripravcima, npr. kapsulama rektalno (kroz analni otvor) u epiima (supozitorijima), i vaginalno (kroz rodnicu) u vagitorijima.

22

ETERINO ULJE
SIPF ekstrakt (integralna suspenzija ljekovitog bilja) najdjelotvorniji je iscrpak biljke jer objedinjuje najvie razine djelotvornih spojeva.

Sadri i najveu koliinu eterinog ulja jer se biljka ne podvrgava suenju, pa u tom pripravku ono postaje djelatna komponenta.

Koristi se u dozi od 3 do 5 mL dva do tri puta dnevno, u pola ae vode izmeu obroka.

23