Curs 16 Medicaia tonicardiac

Tonicardiacele sunt medicamente care stimuleaz contracia miocardului . Se numesc i digitalice. Pentru c au structur glicozidic, se mai numesc i glicozide.
Tonicardiacele reprezint un grup de alcaloizi extrai din :

Structur

digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide ( ex: digitoxina) digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina) liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes).

Toate tonicardiacele au o structur glicozidic : - o parte glucidic, cu structur ozidic - o parte sterolic ( aglicon sau genin) EFECTE Din punct de vedere farmacodinamic, efectele sunt asemntoare pentru tipurile de tonicardiace. Pe omul sntos digitalicele au un efect slab : scad uor frecvena cordului, scad viteza de conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie. n insuficiena cardiac (IC) are un efect spectaculos : crete fora de contracie a inimii crete debitul cardiac. n insuficiena ventricular stng , digitalicele cresc debitul cardia c (DC) se amelioreaz staza pulmonar : dispneea diminu, dispar ralurile de staz. n insuficiena ventricular dreapt sau global : crete DC al ventriculului drept dispare staza sistemic. Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea glomerular se reia diureza i apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor. Mecanismul compensatoriu n IC este reprezentat de hipertonia simpatoadrenergic ce determin : - tahicardie - vasoconstricie generalizat apar edemele reci. - tensiunea arterial se modific : crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp . Administrarea de digitalice n IC (i deci creterea DC) are urmtoarele efecte : - dispare hipertonia simpato-adrenergic. - frecvena cordului scade foarte mult. - dispare vasoconstricia generalizat se produce vasodilataie.

tensiunea arterial revine la normal : crete sistolic i scade diastolica crete tensiunea diferenial ( ex. de la 10 cu 8 ajunge la 14 cu 7). Digitalicele nu produc HTA i nici nu o agraveaz. Efectele la nivelul miocardului sunt urmtoarele : - crete contractilitatea are efect inotrop pozitiv: crete fora de contracie a miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Astfel, crete debitul btaie crete debitul / minut (DC). Creterea forei de contracie nu este nsoit de creterea consumului de O2 nu agraveaz cardiopatia ischemic. - crete excitabilitatea fibrei miocardice are efect batmotrop pozitiv. Datorit efectului batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers). - scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra nodului AV sau prin creterea tonusului vagal) are efect dromotrop negativ. La nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii i alungirea duratei PA i a perioadei refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, n funcie de contextul clinic : - are consecine pozitive n tahiaritmii : digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul jonciunii atrioventriculare scade frecvena ventricular. - are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare. - scade frecvena sinusal are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie. - la doze mici, crete tonusul vagal scade frecvena cardiac i scade conductibilitatea . Acest efect este demonstrat prin urmtoarele argumente : 1. scderea frecvenei sinusale i a conductibilitii sunt antagonizate de atropin. 2. dozele mici nu produc nici o modificare a frecvenei i a conductibilitii la bolnavii cu transplant (deoarece cordul lor este denervat). MECANISM DE ACIUNE

Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na/K creia i inhib activitatea ; de aceea digitalicele sunt folosite n cercetarea experimental a Na/K ATPazei membranare. Pompa de Na/K asigur fluxurile active de Na i K : eflux de Na i influx de K. Aceste fluxuri active sunt n echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na i K ( dei Na/K ATP-aza funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant). Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete ponderea fluxului pasiv de Na i K. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na i crete, n mai mic msur, efluxul de K (K are gradient mai mic dect Na). Apare n acest fel o pierdere de K i o cretere intracelular de ioni de Na. Acumularea intracelular de Na activeaz

schimbul (pompa Na/Ca) Na intracelular/Ca extracelular : Na este scos, iar Ca ptrunde n celula miocardic. Astfel, crete disponibilul de Ca n celula miocardic. Este posibil i favorizarea ptrunderii Ca prin canalele membranare specifice. Creterea concentraiei intracelular de Ca duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actin-miozin). Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea automatismului ectopic. Datorit creterii influxului pasiv de Na, potenialul membranar de repaus se pozitiveaz parial fibrele miocardice sunt depolarizate parial crete excitabilitatea fibrelor miocardice. De asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scade cond uctibilitatea ( conform legii responsivitii membranare : viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cu ct depolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ ). Cnd potenialul memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV, - 60mV viteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic. Creterea concentraiilor intracelulare de Na i Ca deschide unele canale de K, canale ce sunt Na dependente, respectiv Ca dependente. Astfel, sunt activai curenii de K, care sunt cureni de repolarizare repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede digitalicele scad durata PA. INDICAII Digitalicele sunt indicate n : - insuficiena cardiac : crete contractilitatea crete DC. - n tahiaritmii supraventriculare : scade conductibilitatea AV aritmia supraventricular se menine, dar puini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar la nivelul ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea AV a impulsurilor, dar crete excitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400-600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial. REACII ADVERSE Reaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic (2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%. Manifestrile intoxicaiei digitalice Exist 2 tipuri de manifestri : 1. Manifestri extracardiace 2. Manifestri cardiace 1. Manifestri extracardiace : greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli, iuituri n urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur). 2. Manifestri cardiace : - scade foarte mult frecvena sinusal bradicardie excesiv - scade foarte mult conductibilitatea risc de bloc AV. - crete foarte mult excitabilitatea apar aritmii : acestea se instaleaz etapizat : - mai nti apar extrasistole atriale izolate. - apoi devin sistematizate : trigeminism, bigeminism
3

- apar extrasistolele cuplate. - apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular. Mai poate apare tahicardia joncional i bloculAV. Datorit frecvenei crescute a reaciilor adversebolnavul trebuie monitorizat : msurarea frecvenei cardiace n condiii bazale ( se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos din pat : dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor ). Tratarea intoxicaiei digitalice : 1. Prima msur : oprirea tratamentului ; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu din organism. 2. Apoi se administreaz K ( KCl oral) 3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice : se dau antiaritmice (ex. Fenitoina). 4. Se administreaz seruri cu Ac. specifici antidigoxin ce se fixeaz pe orice digitalic i grbesc eliminarea acestora. FARMACOCINETIC Exist 3 categorii de digitalice : 1. Digitoxina : prezint un OH n molecul este nepolar, foarte liposolubil i deloc hidrosolubil. 2. Strofantinele : prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc liposolubil. 3. Digoxina : are 2 OH n molecul este parial polar i este lipo i hidrosolubil. Absorbia - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se absoarbe n proporie de 70% i mai lent. Calea de administrare : - Digitoxina se administreaz oral - Strofantinele se administreaz i.v. - Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal : dac tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade )i i.v. Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag foarte mult, Strofantinele se leag foarte puin , iar Digoxina este intermediar. Forma activ este cea liber. Digitoxina are o concentraie mic a formei libere , iar ciunea sa este lent i de durat nu este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice. Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu se mai folosete la noi. Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut. Distribuia : se leag foarte mult de pompa Na/K , concentrndu-se n miocard i n musculatura scheletic ( organe foarte bogate n pompa Na/K) bolnavii cu mas muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice.

Distribuia specific : Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos pentru obezi sunt necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie individualizat Eliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iar intensitatea eliminrii renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i este eliminat urinar n proporie de 30%. Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n proporie de 30 % i este eliminat renal n proporie de 70%. Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la intoxicaie. n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi eliminat, crete concentraia seric a acesteia) se administreaz digitoxin sau digoxin, dar scad intervalele de administrare. n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar. Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25% , iar epurarea se face 25 % /24 de ore. T este de aproximativ 1,5 zile. Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continu duce la acumularea n organism. Cantitatea total de medicament din organism este constant i se numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3 mg. Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund epurrii totale, se produce o acumulare exponenial, pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre doze. Perioada de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de medicament administrat n perioada de digitalizare se numete doz de atac. Doza de medicament administrat n perioada de platou se numete doz de ntreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 ori T . ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia : Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze. Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament, avem : - pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile. - pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile. Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad. Digitalele se elimin lent din organism : se elimin dup o cinetic de ordinul I, medicamentul eliminndu-se complet dup 4 x T . Digitoxina se elimin dup 28 de zile de la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism. n insuficiena cardiac (IC) tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o excepie : insuficiena cardiac la bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral.
5

Digitoxina exist sub 2 forme de prezentare : - forma solid : comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau pulbere dozat ( 1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin). - forma lichid, numit i Digitalin : soluie alcoolic 1 ( 1 ml de soluie conine 1mg Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg). Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/ sptmn. n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine. Digoxina exist sub 2 forme : - comprimate de 0,25 mg - fiole de 0,5 mg Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75 mg/zi. Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede. Insuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemic foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile. n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit insuficienei Vs. Edemul pulmonar acut constituie o urgen i se intervine terapeutic: - se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin scade staza pulmonar. - se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent ci separat : nti Furosemidul i apoi Digoxina. n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile : fibrilaie, flutter, tahicardie paroxistic supraventricular, da r nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare ; sunt chiar aritmogene. Digitalicele sunt contraindicate n : - aritmii ventriculare, deoarece le agraveaz. - n sindroame de preexcitaie Dozele sunt aceleai ca n IC, dar tahiaritmiile necesit doze mai mari ; flutterul atrial necesit doze mai mari. Durata tratamentului este nedefinit.