Peptídeos Vasoativos e o Rim

Captulo
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INTRODUO Renina
Peptdeos Vasoativos e o Rim

Irene L. Noronha e Miguel Luis Graciano
Receptores para cininas Localizao renal dos componentes do sistema calicrena-cinina Aes do sistema calicrena-cinina no rim Efeitos na hemodinmica renal Efeitos na excreo de sdio e gua Inter-relaes entre sistema calicrena-cinina e outros sistemas Sistema renina-angiotensina Eicosanides Peptdeo natriurtico atrial (ANP) xido ntrico SISTEMA CALICRENA-CININA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Cirrose heptica Hipertenso arterial Fibrose miointimal Infarto do miocrdio PEPTDEOS NATRIURTICOS Peptdeo natriurtico atrial (ANP) Sntese e estrutura Regulao da secreo do ANP Receptores para ANP Aes do ANP Efeitos na hemodinmica renal e efeitos na induo de natriurese Efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona, vasopressina e endotelina Efeitos na vasculatura ANP em situaes fisiopatolgicas Insuficincia cardaca congestiva Taquicardia supraventricular Hipertenso arterial Cirrose heptica Doena renal
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Componentes do SRA Angiotensinognio Biossntese da Renina ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR CONTROLE DA SECREO DE RENINA QUANTIFICAO DA ATIVIDADE DA RENINA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Propriedades bioqumicas Distribuio tecidual ANGIOTENSINA II Aes na vasculatura Aes renais Aes na supra-renal Aes no sistema nervoso central Aes da Ang II no crescimento celular Receptores para Ang II e mecanismo de ao celular ANGIOTENSINASES SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Hipertenso arterial Nefropatia diabtica Nefropatias crnicas PEPTDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS Ang-(I-7) Ang III Ang IV SISTEMA RENAL CALICRENA-CININA Componentes do sistema renal calicrena-cinina Cininognios Calicrenas Cininas Cininases
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PEPTDEO NATRIURTICO CEREBRAL (BNP) Peptdeo natriurtico do tipo C (CNP) URODILATINA ENDOTELINA Biossntese e estrutura
Hipertenso arterial Ciclosporina A Doenas glomerulares Fibrose renal e insuficincia renal crnica ADRENOMEDULINA REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Receptores para endotelina e mecanismo de ao celular Aes da endotelina no rim Endotelina em situaes fisiopatolgicas Insuficincia renal aguda
INTRODUO
Existe no rim um importante balano entre agentes vasoconstritores e vasodilatadores, responsvel pela regulao da filtrao glomerular. Dentre os agentes vasoconstritores devem ser ressaltados: peptdeos como a angiotensina (Ang II) e endotelina, alm de outras substncias como adenosina, PAF (fator ativador de plaquetas) e metablitos do cido araquidnico (PGF2a, tromboxane A2 e leucotrienos). Os agentes vasodilatadores incluem: peptdeos como bradicinina e peptdeos natriurticos, alm de outras substncias como xido ntrico, PGE2, PGI2 e dopamina. No presente captulo, sero abordados alguns dos mais relevantes peptdeos vasoativos que desempenham papel fundamental na regulao da hemodinmica renal.
mantm uma adequada perfuso capilar principalmente quando ocorrem alteraes do volume de gua corporal. A atividade do SRA regulada pela renina, que produzida e armazenada no aparelho justaglomerular renal e liberada em resposta a uma srie de sinais. A renina uma enzima proteoltica que quebra o angiotensinognio existente no plasma, formando o decapeptdeo angiotensina I (Fig. 7.1). Este peptdeo, biologicamente inativo, convertido pela enzima conversora formando o hormnio ativo Ang II. A Ang II clivada por aminopeptidases formando a angiotensina III, que subseqentemente quebrada em fragmentos inativos.1,2,3 Atualmente tem sido cada vez mais conhecido o papel fisiolgico de metabli-
ANGIOTENSINOGNIO pr-renina
Pontos-chave: Principais peptdeos vasoconstritores Angiotensina II Endotelina Principais peptdeos vasodilatadores Bradicinina Peptdeo atrial natriurtico
renina
ANGIOTENSINA I
enzima conversora
ANGIOTENSINA II
SISTEMA RENINAANGIOTENSINA (SRA)

O sistema renina-angiotensina (SRA) tem como importante funo a regulao da presso arterial e do volume intravascular. Este controle possvel graas ao da angiotensina II (Ang II), que promove uma potente vasoconstrio na musculatura lisa dos vasos (e assim aumenta a resistncia vascular perifrica), alm de diminuir a excreo renal de sdio (mediado pela aldosterona). Deste modo,
presso de perfuso
VASOCONSTRIO
sntese de ALDOSTERONA
reabsoro de Na e H2O
Fig. 7.1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
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tos das angiotensinas, como por exemplo a ao vasodilatadora da Ang-(1-7).4
Componentes do SRA
ANGIOTENSINOGNIO
O angiotensinognio plasmtico uma glicoprotena de peso molecular que varia de 52 a 60 kDa, produzido primariamente no fgado. No entanto, RNAm para angiotensinognio tambm foi encontrado no crebro, rim, suprarenal, corao, pulmo, vasos e trato gastrintestinal,5 demonstrando que o angiotensinognio pode ser produzido em diversos tecidos extra-hepticos. O stio de produo do angiotensinognio pode ter relevncia fisiopatolgica, uma vez que pode contribuir para a formao local de Ang II, que por sua vez pode ser importante na regulao local de diversas funes nos tecidos.
que correspondem ao mRNA para renina, localizados no hilo renal (Fig. 7.2). Tal localizao corresponde topografia das arterolas aferentes, o que confirmado pelo exame da imuno-histoqumica (Fig. 7.3). A mcula densa a parte da ala ascendente espessa de Henle que se encontra prxima regio da arterola aferente.
Pontos-chave: Principais componentes do sistema reninaangiotensina Renina Angiotensinognio Enzima conversora da angiotensina II Angiotensina II Aldosterona Receptores AT1 e AT2 da angiotensina II
RENINA Biossntese da Renina

Renina foi o nome dado em 1898 por Tigerstedt e Bergamann6 substncia com capacidade pressora extrada de rins de coelhos. A renina uma protease que quebra especificamente a ligao LEU-VAL da regio aminoterminal do angiotensinognio, formando a Ang I. O gene da renina humana (localizado no cromossoma 1) codifica uma protena precursora de 45 kDa chamada de PR-PR-renina, que rapidamente quebrada formando a PR-renina. Tanto a PR-PR-renina como a PR-renina so completamente inativas. A PR-renina clivada formando a enzima ativa de 40 kDa denominada renina. Apesar de o rim ser a principal fonte da produo de renina, existem diversos rgos que tm a capacidade de sintetizar renina: fgado, crebro, prstata, testculo, bao, timo e pulmo.5
CONTROLE DA SECREO DE RENINA

Inmeros fatores esto envolvidos no controle da secreo da renina (Quadro 7.1). Os estmulos primrios para a liberao de renina renal dependem, basicamente, da reduo da presso de perfuso renal e da restrio da ingesta de sdio ou perda de sdio. O grau de estimulao do eixo renina-angiotensina depende do grau de depleo de volume.1,3 A diminuio da presso de perfuso renal pode ser decorrente de hemorragia aguda, estenose crnica de artria renal ou depleo do fluido de volume extracelular (resultado da restrio de sdio ou da administrao de
ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR

O aparelho justaglomerular, situado no hilo glomerular, formado pelas clulas justaglomerulares, pela mcula densa e por um tecido interposto entre eles, o mesngio extraglomerular, que um prolongamento do mesngio glomerular. As clulas justaglomerulares so clulas modificadas da musculatura lisa encontradas na parede da arterola aferente. A renina produzida e armazenada nas clulas justaglomerulares, que aparecem microscopia eletrnica como grnulos eletrodensos, sendo secretada por exocitose. Utilizando-se imuno-histoqumica, foi possvel demonstrar que os grnulos intracelulares contm renina e Ang II.7,8,9 Estudos utilizando-se hibridizao in situ demonstraram claramente uma grande concentrao de grnulos negros,
Fig. 7.2 Expresso de mRNA para renina utilizando-se hibridizao in situ em rim de rato submetido a restrio de sdio na dieta associado ao uso de diurtico de ala (furosemida). Note a grande concentrao de grnulos negros, que correspondem ao mRNA para renina, localizados no hilo renal.
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Quadro 7.1 Condies que alteram nveis de renina

Estimula Secreo de RENINA presso de perfuso renal restrio na ingesta de Na perda de Na (uso de diurticos) depleo de volume hipovolemia funcional (ICC, cirrose heptica com ascite, sndrome nefrtica) estmulo adrenrgico (epinefrina, norepinefrina, dopamina) Fig. 7.3 Expresso de renina em arterola aferente. Imuno-histoqumica. Note a arterola marcada em vermelho. (Ver o Cd-ROM.) inibio de AII ons Ca intracelular (quelao de Ca com EDTA, bloqueador de canais de Ca) Mg K prostaglandinas (PGE2 e PGI2) adenosina Fatores de crescimento TNF, IL-1 IGF TGF- tumor secretor de renina Inibe Secreo de RENINA presso de perfuso renal dieta rica em Na expanso de volume
deficincia de catecolamina AII ons Ca intracelular
diurticos). Alm disso, situaes clnicas que cursam com baixa perfuso renal, como o caso da insuficincia cardaca congestiva descompensada e cirrose heptica, esto freqentemente associadas ao aumento da liberao renal de renina. Ao contrrio, a expanso de volume e a dieta rica em sdio levam supresso da liberao de renina.6,10 Assim, a liberao de renina responde inversamente a alteraes da perfuso renal. Esta resposta parece ser mediada por mecanismo barorreceptor renal localizado nas clulas justaglomerulares da arterola aferente, sensveis a pequenas alteraes de presso transmural e de estiramento da parede da arterola. O aumento da presso de perfuso estira a parede da arterola aferente induzindo diminuio da secreo de renina, enquanto a reduo da presso de perfuso renal aumenta a secreo de renina. Existe tambm uma relao inversa entre a ingesto de sdio e a atividade da renina. Devido disposio anatmica especial da ala de Henle (no local da mcula densa) com as clulas justaglomerulares produtoras de renina (na arterola aferente), a concentrao de cloreto de sdio do fluido tubular detectada pela mcula densa, regulando a secreo de renina. Dieta rica em sdio e expanso do volume esto associadas com baixos nveis plasmticos de renina, enquanto dieta pobre em sal e depleo de volume so acompanhadas por baixos nveis de sdio e cloro no fluido tubular distal, que estimula renina.6,10 Foi objeto de grande discusso se era o contedo de sdio ou de cloro do fluido tubular o responsvel pela sensibilizao da mcula densa. A favor da possibilidade do cloro como principal modulador da secreo de renina, os estudos de Hackenthall e cols demonstraram que a infuso de sais de sdio (outros que no o cloreto de sdio) no consegue diminuir a liberao de renina, enquanto a infuso de variadas concentraes de cloro produz alteraes da secreo de renina.10 No entanto, importante observar que este padro de resposta idntico ao que se observa na ala ascendente espessa de Henle quando se estuda o
K inibio de prostaglandinas ADH Fatores de crescimento EGF
comportamento do transportador sensvel furosemida (Na-K-2 Cl). Na verdade as clulas da mcula densa so clulas da ala de Henle e o fato de ser o canal Na-K-2 Cl o mediador do sinal para a secreo de renina explica por que o uso de furosemida aumenta em grande monta a secreo deste hormnio. Isto ocorre porque quanto menor o transporte de NaCl na mcula densa, maior a liberao de renina pelas clulas justaglomerulares.11 O estmulo adrenrgico desempenha um papel relevante na regulao da secreo de renina. As clulas justaglomerulares so inervadas por fibras simpticas e apresentam receptores -adrenrgicos. Diversos estudos demonstraram que a estimulao eltrica dos nervos renais12 ou infuses de concentraes farmacolgicas de epinefrina e norepinefrina13 estimulam diretamente a secreo de renina, sem alterar o fluxo sanguneo renal nem a excreo de sdio. A dopamina tambm influencia a secreo de renina, uma vez que existe inervao dopaminrgica especfica no aparelho justaglomerular. Infuso intra-renal de dopamina produz um aumento da secreo de renina que dose-dependente e bloqueada por drogas bloqueadoras dopaminrgicas.
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A secreo de renina pode ser influenciada de maneira significativa por substncias circulantes e por substncias produzidas localmente. Neste contexto, destaca-se a participao da Ang II, que inibe diretamente a liberao de renina.10 Assim, a inibio de Ang II por qualquer modalidade (por exemplo, inibidores da enzima de converso) um potente estmulo para a liberao de renina. Prostaglandinas, tais como PGE2 ou PGI2, estimulam a secreo de renina,14 e a inibio da sntese de prostaglandinas bloqueia a liberao de renina. As cininas so vasodilatadores que tambm estimulam a liberao de renina. O hormnio antidiurtico (ADH) inibe a liberao de renina estimulada, porm no est claro se esta inibio devida a uma ao direta nas clulas justaglomerulares ou expanso do volume plasmtico. A ao do peptdeo atrial natriurtico (ANP) na secreo de renina controversa. Na maioria dos estudos o ANP diminui a atividade da renina plasmtica. O xido ntrico pode tanto inibir quanto estimular a secreo de renina.15 Como a mcula densa tem grande quantidade de sintetase do xido ntrico do tipo b (bNOS), que uma das enzimas que sintetizam xido ntrico, bastante provvel que o xido ntrico participe do sinal para produo de renina gerado na mcula densa. Alteraes nas concentraes extracelulares de diversos ons podem tambm alterar a liberao de renina. O clcio tem um papel central no controle da secreo de renina: diminuio do clcio citoslico estimula a secreo de renina, enquanto aumento do clcio intracelular est associado com diminuio da liberao de renina.10 Tanto a quelao do clcio com EDTA quanto o uso de bloqueadores de canais de clcio estimulam a secreo de renina. O aumento da concentrao de magnsio estimula a secreo de renina provavelmente por hiperpolarizao da membrana celular, que inibe o influxo de clcio. Existe uma correlao entre potssio e liberao de renina. Aumento de potssio despolariza a membrana celular, aumenta a permeabilidade da clula ao clcio e assim permite um aumento do influxo de clcio. A adenosina parece ser um sinal adicional inibindo a liberao de renina. A adenosina exgena, in vivo, leva a uma vasoconstrio renal passageira, com reduo da taxa de filtrao glomerular e inibio da secreo de renina. Estudos com bloqueadores do receptor da adenosina mostraram que a adenosina um mediador parcial da liberao de renina dependente da mcula densa.16 Assim, seus efeitos na secreo de renina podem tambm ser secundrios s alteraes na hemodinmica renal. Mais recentemente, tem sido analisado o papel dos fatores de crescimento na hemodinmica renal e sistmica. O fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1) so potentes indutores da secreo de renina mas inibem a secreo de aldosterona. Estas citocinas foram implicadas na sndrome do hipoaldosteronismo hiper-reninmico observado em pacientes graves. Concentraes fisiolgicas de insulina e fator de crescimento semelhante insulina (IGF) tambm estimulam a renina. Os fatores transforma-
dores do crescimento 1 e 2 (TGF-1 e TGF-2) estimulam a renina e aparentemente seus efeitos so mediados via prostaglandinas. A privao de gua aumenta a expresso de TGF- com aumento da atividade da renina plasmtica. Ao contrrio, o fator de crescimento epidrmico (EGF) (que apresenta muitas propriedades em comum com Ang II) mais potente inibidor de renina que de Ang II.
Pontos-chave: Principais estmulos para secreo de renina Diminuio da volemia Hipoperfuso renal Principais estmulos para diminuio da secreo de renina Aumento da volemia Aumento da perfuso dos rins
QUANTIFICAO DA ATIVIDADE DA RENINA

A renina plasmtica circulante constituda por sua forma precursora inativa (PR-renina) e sua forma ativa (renina). A atividade da renina plasmtica determinada atravs da medida da taxa de gerao de Ang I a partir do angiotensinognio plasmtico endgeno. A quantidade de Ang I produzida durante um determinado perodo medida por radioimunoensaio e expressa em unidade de nanogramas por ml/min. A coleta de sangue de veia renal para dosagem de renina realizada para auxiliar o diagnstico de estenose de artria renal unilateral (hipertenso arterial renovascular). Nos pacientes com suspeita de estenose de artria renal a administrao de inibidores de enzima de converso ressalta a secreo de renina no rim afetado. A medida da atividade da renina perifrica pode ser um importante parmetro para avaliao da participao do SRA em determinadas situaes fisiopatolgicas. Uma vez que a secreo de renina altamente influenciada pela ingesta de sdio na dieta e pelo estado do volume extracelular, a determinao de renina plasmtica deve estar correlacionada ao balano de sdio.
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Propriedades Bioqumicas

A enzima conversora de angiotensina (ECA) uma carboxipeptidase com peso molecular de 120-180 kDa que
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converte Ang I para Ang II e, adicionalmente, inativa a bradicinina.
Distribuio Tecidual
A ECA encontra-se totalmente distribuda no organismo e mais abundantemente no endotlio, mas tambm na borda em escova (p. ex.: rim, duodeno e leo) e em rgos slidos como tero e corao. Alm disso a ECA tambm est presente no sistema nervoso central e em clulas mononucleares.17 Originalmente o endotlio pulmonar foi responsabilizado como principal local da converso de Ang I para Ang II. No entanto, a formao de Ang II em tecidos perifricos pode ser igualmente importante. No rim, a ECA est localizada nas clulas endoteliais e na borda em escova do tbulo proximal.18 Uma vez que o tbulo proximal capaz de produzir Ang II isoladamente,19 a ECA produzida pelas clulas da borda em escova nestes tbulos deve participar da ativao local do SRA, importante na regulao da reabsoro do fluido tubular proximal.
em-se sob a ao da Ang II.22 Entretanto, existe uma maior sensibilidade na arterola eferente. O xido ntrico pode modular a ao vasoconstritora da Ang II na arterola aferente mas no na eferente. Ang II induz ainda a contrao de clulas mesangiais e com isso leva reduo da superfcie de filtrao glomerular, reduzindo o coeficiente de filtrao glomerular (Kf). A Ang II afeta ainda o tamanho do poro da membrana basal glomerular e assim influencia a proteinria: aumento do tamanho do poro induzido por aumento dos nveis locais de Ang II resulta em proteinria. Por outro lado, inibidores de Ang II diminuem a proteinria na sndrome nefrtica. No tbulo proximal, a Ang II estimula a reabsoro de sdio, gua e bicarbonato.
Aes na Supra-renal
Ang II estimula a sntese de aldosterona na zona glomerulosa do crtex supra-renal. Desta maneira, o SRA mantm a homeostase de sdio, gua e potssio.
Aes no Sistema Nervoso Central ANGIOTENSINA II

A Ang II um peptdeo que tem um papel chave na regulao da presso arterial e no balano de sdio e gua em resposta a alteraes do volume extracelular ou da presso sangunea sistmica. Estas aes so resultado de uma ao direta no rim, na vasculatura extra-renal e nos tbulos renais e indiretamente atravs dos efeitos na supra-renal e no sistema nervoso central.1,2,3 A Ang II age aumentando a sede e o apetite ao sal, contribuindo assim para o aumento do volume extracelular.
Aes da Ang II no Crescimento Celular

A Ang II pode promover crescimento e hipertrofia celular. A Ang II induz uma resposta hipertrfica em clulas mesangiais em cultura, alm de induzir a produo de fatores de crescimento, tais como fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e TGF-, levando ao aumento da produo de matriz extracelular.23 A Ang II modula tambm o crescimento celular das clulas da musculatura lisa dos vasos e dos micitos cardacos e assim deve ter participao no desenvolvimento da hipertrofia cardaca que acompanha algumas formas de hipertenso arterial.24
Aes na Vasculatura
A Ang II um potente vasoconstritor, fundamental para manter a homeostase da presso sangunea. A infuso de Ang II aumenta a resistncia perifrica total, principalmente na circulao renal, mesentrica e da pele, mas no em msculo esqueltico.20 O sistema nervoso central responde Ang II aumentando a descarga simptica e diminuindo o tnus vagal.
Pontos-chave: A angiotensina II mantm a volemia conservando sal e gua e promovendo vasoconstrio perifrica (ao sistmica) A angiotensina II um agente proliferativo e fibrognico (ao local)
Aes Renais
No rim existe um SRA completo que gera Ang II localmente. Assim, as aes da Ang II no rim podem ser derivadas de Ang II da circulao ou da produo local. A Ang II tem aes importantes no rim que incluem modificaes da resistncia vascular com conseqente alterao da funo glomerular, alm de influir de maneira marcante na reabsoro de sdio. A Ang II diminui o fluxo sanguneo renal e a taxa de filtrao glomerular devido ao aumento da resistncia vascular.21 Tanto a arterola aferente como a eferente contra-
Receptores para Ang II e Mecanismo de Ao Celular

As clulas respondem Ang II atravs de receptores altamente especficos presentes na membrana celular.25
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Duas classes principais de receptores para a Ang II foram identificadas: AT1 e AT2. O receptor AT1 o mediador de quase todas as funes fisiolgicas conhecidas da Ang II (vasoconstrio, secreo de aldosterona, sede, crescimento e reabsoro tubular de sdio). O Losartan um antagonista do receptor AT1 e o PD-123177 o antagonista do receptor AT2. Os receptores para Ang II, particularmente AT1, foram demonstrados no sistema nervoso central, nos vasos, fgado, supra-renal, rim, ovrio, bao, pulmo e corao. Os receptores vasculares para Ang II se concentram nas clulas da musculatura lisa dos vasos. No rim, receptores para Ang II esto localizados nos vasos, glomrulos, tbulos proximais e distais, mcula densa e na medula renal.26,27 Aps a interao da Ang II com seus receptores ocorre ativao de uma cascata de eventos regulada principalmente pelas protenas G associadas ao receptor. Estas protenas reguladoras ativam (fosfolipase C) ou inibem (adenilciclase) enzimas presentes na membrana celular, levando alterao da concentrao de componentes intracelulares (segundos mensageiros) como o aumento do inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e a diminuio dos nveis de AMP cclico (AMPc). O IP3 liga-se a receptores no retculo endoplasmtico, liberando clcio ionizado de organelas no-mitocondriais e assim aumenta o clcio intracitoplasmtico. O DAG, na presena do aumento do clcio livre citoslico, une-se e ativa a protena cinase C. Este mecanismo de ativao promove a contrao das clulas da musculatura lisa dos vasos, como tambm a contrao de clulas mesangiais, alm de agir como estmulo mitognico.28
vidade do SRA. J nas formas de hipertenso arterial essencial, os nveis de renina se encontram dentro da faixa de normalidade em 60% dos casos, enquanto que em 15% dos casos os nveis esto elevados. As principais formas de inibir o SRA so atravs da utilizao de inibidores da ECA, que bloqueiam a formao de Ang II, e dos antagonistas dos receptores AT1, que impedem a ao da Ang II. So drogas usadas na teraputica da hipertenso arterial e da insuficincia cardaca congestiva, situaes nas quais h excessiva reteno de sal. A inibio da ECA est associada ao aumento das cininas, que tambm contribuem para o efeito teraputico (como ser discutido ainda neste captulo). Por outro lado, so responsveis pelo aparecimento da tosse seca como efeito colateral. Os antagonistas dos receptores AT1 diminuem a presso arterial e inibem os efeitos mitognicos mediados por Ang II.
Nefropatia Diabtica
No diabetes, associado ou no com hipertenso arterial, os nveis de renina encontram-se diminudos, provavelmente como resultado da expanso de volume, funo anormal do sistema nervoso autnomo e baixa produo renal de PGI2. Como conseqncia, h baixa produo de aldosterona, levando hiperpotassemia. Curiosamente, apesar de a atividade do SRA ser baixa no diabetes, a Ang II um importante mediador das alteraes fisiopatolgicas da nefropatia diabtica. A Ang II leva ao aumento da presso intraglomerular (por vasoconstrio da arterola eferente) e induz hipertrofia da clula mesangial com aumento da produo de matriz. O uso de inibidores da ECA (e mais recentemente antagonista do receptor AT1) diminui a proteinria assim como retarda a progresso da nefropatia diabtica, tanto em modelos experimentais como em humanos.
ANGIOTENSINASES
A inativao da Ang II e da Ang III ocorre por hidrlise causada por angiotensinases no-especficas que esto presentes no sangue e tecidos. A degradao da angiotensina ocorre nos diferentes rgos, incluindo o rim.
Nefropatias Crnicas
Em diversas nefropatias foi demonstrada a atividade do SRA, que por mecanismos mediados via Ang II pode levar ao aumento da presso capilar intraglomerular e proteinria. Assim, inibidores da ECA tm sido utilizados
SISTEMA RENINAANGIOTENSINA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Hipertenso Arterial

No h dvida de que a infuso de Ang II leva hipertenso arterial por induzir vasoconstrio, alm de aumentar o volume intravascular mediado pela aldosterona. Existem formas de hipertenso arterial que so classicamente renina-dependentes, como o caso da estenose de artria renal e tumor secretor de renina. No entanto, a hipertenso maligna tambm est associada com hiperati-
Pontos-chave: Patologias tratveis pela inibio do sistema renina-angiotensina Hipertenso arterial Hipertrofia do ventrculo esquerdo Insuficincia cardaca congestiva Nefropatia diabtica Insuficincia renal crnica (inicial)
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como agentes antiproteinricos e nefroprotetores. No entanto, o efeito antiproteinrico varivel: a resposta parece melhor em pacientes normotensos e quando se associa a restrio de sal na dieta. Alm desses efeitos o bloqueio do SRA pode ser nefroprotetor por inibir a formao de fibrose intersticial.
PEPTDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS

Alguns peptdeos derivados da degradao das angiotensinas no so biologicamente inertes. Os mais conhecidos so Ang-(1-7), Ang-(2-8) ou Ang III e Ang-(3-8) ou Ang IV. Estes peptdeos so gerados atravs da ao de angiotensinases, conforme mostrado na Fig. 7.4.
Ang-(1-7)
A Ang-(1-7) um derivado da angiotensina que tem aes fisiolgicas, na maior parte das vezes, antagnicas s da Ang II. O heptapeptdeo produzido pela ao de peptidases teciduais sobre a angiotensina e rapidamente hidrolisado depois de formado, principalmente atravs da ao da enzima conversora da angiotensina. Desta forma, com o uso dos inibidores da ECA ocorre acmulo de Ang(1-7). Neste caso, o aumento da concentrao de Ang-(1-7)
deriva tanto do bloqueio da degradao do heptapeptdeo quanto do acmulo de substrato (Ang I). Alm disso, o uso de bloqueador de receptor AT1 tambm pode levar ao acmulo de Ang-(1-7).4 A Ang-(1-7) potencializa os efeitos hipotensores da bradicinina. O mecanismo envolvido complexo e inclui facilitao da liberao de xido ntrico, prostaglandinas, fator hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF) e inibio da quebra de bradicinina (BK) via ECA. No entanto, a Ang-(1-7) tambm pode agir tendo a BK como mediador, pois a Ang-(1-7) capaz de se ligar ao receptor AT2 e a ativao deste estimula a sntese de bradicinina.29 No rim a Ang-(1-7) produz diurese e natriurese. Estes efeitos so bloqueveis por losartan, mas no so devidos ao do receptor AT1 e sim a um outro receptor sensvel a losartan, denominado receptor AT1-smile. A Ang-(1-7) tambm afeta o transporte de gua no tbulo renal, e como este efeito bloquevel por PD 123319, deve ser mediado por AT2. Parte dos efeitos da Ang-(1-7) no rim tambm pode ser mediada pelo receptor da Ang IV, uma vez que a Ang-(1-7) pode ser convertida em Ang-(3-7) que, por sua vez, capaz de ativar o receptor da Ang IV.
Ang III
A Ang III determina os mesmos efeitos da ativao do receptor AT1 da Ang II, tendo j sido inclusive questionado se os efeitos fisiolgicos da Ang II no seriam mediados por Ang III. Destes efeitos, parece que a Ang III realmente a responsvel pela liberao de vasopressina, uma vez que quando se bloqueia a converso Ang IIAng III o efeito no mais observvel. Alm disso, a Ang III pode ter um papel importante na inflamao e fibrose glomerulares.30
Angiotensinognio
Ang I (1-10)
Ang IV
A Ang IV est envolvida nos mecanismos de recordao de memria, vasodilatao enceflica e crescimento celular da adeno-hipfise. O receptor da Ang IV est distribudo em vrios stios anatmicos do sistema nervoso central, mas tambm est presente em outros rgos e tecidos como corao, supra-renais e msculo liso vascular. Sua ao nestes alvos ainda est sob investigao.31
Ang II (1-8)
Ang-(1-7)
Ang III (2-8)
Ang IV (3-8)
Pontos-chave: Efeitos dos metablitos da angiotensina II Ang-(1-7): vasodilatao e antiproliferao Ang III: vasoconstrio e proliferao celular Ang IV: efeitos no sistema nervoso central
Ang-(3-7) Fig. 7.4 Catabolismo das angiotensinas. representa ACE, * endopeptidases neutras, # aminopeptidases e carboxipeptidases.
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SISTEMA RENAL CALICRENA-CININA

As cininas so peptdeos vasodilatadores, sendo que o mais conhecido, a bradicinina, foi descoberta por um cientista brasileiro, o Professor Rocha e Silva.32 A participao do sistema calicrena-cinina na funo renal, com aes primordialmente vasodilatadoras, continua pouco definida. No entanto, existem fortes evidncias de que estas substncias atuem na regulao do fluxo sanguneo renal e no controle da excreo renal de sdio e gua.2,3,33
xo peso molecular LMW (50-68 kDa). Na circulao sistmica a calicrena quebra o cininognio de alto peso molecular e nos tecidos a calicrena age sobre os dois tipos de cininognio. Os cininognios esto tambm presentes na membrana das plaquetas, nos neutrfilos e no endotlio vascular. No rim, LMW-cininognio (o substrato preferido para calicrena tissular renal) detectado tanto no crtex como na medula renal.
CALICRENAS
As calicrenas so proteases que existem em duas grandes formas, a plasmtica e a tissular, e que diferem entre si estrutural e funcionalmente. A calicrena plasmtica (100 kDa) participa da cascata de coagulao e libera cininas (principalmente bradicinina) do cininognio de alto peso molecular mas no do LMW-cininognio. A calicrena plasmtica no encontrada no rim e pouco provvel que afete a funo renal. No entanto, pela liberao de bradicinina, um potente vasodilatador, podem ocorrer efeitos vasculares perifricos. A calicrena tissular (24-45 kDa), tambm chamada calicrena glandular, est presente em glndulas endcrinas e excrinas e no rim. Diversas proteinases so capazes de ativar a PR-calicrena. Uma vez ativada, a calicrena renal quebra usualmente o LMW-cininognio liberando a lisil-bradicinina (calidina). A atividade enzimtica das calicrenas tissulares pode ser inibida pela aprotinina (6,5 kDa). A aprotinina est disponvel comercialmente e amplamente empregada como inibidor tissular de calicrena, ainda que no seja especfica para este fim. O gene humano da calicrena renal localiza-se no cromossoma 19 (q13.2-13.4) e denominado hKLK1. Foi observado que existe homologia, tanto no nvel genmico DNA como no nvel protico, entre a calicrena tissular e o hKLK3, que codifica o antgeno prosttico especfico (PSA). O PSA est presente na prstata e relevante na deteco do carcinoma de prstata. Na verdade, o PSA pertence, do ponto de vista estrutural, famlia das calicrenas, embora no tenha funo correlata s mesmas. Outras protenas tambm tm esta caracterstica, como a tonina, que, embora seja assemelhada s cininas, gera angiotensina II a partir de angiotensinognio.
Componentes do Sistema Renal Calicrena-cinina

Assim como existe um sistema vasoconstritor (sistema renina-angiotensina) cujo elemento ativo um peptdeo (Ang II, com oito aminocidos), existe um sistema vasodilatador cujo agonista ativo mais comum outro peptdeo (bradicinina, com nove aminocidos). Da mesma forma que o SRA, o sistema calicrena-cinina tem um zimognio precursor (cininognio) que quebrado para gerar os peptdeos ativos atravs da ao de uma enzima ativadora (calicrena). Alm disso, os peptdeos so degradados por enzimas proteolticas (cininases).34 A bradicinina gerada na circulao, mas nos tecidos produzido um decapeptdeo chamado calidina, que uma molcula de bradicinina acrescida de uma lisina em sua poro amino-terminal, portanto uma lisil-bradicinina. Uma pequena quantidade da calidina pode ser convertida a bradicinina por uma aminopeptidase (Fig. 7.5).
CININOGNIOS
Os cininognios so glicoprotenas de cadeia simples sintetizados primariamente no fgado e depois secretados e transportados no plasma. O gene do cininognio humano (localizado no cromossoma 3q26) codifica a produo de dois cininognios: um cininognio de alto peso molecular HMW (88-120 kDa) e outro cininognio de bai-
Cininognio de baixo peso molecular
Cininognio de alto peso molecular
CININAS
As cininas tm uma meia-vida extremamente curta de 10 a 30 segundos, o que dificulta e limita o estudo destas substncias. A concentrao de cininas em fluidos biolgicos tambm muito baixa, da ordem de pg/ml. A cinina formada no rim detectada na urina, no fluido intersticial renal e, em algumas circunstncias, no sangue venoso renal.
Calidina
Bradicinina
CININASES
Fig. 7.5 Componentes do sistema calicrenas-cininas. * representa calicrena tissular, # calicrena plasmtica e aminopeptidase.
As cininas so rapidamente inativadas por cininases (cininases I e II) e pelas endopeptidases neutras (EPN),
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todas presentes no sangue e nos tecidos.35 A cininase I uma carboxipeptidase especfica que remove o aminocido carboxiterminal das cininas (arginina). A cininase II e a endopeptidase neutra EPN 24-11 quebram a ligao ProPhe da bradicinina.36 A cininase II tambm quebra a ligao His-Leu da Ang I, levando formao da Ang II, sendo tambm conhecida como enzima conversora da angiotensina I. Os rins so muito ativos em degradar cininas, pois 90% do hormnio inativado e 1% excretado na urina.37
Receptores para Cininas

As cininas agem nas clulas-alvo atravs de receptores, denominados BK1 e BK2.38 Os receptores BK2 so os principais mediadores das cininas. Os receptores BK1 so menos proeminentes que os BK2 e exercem efeitos quando induzidos por inflamao, como no choque endotxico induzido por endotoxina de E. coli, situao na qual ocorre uma marcante vasodilatao e hipotenso.
Pontos-chave: Componentes do sistema calicrena-cininas Cininognio (tissular ou plasmtico) Calicrena Bradicinina ou calidina Receptores BK1 e BK2 Cininase II (ECA)
na extra-renal filtrada no alcana este local porque ocorre degradao no nfron proximal. A cininase II est localizada nas clulas endoteliais, clulas epiteliais do tbulo proximal (borda em escova) e do tbulo distal e no glomrulo. A endopeptidase neutra est localizada na borda em escova do tbulo proximal. Assim, os rins so muito ativos em degradar. As cininas circulantes filtradas pelo rim so degradadas rapidamente pela cininase II na borda em escova do tbulo proximal,33 e se elas entram na circulao ps-glomerular so inativadas pela cininase II das clulas endoteliais ou ento degradadas no pulmo. Uma vez que a atividade das cininases to abundante no tbulo proximal e na vasculatura, pouco provvel que cininas circulantes sejam capazes de modular a funo renal. Por isso, a gerao endgena parece ser necessria para a ativao da cinina in vivo.33 Receptores para bradicinina esto presentes em alta densidade nos tbulos coletores corticais e medulares e em clulas intersticiais, e mais recentemente foram detectados tambm em clulas mesangiais em cultura.42 Em resumo, a localizao de cininognio, calicrena e locais especficos de ligao para cininas no nfron distal sugere que esta regio seja o principal local de produo e de ao das cininas renais.
Aes do Sistema Calicrena-cinina no Rim

Desde 1909, quando foram constatadas as propriedades hipotensoras da urina (agora reconhecidas como sendo devido excreo renal de calicrena), discute-se o papel do sistema calicrena-cinina na funo renal, no controle da presso arterial e na regulao da excreo de sdio e gua. No entanto, at hoje a contribuio isolada do sistema calicrena-cinina isoladamente ainda no foi estabelecida. Os dados demonstrando um alto turnover dirio da taxa de calicrena renal em humanos, alm da presena de altas concentraes de cininases renais e da identificao de receptores para cininas em tbulos, clulas intersticiais e clulas mesangiais, falam a favor da ao local deste sistema. Por outro lado, estudos mais recentes indicam que o sistema calicrena-cinina parece agir como parte de um complexo sistema de regulao que envolve tambm as prostaglandinas, a renina, a Ang II e outros peptdeos vasoativos.
Localizao Renal dos Componentes do Sistema Calicrena-cinina

Utilizando tcnicas de imuno-histoqumica39 e de hibridizao in situ,40 foi possvel localizar os componentes do sistema calicrena-cinina ao longo do nfron. LMW-cininognio foi identificado no nfron distal, particularmente nos tbulos distais medulares e corticais e nos ductos coletores.39 Imunorreatividade para calicrena e atividade enzimtica foram demonstradas predominantemente no tbulo de conexo no crtex renal.39,41 Tcnicas de imunocitoqumica sugerem que a calicrena encontrada predominantemente na membrana plasmtica e sua reatividade maior do lado luminal. A calicrena secretada para a luz do tbulo distal, e parte vai para o espao peritubular, onde pode agir no cininognio plasmtico e formar bradicinina. A calicrena urinria consiste predominantemente em calicrena secretada pelo rim, embora uma pequena parte possa ser resultado de calicrena filtrada. Tanto a calidina como a bradicinina so excretadas na urina. provvel que os tbulos coletores sejam o principal stio de produo de cinina e de sua ao. A bradicini-
EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL

Os primeiros estudos sobre a ao das cininas na funo renal foram realizados em 1964 por Webster43 e cols e em 1965 por Gill e cols.44 Foi demonstrado que a infuso aguda de doses farmacologicamente ativas de cininas induzia um importante efeito de vasodilatao renal, com aumento do fluxo sanguneo renal e aumento da excreo de sdio e gua. Estes resultados sugerem que as cininas sejam fatores capazes de regular o fluxo sanguneo renal.
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J a administrao crnica de bradicinina na artria renal mostrou que, embora a vasodilatao renal permanea, o aumento na excreo de sdio e gua no se mantm ao longo do tempo.45 Estes achados falam contra a possibilidade de as cininas terem um papel natriurtico cronicamente. Todos estes resultados devem ser analisados criteriosamente, pois infuses destes peptdeos podem no refletir verdadeiramente os efeitos da bradicinina gerada endogenamente. pouco provvel que in vivo as cininas circulantes modulem a funo renal, pois, como j discutido acima, devido abundante atividade das cininases nos vasos e no tbulo proximal, estas substncias so rapidamente degradadas. Assim, a gerao endgena parece ser necessria para a ao de cinina in vivo. A bradicinina tem um potente efeito relaxante na arterola glomerular, promovendo vasodilatao tanto da arterola aferente como da eferente.46 Entretanto, a arterola eferente dilata em resposta bradicinina de uma maneira dose-dependente.46
papilar, a diurese e a excreo de sdio. Neste modelo, o uso de bloqueadores especficos de receptores de cininas BK2 consegue atenuar ou mesmo abolir estes efeitos. Assim, fica claro que cinina produzida endogenamente afeta de forma significativa a hemodinmica renal e a funo excretora.33
Inter-relaes entre Sistema Calicrena-cinina e outros Sistemas

provvel que as cininas exeram seus efeitos moduladores na funo renal por interao com outros hormnios vasoativos, incluindo o sistema renina-angiotensina, prostaglandinas e vasopressina.33
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
A inter-relao entre o sistema calicrena-cinina e o sistema renina-angiotensina complexa e no compreendida completamente. No entanto, alguns aspectos tm sido bem reconhecidos. H evidncias de que a bradicinina pode estimular diretamente a liberao de renina no glomrulo.48 Por outro lado, a enzima conversora de angiotensina eficiente em inativar cininas. Por este motivo, parte do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA pode ser uma conseqncia da diminuio da destruio de cinina, mantendo os seus efeitos vasodilatadores. possvel que o uso de bloqueadores do receptor AT1 da Ang II conduza a efeitos semelhantes, pois com o bloqueio destes receptores h aumento da concentrao de Ang II e conseqentemente maior ativao dos receptores AT2. Existe a suspeita de que os receptores AT2 possam ativar o sistema calicrena-cininas.38 interessante que em algumas situaes os dois sistemas parecem ter comportamentos opostos e paradoxais. Por exemplo, dietas pobres em sdio e outras alteraes sistmicas, como depleo de volume, estimulam a sntese de renina e aumentam os nveis de Ang II e aldosterona, com objetivo de reter sdio e gua e aumentar a presso arterial em defesa da homeostase circulatria. Por outro lado, estes mesmos estmulos aumentam a calicrena renal e a produo de cinina, que tm aes vasodilatadoras e objetivam uma defesa local do fluxo sanguneo renal e da taxa de filtrao glomerular.
EFEITOS NA EXCREO DE SDIO E GUA

As cininas induzem o aumento da excreo de sdio e gua, porm o exato mecanismo deste efeito continua controverso. Muitos autores correlacionam a natriurese aos efeitos vasodilatadores das cininas. Desde os experimentos de Webster e Granger tem sido documentado que infuso de bradicinina na artria renal induz natriurese sem alterar a taxa de filtrao glomerular,43,45 sugerindo efeito direto no transporte tubular de sdio. A favor desta possibilidade esto os estudos de microperfuso de pores distais do tbulo proximal com solues suprafisiolgicas de bradicinina, nos quais h aumento da excreo de sdio, provavelmente por ao direta no epitlio urinrio.35,47 A inibio do eixo calicrena-bradicinina endgeno usando anticorpos especficos antibradicinina ou utilizando-se aprotinina acaba com o efeito natriurtico e diurtico da infuso salina.35 Estes resultados indicam que as cininas endgenas podem agir como substncias natriurticas. A cinina produzida endogenamente, quer seja pelo uso de inibidores de cininases renais (captopril) ou pelo tratamento crnico com desoxicorticosterona (que aumenta os nveis de cininas endgenas), aumenta o fluxo sanguneo
EICOSANIDES Pontos-chave: Principais efeitos das cininas Diminuio da presso arterial Vasodilatao sistmica Vasodilatao renal Natriurese Diurese
O sistema calicrena-cinina ativa a sntese de eicosanides no rim. Diversos estudos demonstram que a cinina estimula a liberao do cido araquidnico e subseqente sntese de eicosanides na vasculatura renal, clulas intersticiais e clulas epiteliais. Isto tudo parece ocorrer via ativao de receptor BK2 e liberao de cido araquidnico mediado por fosfolipase A2. A estimulao da produo de PGE2 ocorre em resposta cinina em clulas dos ductos coletores assim como em
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arterolas glomerulares e clulas mesangiais. A sntese de PGI2 vascular poderosamente estimulada pela cinina, assim como a sntese de tromboxane A2. A vasopressina estimula a liberao de calicrena renal e a produo de cininas, mas as cininas inibem a reabsoro de sdio e gua induzida por vasopressina nos ductos coletores, provavelmente via produo de PGE2 neste local. Assim, possvel que existam alas de feedback negativo local entre cininas, eicosanides e vasopressina no nfron distal.
dores da enzima de converso diminui a destruio das cininas, o que provavelmente desempenha papel significante na sua eficincia anti-hipertensiva.
Fibrose Miointimal
Os inibidores da ECA so capazes de prevenir a fibrose miointimal que ocorre em artrias lesadas. Estudos mais aprofundados mostraram que tanto a Ang II quanto as cininas desempenham um papel na formao/preveno da fibrose miointimal. O efeito das cininas , provavelmente, mediado pela gerao de xido ntrico.41
PEPTDEO NATRIURTICO ATRIAL (ANP)

A calicrena tissular capaz de formar ANP a partir de seu precursor e catabolizar a atividade dos eupeptdeos in vitro. A administrao de ANP afeta a excreo urinria de calicrena. A endopeptidase neutra NEP 24.11 degrada tanto as cininas quanto os peptdeos natriurticos, assim os efeitos farmacolgicos de sua ao so inespecficos. Fato semelhante ocorre com o bloqueio da ECA, que tanto impede a formao de Ang II quanto impede a degradao das cininas.
Infarto do Miocrdio
Os inibidores da ECA, quando usados no infarto agudo do miocrdio, so capazes de melhorar a funo cardaca, diminuir a mortalidade e a taxa de reinfarto. A maior quantidade de cininas presentes na circulao coronria poderia, neste caso, gerar maior quantidade de PGI2 e NO, que so importantes inibidores da agregao plaquetria. Alm disso, as cininas so estimuladores potentes da liberao de tPA (ativador tissular de plasminognio), que pode, por sua vez, ativar a plasmina e induzir fibrinlise.41
XIDO NTRICO
O xido ntrico um mediador implicado na vasodilatao induzida por cinina. A vasodilatao produzida pela administrao de bradicinina significativamente, mas no totalmente, dependente da sntese de xido ntrico e pode ser marcadamente atenuada por inibidores da xido ntrico sintetase.
Pontos-chave: Patologias associadas depleo de cininas (ou que poderiam se beneficiar do aumento de cininas) Sndrome hepatorrenal Fibrose miointimal Infarto do miocrdio Hipertenso arterial
SISTEMA CALICRENA-CININA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Cirrose Heptica

Pacientes com cirrose heptica apresentam aumento da excreo urinria de calicrena. Quando estes pacientes evoluem para a sndrome hepatorrenal ocorre uma diminuio drstica desta excreo, sugerindo que a incapacidade de produzir cininas possa contribuir para a gnese da insuficincia renal aguda na sndrome hepatorrenal.
PEPTDEOS NATRIURTICOS
Existe uma famlia de peptdeos natriurticos conhecidos, todos com frmula estrutural semelhante, consistindo em um anel de 17 aminocidos ligados por uma ponte de dissulfeto. No momento, quatro destes peptdeos foram razoavelmente estudados, ANP, BNP, CNP e urodilatina. O ANP e a urodilatina so codificados pelo mesmo gene e o BNP e o CNP so codificados cada um por seu prprio gene.
Hipertenso Arterial
Em hipertenso arterial clnica e experimental foi demonstrada uma diminuio da excreo urinria de calicrena e que esta reduo correlaciona-se com a gravidade da hipertenso. A diminuio da atividade do sistema calicrena-cinina renal pode ser responsvel, em parte, pela reteno de sdio e assim participar da fisiopatologia da hipertenso arterial. Alm disso, a teraputica com inibi-
Peptdeo Natriurtico Atrial (ANP)

O peptdeo natriurtico atrial (ANP), que foi o primeiro peptdeo natriurtico descrito, um potente hormnio natriurtico produzido principalmente pelos micitos do
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Quadro 7.2 Situaes que estimulam a secreo de ANP
estiramento cardaco e aumento da presso intraatrial sobrecarga de sal sobrecarga aguda e crnica de volume insuficincia cardaca congestiva insuficincia renal aguda insuficincia renal crnica aldosteronismo primrio sndrome da produo inapropriada do hormnio antidiurtico endotelina acetilcolina epinefrina vasopressina glicocorticides
trio cardaco em resposta distenso local da parede atrial. Desta maneira, uma substncia que tem uma participao importante na regulao da homeostase de volume do organismo. DeBold e cols49 foram os primeiros a demonstrar que a injeo intravenosa de extratos de trio em ratos produzia um efeito potente e imediato de aumentar a excreo renal de sdio e de gua. Sua infuso leva concomitantemente a uma diminuio da presso arterial. Subseqentemente, foi demonstrado que os grnulos localizados no trio armazenavam uma substncia natriurtica. Este peptdeo foi inicialmente chamado de fator natriurtico atrial. O ANP age principalmente nos rins, na vasculatura e nas glndulas supra-renais atravs de receptores especficos. Os principais efeitos do ANP incluem inibio do transporte de sdio e supresso da liberao de renina e aldosterona, alm do relaxamento da musculatura lisa dos vasos. Por estes mecanismos leva natriurese, diurese e diminuio da presso arterial, com conseqente diminuio do volume extravascular.50,51
SNTESE E ESTRUTURA
O gene humano que codifica o PR-PR-ANP est localizado no brao curto do cromossoma 1 e contm 3 exons (Fig. 7.4). O produto do gene o PR-PR-ANP formado por 151 aminocidos. A quebra da molcula resulta em PRANP, que a principal forma de armazenamento como grnulos nos micitos cardacos. No momento da liberao do trio cardaco, o PR-ANP convertido no peptdeo ativo ANP (composto por 28 aminocidos), que a forma do hormnio que se encontra na circulao com importantes funes fisiolgicas.50,51 Utilizando-se anticorpos especficos anti-PR-PR-ANP foi possvel localizar imunorreatividade nos grnulos secretrios do trio cardaco.52 Uma pequena quantidade do pr-hormnio tambm produzida no ventrculo esquerdo e esta produo est muito aumentada na hipertrofia do ventrculo esquerdo. A expresso de mRNA para ANP tambm foi encontrada em crebro, pituitria, hipotlamo, arco artico, pulmo, medula adrenal e rim, confirmando a produo deste peptdeo em outros tecidos. No entanto, a quantidade de ANP sintetizada nestes locais bem menor que a encontrada em trio e aparentemente no contribui de maneira significativa para o hormnio circulante.
inapropriada do hormnio antidiurtico. Finalmente, endotelina, acetilcolina, epinefrina, vasopressina e glicocorticides aumentam a secreo de ANP50,51,53 (Quadro 7.2). A secreo do ANP pode ser controlada basicamente pelos seguintes mecanismos: primeiro, a converso de PRANP em ANP (e liberao de ANP armazenado) e aumento da sntese de mRNA (levando ao aumento de PR-ANP e ANP). O primeiro mecanismo est principalmente envolvido na liberao de ANP quando ocorrem estmulos agudos de aumento da presso intra-atrial. J estmulos crnicos promovem a secreo de ANP, via aumento da sntese.2,54
RECEPTORES PARA ANP

Para exercer seus efeitos fisiolgicos, o ANP tem que se ligar a receptores especficos presentes na membrana das clulas alvo.51 Os receptores esto presentes no rim, suprarenal, crebro e vasculatura. No rim, localizam-se principalmente nos vasos renais, no glomrulo e na medula e papila renal. H trs tipos de receptores para ANP: GC-A (guanilato-ciclase A), GC-B (guanilato-ciclase B) e CR (clearance receptor, ou receptor catablico). Os receptores GC-A e GC-B so biologicamente ativos, so os mediadores das aes do ANP e dos outros peptdeos natriurticos e apresentam um domnio citoslico com atividade enzimtica associada protena G. O ANP age via receptor GC-A. Quando o hormnio se liga ao receptor na superfcie da membrana celular, a atividade da guanilato ciclase estimulada e desta maneira sintetizado cGMP (que o mediador dos efeitos do ANP). Os receptores CR no apresentam atividade enzimtica e so receptores de clearance que servem para depurar o ANP da circulao e regular desta maneira o nvel circulante de ANP.2 O ANP tem uma outra importante via de catabolismo que ocorre pela ao da endopeptidase neutra NEP 24.11.
REGULAO DA SECREO DO ANP

O estmulo mais importante para liberao de ANP o estiramento cardaco,53 que pode ser resultado de vrios fatores, dentre eles: sobrecarga de sal, sobrecarga aguda e crnica de volume, estados clnicos associados com o aumento da presso intra-atrial (insuficincia cardaca congestiva, insuficincia renal aguda e insuficincia renal crnica), aldosteronismo primrio e sndrome da produo
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AES DO ANP
A ao do ANP imediata e de curta durao. A meiavida do ANP exgeno injetado endovenoso de 2 a 4 minutos.55,56 A administrao endovenosa de ANP ou a injeo em artria renal produz imediata diurese e natriurese, porm de durao muito curta.49 O aumento da excreo de sdio e gua acompanhado por aumento importante da excreo de clcio, magnsio e cloro.2
diminuio do dbito cardaco, reduo da resistncia vascular perifrica e diminuio do volume intravascular, o que ocorre tanto devido diurese/natriurese como por transferncia de lquido do interior dos vasos para o interstcio.
Pontos-chave: Principal estmulo para secreo de peptdeo natriurtico atrial Aumento da volemia Principais efeitos do peptdeo natriurtico atrial Diurese Natriurese Vasodilatao sistmica Diminuio da produo de vasoconstritores (Ang II, endotelina e vasopressina)
EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL E EFEITOS NA INDUO DE NATRIURESE

O exato mecanismo pelo qual o ANP induz natriurese multifatorial. No rim, o ANP aumenta a taxa de filtrao glomerular.57 Estudos de micropuno demonstraram que o ANP dilata a arterola aferente e leva vasoconstrio da arterola eferente, resultando em aumento da presso hidrulica do capilar glomerular. Outros estudos mostraram que o Kf aumenta significantemente aps infuso de ANP.58 Efetivamente, o aumento da filtrao glomerular pode levar ao aumento da natriurese.50,51 A diminuio da hipertonicidade medular tambm contribui para o efeito natriurtico.50,51 Apesar de estas aes hemodinmicas serem importantes, aparentemente a principal ao natriurtica do ANP o efeito direto nos tbulos, inibindo o transporte de sdio nos ductos coletores.50,51,59 O principal local de ao do ANP so as clulas do ducto coletor da medula interna. O ANP estimula a produo de cGMP nestas clulas e estudos de microperfuso in vitro demonstraram que a reabsoro de sdio inibida pelo ANP neste segmento.
ANP em Situaes Fisiopatolgicas

INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA
Uma vez que ANP secretado em resposta ao estiramento atrial, no causam surpresa os achados de nveis plasmticos elevados de ANP em pacientes com insuficincia cardaca congestiva. Na insuficincia cardaca congestiva com hipertrofia ventricular foi detectada sntese aumentada de ANP tambm pelos ventrculos.50 H correlao entre os nveis plasmticos de ANP com a gravidade da insuficincia cardaca congestiva, e o tratamento da insuficincia cardaca se acompanha por diminuio de ANP. No entanto, em fases avanadas de descompensao cardaca, os efeitos do sistema nervoso simptico e do sistema renina-angiotensina-aldosterona passam a dominar, levando a um estado refratrio ao ANP, contribuindo com a reteno de sal e gua. O PR-ANP est presente no sangue de pacientes com insuficincia cardaca congestiva classe I (assintomtica), e o peptdeo natriurtico cerebral (BNP) (ver adiante) se correlaciona com o grau de disfuno miocrdica avaliado pelo ecocardiograma. Assim, os peptdeos natriurticos so marcadores da disfuno cardaca.54,65
EFEITOS NO SISTEMA RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA, VASOPRESSINA E ENDOTELINA

A infuso de ANP diminui significativamente a secreo de renina e aldosterona.60,61 A inibio da secreo de renina pode ser devida ao aumento da carga filtrada de cloreto de sdio que alcana a mcula densa, que responde diminuindo a secreo de renina.62 Existe tambm um efeito inibitrio direto do ANP na secreo de renina.63 O ANP inibe a secreo de aldosterona, indiretamente pela diminuio da secreo de renina e diretamente afetando as clulas da camada glomerulosa do crtex adrenal, que secretam a aldosterona.64 ANP inibe a liberao de vasopressina,50,51 levando ao aumento do clearance de gua livre. O ANP tambm diminui a liberao de endotelina, um peptdeo vasoconstritor.65
TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR
Na taquicardia supraventricular pode haver diurese/ natriurese induzidas pela liberao anmala de ANP desencadeada pela estimulao eltrica das fibras atriais.65
EFEITOS NA VASCULATURA
ANP causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos levando vasodilatao. Infuso de doses farmacolgicas de ANP em indivduos normais e hipertensos induz uma rpida e mantida diminuio da PA mdia. Os mecanismos pelos quais o ANP diminui a presso sangunea incluem
HIPERTENSO ARTERIAL
O ANP reduz a presso arterial porque, alm dos efeitos natriurtico, diurtico e vasodilatador, suprime a libe-
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rao de renina e aldosterona. Os nveis de ANP em pacientes portadores de hipertenso arterial essencial so muito variveis. A administrao de ANP em pacientes hipertensos resulta em diminuio da presso arterial. No entanto, o uso de ANP como um agente anti-hipertensivo limitado devido falta de apresentao via oral desta substncia. O uso de preparaes de ANP intranasal mostrou ser de difcil manuseio: pequenas doses tm pouco efeito e doses um pouco maiores causam hipotenso grave.66,67
Em pacientes em hemodilise, os nveis de ANP pr-dilise encontram-se muito elevados, sendo que aps a dilise h reduo de ANP circulante. Finalmente, em casos de obstruo ureteral bilateral, o ANP pode estar envolvido na resposta diurtica e natriurtica que ocorre aps a desobstruo.
PEPTDEO NATRIURTICO CEREBRAL (BNP)

Este peptdeo foi inicialmente detectado em crebro de porco (da o nome em ingls, brain natriuretic peptide). No entanto, seu principal stio de produo no ventrculo cardaco, sendo secretado de forma constitutiva e no regulada. O BNP tem 32 aminocidos e estruturalmente semelhante ao ANP, pois tambm tem um anel de 17 aminocidos ligados por ponte de dissulfeto. A seqncia est localizada na parte carboxiterminal de um transcrito de 134 aminocidos (PR-PR-BNP). Aps a remoo de 26 aminocidos obtm-se uma molcula de 108 aminocidos, o PR-BNP, e deste formado o peptdeo ativo, aps clivagem proteoltica. A secreo de BNP aumenta enormemente na hipertrofia do ventrculo esquerdo. Nesta condio, o pr-hormnio tambm liberado na circulao, mas no est provado que este pr-hormnio circulante possa funcionar como uma reserva perifrica de BNP. Os efeitos biolgicos do BNP so os mesmos do ANP: natriurese e diurese, hipotenso arterial e diminuio do volume intravascular e diminuio de renina e aldosterona. Tal panorama espervel, uma vez que os dois peptdeos agem atravs do mesmo receptor, isto , via GC-A. Como descrito anteriormente, o ANP no tem um efeito diurtico importante na insuficincia cardaca. Entretanto, o BNP mantm seu efeito natriurtico mesmo na insuficincia cardaca congestiva. Isto se deve ao fato de que o BNP tem menos afinidade pelas vias de degradao dos peptdeos natriurticos, seja pelos CR, seja pela endopeptidase neutra NEP 24.11, e portanto tem uma meia-vida maior. A meia-vida do BNP de 8 a 22 minutos, comparada aos 1 a 4 minutos do ANP.54,65
CIRROSE HEPTICA
Na cirrose heptica avanada ocorre reteno de sdio e gua, situao na qual existe a possibilidade do envolvimento do ANP. Em pacientes com ascite, os nveis plasmticos de ANP encontram-se elevados. Entretanto, como na insuficincia cardaca congestiva, parece existir uma falta de resposta do rim ao ANP, provavelmente por predomnio do estado de vasoconstrio induzido por ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simptico, impedindo a ao do ANP em induzir diurese e natriurese. A infuso de ANP em pacientes cirrticos com ascite resultou em modesta e transiente natriurese e diurese. Adicionalmente causou como efeito colateral hipotenso arterial grave.
DOENA RENAL
Os nveis de ANP na sndrome nefrtica esto geralmente diminudos, apesar do aumento do sdio e da gua corporal total, sugerindo que nesta situao existe uma diminuio do volume sanguneo efetivo, o que realmente acontece em alguns tipos de sndrome nefrtica. A administrao de ANP no se acompanha por aumento da excreo renal de sdio e gua, demonstrando um estado de falta de resposta ao ANP na sndrome nefrtica.68 No entanto, este estado de refratariedade ao ANP no foi observado em humanos.69 Na insuficincia renal crnica, os nveis de ANP esto diretamente relacionados ao grau de expanso do volume.
Pontos-chave: Patologias que cursam com aumento de ANP Insuficincia renal com hipervolemia Ascite Insuficincia cardaca Obstruo ureteral Taquicardia supraventricular Patologias que cursam com diminuio de ANP Sndrome nefrtica (com diminuio do volume efetivo)
Peptdeo Natriurtico do Tipo C (CNP)

Este peptdeo tem 22 aminocidos e foi inicialmente isolado de crebro de porco. Parece estar restrito ao crebro, mais exatamente ao tlamo, cerebelo e hipotlamo. O CNP se liga ao receptor GC-B, cuja sinalizao intracelular e efeitos biolgicos desencadeados so diferentes do receptor que liga os peptdeos ANP e BNP. A injeo sistmica de CNP provoca hipotenso arterial e diminuio do dbito cardaco; no entretanto o peptdeo
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completamente desprovido de efeitos renais. Alm disso, o CNP antimitognico para vasos estimulados por diversos fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF) e pode estar envolvido no controle da fibrose vascular induzida por hipertenso arterial. Uma analogia pode ser traada aqui com o sistema renina-angiotensina. Um dos motivos pelos quais o bloqueio do SRA se mostrou superior terapeuticamente quando comparado, por exemplo, com a hidralazina o fato de que aquele tratamento inibe a proliferao e a fibrose induzidas por Ang II. De modo semelhante, o CNP (ou possveis agonistas do receptor GC-B) tem vantagem teraputica terica, ainda no comprovada, sobre os peptdeos que agem no receptor GC-A,65 pois inibiriam a proliferao induzida por fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF).
URODILATINA
Em 1988 foi identificado um peptdeo natriurtico na urina humana que era praticamente idntico ao ANP, exceto pela adio de quatro aminocidos suplementares extremidade amino-terminal. Na verdade este peptdeo codificado pelo mesmo gene do ANP e produzido atravs da clivagem da molcula precursora em um stio diferente do stio de clivagem do ANP. Tal peptdeo foi denominado urodilatina (Fig. 7.6).70 A urodilatina produzida no crtex renal no nfron distal (tbulo contorcido distal, tbulo de conexo e tbulo coletor cortical) e age preferencialmente no ducto coletor
medular interno, local onde se d a regulao fina da excreo de sdio. Deve ser ressaltado que muito pouco do que filtrado de peptdeos natriurticos alcana o ducto coletor medular interno pela luz tubular, uma vez que h uma grande quantidade de endopeptidases neutras no tbulo contorcido proximal. Estas endopeptidases virtualmente extinguem qualquer trao de peptdeos natriurticos no fluido tubular. Assim, a urodilatina o peptdeo capaz de impedir a absoro de sdio agindo na superfcie luminal do ducto coletor medular interno, onde h de fato receptores para o peptdeo. A urodilatina age neste stio, bloqueando a absoro de sdio via canal de sdio sensvel ao amiloride.71 Entretanto, os outros peptdeos natriurticos tambm podem estimular as clulas do ducto coletor medular interno, mas atingindo o rim por via sistmica, ativando receptores na superfcie basolateral. A urodilatina tem variao circadiana concomitantemente excreo de sdio, donde se infere sua importncia na regulao fisiolgica na excreo deste on. Outro papel importante da urodilatina o fato de que ela o principal modulador da natriurese que ocorre aps infuso salina. Estas funes permanecem ativas mesmo na denervao do corao e podem ocorrer independentemente da secreo de ANP. Os efeitos biolgicos da urodilatina, assim como os do ANP, so mediados por receptores GC-A, mas a urodilatina um natriurtico mais potente que o ANP, mesmo quando os dois peptdeos agem sob uma mesma presso de perfuso.
ANP
BNP
CNP
URODILATINA
Fig. 7.6 Estrutura dos peptdeos natriurticos. Os aminocidos conservados esto em azul-escuro e os variantes esto em amarelo. Observar que a urodilatina idntica ao ANP exceto pela adio de quatro aminocidos extremidade aminoterminal (parte superior dos desenhos).
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Embora a urodilatina no esteja aumentada na insuficincia cardaca congestiva, ela pode ser benfica nesta patologia, uma vez que sua infuso em pacientes com esta sndrome leva natriurese e diurese, efeitos estes que no so vistos na infuso de ANP. O mesmo pode ocorrer na insuficincia renal aguda.70,71
Receptores para Endotelina e Mecanismo de Ao Celular

Receptores especficos para endotelina foram identificados em diversos tecidos.77 Existem dois subtipos de receptores para endotelina, receptor tipo A (ET-RA) e receptor tipo B (ET-RB), que apresentam afinidades diferentes para as vrias isoformas de endotelina. ET-1 age principalmente no ET-RA. A afinidade para ET-RA das diferentes endotelinas : ET-1ET-2ET-3. J o ET-RB tem afinidade semelhante para as trs isoformas. O ET-RA est expresso nas clulas da musculatura lisa dos vasos. O ET-RB est presente nas clulas endoteliais e parece ser o responsvel pela liberao de prostaciclina e xido ntrico. A este respeito curioso notar que na infuso de endotelina inicialmente ocorre uma vasodilatao fugaz seguida de vasoconstrio sustentada. A ligao da ET com seu receptor leva ativao da via do fosfatidil inositol,77 com estimulao da fosfolipase C, que aumenta o clcio intracelular pelo aumento do influxo de clcio atravs dos canais de clcio. A ET leva liberao de cido araquidnico por ativao da fosfolipase A2. Alm disso, a ET age despolarizando o potencial de membrana e aumentando a bomba de Na/H, e assim alcaliniza o interior da clula e inibe a Na+/K+-ATPase. No rim, receptores para endotelina foram identificados principalmente na vasculatura renal, incluindo as alas capilares glomerulares, capilares peritubulares, vasa recta, e no endotlio das artrias e veias arqueadas, assim como nas arterolas renais. Em menor intensidade nas clulas mesangiais, nos tbulos proximais e nos ductos coletores.76,77
Pontos-chave: Efeitos do BNP Natriurese e diurese Vasodilatao e hipotenso Diminuio da secreo de vasoconstritores Efeitos do CNP Vasodilatao e hipotenso Antimitognese Efeitos da urodilatina Natriurese e diurese
ENDOTELINA
A endotelina (ET) uma substncia produzida pelo endotlio vascular que apresenta um potente efeito vasoconstritor.72 A famlia das endotelinas composta por trs peptdeos de 21 AA: endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET2) e endotelina-3 (ET-3). A expresso das trs endotelinas diferente nos diversos tecidos. A ET-1 a nica endotelina expressa pelas clulas do endotlio vascular e foi tambm detectada em crebro, rim e pulmo. ET-1 a forma clssica de endotelina e a nica forma do peptdeo identificada na circulao humana. ET2 e ET3 so produzidos no crebro, rim, supra-renal e intestino. Todas as isoformas de endotelina so potentes vasoconstritores.
Aes da Endotelina no Rim

A ET um vasoconstritor renal potente, 30 vezes mais potente que a AII.76 A injeo de endotelina endovenosa leva a uma resposta pressora bifsica caracterizada inicialmente por uma resposta vasodilatadora perifrica e diminuio da presso sangunea de curta durao, provavelmente devido liberao de xido ntrico e prostaciclina e diminuio de liberao de norepinefrina. Em seguida, ocorre uma resposta de vasoconstrio que leva ao aumento da presso arterial sistmica. No rim, ET-1 produz vasoconstrio renal tambm precedida de uma resposta vasodilatadora de curta durao. Em resposta ao ET-1, ocorre vasoconstrio tanto nas arterolas aferentes como nas eferentes. Infuses de ET diretamente na artria renal causam primariamente constrio da arterola aferente, enquanto a administrao endovenosa de doses maiores causa um maior efeito no vaso eferente.76 A infuso endovenosa de ET-1 em humanos resulta em diminuio do fluxo sanguneo renal (dose-dependente) com diminuio da taxa de filtrao glomerular. A ET causa uma diminuio do Kf, o qual pode ser explicado, pelo
Biossntese e Estrutura
Trs genes para endotelina humana foram identificados, cada um deles codificando um produto diferente.73 A ET1 humana derivada de PR-PR-endotelina, um precursor de 210 resduos.74 A PR-PR-endotelina-1 convertida em pr-endotelina intermediria, tambm chamada de ET-1 grande. A ET-1 grande convertida em ET-1 ativa atravs da enzima conversora de endotelina. A secreo de ET-1 por clulas endoteliais controlada em nvel transcripcional, e estas clulas no armazenam ET-1 para liberao. A expresso de mRNA da PR-PRendotelina aumenta induzida por trombina, epinefrina, estresse na parede do vaso, TGF-b, IL-1 e AII.75,76 No rim, a endotelina produzida pelas clulas endoteliais renais, glomrulo e tambm pelas clulas tubulares renais.75
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cDNA
EXON 1
EXON 2
EXON 3
151 AA Met
Pr-Pr-ANP
126 AA
o in situ, foi possvel detectar aumento do mRNA para ET-1 no glomrulo e nos ductos coletores 12 horas aps isquemia com normalizao 48 horas aps. Concomitantemente, o mRNApara ET-RB est aumentado nestas regies. O uso de antagonista de receptor de endotelina, assim como o uso de anticorpos antiendotelina, tem efeito protetor.78
Pr-ANP
HIPERTENSO ARTERIAL
28 AA
ANP
COOH
Fig. 7.7 Biossntese do ANP.
menos em parte, pela contrao da clula mesangial induzida pela ET-1. Em doses que no diminuem a taxa de filtrao glomerular, o ET natriurtico.74 Este efeito abolido se a presso de perfuso renal for mantida constante, o que sugere que a natriurese pelo menos em parte relacionada presso. Entretanto, tambm h evidncias de um efeito tubular direto.74 discutvel se a liberao de ANP induzida por ET participe da resposta natriurtica. A ET tem outros efeitos que podem ser importantes na homeostase do fluido e de eletrlitos. ET-1 estimula a liberao adrenal de catecolaminas e aldosterona. Apesar de inibir a liberao de renina das clulas justaglomerulares in vitro, a ET, quando administrada por via sistmica, aumenta a atividade da renina plasmtica.74,78 Os nveis plasmticos de ANP aumentam com a infuso de ET-1. A ET pode ter um papel na inflamao glomerular atravs do efeito mitognico. A ET tem ao mitognica nas clulas da musculatura lisa dos vasos, clulas mesangiais e fibroblastos. As clulas mesangiais humanas em cultura expressam mRNA para ET-1 e a expresso do gene de ET1 aumentada com a incubao com certos mediadores inflamatrios.79
O papel da ET na hipertenso arterial tem sido amplamente discutido, uma vez que esta substncia causa potente vasoconstrio. Em ratos hipertensos, a administrao de fosfaramidone, que bloqueia a ao de enzima conversora da endotelina, reduz a presso arterial. Os nveis circulantes de endotelina no esto aumentados em diversas formas de hipertenso arterial. No entanto, pacientes hipertensos com insuficincia renal crnica apresentam nveis de ET maiores que os de indivduos normotensos.
CICLOSPORINA A
A ciclosporina leva a alteraes da hemodinmica renal caracterizadas por vasoconstrio com aumento da resistncia vascular renal e diminuio da taxa de filtrao glomerular. Foi demonstrado que a ciclosporina aumenta a liberao de ET de clulas endoteliais em cultura. Alm disso, pacientes em uso de ciclosporina apresentam aumento dos nveis sanguneos de ET. Anticorpos antiendotelina e antagonistas do receptor de endotelina abolem a vasoconstrio induzida por ciclosporina. Assim, a endotelina pode ser a responsvel pela diminuio do fluxo sanguneo renal durante a administrao de ciclosporina e possivelmente por sua nefrotoxicidade.
DOENAS GLOMERULARES
sabido que a ET um potente mitgeno e que pode mediar os efeitos proliferativos de vrias citocinas e que, portanto, pode participar da patognese de doenas inflamatrias. A produo renal de ET est aumentada na glomerulonefrite humana e experimental e h maior expresso do receptor ETB na glomerulonefrite (GN) em ratos. Alm disso, a ET est aumentada no plasma de pacientes com doenas glomerulares. O uso de antagonista de receptor de ET diminui a proliferao mesangial na glomerulonefrite experimental e diminuiu a leso renal no lpus murino.
Pontos-chave: Efeitos da endotelina Vasoconstrio sistmica Aumento da presso arterial Mitognese
Endotelina em Situaes Fisiopatolgicas

INSUFICINCIA RENAL AGUDA
A ET regula a hemodinmica sistmica e renal e tem papel na reperfuso aps a injria induzida por isquemia renal. Cinco minutos aps a isquemia, os nveis de ET-1 esto significativamente elevados. Utilizando-se hibridiza-
FIBROSE RENAL E INSUFICINCIA RENAL CRNICA

A ET-1 induz acmulo de matriz e conseqentemente leva fibrose. A ET age na produo de componentes da matriz (fibronectina e colgeno), na inibio de sua degradao (metaloproteases) e na liberao de citocinas fibrognicas (TGF-). O uso de um antagonista de receptor de
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ET diminui o acmulo de matriz em modelos experimentais de glomerulonefrite. Interessantemente, o uso destes bloqueadores de ET promove diminuio da proteinria, hipertenso e elevao da creatinina no modelo de ablao renal.
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Pontos-chave: Patologias potencialmente tratveis pela inibio da endotelina Insuficincia renal aguda Hipertenso arterial Toxicidade por ciclosporina Glomerulonefrites Insuficincia renal crnica
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ADRENOMEDULINA
A adrenomedulina um peptdeo vasodilatador de 52 aminocidos, inicialmente isolado de amostras de feocromocitoma, mas que est presente na medula adrenal normal. Ela tambm encontrada em outros tecidos como crebro, corao e pulmes. No rim, o peptdeo expresso no glomrulo e tbulos coletores, corticais e medulares. A adrenomedulina derivada de um PR-PR-hormnio de 185 aminocidos, codificado por um gene no cromossoma 11. Inicialmente esta molcula precursora convertida em PRhormnio de 164 aminocidos e ento na molcula ativa.80 Seus efeitos renais incluem natriurese e diurese e so devidos a aumento da taxa de filtrao glomerular e diminuio da reabsoro de sdio. A concentrao plasmtica da adrenomedulina est aumentada na hipertenso arterial, insuficincia renal crnica e insuficincia cardaca congestiva, possivelmente como mecanismo compensador vasoconstrio e reteno de sal e gua que ocorre nestas doenas.
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Captulo

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SISTEMA RENINAANGIOTENSINA (SRA)

Fig. 7.1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

tos das angiotensinas, como por exemplo a ao vasodilatadora da Ang-(1-7).4

RENINA Biossntese da Renina

CONTROLE DA SECREO DE RENINA

ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR

Peptdeos Vasoativos e o Rim

Quadro 7.1 Condies que alteram nveis de renina

deficincia de catecolamina AII ons Ca intracelular

K inibio de prostaglandinas ADH Fatores de crescimento EGF

QUANTIFICAO DA ATIVIDADE DA RENINA

ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Propriedades Bioqumicas

Peptdeos Vasoativos e o Rim

converte Ang I para Ang II e, adicionalmente, inativa a bradicinina.

Aes no Sistema Nervoso Central ANGIOTENSINA II

Aes da Ang II no Crescimento Celular

Receptores para Ang II e Mecanismo de Ao Celular

SISTEMA RENINAANGIOTENSINA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Hipertenso Arterial

Peptdeos Vasoativos e o Rim

PEPTDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS

Ang III (2-8)

SISTEMA RENAL CALICRENA-CININA

Componentes do Sistema Renal Calicrena-cinina

Cininognio de baixo peso molecular

Cininognio de alto peso molecular

Peptdeos Vasoativos e o Rim

Receptores para Cininas

Aes do Sistema Calicrena-cinina no Rim

Localizao Renal dos Componentes do Sistema Calicrena-cinina

EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL

Inter-relaes entre Sistema Calicrena-cinina e outros Sistemas

EFEITOS NA EXCREO DE SDIO E GUA

Peptdeos Vasoativos e o Rim

PEPTDEO NATRIURTICO ATRIAL (ANP)

SISTEMA CALICRENA-CININA EM SITUAES FISIOPATOLGICAS Cirrose Heptica

Peptdeo Natriurtico Atrial (ANP)

RECEPTORES PARA ANP

REGULAO DA SECREO DO ANP

Peptdeos Vasoativos e o Rim

EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL E EFEITOS NA INDUO DE NATRIURESE

ANP em Situaes Fisiopatolgicas

EFEITOS NO SISTEMA RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA, VASOPRESSINA E ENDOTELINA

PEPTDEO NATRIURTICO CEREBRAL (BNP)

Peptdeo Natriurtico do Tipo C (CNP)

Peptdeos Vasoativos e o Rim

Receptores para Endotelina e Mecanismo de Ao Celular

Aes da Endotelina no Rim

Peptdeos Vasoativos e o Rim

Fig. 7.7 Biossntese do ANP.

Pontos-chave: Efeitos da endotelina Vasoconstrio sistmica Aumento da presso arterial Mitognese

Endotelina em Situaes Fisiopatolgicas

FIBROSE RENAL E INSUFICINCIA RENAL CRNICA

Peptdeos Vasoativos e o Rim

45. 46. 47. 48.

51. 52. 53.

ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET

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