Rev Chil Infect (2001); 18 (1): 64-68

DOCUMENTO

Fiebre amarilla

COMITE DE INFECCIONES EMERGENTES*

YELOW FEVER

La fiebre amarilla es una enfermedad viral transmitida por mosquitos del gnero Aedes. La forma grave se caracteriza por dao heptico, renal y miocrdico as como hemorragias y tiene alta mortalidad. Est ampliamente distribuida en Amrica Latina, en las zonas correspondientes al Amazonas y en el Africa subsahariana. Despus del brote de fiebre amarilla en Chile en 1912, se logr la erradicacin del vector, Aedes aegypti y con ello la enfermedad. Recientemente se detect la reaparicin de este mosquito en Isla de Pascua pero libre del virus. Este hallazgo ha motivado un anlisis sobre el tema y la proposicin de medidas de prevencin. Agente La enfermedad es producida por el virus de fiebre amarilla, ARN, perteneciente a la familia Flaviviridae. Es un virus pequeo de 40 a 60 nm, con envoltura, capaz de replicarse en el citoplasma de las clulas infectadas. Existe slo un serotipo que es antignicamente conservado.

Epidemiologa En Chile existi fiebre amarilla hasta 1912, importada desde Ecuador, en que se produjeron 1.101 casos con 394 muertes. Se realiz en esa poca una exitosa campaa de erradicacin del vector sin que se hayan notificado posteriormente casos autctonos. Desde 1980 se ha observado la re-emergencia de esta enfermedad en Amrica Latina y Africa con un total de 18.735 casos y 4.522 muertes reportadas entre 1987 y 1991. Los pases latinoamericanos que reportan un mayor nmero de casos son Bolivia, Brasil, Colombia Ecuador, Per y Venezuela, notificndose desde 1985 3.012 casos con 1.807 muertes. Per experiment en 1995 el brote ms grande de los ltimos 40 aos con 499 casos y 192 muertes. La OMS ha demostrado por estudios epidemiolgicos que existe una gran sub-notificacin de los casos estimndose por ajuste alrededor de 200.000 nuevos casos por ao, la mayora de ellos en el Africa Sub-Sahariana. El ciclo primario de transmisin (selvtico) involucra primates y al vector, un mosquito del gnero Haemagogus en Amrica del Sur y Aedes africanus en Africa. Las personas que

* Miembros del Comit de Infecciones Emergentes: Katia Abarca V, Jeannette Dabanch P., Cecilia Gonzlez C., Leonardo Maggi C., Roberto Olivares C., Cecilia Perret P., Jaime Rodrguez T. y Rodrigo Vergara F.

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concurren a las zonas selvticas son las que se exponen al riesgo de adquirir la enfermedad especialmente hombres jvenes que por su actividad laboral, agricultura o deforestacin, tienen mayor probabilidad de enfermar. El ciclo de transmisin urbano involucra a seres humanos y al vector A. aegypti, que crece en acumulaciones de agua dulce y limpia. Prolifera importantemente durante la estacin de las lluvias en las zonas tropicales debido al apozamiento de las aguas. En los aos recientes este mosquito ha re-invadido Amrica del Sur, desde donde prcticamente haba sido erradicado, con reaparicin de casos selvticos e incrementando el riesgo de la aparicin nuevamente de fiebre amarilla en las zonas urbanas desde donde fuera erradicada varias dcadas atrs. La hembra mosquito tiene hbito de alimentacin diurna, se infecta al alimentarse de una persona virmica y transmite el virus a otro individuo. Patogenia El Aedes hembra infectado puede inocular durante su alimentacin aproximadamente 1.000 partculas virales en el tejido subcutneo. La replicacin viral se inicia en el sitio de la inoculacin y se disemina a travs de vasos linfticos a linfonodos regionales donde se replica especialmente en monocitos-macrfagos. Por va linftica el virus alcanza a otros rganos, incluidos bazo e hgado, donde se replica intensamente producindose la viremia y con ella, la siembra a otros tejidos. La fase virmica ocurre entre los das 3 y 6 de iniciada la sintomatologa. Durante este perodo los mosquitos pueden infectarse mientras se alimentan. La fiebre amarilla grave se caracteriza por insuficiencia heptica, falla renal, coagulopata y shock. La injuria del hepatocito es caracterizada por una degeneracin eosinoflica y en los casos no fatales se produce una recuperacin completa sin fibrosis postnecrtica. El dao renal se caracteriza por degeneracin eosinfilica y grasa del epitelio tubular, probablemente por dao directo del virus en estas clulas y tambin por cambios no especficos secundarios a hipotensin y sndrome hepatorenal. Se

han descrito tambin alteraciones del miocardio. La diatesis hemorrgica se debe a una disminucin en la sntesis heptica de los factores dependientes de vitamina K, coagulacin intravascular diseminada y a disfuncin plaquetaria. La fase tarda, caracterizada por un colapso circulatorio est mediada probablemente por desregulacin en la produccin de citokinas como FNT-, IL-1, INF , factor activador de plaquetas y otras. Los pacientes que fallecen por fiebre amarilla presentan edema cerebral probablemente como resultado de la disfuncin microvascular, sin que se haya demostrado la presencia de partculas virales en el encfalo Manifestaciones clnicas El espectro clnico abarca desde la infeccin subclnica, la fiebre no especfica sin ictericia y hasta la forma grave con riesgo vital. Luego de que un individuo es picado por un mosquito infectado, y despus de un perodo de incubacin de 3 a 6 das, la mayora de las personas desarrollan la forma leve, caracterizada por fiebre, malestar, cefalea, fotofobia, dolor lumbosacro y de extremidades inferiores, mialgias, anorexia, nuseas, vmitos y mareos. La duracin de este cuadro es de 1 a 3 das. Alrededor de 15% desarrolla la forma grave consistente en dos fases, una aguda de fiebre, cefalea, mialgias, nuseas y vmitos con remisin de los sntomas durante 24 a 48 hrs, seguida de una fase txica final caracterizada por retorno de la fiebre, ictericia, epistaxis, hematemesis, melena, oliguria, disfuncin heptica, renal, cardiovascular y muerte. Las alteraciones del laboratorio se caracterizan por leucopenia, trombocitopenia, prolongacin del tiempo de protrombina, elevacin de transaminasas, especialmente aspartato transferasa (AST), hiperbilirrubinemia, aumento de creatininemia y nitrgeno ureico plasmtico y proteinuria. El ECG puede mostrar bradicardia sinusal. El pronstico se define durante la segunda semana de evolucin. 20 a 50% de los pacientes que desarrollan la forma grave fallecen. La anuria, shock, hipotermia, agitacin, convulsio65

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nes, hipoglicemia, hiperkalemia y acidosis metablica son elementos predictivos de fallecimiento. La convalecencia puede asociarse a fatigabilidad, ictericia y elevacin de las transaminasas persistente y de larga duracin. DIAGNOSTICO Diagnstico clnico Definicin recomendada para vigilancia y de acuerdo a los criterios de la OPS: Se considera sospechosa de fiebre amarilla a aquella enfermedad de comienzo brusco seguido de ictericia luego de 2 semanas de iniciados los primeros sntomas ms uno de los siguientes criterios: a) sangramiento nasal, encas, tracto gastrointestinal o piel. b) muerte en 3 semanas luego de la instalacin de la enfermedad. Estos criterios requieren el antecedente de exposicin en zona de riesgo. Diagnstico de laboratorio Diagnstico indirecto Serologa. El diagnstico se hace mediante la identificacin de anticuerpos especficos para fiebre amarilla, IgM e IgG. Se han desarrollado diferentes tcnicas de ELISA de captura. La IgM aparece despus de la primera semana de iniciado los sntomas y su presencia constituye diagnstico definitivo de enfermedad. El diagnstico mediante IgG requiere del aumento de cuatro veces los ttulos en dos muestras de sangre consecutiva, especialmente vlido en aquellas personas que viven en zonas endmicas. En Chile bastara con una muestra positiva para el diagnstico asociado a sntomas sugerentes, dada la ausencia de la infeccin en el pas. Estos anticuerpos presentan reaccin cruzada con otros flavivirus como dengue y encefalitis japonesa. Otros mtodos de diagnstico serolgicos incluyen fijacin de complemento, inhibicin de la hemoaglutinacin y anticuerpos neutralizantes. En Chile est disponible con fines diagnsticos la tcnica de ELISA para IgG e IgM. 66

(Disponible en ISP y Laboratorio de Virologa y Biologa Molecular del Centro de Investigaciones Mdicas de la Pontificia Universidad Catlica). Diagnstico directo Aislamiento viral. El virus de fiebre amarilla puede ser cultivado en lneas celulares especficas o en cerebro de ratn lactante. Puede ser aislado desde la sangre durante la primera semana de la enfermedad despus de la cual disminuye considerablemente la viremia, en coincidencia con la aparicin de IgM especfica. Reaccin de polimerasa en cadena. Este mtodo de diagnstico amplifica el genoma viral en sangre y tejidos. Su mximo rendimiento en sangre es durante la primera semana de sntomas, coincidente con una mayor viremia. Tratamiento El tratamiento es sintomtico. El manejo de pacientes graves debe realizarse en unidades de cuidados intensivos con monitoreo estricto y medidas de apoyo general que incluyen aporte de fluidos, frmacos vasoactivos, oxgeno, prevencin de hipoglicemia, correccin de acidosis metablica, manejo de la coagulopata y soporte renal. No existe tratamiento antiviral especfico disponible. La ribavirina se ha demostrado eficaz in vitro en altas concentraciones que son incompatibles con su utilizacin clnica. Otros antivirales se han estudiado pero su aplicacin en humanos ha sido limitada por toxicidad. Prevencin Proteccin contra picadura de mosquito. En pases endmicos el vector se encuentra en reas urbanas dentro y fuera de las viviendas. Para personas que viajan a zonas endmicas se sugiere el uso de insecticidas como permetrina en la ropa, cuyo efecto es de larga duracin resistiendo 4 a 5 lavados y repelentes de uso tpico que contengan DEET en concentraciones entre 30 a 35%. Este tipo de repelente no se encuentra actualmente en Chile por lo que se recomienda su adquisicin en los pases de

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Figura 1. Distribucin de fiebre amarilla en el mundo en 1996. Las regiones demarcadas en gris corresponden a zonas endmicas.

destino. Debe ser aplicado en la piel expuesta con la precaucin de evitar contacto con conjuntiva y otras mucosas debido a su toxicidad. En nios se recomiendan concentraciones no mayores de 30%. Los perfumes atraen a los mosquitos por lo que al evitar su uso se contribuye a prevenir las picaduras. El uso de aire acondicionado controla la circulacin del mosquito. Inmunizacin activa. La vacunacin es el mtodo ms prctico y seguro para prevenir la fiebre amarilla en personas con riesgo. La vacuna 17D (Stamaril de Aventis Pasteur) es una de las vacunas atenuadas de mayor xito que se hayan desarrollado, es inmunognica y altamente protectora. Una dosis de 0,5 ml induce una inmunidad duradera en ms del 95% de los casos a partir del dcimo da de su aplicacin y es aceptada internacionalmente como prevencin de enfermedad por un perodo de 10 aos (certificacin internacional) aunque probablemente deje inmunidad de por vida. Rara vez se observan reacciones adversas serias siendo lo ms frecuente fiebre moderada, decaimiento y dolor en el sitio de inoculacin. Estos sntomas aparecen entre 5 y 10 das despus de la vacunacin. Se recomienda a toda persona mayor de 9

meses de edad que viaja a zonas donde existe el riesgo de transmisin de la enfermedad o a aquellas provenientes de zonas endmicas que ingresan a pases donde existe el vector, segn la normativa de regulacin internacional de salud de la OMS. Est contraindicada en mujeres embarazadas y en lactantes bajo 9 meses de edad a menos que el riesgo de contagio sea muy elevado. En lactantes bajo de 4 meses de vida est formalmente contraindicada la inmunizacin debido al riesgo de encefalitis secundaria. La vacuna es elaborada en embriones de pollo por lo que las personas alrgicas al huevo deben realizarse un test cutneo previo a la vacunacin. Los pacientes portadores de VIH asintomticos pueden ser inmunizados aunque su respuesta inmune puede ser menor. Esta vacuna puede ser administrada en conjunto con vacuna oral o parenteral para fiebre tifoidea, hepatitis A y B, sarampin, polio y vacuna anti meningocccica. La administracin conjunta a otra vacuna con virus vivo atenuado idealmente debe ser simultnea. Si esto no es posible se recomienda un intervalo de al menos 30 das para evitar interferencia en la respuesta inmune. La vacuna del clera debe 67

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ser aplicada al menos con 3 semanas de intervalo. Esta vacuna est disponible actualmente en Chile en el Vacunatorio Internacional de la Regin Metropolitana y en algunos otros vacunatorios del Sistema de Salud a lo largo de Chile. Dada la aparicin del vector en el territorio nacional, Isla de Pascua, se hace planteable la necesidad de revisar las normas de inmunizacin internacional de fiebre amarilla para evitar la aparicin de la enfermedad, as como la mantencin de la vigilancia entomolgica y de casos de fiebre amarilla en humanos, lo que actualmente se realiza.

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