UNIVERSIDAD DE SONORA

DIVISION DE CIENCIAS BIOLOGICAS Y DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD
LICENCIATURA EN MEDICINA

Biologa del desarrollo

Gentica del crecimiento

Sergio Ulises Camacho Moreno Francisco Carlos Rondero Martha Jeanneth Jimnez Rodrguez Melissa Mara Uribe Torres

Hermosillo, Sonora, Abril de 2013

El crecimiento se lleva a cabo en base a fenmenos hereditarios transmitidos por genes. Estas estructuras, unidades bsicas de la gentica, son una secuencia de tres bases nitrogenadas que codifican un aminocido y son las responsables de toda funcin biolgica molecular de los seres vivos. He aqu donde se define el ritmo y la estatura de los seres humanos, variando entre diferentes grupos tnicos En condiciones de vida inadecuadas, ocurren adaptaciones biolgicas para asegurar la supervivencia del organismo, y entonces se modifica el ritmo, la velocidad y el momento, tanto del crecimiento como del desarrollo, e incluso se afecta la proporcionalidad y la estatura final del individuo; este fenmeno se conoce como homeorresis, fenmeno que explica el por qu de las diferencias entre distintos individuos de la misma comunidad. Los padres heredan a sus descendientes un conjunto de genes al que se le denomina genotipo. Este, sin embargo, no va a expresar cada una de sus protenas codificadas, sino que va a expresar a aquellas que conformarn al fenotipo. Este, es el conjunto de caracteres hereditarios que fueron expresados, es decir, que las podemos ver, medir y describir. An as, el fenotipo sufre cambios a travs de tiempo debido a factores externos. Por ejemplo, la actividad fsica desarrollada, la clase social, la exposicin a factores biolgicos y fsicos. A este fenotipo modificado se le denomina epigenotipo. En aplicaciones clnicas de gentica de crecimiento, es indispensable mencionar al mtodo de Tanner para estimar la estatura mnima potencial de un individuo. Este mtodo se basa en la talla familiar promedio, que es una media de la mayor cantidad de estaturas colectadas proporcionalmente de familiares paternos y familiares maternos del individuo a esturar, sumndole un cofactor de 6.5 cm en el caso que el individuo es masculino y restndoselo si el individuo es femenino. Otro mtodo menos popular es el mtodo de Molinari, el cual multiplica la talla familiar media por .718 y le suma 57.6 cm en el caso de varones y 44.6 en el caso de mujeres.

Esta comprobado que en algunos sistemas celulares, la unin de la hormona con el receptor citoplasmtico depende de que una nucleoprotena cida modifique su unin con el ADN permitiendo que se exprese un segmento del mismo, generando

un ARNm, el cual induce la sntesis de una protena funcional o de otro receptor citoplsmico. Esto requiere dos tipos de regulacin: 1) Dependiente de las nucleoprotenas cidas. Permite o no que una parte del ADN se exprese funcionalmente; esto tiene relacin con las caractersticas inicas y acidobsicas dentro del compartimiento intranuclear, las cuales se modifican por receptores en la membrana nuclear. 2) Dependiente de la activacin del genoma. Ya que las nucleoprotenas aislantes han sido removidas y sucede la transcripcin, la cual es mediada en organismo superiores por complejos de regulacin enzimtica mltiple.

Generacin de cido desoxirribonucleico descubierto

Aunque la configuracin de doble hlice alfa en que est contenida la secuencia de bases pricas y pirimdicas constituye el fundamento anatmico del genoma, la regulacin de su expresin depende de la serie de plegamientos que se llevan a cabo con las histonas como ejes y que permite la constitucinde nucleosomas. Nucleosomas La doble hlice alfa gira alrededor de un centro constituido por cuatro pares de histonas (H-2A, H-2B, H-3 y H-4), de manera que cada 140 a 160 pares de bases y las ocho histonas conforman una estructura funcional y anatmica cuya funcin principal es reprimir la capacidad de expresin genmica. Es en el nucleosoma donde los factores de transcripcin se unen para iniciar la activacin de la expresin del genoma y, por tanto, esta conformacin puede considerarse la unidad bsica funcional de la expresin genotpica. Entre un nucleosoma y otro se encuentra una histona (Hl) unida a 20 a 60 pares de bases con estructura de doble hlice alfa, los cuales a su vez constituyen la base para un nuevo plegamiento en espiral que origina al selenoide. Selenoide El material gentico se "empaqueta" alrededor de una matriz de protenas no histonas, de modo que cada giro del selenoide est integrado por seis nucleosomas (960 a 1 320 pares de bases, con una media de 1.2 kilobases. Ncleo de interfase El selenoide a su vez se pliega de manera irregular para formar "asas" unidas en intervalos de 10 a 100 kilobases; finalmente, la condensacin de stas constituye al cronmero. Cronmero

Es el fundamento de las bandas microscpicamente al realizar un cariotipo.

cromosmicas

que

se

observan

Para que los factores de transcripcin acten sobre el nucleosoma se requiere que las histonas permitan un "desplegamiento transitorio" de la doble hlice del cido desoxirribonucleico, con base en las caractersticas acido bsicas, y elctricas y osmolares del contenido nuclear. Sin embargo, algunos segmentos del cido desoxirribonucleico pueden permanecer "permanentemente plegados"; esto evita la posibilidad de transcripcin debido a la existencia de un cido desoxirribonucleico cubierto.

Factores iniciadores de la transcripcin

Jacob y Monod proponen que el gen operador con sus respectivos genes estructurales se activa cuando el gen represor pierde su efecto luego de unirse a un agente inductor que lo bloquea. Britten y Davidson sugieren que el agente inductor acta cuando se pone en contacto con una porcin del cido desoxirribonucleico "descubierto o desnudo" en el que se encuentran genes "sensor-integrados", los cuales al activarse generan replicacin de cido desoxirribonucleico y producen un cido ribonucleico activador; ste acta a su vez como un gen inductor sobre otra porcin del cido desoxirribonucleico y hace que se activen uno o varios genes denominados "receptores". Los genes receptores activados generan una seal mediante cambios inicos y de pH, para que se exprese una tercera parte del genoma que contiene los genes productores de un cido ribonucleico mensajero especfico. Este ltimo inducir entonces la sntesis ribosmica de una o varias protenas especficas. Es posible suponer que existe informacin citoplsmica almacenada en forma inactiva (evidentemente de origen materno) en el huevo no fecundado y que, cuando en ste penetra la cabeza del espermatozoide, el cido ribonucleico

citoplsmico s activa mediante productos de origen paterno, con lo cual se genera un agente inductor. Existen dos posibilidades sobre la formacin del agente inductor: 1. Una protena de origen paterno activa el cido ribonucleico mensajero de origen materno, el cual se transforma en el agente inductor. 2. Un cido ribonucleico mensajero de origen paterno se acopla al de origen materno y lo complementa; as se genera un cido ribonucleico mensajero "mixto" que podra funcionar como agente inductor. Este agente es el posible encargado de que los genomas materno y paterno se mezclen y complementen mediante la induccinde divisiones meiticas, y de que al mismo tiempo se generen porciones de "cido desoxirribonucleico descubierto" que, por los cambios inicos mostrados en el momento de la fecundacin, ocasionen activacin de los genes "sensorintegrados", generacin de cido ribonucleico activador, activacin de los genes receptores y formacin del cido ribonucleico mensajero responsable de la sntesis de enzimas que facilita los procesos de crecimiento y divisin celular. En la actualidad se conocen varios de los factores iniciadores de la transcripcin y su secuencia funcional, la cual, aunque no es idntica en todos los casos, puede explicarse de manera esquemtica de acuerdo con el modelo que se presenta a continuacin: 1. La "regin TATA", denominada as por su alto contenido de adenina y timina, se encuentra separada del primer exn por 25 a 30 pares de bases. En este lugar reside la actividad intrnseca del cido desoxirribonucleico para iniciar un proceso de transcripcin; por ello, se le considera el sitio "promotor basal o inicial". 2. Para iniciar la regulacin de la transcripcin del precursor de cido ribonucleico o cido ribonucleico heteronuclear, debe formarse un complejo funcional entre la regin TATA y por lo menos siete factores activadores de la transcripcin, conocidos como protenas fijadoras de la regin TATA (TBP, del ingls TATA binding proteins). A. En orden cronolgico, el primer factor que interviene es el denominado II-D cuya funcin es reconocer la regin TATA; sta debe activarse y servir de enlace entre la polimerasa-II (que regula la velocidad de la transcripcin) y las otras protenas fijadoras de la regin TATA (responsables de la especificidad del

segmento de cido desoxirribonucleico descubierto que se transcribir para sintetizar finalmente una protena determinada y especfica). B. Una vez formado el complejo TATA + IID, los factores II-A y II-B se unen para constituir el complejo DAB. La especificidad de la transcripcin gnica depende de la protena II-B, ya que en este sitio se unen los "coactivadores de la transcripcin" (hormonas esteroideas o protenicas, metabolitos, etc.), es decir, los factores reguladores no genticos que sealan la necesidad de iniciar la sntesis de una o ms protenas requeridas en la regulacin funcional del organismo. C. Luego de la formacin del complejo DAB, identificando especficamente la regin genmica a transcribir, debe iniciarse la formacin del cido ribonucleico heteronuclear. Para ello, en el mbito de la protena II-D, se une un dmero formado por la polimerasa-II y la protena II-F; esto origina un polmero conocido como "complejo DABpdF" o tambin como protenas relacionadas con protenas fijadoras de la regin TATA (TAF, del ingls TATA binding protein associaied proteins) o como "coactivadores de la transcripcin" D. Finalmente, en el mbito del dominio carboxilo terminal y en especfico en la regin de repeticin del heptapptido (Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser) de lapolimerasa, sta se fosforila despus de su asociacin con DAB; as se facilita la elongacin de la transcripcin. Sin que se haya dilucidado por completo su funcin, es necesaria la presencia de las protenas II-E, II-H y II-J para constituir el complejo basal de transcripcin que se encarga de la lectura de un sitio predeterminado del cido desoxirribonucleico.

3. Activada la regin TATA por el complejo basal de transcripcin, es necesario descubrir una regin de cido desoxirribonucleico previamente unida a histonas (nucleosoma), y para ello se requiere de la activacin tanto de los "elementos promotores proximales" (encargados de la transcripcin tisular inespecfica) como de los "elementos incrementadores" o "promotores de realce" (aumento de la transcripcin tisular especfica), en muchos casos debido a la unin de los "coactivadores de la transcripcin" o "elementos reguladores hormonales" (estrgenos, progesterona, glucocorticoides, testosterona, hormonas tiroideas, vitamina D, retinoides, insulina, etc. 4. Bajo la accin de los elementos antes mencionados, la transcripcin del cido desoxirribonucleico descubierto origina un cido ribonucleico heteronuclear o inmaduro, que requiere de la adicin de 7-metil-guanosina en su extremo 5' (para asegurar su estabilidad), de la poliadenilacin en el extremo 3' (200 a 500 adeninas en secuencia lineal) y de la remocin deintrones para dar origen a un cido ribonucleico maduro. 5. La eliminacin de intrones y la poliadenilacin posibilitan la generacin de distintos cidos ribonucleicos mensajeros maduros a partir de un solo cido desoxirribonucleico. . 6. Una vez constituidos, ya sea uno o ms cidos ribonucleicos mensajeros, se unen a la fraccin 40S de los ribosomas, al cido ribonucleico ribosmico 18S y finalmente a la fraccin 60S, para iniciar la traduccin gentica o sntesis de protenas y producir un pptido inmaduro, posterior a la remocin del pptido seal (20 a 30 aminocidos hidrofbicos).. 7. El pptido inmaduro se traslada al aparato de Golgi y ah, a travs de fosforilacin, glucosi-lacin, acetilacin, sulfatacin u otros cambios, dar origen al pptido maduro, el cual se almacena para luego ser vertido a la clula o al espacio extracelular (intersticial o vascular) mediante secrecin.

En todo proceso de diferenciacin celular existe la compartimentalizacin (en cada tejido funcionan diferentes genes durante el desarrollo ontognico); esto hablo de un momento crtico para que funcione un gen o un grupo de ellos. De este momento critico y de la correcta sntesis de polipptidos necesarios en cada etapa del desarrollo depender la normalidad de la organizacin, interrelacin y funcin de cada clula que formar sistemas funcionales, los cuales conformarn organismos capaces de regularse mediante homeostasis y de reproducirse. Es importante mencionar que el genoma, adems de controlar estos momentos crticos del crecimiento, tambin regula su detencin. Actualmente no existen estudios que expliquen como se detiene el crecimiento, pero es evidente que el crecimiento se expresa como todo o nada para cada clula en particular, y en los organismo pluricelulares el control del crecimiento se encarga del aumento de volumen de cada tejido y del organismo en conjunto. En condiciones ideales el crecimiento en mbito celular debe alcanzar un mximo; en mbitos organizativos complejos en ausencia de factores limitantes alcanzar un ptimo inferior al mximo, y conforme aumenta la edad se observan velocidades progresivamente menores (excepto en la pubertad). As, con respecto al tamao se puede decir: 1) Clulas del vulo fecundado crecen a capacidad mxima, al finalizar el primer mes de vida intrauterina el embrin medir 8000 veces ms que el vulo inicial, situacin fisiolgica. 2) Mantener este crecimiento mximo hasta la adultez, el organismo medira 128.35 km elevado a la potencia 1100 aos luz, con requerimiento energticos imposibles de satisfacer. 3) Evidentemente la velocidad de crecimiento cada ao es menor que el anterior. As se alcanza una estura media de 176 cm en hombres y 164 cm en mujeres; y no 375 cm en mujeres y 450 cm en hombres, suponiendo que se mantuviera la velocidad de crecimiento del primer ao de vida (25cm/ao) hasta los 15 o 18 aos. Las caractersticas genticas, mximas o genotipo se suman a la regulacin neuroendocrina, ptimo o fenotipo , y a las condiciones ambientales, nutricias y orgnicas, las cuales limitan el crecimiento y producen la estatura real, sea el epigenotipo; el cual representa el equilibrio alcanzado por cada que alcanz cada individuo en cada fase de adaptacin a su medio.

Entre ms factores adversos actan durante el crecimiento, menor ser la estatura alcanzada. Por el contrario, si disminuyen la frecuencia, intensidad, adicin o potenciacin de estos factores, el genotipo y fenotipo heredado permitir a los descendientes obtener una estatura mayor a la de sus padres. As, poblaciones que alcanzan estaturas bajas nos hablan de que, al menos durante su infancia, estos individuos debieron limitar su crecimiento para mantener la homeostasis corporal y poder sobrevivir a condiciones adversas. Por lo anterior es posible sealar que el genoma se expresa en toda su potencia en la medida en la que el ambiente es favorable.