INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS .

OBJETIVOS
Describir los pasos en la respuesta inmunitaria mediada por anti cuerpos. Enumerar las caractersticas qumicas y las funciones de los anti cuerpos. Distinguir entre la respuesta primaria y la respuesta secundaria an te la infeccin.

En nuestro organismo no slo existen millones de clulas T diferentes sino tambin millones de clulas B diferentes, cada una de ellas capaz de responder frente a un antgeno especfico. Las clulas T cit txicas abandonan los tejidos linfticos en busca de antgenos extraos para su destruccin, pero las clulas B permanecen en su lugar. Ante la presencia de un antgeno especfico, las clulas B especficas que se encuentran en los ganglio s linfticos, bazo y tejido linftico asociado a las mucosas se activan. Se diferencian a clulas plasmticas, las cuales secretan anticuerpos especficos que a su vez circulan por la linfa y por el torrente sanguneo el plasma har llegar al sitio de invasin.

Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas B

Durante la activacin de las clulas B, los antgenos se unen al receptor de las clulas B (RCB) (fig. 22-16). Estas protenas integrales de transmembrana son qumicamente similares a los anticuerpos que finalmente secretan las clulas plasmticas. Aunque las clulas B pueden responder a un antgeno sin procesar presente en la linfa o en el lquido intersticial, su respuesta es mucho ms intensa cuando ellas procesan los antgenos. El procesamiento antignico que se lleva a cabo en las clulas B ocurre de la siguiente manera: el antgeno ingresa en la clula B, se separa en fragmentos peptdicos que se combinan con los antgenos propios del CMH-II, que se translocan hacia la membrana del linfocito B. Las clulas T helper reconocen a los complejos antgenos-CMH-II y proveen la coestimulacin necesaria para la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. Las clulas T helper producen interleucina-2 y otras citocinas que actan como molculas coestimuladoras en la activacin de

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clulas B. Las clulas T, asimismo, producen interleucina-4 e in terleucina-6, que facilitan la proliferacin de las clulas B, su diferenciacin en clulas plasmticas y la secrecin de anticuerpo s por parte de stas. Algunas de las clulas B activadas aumentan de tamao, se dividen y diferencian en un clon de clulas plasmticas (plasmocitos) productoras de anticuerpos. Unos das despus de la exposicin al antgeno, las clulas plasmticas comienzan a secretar cientos de millones de anticuerpos por da por un lapso de aproximadamente 4 o 5 das, hasta que las clulas plasmticas mueren. La mayora de los anticuerpo s viajan a travs de la linfa y de la sangre hacia el sitio de invasin. Algunas de las clulas B activadas no se diferencian a plasmocitos, sino que permanecen como clulas B de memoria, las cuales se encuentran preparadas para responder ms rpidamente y con mayor intensidad, en el caso de que el mismo antgeno reaparezca en el futuro. Los diferentes antgenos estimulan diferentes clulas B, las cuales se transforman en clulas plasmticas y sus respectivas clulas B de memoria. Todas las clulas B de un mismo clon secretan slo un tipo especfico de anticuerpos, los cuales son idnticos al receptor antignico expresado por la clula B que inicialmente respondi al antgeno. Cada antgeno especfico slo activa a aquellas clulas B que estn predestinadas (por la combinacin de segmentos gnicos que presenta) a secretar anticuerpo s especficos
las

para dicho antgeno. Los anticuerpos producidos por un clon de clulas plasmticas ingresan a la circulacin, donde forman complejos antgeno-anticuerpo con el antgeno que inici su produccin.
INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

Anticuerpos
Un anticuerpo (Ac) es capaz de combinarse especficamente con el eptopo del antgeno que estimul su produccin. La estructura de los anticuerpo s concuerda con su antgeno, de la misma forma que lo hace una cerradura con su llave. En teora, las clulas plasmtic as son capaces de secretar tantos anticuerpos diferentes como receptores de clulas B diferentes haya, debido a que la misma recombinacin de segmentos gnicos codifica tanto para los RCB como para los anticuerpos que finalmente secretan las clulas plasmticas.

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos pertenecen a un grupo de glucoprotenas llamadas globulinas y por esta razn se conocen tambin como inmunoglobulinas (Ig) La mayora de los anticuerpos contienen cuatro cadenas polipeptdicas (fig. 22-17). Dos de estas cadenas son idnticas entre s y se denominan cadenas pesadas (H); cada una consiste en una cadena de 450 aminocidos. Cada cadena polipeptdica presenta ramificaciones constituidas por pequeas cadenas de hidrato s de carbono. Las otras dos cadenas polipeptdicas, tambin idnticas entre s, se denominan cadenas livianas (L), y estn formadas por unos 220 aminocidos cada una. Un puente disulfuro (S-S) une cada cadena liviana con una cadena pesada. A su vez, dos puentes disulfuro mantienen unida la porcin central de ambas cadenas pesadas; esta regin de los anticuerpos, que presenta gran flexibilidad, es la llamada regin bisagra. Debido a que los "brazos" de los anticuerpos pueden moverse a medida que la regin bisagra se dobla, s tos puede presentar forma de T (fig. 22-17a) o forma de Y (fig. 2217b). Ms all de la regin bisagra, una parte de las cadenas pesadas forma la regin constante de la inmunoglobulina. Dentro de las cadenas H y L se diferencian dos regiones. Los extremos de las cadenas H y L, denominados regiones variables (V), constituyen los sitios de reconocimiento antignico. La regin variable, la cual es diferente para cada clase de anticuerpo, es la porcin del anticuerpo que se encarga de reconocer y unir especficamente a un tipo en particular de antgeno. Debido a que la mayora de los anticuerpos presentan dos sitios de unin para antgenos, se dice que son bivalentes. La flexibilidad de la regin bisagra de los anticuerpos permite que stos se unan en forma simultnea a dos eptopos distanciados entre s, por ejemplo, sobre la superficie de un microorganismo. El resto de las cadenas H y L, llamadas regiones constantes (C), es prcticamente la misma para todos los anticuerpos de la misma clase y es la responsable de la reaccin antgeno-anticuerpo que se lleva a cabo. Sin embargo, la regin constante de la cadena H difiere de una clase de anticuerpo a otra, y es su estructura la que sirve como base para la distincin de cinco clases de anticuerpos diferentes, los cuales se designan IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Cada clase de anticuerpo presenta una estructura qumica distintiva y un papel biolgico especfico. Debido a que aparecen primero y presentan una vida media relativamente corta, los anticuerpos de tipo IgM son indicadores de infeccin reciente. En un paciente enfermo, la presencia de un determinado patgeno puede establecerse mediante la deteccin de anticuerpos IgM especficos para un microorganismo en particular. La resistencia a las infecciones del feto y de los recin nacidos se debe principalmente a los anticuerpo s IgG matemos, los cuales son capaces de atravesar la placenta antes del nacimiento, y a la IgA que se secreta por leche materna despus del nacimiento. En el cuadro 22-3 se resume las estructuras y funciones de las cinco clases de anticuerpos.

Acciones de los anticuerpos

Las cinco clases de anticuerpo s difieren en cuanto a sus funciones; sin embargo, todos ellos actan

inactivando, de alguna manera, a los antgenos. Entre las acciones de los anticuerpos podemos citar las siguientes:

Neutralizacin de los antgenos. La reaccin entre un antgeno y un anticuerpo bloquea o neutraliza

algunas toxinas bacterianas y evita la adhesin de algunos virus a las clulas diana. Inmovilizacin bacteriana. Ya que los anticuerpos se generan por la presencia de antgenos presentes en los cilios o flagelo s de las bacterias mviles, la reaccin antgeno-anticuerpo puede causar en la bacteria la prdida de la motilidad, lo que limitara su diseminacin hacia los tejidos vecinos. Aglutinacin y precipitacin de antgenos. Debido a que los anticuerpos presentan dos o ms sitios de unin para los antgenos, la reaccin antgeno-anticuerpo puede realizarse en forma cruzada entre distintos patgenos, produciendo la aglutinacin (agrupamiento) de stos. Las clulas fagocticas digieren a los microbios aglutinado s con ms rapidez. De la misma forma, los antgenos solubles secretados pueden precipitar al reaccionar en forma cruzada con los anticuerpos, y son ms fcilmente fagocitados. Activacin del complemento. Los complejos antgeno-anticuerpo ponen en marcha la activacin de la va clsica del sistema del complemento (se examinar en breve.) Facilitacin de la jagocitosis. El eje de los anticuerpo s acta como una "bandera" que atrae a los fagocitos, una vez que los antgenos se unieron a la regin variable de los anticuerpos. stos facilitan la actividad de los fagocitos debido a que producen aglutinacin y precipitacin de los antgenos, activacin del sistema del complemento y mediante la cobertura de los microor

.. .

.rechazos asociados a trasplantes, para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y, tal vez, para el
tratamiento del SIDA. .

Papel del sistema del complemento en la inmunidad

El sistema del complemento es un sistema defensivo, compuesto por ms de 30 protenas diferentes sintetizadas en el hgado, que se encuentran circulando por el plasma sanguneo y por los teji dos del organismo. En conjunto, las protenas del sistema del complemento destruyen a los microorganismos activando la fagocitosis, citlisis e inflamacin; asimismo previenen el dao excesivo a los tejidos del organismo. La mayora de las protenas del complemento se designan con una letra mayscula C, numeradas desde Cl hasta C9, nombradas en el orden en que fueron descubiertas. Las protenas Cl-C9 del complemento se encuentran inactivas; mediante la divisin enzimtica, se generan los fragmentos activos de ellas, que se indican con las letras minsculas a y b. Por ejemplo, la protena inactiva C3 del complemento se divide y genera los fragmentos activados C3a y C3b. Son los fragmentos activados los que llevan a cabo las funciones destructivas de las protenas Cl-C9 del complemento. Otras protenas del complemento son los factores B, D Y P (properdina). Las protenas del complemento actan en forma de cascada: una reaccin desencadena otra reaccin, la cual inicia otra reaccin y as sucesivamente. Con cada reaccin se generan cada vez ms productos, de manera tal que el efecto neto es amplificado muchas veces. La activacin del sistema del complemento se puede producir por tres vas diferentes (que se describirn en breve), las cuales ac tivan al componente C3. Una vez que se activa C3, se inicia una cascada de reacciones que inducen la fagocitosis, la citlisis y la inflamacin de la siguiente manera (fig. 22-18):

El C3 inactivo se divide y forma los fragmentos activados C3a

y C3b.

e e

El fragmento C3b se adhiere a la superficie de los microorganismos, mientras que los receptores de los fagocitos se unen al C3b. De esta manera, C3b facilita la fagocitosis, cubriendo a los microorganismos, proceso que se conoce como opsonizacin. La opsonizacin promueve la adhesin de los fagocitos a los microbios.

El fragmento C3b tambin inicia una serie de reacciones que provocan citlisis. Primero, C3b divide a C5. El fragmento C5b se une, entonces, a C6 y C7, los cuales se unen a la membrana plas mtica del microorganismo invasor. Despus, CS y varias molculas de C9 se unen a las dems protenas del complemento, las cua les en conjunto fonnan un complejo de ataque de membrana, con fonna de cilindro, que se inserta en la membrana plasmtica.

o e

El complejo de ataque de membrana crea canales en la membrana plasmtica, lo que produce citlisis, el estallido de la clula microbiana causado por el ingreso de grandes cantidades de lquido extracelular a travs de los canales.

C3a y CSa se unen a los mastocitos, provocando la liberacin de histamina por parte de stos, lo cual genera el aumento de la permeabilidad vascular durante la inflamacin. CSa tambin atrae a los fagocitos hacia el sitio de inflamacin (quimiotaxis). C3 puede activarse de tres formas diferentes: 1) La va clsica se inicia cuando los anticuerpos se unen a los antgenos (microorganismos). El complejo antgeno-anticuerpo formado se une a C 1, activndolo. Por ltimo, se activa C3 y el fragmento C3b induce la fagocitosis, citlisis e inflamacin. 2) La va alterna no implica la presencia de anticuerpos. sta se inicia por la interaccin entre com plejos de lpidos-hidratos de carbono sobre la superficie de los microorganismos y los factores del complemento B, D Y P. Esta interaccin activa a C3. 3) En la va de las lectinas, los macrfagos que digieren a los microorganismos liberan sustancias qumicas que inducen en el hgado la secrecin de protenas denominadas lectinas. stas se unen a los hidratos de carbono presentes en la superficie mi crobiana, que en ltima instancia provoca la activacin de C3. Una vez que el sistema del complemento se activa, las protenas plasmticas y las protenas que se encuentran en las clulas del organismo, como las clulas sanguneas, degradan al C3b activado. En este sentido, la capacidad destructiva del sistema del complemento disminuye rpidamente, de manera tal de minimizar todo dao posible que pudiera ser causado a los tejidos.

Memoria inmunolgica
El sello de las respuestas inmunitarias es la memoria inmunolgica para antgenos especficos que iniciaron una respuesta inmunitaria en el pasado. La memoria inmunolgica se debe a la presencia, durante un perodo prolongado de tiempo, de anticuerpos y linfocitos de vida larga, que emergen durante la proliferacin y diferenciacin de las clulas B y T, ante el contacto con el antgeno. Las respuestas inmunitarias, ya sean mediadas por clulas o por anticuerpos, se desarrollan ms rpidamente y con mayor intensidad despus de la segunda exposicin u otra posterior con un antgeno dado, que en la exposicin primaria. En un principio, slo unas pocas clulas tienen la especificidad suficiente como para responder, de manera tal que la respuesta inmunitaria se desarrolla en un lapso de

varios das, hasta que alcanza su mxima intensidad. Debido a que miles de clulas de memoria se generan luego del encuentro primario con un antgeno, la prxima vez que el antgeno se hace presente, aquellas proliferan y se diferencian a clulas plasmticas o clulas T citotxicas en tan slo horas. Una forma de medir la memoria inmunolgica es mediante el ttulo de anticuerpos, la concentracin srica de anticuerpos. Despus del contacto inicial con un antgeno, durante varios das no se detec tan anticuerpos. Posteriormente se detecta un leve incremento en el ttulo de anticuerpos, IgM primero e IgG despus, seguido por disminucin (fig. 22-19). Esto se conoce como respuesta primaria. Las clulas de memoria pteden permanecer durante dcadas. Cada nuevo encuentro con el mismo antgeno produce rpida proliferacin de clulas de memoria. Despus de varios encuentros, el ttulo de anticuerpos asciende a valores mucho mayores que los alcanzados durante la respuesta primaria, constituidos principalmente por anticuerpo s de tipo IgG. Esta respuesta, ms acelerada e intensa, se denomina respuesta secundaria. Los anticuerpos producidos durante la respuesta secundaria presentan mucha mayor afinidad por el antgeno que aquellos producidos en la respuesta primaria y son, por lo tanto, ms eficaces a la hora de la neutralizacin del antgeno. Las respuestas primarias y secundarias se desarrollan en el contexto de una infeccin microbiana. Cuando una persona se recupera de una infeccin sin haber tomado frmaco s antimicrobianos, es debido a la respuesta inmunitaria primaria. Si el mismo microorganismo nos infectase otra vez, la respuesta secundaria podra ser tan rpida que los microorganismos seran destruidos aun antes de que aparezca algn signo o sntoma clnico de la infeccin. La memoria inmunolgica constituye la base de la inmunizacin mediante vacunas contra ciertas enfermedades (por ejemplo, la poliomielitis). Cuando uno recibe una vacuna, la cual puede estar elaborada con microbios atenuados (debilitados) o muertos, o en subunidades de ellos, nuestras clulas B y T se activan. As, en caso de encontramos con el patgeno vivo contra el cual fuimos vacunados, nuestro cuerpo iniciar la respuesta secundaria. El cuadro 22-4 muestra los encuentros antignicos que son capaces de proveer inmunidad adquirida, tanto natural como artificial.