CASOS CLNICOS

Rabdomilise - breve reviso, a propsito de um caso

Rhabdomyolisis a clinical case study and brief theoretical revision
Jos N. Raposo*, Alexandre Joo**, Joo Namora***, lvaro de Carvalho

Resumo
Os A.A. apresentam o caso clnico de uma doente de 54 anos com o diagnstico de rabdomilise secundria a frmaco hipolipemiante. Foram as acentuadas elevaes sricas da creatinofosfoquinase e da mioglobina, a par do aumento marcado da aspartatoaminotransferase e da alaninoaminotransferase, que permitiram chegar a este diagnstico. Apesar destas alteraes enzimticas to importantes, no ocorreu insuficincia renal grave, provavelmente pela instituio precoce da teraputica adequada. A propsito deste caso, efectuaram uma reviso da literatura sobre o tema. Palavras chave: rabdomilise, frmacos hipolipemiantes

Abstract
The authors report the case of a 54 year-old patient with rhabdomyolysis secondary to an anti-lipaemic drug. High levels of creatine kinase and myoglobin, as well as increased concentrations of aspartate transaminase and alanine transaminase, lead to the diagnosis. In spite of those laboratory findings, severe renal insufficiency did not occur, probably because of early treatment. A review of the literature on this subject is also presented. Key words: rhabdomyolysis, antilipemic drugs

tituintes celulares. Por este motivo decorrem alteraes laboratoriais e manifestaes clnicas correspondentes, com gravidade varivel, desde casos assintomticos ou apenas dominados pela elevao dos enzimas musculares, sem repercusses clnicas significativas, at casos complicados de insuficincia renal grave ou, mesmo, de arritmias ventriculares devidas a alteraes metablicas e hidroelectrolticas1. As primeiras referncias rabdomilise podem ser encontradas no Antigo Testamento, onde so relatados casos muito sugestivos de milise entre a populao hebraica, aps o consumo de codornizes alimentadas com plantas de cicuta, situao que ocorre ainda hoje na bacia do Mediterrneo1,2,3. Encontram-se tambm referncias, na literatura cientfica alem, de casos de esmagamentos seguidos de insuficincia renal, durante a primeira Guerra Mundial. No entanto, atribuida a Bywaters & Beall a primeira descrio moderna de quatro casos de rabdomilise, no ano de 1941, em vtimas de esmagamento durante o bombardeamento de Londres, ocorrido na segunda Guerra Mundial, e que viriam a falecer uma semana depois em insuficincia renal aguda 1,2,3 . Nas trs dcadas seguintes foram sendo descritos vrios casos de rabdomilise, complicados ou no de insuficincia renal, e, no princpio da dcada de setenta, detectaram-se as primeiras enzimopatias com mioglobinria. Foram, progressivamente, sendo conhecidas outras causas de rabdomilise, embora actualmente se considerem como causas mais frequentes os traumatismos, os esmagamentos, as leses cirrgicas, as intoxicaes e o exerccio fsico violento. Muitas outras etiologias foram ainda descobertas, como a provocada por frmacos, destacando-se entre estes os medicamentos antilipemiantes, actualmente to utilizados na preveno da aterosclerose1,3.

Caso clnico
M.C.V.M., sexo feminino, 67 anos, viva, domstica, natural de Caminha e residente em Almada. Era uma doente com diabetes mellitus tipo 2 controlada com antidiabticos orais, que, cerca de um ms e meio antes do internamento, notou emagrecimento progressivo de 2 Kg, seguido, alguns dias depois, de poliria e polidipsia. Uma semana antes do internamento surgiram mialgias intensas, localizadas inicialmente nos membros inferiores e, depois, tambm nos membros superiores, seguidas, alguns dias depois, de diminuio acentuada da fora muscular nos membros inferiores. Para estas queixas, foi medicada com anti-inflamatrios no esterides, sem melhoria, pelo que recorreu ao servio de urgncia do hospital. Negava febre, artralgias, traumatismos prvios ou qualquer contacto com produtos txicos. Nos antecedentes pessoais, para alm da diabetes mellitus tipo 2 j referida, tratada com gliclazida e acarbose, sofria de hipertenso arterial, controlada com enalapril e

Introduo
A rabdomilise uma entidade patolgica provocada pela necrose das clulas musculares esquelticas, com a consequente libertao, para a circulao, de vrios cons* Mdico do Internato Complementar de Medicina Interna ** Mdico do Internato Complementar de Dermatologia *** Assistente Hospitalar Graduado de Medicina Interna Chefe de Servio de Medicina Interna Servio de Medicina do Hospital Garcia de Orta, Lisboa Recebido para publicao a 29/10/01

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isradipina, e de dislipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), medicada com gemfibrozil e cerivastatina. Salienta-se que a doente fazia toda esta medicao h mais de dois anos, excepto a cerivastatina, iniciada apenas um ms e meio antes do internamento. Os antecedentes familiares eram irrelevantes. Na observao inicial a doente estava apirtica, a tenso arterial era 139-84 mmHg, o pulso 91/mn, rtmico, apresentava bom estado geral, palidez da pele e mucosas, lngua seca, e a auscultao cardiopulmonar no revelava alteraes. A observao abdominal era normal. A palpao das coxas era ligeiramente dolorosa e os pulsos dos membros estavam mantidos. O exame neurolgico era normal. Os exames complementares de diagnstico revelaram hemoglobina 13,8 mg/dl, hematcrito 37%, eritrcitos 4.530.000/mm3, leuccitos 6.540/mm3 (neutrfilos 78%, eosinfilos 2%, basfilos 0%, linfcitos 14% e moncitos 6%), glicemia 428 mg/dl, ureia 139 mg/dl, creatinina 1,76 mg/dl, aspartatoaminotransferase (AST) 1009 U/L, alaninoaminotransferase (ALT) 728 U/L, creatinofosfoquinase (CPK) 37.079 U/L ( com fraco MB 616), desidrogenase lctica (DHL) 3090 U/L, ionograma com sdio 131 mEq/L, potssio 4,1 mEq/L e a anlise de urina detectou glicosria 2+, cetonria 1+, hemoglobina 4+, leuccitos 1/campo, eritrcitos 1/campo e raras clulas. A gasimetria arterial era normal, sem acidose. O electrocardiograma e o radiograma torcico no revelavam alteraes significativas. As serologias para os vrus Influenza, Coxsackie, Echo, VIH 1 e 2, Citomegalovrus, Epstein-Barr e vrus das hepatites A,B e C foram negativas, assim como para leptospirose, triquinose, cisticercose, toxoplasmose e sfilis. Os estudos imunolgicos tambm excluiram as conectivites como causa da rabdomilise. Assim, o RA test, LE test, os auto-anticorpos antinucleares (ANA), anti-DNA, anti-RNP, anti-Sm, ANCA, antimitocndria, antimsculo liso, anticoagulante lpico, anticardiolipina, anti-SSA e SSB, anticentrmero e anti-histona foram negativos. As imunoglobulinas e o complemento apresentavam valores normais. O estudo da funo tiroideia foi normal e a biopsia muscular no revelou alteraes. A introduo recente de cerivastatina no tratamento da doente, a par da excluso sistemtica das outras etiologias provveis, levaram-nos a assentar na iatrogenia por este medicamento como a causa deste caso de rabdomilise. Durante o internamento a doente foi hidratada com reforo de lquidos (4 a 5 litros de soros por dia), tendo ainda sido administrado bicarbonato de sdio 1,4% (cerca de 1 litro por dia). Foi medicada com furosemide e insulina de aco rpida. A evoluo clnica foi boa, tendo a doente estado sempre apirtica, com boa diurese, rpido controlo da diabetes, desaparecimento das mialgias ao 3 dia de internamento e lenta recuperao da fora muscular. Do ponto de vista laboratorial, constatou-se elevao da CPK at ao 2 dia (132.783 U/L, com fraco MB de 628), da mioglobina (433,1 ng/ml, ao 2 dia), das transaminases, at ao 3 dia (AST: 2019 U/L; ALT: 1720 U/L), e agravamento dos parmetros da funo renal at ao 3 dia (ureia: 173 mg/dl; creatinina: 2,6 mg/dl; K: 5,5 mEq/L). Os valores das bilirrubinas, fosfatase alcalina e tempo de protrombina foram sempre normais. A partir do 5 dia de internamento verificou-se melhoria clnica e laboratorial, permitindo que a doente tivesse alta ao 15 dia, ainda com valores de ureia de 101 mg/dl, creatinina de 1,9 mg/dl e CPK de 186 U/L. A normalizao laboratorial completa s ocorreu 20 dias aps a alta hospitalar (Fig. 1 ). Actualmente est assintomtica, com a hipertenso arterial, a diabetes e a dislipidemia controladas apenas com dieta, enalapril e glicazida.

Discusso
A rabdomilise pode ser secundria a causas fsicas e no fsicas. Do primeiro grupo etiolgico fazem parte os traumatismos e as compresses, como os politraumatizados e as vtimas de esmagamento, mas tambm os casos de imobilizao prolongada que ocorrem durante o coma e o ps-operatrio4,5,8. Por outro lado, o choque prolongado, as embolias arteriais e as complicaes da perfuso sangunea, durante as cirurgias vasculares e ortopdicas, so outras causas frequentes. A actividade muscular excessiva, como no exerccio fsico violento, na epilepsia, no delirium tremens e, mais raramente, no mal asmtico e no ttano, pode levar a quadros de rabdomilise. Tambm a electrocusso ou, em casos pontuais, a cardioverso elctrica, podem ter esta complicao. A hipertermia, que surge, por exemplo, no exerccio fsico estenuante, sob temperatura ambiente elevada, mas tambm na sndrome maligna dos neurolpticos e na hipertermia maligna, pode igualmente levar a rabdomilise3,6. Das causas no fsicas, salientam-se as txicas, nomeadamente, pela frequncia, o lcool, mas tambm a intoxicao pelo monxido de carbono, por vrios venenos (de cobra, de insectos), e por drogas como a cocaina, a heroina, o LSD, o ecstasy e as anfetaminas, entre outras. Tm vindo a ser reconhecidos como responsveis pelo aparecimento de rabdomilise um nmero crescente de frmacos (Quadro I), como as estatinas e os fibratos7. Tambm a etiologia infecciosa frequente, nomeadamente as infeces pelos vrus Influenza, Echo, Coxsackie, Adeno, Herpes, Varicela-Zooster, Epstein-barr, Citomegalovirus e, ainda, o VIH 1 e 2. As infeces bacterianas localizadas (piomiosite), as focalizaes de septicmias, como a estafilococemia, e tambm as infeces por Legionella, Salmonella, Ricketsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma, a tularmia e a malria por Plasmodium falciparum, podem ser responsveis por quadros de rabdomilise1,3,9. Certas endocrinopatias, como o hipotiroidismo, o hipertiroidismo, a cetoacidose diabtica e o feocromocitoma, tm sido associadas a esta patologia. As mio-

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ALTERAES LABORATORIAIS 200 180 120000 160 100000 80000 60000 40000 20000 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213 Dias de internamento
Fig. 1 - Alteraes laboratoriais mais importantes durante o internamento

RABDOMILISE

140000

3 espao

Mioglobinemia

... UREIA (mg/dl)

140 120 100 80 60 40

___CPK total (UI/l)

Depleco de volume

Mioglobinria

Acidria

Citotoxicidade tubular induzida pelas hemoprotenas

Hipoperfuso renal

Formao de cilindros de mioglobina e c. rico

NECROSE TUBULAR AGUDA

Fig. 2 - Insuficincia renal aguda causada pela mioglobina

patias inflamatrias, sobretudo a polimiosite e a dermatomiosite, so outras causas de rabdomilise. Algumas alteraes hidroelectrolticas, quando acentuadas, tambm levam a destruio muscular, como o caso da hiponatremia, da hipocaliemia, da hipocalcemia, da hipofosfatemia e da hiperosmolaridade. Tm vindo a ser descobertas doenas metablicas hereditrias em que h alterao da glicogenlise, da gliclise, do metabolismo lpdico, do metabolismo das purinas, entre outras, podendo os portadores destas anomalias desenvolver rabdomilise grave quando submetidos a esforos mnimos3 . A fisiopatologia da rabdomilise complexa. Sabe-se que o estiramento muscular ou o esforo excessivo levam, por um lado, entrada de sdio para o interior da clula e, secundariamente, ao edema e morte desta. Por outro lado, d-se um influxo de clcio para o seu interior, por troca com o sdio, o que provoca uma contraco muscular persistente, com consequente perda de energia e morte celular. Esta leso muscular acarreta uma chamada de neutrfilos, a libertao de radicais livres e de proteases, originando assim uma reaco inflamatria mioltica. O excessivo edema celular, sobretudo durante a reperfuso de zonas traumatizadas, condiciona grandes aumentos de volume

muscular (MM), da desidrogenase lctica (DHL), da aspartatoaminotransferase (AST) e da alaninoaminotransferase (ALT). O aparecimento de mioglobina elevada e de mioglobinria, conjugado com a acidose metablica (de anion gap elevado) que surge em consequncia da libertao de cidos orgnicos das clulas necrosadas e de cido lctico, durante a hipoxia celular, vai determinar a precipitao dos cristais de cido rico e de mioglobina nos tbulos renais. A hipercaliemia outra complicao. secundria libertao de potssio pelas clulas musculares lesadas, potenciada pela diminuio de eliminao renal e pela acidose metablica. Esta alterao inica deve ser rapidamente corrigida, pelo risco de arritmias ventriculares, e consequente morte sbita, que acarreta. Outra alterao inica, menos importante e que habitualmente no necessita de tratamento, a hipocalcemia . Esta surge nas fases iniciais, em que ocorrem depsitos de clcio nos msculos (calcificaes heterotpicas), e posteriormente compensada pelo aumento da actividade da hormona paratiroideia que, numa fase posterior, pode at levar a ligeira hipercalcemia. A hiperfosfatemia, devida libertao de fsforo pelos msculos lesados e menor

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eliminao renal, no necessita geralmente de tratamento. A hiperuricemia frequente e consequncia da libertao de nuclesidos pelos msculos lesados e da sua posterior metabolizao heptica em purinas. Se nas fases iniciais da doena, devido desidratao, podem ocorrer valores elevados de albumina no soro, eles vo posteriormente descendo, pela desnutrio, inflamao e edema. Ocasionalmente, h ainda alteraes laboratoriais sugestivas de coagulao intravascular disseminada, mas que, geralmente, no tm traduo clnica. O tratamento da rabdomilise, para alm da eliminao dos factores etiolgicos subjacentes, consiste fundamentalmente no tratamento agressivo da hipovolemia, podendo haver necessidade de administrar mais de 10 litros de soros por dia. Naturalmente que esta administrao condicionada por uma eventual patologia cardaca associada, devendo ainda ser evitados os preparados com lactato e potssio. A prescrio de bicarbonato de sdio endovenoso fundamental para se conseguir uma rpida alcalinizao da urina, evitando assim a precipitao da mioglobina nos tbulos renais. H autores que defendem mesmo a administrao de 50% do sdio como bicarbonato. Concomitantemente, importante aumentar a diurese, quer com manitol, quer com os diurticos de ansa. O efeito benfico do manitol advm-lhe do aumento do fluxo sanguneo renal e da filtrao glomerular que provoca, por mobilizao de fluidos do espao intersticial para o compartimento vascular. Com este efeito diminui o edema e as compresses musculares e nervosas. Funciona ainda como diurtico osmtico, prevenindo a formao de cilindros oclusivos e aumentando a eliminao de radicais livres. Os diurticos de ansa, como o furosemide, tambm aumentam o fluxo tubular, diminuindo o risco de precipitao da mioglobina, e aceleram a eliminao de clcio. O alopurinol pode estar indicado para controlar a hiperuricemia e por tambm contribuir para a eliminao de radicais livres. A administrao de pentoxifilina, que aumenta o fluxo sanguneo capilar e diminui a adeso dos neutrfilos e a libertao de citoquinas, controversa. fundamental controlar os nveis sricos de potssio, se necessrio com a dilise, que est indicada na hipercaliemia grave e refratria, nas subidas rpidas do potssio e na insuficincia renal aguda com grave acidose metablica2 . Isoladamente, o gemfibrozil pode ocasionar dores musculares, o que no se enquadra no presente caso, e so bem conhecidos os quadros clnicos de rabdomilise provocados pela sua associao com estatinas, nomeadamente com a cerivastatina, teraputica combinada usada na dislipidemia mista e grave6,11. Esta complicao acontece porque a maior parte das estatinas (inibidores da hidroximetilglutaril-Co A redutase) metabolizada pela via do Citocro-

Quadro I - Rabdomilise - frmacos responsveis:

ANALGSICOS: opiides ANSIOLTICOS: benzodiazepinas; barbitricos ANTIBACTERIANOS: co-trimoxazole; isoniazida ANTIDEPRESSIVOS: tricclicos; inibidores da MAO; inibidores da recaptao da 5HT ANTIDISLIPMICOS: fibratos; estatinas ANTIEPILPTICOS: valproato de sdio ANTIFIBRINOLTICOS: cido aminocaprico ANTIFNGICOS: anfotericina B ANTIHISTAMNICOS: hidroxizina ANTIPROTOZORIOS: pentamidina ANTIPSICTICOS: fenotiazina; butirofenonas; ltio BRONCODILATADORES: terbutalina; teofilina DIURTICOS: furosemide DROGAS DE ABUSO: lcool; anfetaminas; cafena; cocana; LSD; ecstasy FIBRINOLTICOS: estreptoquinase; alteplase OUTROS: cimetidina; vasopressina; retinides; colchicina ...

mo P 450, nomeadamente pela isoenzima CY P3 A4, e a fluvastatina pela isoenzima CY P2C9. Assim, a concentrao destes frmacos, que determina a eventual toxicidade ou efeito subteraputico, fica dependente da administrao, em simultneo, de frmacos inibidores e indutores, respectivamente destas vias enzimticas13 . A cerivastatina, metabolizada pelo CY P3 A4, foi recentemente retirada do mercado, j que foram identificados casos de rabdomilise grave, quer associada ao gemfibrozil, quer inclusivamente em monoterapia14 . A pravastatina a nica estatina que no primordialmente metabolizada por estas vias, pelo que, na ponderao de uma associao teraputica com fibrato, dever ser, em princpio, a estatina a utilizar, embora a segurana no seja absoluta e obrigue a vigilncia clnica e laboratorial13 . No caso apresentado impressionam os valores to elevados da CPK, configurando as situaes clnicas do grande traumatizado, como as vtimas de esmagamento, em que a CPK atinge, com frequncia, valores desta ordem. Tambm as transaminases, sobretudo a ALT, estavam muito elevadas. Embora tal possa acontecer durante a rabdomilise, determinou a investigao de eventual leso heptica concomitante, que no se confirmou. Apesar destas alteraes enzimticas to marcadas, a funo renal da doente foi relativamente preservada, provavelmente pela rapidez com que foram instituidas as medidas teraputicas adequadas12 .

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