Intoxicacion Paracetamol

Intervenciones para las sobredosis de paracetamol (acetaminofeno)
Brok J, Buckley N, Gluud C

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS...................................................................................................................11 NOTAS.......................................................................................................................................................................11 FUENTES DE FINANCIACIN..................................................................................................................................11 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................36 Table 01 Search strategies.................................................................................................................................38 Table 02 Antidotes for paracetamol overdose.....................................................................................................42 Table 03 Oral versus intravenous N-acetylcysteine (NAC).................................................................................42 Table 04 Intravenous N-acetylcysteine 980 mg/kg for 48 h versus to NAC 300 mg/kg for 24 h..........................42 Table 05 Liver transplantation for fulminant hepatic failure.................................................................................43 Table 06 Activated charcoal in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol).........................................43 Table 07 Gastric lavage in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol)...............................................46 Table 08 Ipecac in human volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol)................................................46 Table 09 Whole bowel irrigation in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol)...................................47 CARTULA................................................................................................................................................................47 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................48 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................50 01 Hemoperfusin con carbn versus no intervencin (ensayos aleatorios).....................................................50 01 Mortalidad...............................................................................................................................................50 02 Cisteamina versus no intervencin (ensayos aleatorios)...............................................................................50 01 Mortalidad...............................................................................................................................................50 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 UI/L)...................................................................51 03 Cisteamina versus dimercaprol (ensayos aleatorios)....................................................................................51 01 Mortalidad...............................................................................................................................................51
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
02 Alanina aminotransferasa mxima (UI/L)...............................................................................................51 04 Cisteamina versus metionina (ensayos aleatorios).......................................................................................52 01 Mortalidad...............................................................................................................................................52 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L)....................................................................52 05 Metionina y tratamiento de apoyo versus tratamiento de apoyo (ensayos aleatorios)...................................52 01 Mortalidad...............................................................................................................................................52 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L)....................................................................53 06 Dosis inicial superior a 15 minutos versus 60 minutos de N-acetilcistena intravenosa (ensayos aleatorios).53 01 Mortalidad...............................................................................................................................................53 02 Hepatotoxicidad......................................................................................................................................53 03 Cualquier evento adverso.......................................................................................................................54 07 Hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)....54 01 Mortalidad...............................................................................................................................................54 08 5 horas versus 10 horas de hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)............................................................................................................................................54 01 Mortalidad...............................................................................................................................................54 09 N-acetilcistena intravenosa versus "placebo" en pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)...........................................................................................................................................................55 01 Mortalidad...............................................................................................................................................55
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Brok J, Buckley N, Gluud C
Esta revisin debera citarse como: Brok J, Buckley N, Gluud C. Intervenciones para las sobredosis de paracetamol (acetaminofeno) (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 22 de febrero de 2006 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 22 de febrero de 2006
RESUMEN Antecedentes La intoxicacin con paracetamol (acetaminofeno) es una causa frecuente de hepatotoxicidad en el mundo occidental. Las intervenciones para la intoxicacin con paracetamol incluyen la inhibicin de la absorcin, la eliminacin del sistema vascular, los antdotos y el trasplante heptico. Objetivos Evaluar los beneficios y los daos de las intervenciones para la sobredosis de paracetamol. Estrategia de bsqueda Se identificaron ensayos mediante bases de datos electrnicas, bsquedas manuales en bibliografa y revistas, autores de ensayos y compaas farmacuticas, hasta diciembre de 2005. Criterios de seleccin Se incluyeron ensayos clnicos aleatorios y estudios observacionales. Recopilacin y anlisis de datos La medida de resultado primaria fue la mortalidad por todas las causas ms el trasplante heptico. Las medidas de resultado secundarias fueron los sntomas clnicos, (p.ej., encefalopata heptica, insuficiencia heptica fulminante), la hepatotoxicidad, los eventos adversos y la concentracin plasmtica de paracetamol. Se utilizaron los odds-ratios de Peto con intervalos de confianza (IC) del 95% para el anlisis de los resultados. Se realizaron metanlisis de efectos aleatorios y fijos. Resultados principales Se identificaron diez ensayos aleatorios de tamao pequeo y calidad metodolgica baja, un estudio cuasialeatorio y 48 estudios observacionales. No fue posible realizar los metanlisis pertinentes de los ensayos aleatorios que han abordado las medidas de resultado. El carbn activado, el lavado gstrico y la ipecacuana pueden reducir la absorcin de paracetamol, pero el beneficio clnico es incierto. De las tres intervenciones, el carbn activado parece tener la mejor relacin riesgo-beneficio. La N-acetilcistena parece preferible al tratamiento de apoyo/placebo, el dimercaprol y la cisteamina, pero su superioridad con respecto a la metionina no est comprobada. No est claro cul es el protocolo de tratamiento con N-acetilcistena ms eficaz. No hay pruebas slidas que apoyen la realizacin de otras intervenciones para la sobredosis de paracetamol. La N-acetilcistena puede reducir la mortalidad en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (OR de Peto 0,26; IC del 95%: 0,09 a 0,94; un ensayo). El trasplante heptico posee el potencial de salvar vidas en caso de insuficiencia heptica fulminante, pero es necesario mejorar los criterios de seleccin para el trasplante e informar el resultado a largo plazo.
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Conclusiones de los autores Los resultados de esta revisin destacan una escasez de ensayos aleatorios sobre intervenciones para la sobredosis de paracetamol. El carbn activado parece ser la mejor opcin para reducir la absorcin. Debe administrarse N-acetilcistena a los pacientes con sobredosis, pero los criterios de seleccin son inciertos. No se han comprobado regmenes de N-acetilcistena ms eficaces que otros. Es difcil determinar cundo se debe realizar un trasplante heptico, que puede salvar la vida de los pacientes con un pronstico negativo.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Las pruebas sobre las intervenciones para los pacientes con sobredosis de paracetamol (acetaminofeno) son dbiles La intoxicacin con paracetamol (acetaminofeno) es una causa frecuente de dao heptico. Las pruebas para todas las intervenciones de sobredosis de paracetamol son dbiles. El carbn activado, el lavado gstrico y la ipecacuana pueden reducir la absorcin de paracetamol si se comienzan a administrar dentro de las primeras dos horas posteriores a la ingesta de paracetamol, pero el beneficio clnico es incierto. De estas intervenciones, el carbn activado parece ser la mejor opcin si el paciente cumple. La N-acetilcistena parece ser superior a ninguna intervencin y a otros antdotos (dimercaprol, cisteamina) y se debe administrar a los pacientes con riesgo significativo de dao heptico. Sin embargo, la superioridad de la N-acetilcistena en relacin con la metionina es incierta. El trasplante heptico presenta un beneficio claro para los pacientes con insuficiencia heptica irreversible. Sin embargo, es difcil identificar con tiempo a dichos pacientes y no se informaron los resultados a largo plazo en este grupo de pacientes. Otras intervenciones no han mostrado beneficios clnicos para la sobredosis de paracetamol.
ANTECEDENTES El paracetamol (acetaminofeno) es un agente analgsico y antipirtico leve, que se usa con frecuencia en todo el mundo (O'Grady 1997). Se sabe que en dosis teraputicas (500 mg a 1000 mg, tres a cuatro veces por da) presenta escasos eventos adversos (Koch-Weser 1976). Sin embargo, la sobredosificacin puede resultar en hepatotoxicidad grave. En general, una dosis nica de 150 mg/kg o ms conlleva un alto riesgo de dao heptico, pero las dosis menores tambin pueden causar dao heptico (Kwan 2005). Actualmente, la sobredosis de paracetamol es la causa principal de insuficiencia heptica aguda en muchos pases (Lee 2004; Morgan 2005). Hay diferentes tipos de intervenciones para la sobredosis de paracetamol. Primero, inhibir la absorcin del paracetamol ingerido. Segundo, eliminar el paracetamol de la sangre una vez absorbido el frmaco. Tercero, prevenir la conversin del paracetamol por el citocromo P-450 2E1 al metabolito hepatotxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Cuarto, desintoxicar al NAPQI o prevenir los efectos txicos debidos a este metabolito una vez que se ha formado. Quinto, slo en los casos graves, tratar la insuficiencia heptica fulminante. El lavado gstrico, el carbn activado y la ipecacuana (jarabe de ipecacuana [un emtico]) pueden reducir la absorcin de paracetamol en las primeras horas despus de la ingesta (Underhill 1990; Buckley 1999a). Sin embargo, retrasar estas intervenciones disminuye el posible efecto beneficioso. Una vez absorbido, se ha sugerido que el paracetamol puede extraerse de la sangre con hemoperfusin con carbn (O'Grady 1988; Higgens 1996). Se ha sugerido la cimetidina debido a que es un inhibidor del citocromo P-450 que cataliza la activacin del metabolito txico NAPQI (Speeg 1995). Sin embargo, Burkhart y cols. (Burkhart 1995) no encontraron un efecto beneficioso del agregado de cimetidina a la N-acetilcistena en un estudio cuasialeatorio. Se evaluaron varios antdotos (metionina, cistena, cisteamina y dimercaprol) que desintoxican al NAPQI. De stos, la cisteamina o la metionina redujeron el riesgo de presentar un dao heptico despus de una sobredosis de paracetamol en los ensayos aleatorios (Douglas 1976; Hamlyn 1981). En un estudio observacional, la N-acetilcistena result igualmente efectiva que la cisteamina y la metionina, sin presentar efectos adversos evidentes (Prescott 1979). Desde entonces, se ha aceptado la N-acetilcistena como el antdoto de eleccin para la sobredosis de paracetamol. Posteriormente, tambin se encontr que la N-acetilcistena reduce la mortalidad en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante despus de una sobredosis de paracetamol (Keays 1991). El tratamiento con N-acetilcistena se basa generalmente en la concentracin de paracetamol de los pacientes. Se utilizan diferentes lneas de riesgo para la hepatotoxicidad en los grficos que representan la concentracin versus el tiempo para iniciar el tratamiento. Estos "nomogramas" se conocen como alto riesgo (lnea 300), riesgo probable (lnea 200) y riesgo posible (lnea 150) (Rumack 1975; Prescott 1979; Smilkstein 1991). Si los niveles de paracetamol no estn disponibles o no
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se utilizan, el tratamiento se inicia si se han ingerido ms de 150 mg/kg (o ms de 10 g). La intervencin utilizada en ltima instancia para el dao heptico irreversible causado por sobredosis de paracetamol es el trasplante heptico. Sin embargo, se encuentran en debate los criterios que se utilizan para el trasplante (Bailey 2003). Adems, es posible que la decisin de proceder al trasplante heptico deba ser tomada en el contexto de un intento deliberado de suicidio, a menudo acompaado de antecedentes de enfermedad mental y abuso de alcohol (Bernal 1998). Esta revisin sistemtica actualizada intenta evaluar los beneficios y daos de las intervenciones para la sobredosis de paracetamol. OBJETIVOS Evaluar los beneficios y daos de las intervenciones para la sobredosis de paracetamol. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron ensayos aleatorios que evaluaron las intervenciones para la sobredosis de paracetamol, independientemente de las fuentes de publicacin y el idioma. Se esper la realizacin de pocos ensayos aleatorios. Por lo tanto, tambin se incluyeron los ensayos aleatorios con voluntarios humanos, los estudios cuasialeatorios y los estudios no aleatorios. Sin embargo, estas pruebas se informaron en "Anlisis exploratorios" en la seccin de resultados y se interpretaron de manera conservadora. Muchos estudios observacionales evaluaron la eficacia de la N-acetilcistena y otros antdotos. Los criterios de inclusin, el nmero de pacientes incluidos y las medidas de resultado varan sustancialmente en estos estudios. En consecuencia, se decidi especificar cuatro criterios de inclusin de estudios con respecto a la intervencin con N-acetilcistena y otros antdotos (Buckley 1999b) de la siguiente manera: (1) Pacientes consecutivos no seleccionados junto con la mayora de los pacientes que no fueron derivados de otros centros para el tratamiento. (2) Al menos 20 pacientes. (3) Datos sobre la mortalidad o el nmero de pacientes con aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) mayor que 1000 UI/L. (4) Datos estratificados segn el tiempo transcurrido desde la ingesta hasta la intervencin con un antdoto. No se incluyeron en esta revisin los ensayos aleatorios u otros estudios que evaluaron las intervenciones para la intoxicacin farmacolgica (que a menudo incluyeron muchos pacientes que haban ingerido paracetamol).
Tipos de participantes Pacientes que han ingerido una sobredosis de paracetamol. La definicin de sobredosis de paracetamol no es especfica y el riesgo depende de muchos factores, como la edad, el peso, las comorbilidades, el tratamiento mdico, etc. Es poco probable que los pacientes presenten hepatotoxicidad si han ingerido menos de 150 mg/kg (Vale 2004) o menos de 10 g en adultos (Buckley 1999a). Sin embargo, la prediccin del riesgo de un paciente basada en la dosis informada de paracetamol es limitada, ya que los pacientes o sus familiares muchas veces desconocen la cantidad exacta ingerida. La concentracin plasmtica de paracetamol estratificada por tiempo desde la ingesta indica el riesgo de presentar hepatotoxicidad. La misma puede usarse para definir una sobredosis de paracetamol y para decidir iniciar un tratamiento con antdotos. Se han sugerido tres "nomogramas": la lnea de alto riesgo (lnea 300) que une los diagramas de 300 mg/L de paracetamol a las cuatro horas y 10 mg/L a las 24 horas en el grfico semilogartmico (Smilkstein 1991). la lnea de riesgo probable (lnea 200) (200 mg/L a las cuatro horas y 7 mg/L a las 24 horas) (Rumack 1975; Prescott 1979). la lnea de riesgo posible (lnea 150) (150 mg/L a las cuatro horas y 5 mg/L a las 24 horas) (Smilkstein 1991). Tipos de intervencin Intervencin con lavado gstrico, ipecacuana o carbn activado, en cualquier dosis o duracin comparada con placebo/ninguna intervencin o entre s. Intervencin con hemoperfusin con carbn comparada con intervenciones con placebo/ninguna intervencin o con otras intervenciones para la sobredosis de paracetamol. Intervencin con antdotos (cimetidina, cisteamina, metionina, dimercaprol y N-acetilcistena) comparados entre s, con placebo/ninguna intervencin u otras intervenciones para la sobredosis de paracetamol. Diferentes dosis, duraciones o vas de administracin (peroral o intravenosa) de N-acetilcistena comparadas entre s. Intervencin con trasplante heptico comparada con el tratamiento conservador para la insuficiencia heptica inducida por paracetamol. Se autorizaron las cointervenciones si se administraban de manera equivalente en los brazos de intervencin. No se busc evaluar otras intervenciones para la insuficiencia heptica (p.ej., diferentes tipos de apoyo heptico) y las complicaciones secundarias de la insuficiencia heptica, como la insuficiencia hepatorrenal, la encefalopata heptica y el edema cerebral. Tipos de medidas de resultado Medida primaria de resultado:
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(1) Mortalidad ms trasplante heptico. Medidas de resultado secundarias: (2) Sntomas clnicos, es decir, encefalopata heptica, insuficiencia heptica fulminante e insuficiencia renal. (3) Hepatotoxicidad (definida como el nmero de pacientes con aspartato aminotransferasa srica o alanina aminotransferasa srica > 1000 UI/L). (4) Eventos adversos. (5) Concentracin plasmtica de paracetamol (p.ej., el paracetamol en plasma superior a una lnea de riesgo [nomograma]), reduccin del paracetamol en plasma versus el tiempo, absorcin de paracetamol medida como el rea debajo de la curva (area under curve, AUC) de la concentracin plasmtica (u orina) versus la curva de tiempo. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Segn se describe en Tabla 09", se realizaron bsquedas en el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group)y diversas bases de datos, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials)(CENTRAL) en The Cochrane Library , MEDLINE, EMBASE y Science Citation Index Expanded(Royle 2003). Tambin se identificaron ensayos por medio de bsquedas manuales en bibliografas de artculos pertinentes, de Liver International, Journal of Hepatology, Hepatology, Journal of Viral Hepatitis, Gastroenterology, y Gut. Tambin se escribi a los autores de los ensayos incluidos y a las compaas farmacuticas. Las bsquedas se realizaron en diciembre 2005. MTODOS DE LA REVISIN JB y NB evaluaron si los ensayos cumplan los criterios de inclusin y extrajeron los datos. Los desacuerdos se resolvieron por discusin. Se present la lista de los ensayos excluidos junto con las razones de exclusin. Se escribi al investigador principal de los ensayos incluidos para solicitar datos pertinentes que no se presentaron en los informes publicados. Calidad Metodolgica La asignacin al azar y el cegamiento se extrajeron como marcadores de la calidad metodolgica (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Jni 2001; Als-Nielsen 2004). Se evaluaron del siguiente modo: Generacin de la secuencia de asignacin Adecuada si se utiliz un ordenador, tabla de nmeros aleatorios, lanzamiento de moneda al aire o un mtodo similar, para generar una secuencia para la asignacin de los pacientes. Incierta, si el ensayo se describi como aleatorio, pero no se describieron los mtodos utilizados para la generacin de la secuencia de asignacin.
Inadecuada, si se utiliz un sistema que incluye fechas, nombres, nmeros de ingresos, o datos similares para la asignacin de los pacientes. Estos ensayos se clasificaron como cuasialeatorios. Ocultamiento de la asignacin Adecuado, si la asignacin de los pacientes inclua una unidad central independiente, sobres sellados, un sistema informatizado in situ sin acceso o botellas o recipientes de frmacos idnticos, numerados y preparados por un farmacutico independiente. Incierto, si el ensayo se describi como aleatorio, pero no se describieron los mtodos utilizados para el ocultamiento de la secuencia de asignacin. Inadecuado, si los investigadores que asignaron a los pacientes conocan la secuencia de asignacin, por ejemplo, una tabla abierta de nmeros aleatorios o un mtodo similar. Cegamiento Adecuado, si el ensayo inform doble cegamiento y se utilizaron comprimidos de placebo de ribavirina. Incierto, si el ensayo se describi con doble cegamiento, pero no se describi el mtodo de cegamiento. Inadecuado, si el ensayo no fue doble ciego Mtodos estadsticos Los anlisis se realizaron en Review Manager versin 4.2 (RevMan 2003). Los datos se analizaron por intencin de tratar (intention to treat), con la inclusin de todos los pacientes independientemente del cumplimiento o el seguimiento. Los resultados binarios se expresaron como odds-ratios (OR) y los resultados continuos como diferencias de medias ponderadas (DMP) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los eventos poco frecuentes (mortalidad ms trasplante heptico) se calcularon mediante odds-ratio de Peto (Deeks 1998). Los datos se analizaron tanto con un modelo de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) como con uno de efectos fijos (DeMets 1987). Cuando los resultados de ambos anlisis arrojaron el mismo resultado global en lo que respecta a la significacin, slo se informaron los resultados del anlisis segn el modelo de efectos fijos. Se realizaron anlisis de regresin para calcular la asimetra de la distribucin en embudo (funnel plot) (Egger 1997). Se explor la presencia de heterogeneidad mediante la prueba de ji cuadrado, con una significacin establecida en valor de p menor a 0,10. Adems, se midi el grado de heterogeneidad mediante I2 (Higgins 2002). Se busc evaluar la calidad metodolgica de los ensayos incluidos en los anlisis de sensibilidad: generacin de la secuencia de asignacin, ocultamiento de la asignacin y cegamiento adecuados versus inciertos o inadecuados. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Resultados de la bsqueda
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Se identificaron 861 referencias por medio de bsquedas electrnicas en el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (n = 11), las diversas bases de datos del Grupo Cochrane Hepatobiliar (n = 21), El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados en The Cochrane Library (n = 44), MEDLINE (n = 252), EMBASE (n = 318) y Science Citation Index Expanded (n = 215). De estas de referencias, se excluyeron 797 por ser claramente irrelevantes y duplicaciones. En consecuencia, esta revisin incluye datos de 64 referencias sobre diez ensayos clnicos aleatorios, un estudio cuasialeatorio, 30 estudios observacionales en pacientes con sobredosis de paracetamol y 18 ensayos que incluyen voluntarios humanos sanos. Los detalles sobre estos estudios se proporcionan en la tabla de "Caractersticas de los estudios incluidos". Ensayos clnicos aleatorios Prevencin de la absorcin Un ensayo asign al azar a los pacientes a ninguna intervencin, carbn activado, ipecacuana o lavado gstrico (Underhill 1990). Sin embargo, existen dudas acerca de la calidad de la asignacin al azar en este ensayo (ver "Calidad metodolgica de los estudios incluidos"). Hemoperfusin con carbn Dos ensayos asignaron al azar a los pacientes con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol (O'Grady 1988) o sobredosis aguda de paracetamol (Gazzard 1974a) a hemoperfusin con carbn o ninguna intervencin. Antdotos Tres ensayos asignaron al azar a los pacientes a diferentes antdotos (metionina, cistena, cisteamina y dimercaprol) (Douglas 1976; Hughes 1977; Hamlyn 1981). Un ensayo asign al azar a los pacientes a diferentes tasas de infusin de N-acetilcistena (Kerr 2005). Un ensayo asign al azar a los pacientes con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol a N-acetilcistena o placebo (Keays 1991). Otras intervenciones Dos ensayos asignaron al azar a los pacientes a heparina (Gazzard 1974) o plasma fresco congelado (Gazzard 1975) comparado con ninguna intervencin. Estudios no aleatorios o estudios que incluyeron voluntarios humanos Prevencin de la absorcin Cinco estudios observacionales (Amitai 1987; Kirk 1991; Bond 1993; Buckley 1999a; Montoya-Cabrera 1999), 15 ensayos aleatorios con voluntarios humanos (Levy 1976; Neuvonen 1983; Galinsky 1984; McNamara 1988; McNamara 1989; Rose 1991; Grierson 2000; Yeates 2000; Rangan 2001; Green 2001; Christophersen 2002; Saincher 1997; Sato 2003; Green 2004; Ly 2004), y dos no aleatorios que incluyeron voluntarios humanos (Remmert 1990; Hassig 1993) fueron identificados. Las intervenciones investigadas fueron carbn activado, ipecacuana, lavado gstrico o irrigacin intestinal total.
Hemoperfusin con carbn Se identific un estudio observacional (Silk 1978) que investig la hemoperfusin con carbn para los pacientes con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol. Un estudio observacional (Higgens 1996) investig la eficacia de la hemoperfusin para la intoxicacin aguda con paracetamol. Antdotos Se identific un ensayo cuasialeatorio (Burkhart 1995), 13 estudios observacionales (Crome 1976; Prescott 1976; Smith 1978; Prescott 1979; Vale 1981; Smilkstein 1988; Harrison 1990; Parker 1990; Smilkstein 1991; Spiller 1994; Buckley 1999b; Woo 2000; Ayonrinde 2005), y un ensayo aleatorio con voluntarios humanos (Chen 1985) que evaluaron los diferentes antdotos (cisteamina, metionina, dimercaprol, N-acetilcistena o cimetidina) para la sobredosis de paracetamol. Trasplante de hgado Diez estudios observacionales (O'Grady 1991; Mutimer 1994; Schiodt 1996; Anand 1997; Bernal 1998; Shakil 2000; Brandsaeter 2002; Chung 2003; Gow 2003; Larson 2005) describieron la evolucin de los pacientes con insuficiencia heptica fulminante grave inducida por paracetamol, posiblemente elegibles para un trasplante heptico. CALIDAD METODOLGICA Ensayos clnicos aleatorios Los diez ensayos incluidos tenan un control del sesgo poco claro o insuficiente. Se describi la generacin de la secuencia de asignacin al azar y se consider adecuada en tres ensayos aleatorios (Douglas 1976; Hamlyn 1981; O'Grady 1988), y el ocultamiento de la asignacin fue adecuado en cinco ensayos aleatorios (Gazzard 1974a; Gazzard 1975; Hamlyn 1981; Keays 1991; Kerr 2005). Todos los ensayos aleatorios tuvieron cegamiento, excepto uno (Keays 1991), que utiliz un placebo, pero no logr ocultar el aroma. En un ensayo, el grupo control recibi tratamiento de apoyo en otro hospital, lo cual puede afectar seriamente el valor de este grupo de comparacin y cuestionar la forma en que se realiz la asignacin al azar. (Underhill 1990). Estudios cuasialeatorios Un estudio (Burkhart 1995) us meses pares impares de hospitalizacin para asignar a los pacientes a las diferentes intervenciones. Estudios observacionales 23 Diez estudios observacionales (Smith 1978; Smilkstein 1988; Parker 1990; O'Grady 1991; Smilkstein 1991; Spiller 1994; Schiodt 1996; Buckley 1999a; Buckley 1999b; Montoya-Cabrera 1999) fueron prospectivos. Siete estudios observacionales (Crome 1976; Prescott 1976; Silk 1978; Prescott 1979; Vale 1981; Kirk 1991; Higgens 1996) fueron posiblemente retrospectivos. Catorce estudios observacionales (Amitai 1987; Harrison 1990; Bond 1993; Mutimer 1994;
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Anand 1997; Bernal 1998; Gee 1998; Shakil 2000; Woo 2000; Brandsaeter 2002; Chung 2003; Gow 2003; Ayonrinde 2005; Larson 2005) fueron claramente retrospectivos. Ensayos aleatorios con voluntarios humanos En los 16 ensayos, no se describi el ocultamiento de la asignacin y la generacin de la secuencia de asignacin. No se realiz cegamiento en los ensayos. RESULTADOS Los pocos ensayos aleatorios incluidos tuvieron criterios de inclusin, intervenciones y medidas de resultado significativamente diferentes. Por lo tanto, slo fue posible realizar un metanlisis que abord las medidas de resultado. Debido a la cantidad de datos de los ensayos no aleatorios, los resultados se resumieron bajo el ttulo "Anlisis exploratorios de los estudios cuasialeatorios, estudios observacionales y ensayos aleatorios con voluntarios humanos". Estos resultados deben interpretarse con cuidado, debido al creciente riesgo de sesgo. Ensayos clnicos aleatorios Carbn activado, lavado gstrico e ipecacuana Un ensayo (n = 60) encontr que el carbn activado fue significativamente ms efectivo en la disminucin del nivel de paracetamol plasmtico que el lavado gstrico (P = 0,013), la ipecacuana (p = 0,027) o el tratamiento de apoyo administrado dentro de las cuatro horas de la ingesta (Underhill 1990). No se observ una diferencia significativa (P = 0,081) entre el lavado gstrico y la ipecacuana, pero ambos fueron ms efectivos que el tratamiento de apoyo. Hemoperfusin con carbn Un ensayo (n = 16) no encontr beneficios clnicamente significativos del tratamiento con hemoperfusin con carbn (Gazzard 1974a). La cantidad media acumulada de paracetamol extrado fue 1,4 g. Un paciente asignado al grupo de hemoperfusin muri despus de ingerir 135 g de paracetamol. Un ensayo no encontr una diferencia significativa en la supervivencia entre diez versus cinco horas de hemoperfusin en 53 pacientes con insuficiencia heptica fulminante (O'Grady 1988). Adems, O'Grady y cols. no hallaron una diferencia significativa en la supervivencia entre diez horas de hemoperfusin versus la ausencia de hemoperfusin en 32 pacientes con insuficiencia heptica fulminante y encefalopata grado 4. Cisteamina, metionina y dimercaprol En comparacin con ninguna intervencin, la cisteamina no present efectos significativos en la mortalidad (OR de Peto 0,53; IC del 95%: 0,05 a 5,22; dos ensayos con 65 pacientes) pero disminuy significativamente el riesgo de presentar hepatotoxicidad (OR 0,17; IC del 95%: 0,06 a 0,53; dos ensayos con 65 pacientes).
Un ensayo (n = 40) no encontr diferencias significativas entre la cisteamina, metionina y ninguna intervencin en la mortalidad (slo un paciente muri en el grupo de "ninguna intervencin") (Hamlyn 1981). En comparacin con "ninguna intervencin", la metionina redujo significativamente el nmero de pacientes con hepatotoxicidad. No se encontraron diferencias significativas en la hepatotoxicidad entre la metionina y la cisteamina. Un ensayo (n = 52) no encontr diferencias significativas entre la cisteamina y el dimercaprol en la mortalidad o hepatotoxicidad (Hughes 1977). Muri un paciente que recibi dimercaprol. Todos los ensayos informaron que la mayora de los pacientes que recibieron cisteamina presentaron nuseas y vmitos durante el tratamiento. Algunos pacientes presentaron cefaleas graves, uno sufri de erupcin cutnea troncular transitoria y uno present malestar grave (Hamlyn 1981). Un ensayo inform que cuatro de 13 pacientes que recibieron metionina oral requirieron metoclopramida adicional para evitar los vmitos (Hamlyn 1981). El dimercaprol administrado con inyeccin intramuscular profunda fue doloroso para todos los pacientes, y 9/26 pacientes presentaron dolor abdominal grave (Hughes 1977). N-acetilcistena Un ensayo (n = 180) no encontr diferencias significativas entre la dosis intravenosa inicial de N-acetilcistena durante 60 minutos, comparada con 15 minutos en la mortalidad (no se produjeron muertes) o hepatotoxicidad (RR 0,75; IC del 95%: 0,22 a 2,56) (Kerr 2005). La tasa de infusin de 15 minutos no aument significativamente el riesgo de presentar eventos adversos especficos (p.ej., reacciones anafilactoides, trastornos gastrointestinales, etc.) o eventos adversos relacionados con el frmaco en dos horas (RR 1,17; IC del 95%: 0,63 a 2,17), pero aument significativamente el nmero de pacientes con aparicin de eventos adversos (RR 1,98; IC del 95%: 1,04 a 3,72). Un ensayo (n = 50) encontr que la N-acetilcistena intravenosa comparada con placebo para la insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol reduca significativamente la mortalidad (RR 0,65; IC del 95%: 0,43 a 0,99) (Keays 1991). No se informaron eventos adversos para la N-acetilcistena. Otras intervenciones Dos ensayos evaluaron la heparina (Gazzard 1974) y el tratamiento de plasma fresco congelado (Gazzard 1975) para los pacientes con sobredosis de paracetamol sin resultados de beneficios clnicos significativos. Anlisis exploratorios de los estudios cuasialeatorios Cimetidina Un estudio (n = 107) no encontr efectos significativos del agregado de cimetidina a la N-acetilcistena en la mortalidad (cero en ambos grupos) y la hepatotoxicidad (Burkhart 1995). Anlisis exploratorios de los estudios observacionales
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Carbn activado Un estudio (n = 330) encontr que el carbn activado en un plazo de 24 horas redujo significativamente el nmero de pacientes con concentracin de paracetamol por encima de la lnea de riesgo probable (Buckley 1999a). No se observaron diferencias significativas en la incidencia de coma y la duracin de la estancia hospitalaria. Los pacientes que no reciban carbn activado presentaron un tiempo significativamente mayor a la presentacin despus de la ingesta. Los anlisis de subgrupos indican que el carbn activado es slo beneficioso si se administra dentro de las dos horas. Un estudio (n = 122) encontr que el carbn activado dentro de las 16 horas redujo significativamente el nmero de pacientes con concentracin plasmtica de paracetamol por encima de la lnea de riesgo posible (Spiller 1994). Un estudio con 123 nios encontr que el carbn activado dentro de las dos horas redujo significativamente el nivel de paracetamol en plasma (Kirk 1991). En el estudio con 14 nios, se encontr que el agregado de carbn activado a la N-acetilcistena aument significativamente la vida media de eliminacin del paracetamol (Montoya-Cabrera 1999). Ipecacuana Un estudio con 455 nios encontr que la ipecacuana redujo significativamente la concentracin de paracetamol si se producan vmitos antes de los 90 minutos. No se observ una reduccin significativa en el caso de emesis inducida por ipecacuana despus de los 90 minutos (Bond 1993). Un estudio con 123 nios encontr que la ipecacuana dentro de una hora redujo significativamente el nivel de paracetamol en plasma (Kirk 1991). No se observ una diferencia significativa en el paracetamol plasmtico entre la ipecacuana y el carbn activado dentro de las dos horas. Un estudio con 50 nios encontr que la administracin temprana de ipecacuana (en el domicilio) comparada con la administracin tarda (en el hospital) redujo la concentracin de paracetamol (Amitai 1987). Lavado gstrico Un estudio (n = 253) encontr que el agregado de lavado gstrico al carbn activado en un plazo de 24 horas no redujo significativamente el nmero de pacientes con concentracin de paracetamol por encima de la lnea de riesgo posible o la duracin de la estancia hospitalaria (Buckley 1999a). Hemoperfusin Un estudio (n = 79) no encontr diferencias significativas en la mortalidad entre la hemoperfusin con carbn versus hemodilisis o versus tratamiento de apoyo (Silk 1978). Un estudio encontr que la hemoperfusin con carbn administrada dentro de las 42 horas comparada con la administracin posterior a las 42 horas de la sobredosis de
paracetamol redujo significativamente la mortalidad (Higgens 1996). Antdotos Se presentaron los resultados combinados de todos los estudios (mediante cualquier lnea de riesgo) (Tablas adicionales 02 04). Se encontr que 21 de 107 pacientes (19%) que reciban cisteamina, 31 de 197 (16%) que reciban metionina, 418 de 2315 (18%) que reciban N-acetilcistena y 52 de 90 (58%) que no reciban intervencin presentaron hepatotoxicidad. Con la administracin de un antdoto dentro de las diez horas, slo 76 de 1153 (7%) pacientes presentaron hepatotoxicidad comparado con 392 de 1435 (27%) si los antdotos se administraron diez horas despus. Un total de 306 de 1614 (19%) que reciban N-acetilcistena oral presentaron hepatotoxicidad en comparacin con 80 de 637 pacientes (13%) que reciban N-acetilcistena intravenosa. Un total de 34 de 226 pacientes (15%) que reciban 980 mg/kg de N-acetilcistena por va intravenosa durante 48 horas en comparacin con 50 de 458 pacientes (11%) que reciban 300 mg/kg de N-acetilcistena por va intravenosa durante 24 horas presentaron hepatotoxicidad. La combinacin de estudios slo con el uso de la lnea de riesgo de 200 (riesgo probable) no cambi los resultados anteriores de manera significativa. Un estudio (n = 98) en pacientes con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol encontr que la N-acetilcistena comparada con ninguna intervencin redujo la mortalidad y el riesgo de coma significativamente (Harrison 1990). Trasplante de hgado Diez estudios compararon la mortalidad entre los pacientes que se haban sometido a un trasplante heptico con los pacientes similares que no se sometieron. Todos los estudios usaron casi los mismos criterios (Kings Hospital (O'Grady 1991)) para realizar la lista de pacientes que esperan trasplante heptico. Los resultados combinados ("Tabla adicional 05") muestran que murieron 19 de 67 pacientes (28%) con trasplante y 121 de 180 pacientes (67%) sin trasplante. Anlisis exploratorios de ensayos aleatorios que incluyeron voluntarios humanos con una ingesta de 1 g a 5 g de paracetamol Carbn activado Todos los ensayos, excepto uno encontraron que el carbn activado administrado inmediatamente, 30 minutos o 60 minutos despus de la ingesta de paracetamol redujo significativamente la absorcin. Dos ensayos (Rose 1991; Christophersen 2002) encontraron que el carbn activado administrado 120 minutos despus de la ingesta redujo la absorcin, pero dos ensayos (Yeates 2000; Green 2001) no apoyaron estos resultados ("Tabla adicional 06"). Un ensayo encontr que el carbn activado era superior a la ipecacuana (Neuvonen 1983), y un estudio no encontr diferencias significativas (McNamara 1989). Lavado gstrico
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Un ensayo encontr una reduccin significativa de la absorcin de paracetamol cuando el lavado gstrico se realizaba 60 minutos despus de la ingesta (Grierson 2000) ("Tabla adicional 07"). Un ensayo no encontr efectos significativos del agregado de lavado gstrico al carbn activado una hora despus de la ingesta de paracetamol (Christophersen 2002). Ipecacuana Un ensayo hall que la ipecacuana una hora despus de la ingesta redujo significativamente la absorcin de paracetamol (McNamara 1989). Dos ensayos encontraron que la ipecacuana redujo significativamente la absorcin cinco minutos despus de la ingesta, pero no 30 minutos despus (Neuvonen 1983; Saincher 1997) ("Tabla adicional 08"). Irrigacin intestinal total Un ensayo encontr que la irrigacin intestinal total (30 minutos despus de la ingesta) no redujo significativamente la absorcin de paracetamol (Ly 2004) (ver "Tabla adicional 09"). Un ensayo encontr que la irrigacin intestinal total (30 minutos despus de la ingesta) redujo significativamente la absorcin de paracetamol cuando la dosis de paracetamol ingerida fue de 4 g, pero no cuando la dosis fue de 2 g (Hassig 1993). Cimetidina Un ensayo no encontr efectos estadsticamente beneficiosos sobre el paracetamol plasmtico cuando se ingera cimetidina junto con 750 mg de paracetamol (Chen 1985). DISCUSIN El lavado gstrico, el carbn activado y la ipecacuana son intervenciones que pueden reducir la absorcin de paracetamol si se administran durante las primeras horas despus de la ingesta. El carbn activado parece ser la mejor opcin para reducir la absorcin de paracetamol, pero tiene menos probabilidades de ser efectivo si se administra ms dos horas despus de la ingesta. La N-acetilcistena parece preferible al tratamiento de apoyo/placebo, el dimercaprol y la cisteamina, pero su superioridad con respecto a la metionina no est comprobada. No se ha demostrado que los regmenes de N-acetilcistena sean ms efectivos que otros. La supervivencia entre los pacientes con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol parece ser mayor si se trata con N-acetilcistena; la supervivencia a corto plazo mejora con un trasplante heptico en los pacientes que cumplen con los criterios de trasplante, pero los datos de resultado a largo plazo no estn disponibles. No hay pruebas slidas que apoyen otras intervenciones para la sobredosis de paracetamol. Los resultados destacan la falta de ensayos aleatorios en las intervenciones para la sobredosis de paracetamol, lo cual es sorprendente, ya que es un tipo muy frecuente de intoxicacin farmacolgica. Los ensayos aleatorios incluidos fueron pequeos, la calidad metodolgica fue baja y la mayora de los ensayos evaluaron intervenciones que no se usan en la actualidad. Por ejemplo, los ensayos aleatorios no investigaron
el efecto del antdoto recomendado N-acetilcistena versus otros antdotos o ninguna intervencin. Se necesitan ms investigaciones para comparar los beneficios y los riesgos de todas las intervenciones para la sobredosis de paracetamol, con el fin de confirmar la prctica establecida. Se incluyeron varios estudios observacionales en los anlisis explicativos, lo cual plantea algunos problemas. No hay una estrategia de bsqueda recomendada para identificar estudios observacionales dentro de la Colaboracin Cochrane. Se intent desarrollar una estrategia de bsqueda exhaustiva, pero quizs no se pudieron identificar todos los estudios pertinentes. Segundo, no hay consenso dentro de la Colaboracin Cochrane sobre cmo evaluar la calidad de los estudios observacionales. Adems, la mayora de los estudios evaluaron resultados alternativos que indicaban dao heptico y slo unos pocos estudios evaluaron los resultados clnicos importantes. Por consiguiente, los resultados de esta revisin deben interpretarse con cautela. Prevencin de la absorcin Slo un ensayo aleatorio encontr que el carbn activado es ms efectivo que el lavado gstrico, la ipecacuana o ninguna intervencin en la prevencin de la absorcin de paracetamol. (Underhill 1990). Sin embargo, el nmero de pacientes incluidos fue pequeo y el intervalo de tiempo entre la ingesta y la intervencin en los diferentes grupos no se inform claramente. Se brind tratamiento de apoyo al grupo control en otro hospital, lo cual cuestiona la realizacin de la asignacin al azar. Adems, el tratamiento de apoyo se detuvo antes debido a razones ticas que pueden afectar seriamente el valor del grupo de comparacin. Por lo tanto, el valor de este ensayo es limitado. Todos los estudios observacionales y estudios en voluntarios encontraron que, poco despus de la ingesta, el carbn activado, el lavado gstrico o la ipecacuana pueden reducir la absorcin de paracetamol. No est claro si esto se traduce en beneficios clnicos. Dos estudios sugirieron que el carbn activado reduce la necesidad de tratamiento con N-acetilcistena (Spiller 1994; Buckley 1999a). Algunos resultados indican que el carbn activado puede prevenir la absorcin hasta dos horas posteriores a la ingesta (Rose 1991; Buckley 1999a), pero puede variar, por ejemplo, segn la dosis de paracetamol, el entorno gstrico y otros frmacos que se ingieran. Mediante la difusin pasiva, el carbn activado tambin puede absorber el paracetamol del torrente sanguneo, lo cual puede favorecer el uso prolongado del carbn activado comparado con el lavado gstrico o ipecacuana (Rose 1991; Spiller 1994). Dos estudios no encontraron beneficios del agregado de lavado gstrico al carbn activado (Buckley 1999a; Christophersen 2002). Apenas se ha informado el riesgo de eventos adversos. Una complicacin conocida de las tres intervenciones es la neumona por aspiracin (Liisanantti 2003). Se identific un ensayo aleatorio (Cooper 2005), que no inform un aumento significativo de los eventos adversos en los pacientes que recibieron carbn activado para cualquier sobredosis
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medicamentosa. Las opiniones sobre las intoxicaciones farmacolgicas indican que los eventos adversos graves parecen ser menos con el carbn activado comparado con la ipecacuana y el lavado gstrico (Chyka 2005; Krenzelok 2004; Vale 2004). En consecuencia, las pruebas dbiles indican que el carbn activado es actualmente la mejor opcin para prevenir la absorcin de paracetamol. Hemoperfusin La hemoperfusin slo se ha estudiado superficialmente y no se encontraron pruebas que la apoyen o refuten para la insuficiencia heptica fulminante y la sobredosis de paracetamol. Dada la disponibilidad de alternativas de bajo costo y ms efectivas, es difcil que los posibles beneficios de la hemoperfusin se justifiquen desde el punto de vista econmico o en funcin de los riesgos/beneficios. Antdotos Cisteamina, metionina y dimercaprol Dos ensayos aleatorios encontraron un efecto hepatoprotector de la metionina y la cisteamina comparadas con ninguna intervencin (Douglas 1976; Hamlyn 1981). No se observaron diferencias significativas entre los dos antdotos, pero un tercer ensayo encontr que la cisteamina fue superior que el dimercaprol (Hughes 1977). Douglas et al (Douglas 1976) incluy un grupo control con una concentracin significativamente mayor de paracetamol antes de del tratamiento, lo cual puede limitar el valor de este grupo de comparacin. Adems, tambin debe sealarse que se usaron los datos de cuatro pacientes en dos ensayos (Douglas 1976; Hamlyn 1981). Un estudio observacional apoya los efectos beneficiosos de la metionina y la cisteamina sobre la hepatotoxicidad (Prescott 1976). El tratamiento general con cisteamina se asoci con una tasa alta de nuseas y vmitos. Se observaron pocos eventos adversos entre los pacientes que recibieron metionina y dimercaprol. En consecuencia, la metionina parece ser la mejor opcin entre estos tres antdotos. N-acetilcistena Un ensayo aleatorio encontr que la N-acetilcistena aumenta la supervivencia del paciente con insuficiencia heptica fulminante inducida por paracetamol (Keays 1991). Sin embargo, los ensayos aleatorios no han evaluado el efecto de la N-acetilcistena en el tratamiento agudo de la sobredosis de paracetamol. Un estudio observacional encontr que la N-acetilcistena comparada con al tratamiento de apoyo redujo el riesgo de hepatotoxicidad (Prescott 1979). Comparada con la cisteamina o la metionina, no se encontraron diferencias estadsticas, pero se consider que estos antdotos presentaban ms eventos adversos. El estudio fue pequeo (n = 200) y el antdoto de comparacin y los grupos de apoyo fueron grupos de control histricos tratados tres y diez aos antes, respectivamente. En consecuencia, el riesgo de resultados sesgados en este estudio es importante (Sacks 1982; Deeks 2003). Sin embargo, desde la publicacin del estudio, la N-acetilcistena se ha recomendado como el frmaco de eleccin. Los datos histricos muestran que la tasa de mortalidad
global ha disminuido del 3% (todas las intoxicaciones (Clark 1973)) o 5% (todas por encima de la lnea de riesgo probable [Prescott 1979]) al 0,7% (Tabla adicional 02) despus de la introduccin de N-acetilcistena. La combinacin (ver "Tabla adicional 01") de los pacientes de todos los estudios indica que la N-acetilcistena es preferible al tratamiento de apoyo y que el tratamiento temprano (de 0 a 10 horas) es preferible en comparacin con el tratamiento tardo (de 10 a 24 horas), sin tener en cuenta el tipo de antdoto. Sin embargo, la lnea de riesgo usada para tratar a los pacientes en todos los estudios no fue uniforme. Los ensayos aleatorios no han demostrado la manera ptima de administracin y la dosis ms beneficiosa de N-acetilcistena. La combinacin ("Tabla adicional 02" y "03") de los resultados de todos los estudios no indica una diferencia clara entre la administracin oral e intravenosa de N-acetilcistena o los diferentes protocolos intravenosos. Sin embargo, un ensayo aleatorio encontr que la infusin inicial lenta (60 minutos) del protocolo intravenoso de 300 mg/kg no caus una disminucin clnica importante en el nmero de eventos adversos. La N-acetilcistena nunca se compar con el tratamiento de apoyo en los ensayos aleatorios o en los estudios observacionales grandes. Por lo tanto, es difcil cuantificar el riesgo de eventos adversos. La N-acetilcistena intravenosa puede inducir las reacciones anafilactoides y las dosis administradas de N-acetilcistena con frecuencia varan con respecto a las proyectadas, lo que puede causar una sobredosis inadvertida y la muerte (Mant 1984; Appelboam 2002; Bailey 2004; Ferner 2004). Con frecuencia, la administracin de N-acetilcistena oral produce erupciones cutneas, nuseas, vmitos y dolor abdominal. En consecuencia, la N-acetilcistena intravenosa parece estar asociada con una menor cantidad de eventos adversos ms graves comparada con la N-acetilcistena oral, que frecuentemente se asocia con eventos adversos menos graves. En general, se recomienda medir la concentracin plasmtica de paracetamol. Si el paracetamol plasmtico est por encima de una lnea de riesgo elegida, se recomienda la utilizacin de N-acetilcistena. En caso de no poder obtener una concentracin plasmtica de paracetamol, se recomienda administrar el tratamiento con N-acetilcistena si se ha ingerido una dosis posiblemente txica (150 mg/kg). Otras recomendaciones incluyen iniciar el tratamiento de acuerdo con la dosis informada y no esperar las muestras de sangre. Sin embargo, las concentraciones de paracetamol tienen una leve relacin con las dosis de paracetamol informadas (Thomas 1997). Tanto la lnea de riesgo de 200 como la de 150 se usan como recomendacin de la intervencin continua de N-acetilcistena. Muchos factores como el alcoholismo, los trastornos alimentarios o el uso de agentes inductores de enzimas aumentan el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol y estos grupos de pacientes pueden necesitar un umbral ms bajo para el tratamiento. Despus del tratamiento, se debe controlar la
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bioqumica heptica (Vale 1995). Si estas variables son normales y el paciente no presenta sntomas, podr ser dado de alta. Si el paciente present o est en riesgo de presentar insuficiencia heptica fulminante, se deber continuar el tratamiento con N-acetilcistena hasta la recuperacin. Debe observarse que la N-acetilcistena y la sobredosis de paracetamol sin pruebas de una lesin heptica pueden aumentar la razn internacional normalizada (RIN) y las decisiones de tratamiento deben basarse en la bioqumica heptica completa (Whyte 2000; Schmidt 2002). Trasplante de hgado La combinacin de los resultados de diez estudios observacionales con 247 pacientes, en los cuales se usaron los criterios del King's College Hospital para el trasplante heptico indica que el trasplante mejora la supervivencia ("Tabla adicional 05"). En total, un 28% (19/67) de los pacientes con trasplante y un 67% (121/180) de los pacientes sin trasplante murieron, pero no se evaluaron los resultados a largo plazo. Adems, a pesar de cumplir con los criterios del King's Hospital, se identificaron diferencias importantes en las tasas de mortalidad de los pacientes sin trasplantes. Esta diferencia puede deberse a que algunos estudios informaron el resultado de los pacientes que cumplieron con los criterios del King's Hospital al ingreso, mientras que otros informaron el resultado de los pacientes que cumplieron con estos criterios durante la estancia hospitalaria. La administracin de N-acetilcistena aumenta significativamente la supervivencia en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante, pero los estudios no han demostrado cundo es conveniente pasar de la administracin tarda de N-acetilcistena al trasplante heptico. Por lo tanto, es difcil elegir entre el tratamiento con N-acetilcistena y el riesgo de retrasar el trasplante, que aumenta el riesgo del paciente de presentar insuficiencia orgnica mltiple. Adems, la decisin de proceder al trasplante debe ser tomada en el contexto de una contraindicacin como el alcoholismo, el abuso de sustancias, otras enfermedades, la edad, la disponibilidad de injerto, otros receptores y el cumplimiento del paciente/familiar. Los criterios del King's Hospital se usan ampliamente para realizar la lista de pacientes que esperan un trasplante heptico. Estos criterios tienen algunas limitaciones, por ejemplo, en algunos estudios, un 50% de los pacientes que cumplan con los criterios sobrevivieron sin trasplante. Las investigaciones futuras deben identificar los criterios de mayor sensibilidad y especificidad (p.ej., APACHE II) al predecir los riesgos de mortalidad de los pacientes y la necesidad de un trasplante (Mitchell 1988; Larson 2005). Incluso en los pacientes con trasplante heptico, se encontr que un 28% present mortalidad a corto plazo. En consecuencia, parece ser necesario realizar ensayos aleatorios en grupos de pacientes seleccionados. Nios Los nios que ingieren una sobredosis de paracetamol de manera no intencionada representan un grupo complicado de pacientes. Pocas veces pueden decir qu cantidad y cundo ingirieron el
frmaco. Adems, nunca se ha probado en los nios pequeos la aplicabilidad de la lnea de tratamiento recomendada debido a la escasez de datos. (Vale 1995). Por consiguiente, el tratamiento en nios debe realizarse con extremo cuidado y se necesitan ms investigaciones. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Las pruebas sobre cmo tratar a los pacientes con sobredosis de paracetamol son dbiles y las siguientes recomendaciones parecen ser razonables: Las intervenciones con carbn activado, lavado gstrico e ipecacuana parecen poder reducir la absorcin de paracetamol si los pacientes reciben tratamiento dentro de las primeras dos horas posteriores a la ingesta. No est claro si esto se traduce en beneficios clnicos. Si el paciente cumple, el carbn activado parece la mejor opcin. Se debe administrar N-acetilcistena rpidamente a los pacientes con sobredosis de paracetamol, pero los criterios de seleccin no estn claros. Una dosis posiblemente txica podra basarse en la dosis ingerida (150 mg/kg o ms) o la concentracin plasmtica de paracetamol por encima de una lnea de riesgo elegida. Adems, se debe administrar N-acetilcistena a todos los pacientes con bioqumica heptica anormal o insuficiencia heptica fulminante despus de la sobredosis de paracetamol. No existe un rgimen de tratamiento con N-acetilcistena (1330 mg/kg por va oral [72 horas], 980 mg/kg por va intravenosa, [48 horas] o 300 mg/kg por va intravenosa [24 horas]) que haya demostrado ser ms efectivo que otro. El trasplante heptico reduce la mortalidad a corto plazo en los pacientes seleccionados segn los criterios del Kings Hospital. Sin embargo, la mortalidad a corto plazo entre los pacientes trasplantados todava se aproxima al 28% y no se conoce la supervivencia a largo plazo. Adems, una proporcin importante de los pacientes en lista de espera de un trasplante sobrevive con el tratamiento conservador. Adems, la decisin de proceder al trasplante en el caso de pacientes que han intentado suicidarse es una tarea difcil que puede limitar esta opcin teraputica. Implicaciones para la investigacin Los pacientes con sobredosis de paracetamol deben ser estudiados en ensayos aleatorios multicntricos de metodologa adecuada y con medidas de resultado clnicas pertinentes. La disminucin apreciable en la tasa de mortalidad de la sobredosis de paracetamol desde la introduccin de la N-acetilcistena significa que no es probable que se considere tico asignar al azar a los pacientes a N-acetilcistena versus ninguna intervencin. Esta revisin ha demostrado una serie de temas que requieren evaluacin mediante ensayos aleatorios, p.ej., N-acetilcistena intravenosa versus oral.; N-acetilcistena en una dosis versus otras dosis; carbn activado versus ninguna descontaminacin u otros mtodos para reducir la absorcin de
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paracetamol; resultado a largo plazo de la N-acetilcistena versus N-acetilcistena ms trasplante heptico en pacientes con insuficiencia heptica fulminante. Adems, los eventos adversos relacionados con las distintas intervenciones deben ser informados de manera sistemtica. Los nuevos ensayos deben registrarse (http://www.icmje.org/clin_trialup.htm) e informarse de acuerdo con las guas C O N S O RT (www.consort-statement.org). AGRADECIMIENTOS Se agradece a Dimitrinka Nikolova y a Sarah Frederiksen por su valiosa ayuda. Tambin se agradece al editor de contacto y a los revisores, as como a Ronald L Koretz por sus valiosas observaciones. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido NOTAS Desde la publicacin del protocolo para esta revisin sistemtica, se han realizado los siguientes cambios en la seccin del protocolo de la revisin: La seccin "Objetivo" se resumi y las preguntas ms especficas se trasladaron a "Tipo de intervenciones".
Las pruebas de los estudios cuasialeatorios, los estudios no aleatorios y los ensayos aleatorios con voluntarios humanos se ubicaron bajo el ttulo "Anlisis exploratorio" al final de la seccin "Resultado". Se advierte a los lectores que estas pruebas deben interpretarse con cautela, debido al riesgo de errores sistemticos en los estudios no aleatorios y los peligros de trasladar a la prctica clnica los resultados de los estudios en voluntarios humanos. En lo que respecta a los "Mtodos utilizados para sintetizar los datos" Se decidi analizar los datos segn el modelo de efectos fijos y segn el modelo de efectos aleatorios. Esto no se incluy en el protocolo original. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos The 1991 Pharmacy Foundation DENMARK Copenhagen Hospital Corporation's Medical Research Council's Grant on Getting Research into Practice (GRIP) DENMARK Danish Medical Research Council's Grant on Getting Research into Practice (GRIP) DENMARK Copenhagen Hospital Corporation's Medical Research Council DENMARK Recursos internos Copenhagen Trial Unit DENMARK
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants D Bernal 1998 A retrospective observational study. 124 patients eligible for liver transplantation due to paracetamol overdose. Transplant criteria were serum creatinine > 300 mol/L, prothrombin time of > 100 seconds, and grade 3 or 4 encephalopathy in patients with normal pH, or the single finding of pH < 7.3. Intervention group: received liver transplantation. Control group: received only supportive treatment. Mortality. D Ayonrinde 2005 A retrospective observational study. 99 patients from medical records of 188 patients with a paracetamol overdose who had plasma levels above the 200-line and received N-acetylcysteine.. N-acetylcysteine. Aspartate aminotransferase. D Anand 1997 A retrospective observational study. 31 patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure and pH < 7.30. Supportive care. Mortality Amitai 1987 A retrospective observational study. 50 children less than five years of age with paracetamol overdose; 27 were boys and 23 were girls. Group 1: received ipecac syrup at home. Group 2: received ipecac syrup at the hospital. Plasma paracetamol and area under the concentration-time curve (AUC).
Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions D Buckley 1999a A prospective observational study. 981 patients with a potential paracetamol poisoning. The same patients were included in Buckley 1999b. Group 1: patients treated with activated charcoal (1 to 2 g/kg) plus gastric lavage. Group 2: patients treated with activated charcoal (1 to 2 g/kg). Control group: no intervention to prevent the absorption of paracetamol. Mortality, plasma paracetamol concentration (ie, above the 150 and 200 risk-line). D Brandsaeter 2002 A retrospective observational study. 32 patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure listed for liver transplantation and fulfilling the Kings College criteria. Supportive treatment. Mortality Bond 1993 A retrospective observational study. 644 pediatric patients (one to six years old) who ingested paracetamol and had high paracetamol concentration at four to 4.5 hours. Patients received ipecac syrup. Plasma paracetamol and time to emesis.
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants
D Buckley 1999b A prospective observational study. 981 patients with a potential paracetamol poisoning; 86 patients had a paracetamol concentration above the probable risk line. The same patients were included in Buckley 1999a.
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group: patients received activated charcoal (1 to 2 g/kg) if they arrived within four hours of ingestion. Patients were given N-acetylcysteine. intravenously (300 mg/kg over 20 hours) if paracetamol concentration was above the probable risk-line in the nomogram or if they had taken > 125 mg/kg and if the serum concentration was not available within eight hours. Patients having a plasma concentration above the possible risk-line in the nomogram were given NAC if the calculated half-life was > 4 hours. Control group: historical patients treated at other units given other doses of NAC. Mortality, acetaminophen plasma concentration (ie, above the 150 and 200 risk-line).
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
D Burkhart 1995 A quasi-randomised study. Used odd/even months at hospitalization to allocate patients to different interventions. 107 patients with paracetamol overdose according to the 150 risk line. Group 1: received intravenous N-acetylcysteine, a loading dose of 140 mg/kg followed by 12 intravenous or 17 oral maintenance doses of 70 mg/kg. Group 2: received cimetidine given intravenously at a dose of 300 mg every six hours in addition to NAC as above. Mortality, aspartate aminotransferase, and alanine aminotransferase. Patients were having a plasma paracetamol above the 150 risk-line (possible risk). Therefore, this study was not included in the meta-analysis. D Chen 1985 A randomised cross-over trial including human volunteers. Four healthy male volunteer aged 22 years and weighing between 62 and 70 kg. All participants received 750 mg of paracetamol Control group: No intervention Intervention group: 200 g of cimetidine. Paracetamol half-life, paracetamol clearance, and area under the plasma paracetamol concentration-time curve (AUC).
D Christophersen 2002 A randomised cross-over trial including human volunteers. Twelve healthy volunteers. Seven women. Mean age 29 years (range 22-39). Mean weight 72 kg (range 55 to 104)
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Characteristics of included studies Interventions All participants ingested 50 mg/kg (average of 3.6 g) of paracetamol. Intervention group 1: one hour later the participants ingested activated charcoal Intervention group 2: one hour later the participants underwent gastric lavage plus ingested activated charcoal. Intervention group 3: two hours later the participants ingested activated charcoal. Control group: no intervention Plasma paracetamol and area under the concentrationtime curve (AUC) in the blood.
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
D Chung 2003 A retrospective observational study. Six patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure and fulfilling the Kings College criteria. Supportive treatment. Mortality.
D Crome 1976 A retrospective observational study. 30 patients at risk of hepatic damage from paracetamol ingestion according to patient history. Intervention group: all patients received methionine (2.5 g orally every four hours up to a total dose of ten g). Control group: patients given supportive treatment at other units. Aspartate aminotransferase and bilirubin.
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods
D Douglas 1976 A randomised clinical trial. Control of bias: - Allocation sequence generated by table of random numbers - Allocation concealed not described - No double blinding 38 patients who were admitted to the hospital within 17 hours of paracetamol ingestion, and those plasma-paracetamol was above the 200-line (probable risk-line).
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Cysteamine group: cysteamine was given as described by Prescott et al. (1973) except that it was dissolved in 5% dextrose and injected, or added to 5% dextrose infusion, using a Millipore filter attached to a syringe. Control group: recieved supportive treatment: 5% dextrose, 2-3 litres daily, with added vitamins and potassium if necessary. Mortality, maximum aspartate aminotransferase, maximum serum bilirubin, maximum prothrombin time, liver biopsy findings, maximum serum-ferritin, maximum serum bile, and adverse events. Douglas et al did not provide the time interval between ingestion of paracetamol and treatment in either groups. Four of the patients were also included in Hamlyn 1981 study. B Galinsky 1984 A randomised cross-over study including human volunteers. Eight healthy volunteers between 23 and 36 years weighing between 70 and 100 kg. All participants ingested one gram of paracetamol Intervention group: ten grams of activated charcoal were consumed at the same time. Control group: no intervention Plasma paracetamol and the area under the concentrationtime curve (AUC).
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
D Gazzard 1974 A randomised clinical trial. Control of bias: - Generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: not described - Blinding: no 22 patients with a prothrombin time ratio of more than 2.2 after a paracetamol overdose. Intervention group: All patients received 300 ml of fresh frozen plasma every six hour until the prothrombin time had returned to 1.25 or less. They also received heparin, given intravenously by pump infusion, to maintain a blood heparin equivalent of 0.5/100 ml/mg. Control group: They received the same as the first group but without the heparin. Mortality, aspartate aminotransferase, prothrombin time ratio, bilirubin, clotting factors and encephalopathy grade.
Participants Interventions
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Characteristics of included studies Study Methods Gazzard 1974a A randomised clinical trial. Control of bias: - Generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by sealed envelopes - Blinding: no 16 patients with a plasma paracetamol level of greater than 200 g/l at any time in the first 12 hours after overdosage. All patients were treated by gastric lavage when first seen and fresh frozen plasma and fluid were administrated as clinically indicated. Haemoperfusion group: two catheters (14 French gauge 50 cm length) were positioned in the saphenous vein and attached to a perfusion column. Charcoal used was covered with a thin coating of poly hydroxyethylmethacrylate. This was done under X-ray control and in local anaesthesia. Patients were heparinized before with an iv loading dose of 2000 units 10 min. before the procedure, and thereafter a constant infusion pump delivered 1500-2000 heparin units/hour. Haemoperfusion was continued until the patients paracetamol level was less than 30 g/ml. Mortality, fall in paracetamol level versus time after ingestion, and number of patients experiencing any adverse events.
A Gazzard 1975 A randomised clinical trial. Control of bias: - Generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by sealed envelopes - Blinding: no 20 patients who developed a severe coagulation defect, defined as prothrombin time ratio of more than 2.2 after a paracetamol overdose. Intervention group: all patients received fresh frozen plasma (300 ml every six hour) until the prothrombin time ratio had fallen to less than 1.4. If the prothrombin time ratio rose to 7.0 or more the dose of fresh frozen plasma was increased to 600 ml. Control group: all patients received supportive treatment, but if prothrombin time ratio rose to more than 7.0 they received 600 ml fresh frozen plasma every six hour. Mortality, aspartate aminotransferase, bilirubin, prothrombin time ratio, and levels of clotting factors.
A Gow 2003 A retrospective observational study.
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Characteristics of included studies Participants 21 patients eligible for liver transplantation due to paracetamol overdose. Transplant criteria were finding of serum creatinine > 300 mol/L, prothrombin time of > 100 s, and grade 3 or 4 encephalopathy in patients with normal pH, or the single finding of pH < 7.3. Eight patients fulfilled these criteria. Thirteen patients met the criteria of fulminant hepatic failure (ie, acute hepatic failure and complicated by encephalopathy). Intervention group: received liver transplantation. Control group: received only supportive treatment. Mortality.
Interventions
D Green 2001 A randomised cross-over trial including human volunteers. 7 males and 3 females from 22 to 31 years old. Weight 77.4 14.1 (mean SE). All participants ingested four grams of acetaminophen with 250 ml water. Intervention groups: One, two, or three hours later the participant ingested 50 g of activated charcoal. Control group: no intervention. Plasma paracetamol and area under the concentrationtime curve (AUC) and maximum level of paracetamol in the blood.
D Green 2004 A randomised cross-over trial including human volunteers. 6 males and 4 females from 23 to 37 years old. All participants ingested four grams of paracetamol with 250 ml water. Intervention group 1: one hour later the participant ingested 50 g of activated charcoal and atropine sulfate i.m. 0.01 mg/kg prior to paracetamol. Intervention group 2: one hour later the participant ingested 50 g of activated charcoal. Control group: no intervention. Plasma paracetamol and area under the concentrationtime curve (AUC) and maximum level of paracetamol in the blood.
D Grierson 2000 A randomised cross-over trial including human volunteers. Eight healthy males and two females from 22 to 31 years old.
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Characteristics of included studies Interventions All participants ingested four grams of acetaminophen in a solution of 60 ml of water. Intervention group: one hour later the participant underwent gastric lavage. Control group: no intervention. Plasma paracetamol and area under the concentrationtime curve (AUC).
D Hamlyn 1981 A randomised clinical trial. Control of bias: - generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by sealed envelopes - Blinding: no Used balanced block randomisation stratifying for age. 40 patients who had a plasma paracetamol level above the 200-line (probable risk line). Exclusion criteria: Minors, alcoholics, patients with other liver diseases, or pregnancy. Group 1 (N): Supportive therapy only in Newcastle. Group 2 (N): Supportive therapy and cysteamine in Newcastle. Group 2 (L): Supportive therapy and cysteamine in London. Group 3 (N): Supportive therapy and methionine in Newcastle. Group 3 (L): Supportive therapy and methionine in London. They did not treat any patient with only supportive care in London. All patients received gastric lavage. Cysteamine was given intravenously as an immediate loading dose through a Millipore filter, followed by slow intravenous infusion for 20 h up to a total base-equivalent dose of 3.6 grams. Methionine was given orally, 2.5 g 4-hourly to a total dose of 10 grams. Metoclopramide 10 mg. i.m. was administrated for severe or persistent vomiting. Aspartate aminotransferase, maximum serum bilirubin, maximum prothrombin time, liver biopsy findings, number of patients experienced any adverse events, renal function, serum amylase, and myocardial changes. Hamlyn et al. did not provide the SD of the mean in any of their results. Four of the patients were also included in Douglas 1976. D Harrison 1990 A retrospective observational study. 98 patients who developed paracetamol-induced fulminant hepatic failure.
Participants
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group: received intravenous N-acetylcysteine between 10 to 36 hours after ingestion. Control group: received no antidote - only supportive treatment. Mortality, grade 3/4 coma, and prothrombin time.
D Hassig 1993 A trial including human volunteers. 19 healthy males more than 18 years old. Seven and 12 participants, respectively, ingested 2 and 4 g of paracetamol. Intervention group: gut lavage with polyethylene glycol electrolyte sodium. Control group. no intervention. Plasma paracetamol
D Higgens 1996 A retrospective observational study. 73 patients with a severe paracetamol overdose. The inclusion criteria were: 1: NAC had not been administrated within 15 hours of the overdose. 2: a paracetamol level above the probable risk line. 3: peak AST/ALT above 5000 U/L. Group 1: received charcoal haemoperfusion and high-flux dialysis within 42 hours. Group 2: received charcoal haemoperfusion and high flux dialysis after 42 hours. Mortality.
Interventions
D Hughes 1977 A randomised clinical trial. Control of bias: - generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by sealed envelopes - Blinding: no 52 patients with a plasma paracetamol level that fell above a line on a semilog. graph joining values of 1.3 mmol/l (200 mg/ml) two hours after ingestion and 0.5 mol/l (80 mg/ml) 12 hours after ingestion.
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Cysteamine group: cysteamine were administered intravenously through a Millipore filter 0.22 mm in a dose of 2 grams in 20 ml water. A further 1.2 grams dissolved in 1500 ml 5% dextrose was given over the next 20 hours. Dimercaprol group: administered by intramuscular injection in a dose of 4 mg/kg body weight four-hourly for 24 hours, then 3 mg/kg four-hourly for 24 hours. Mortality, clinical symptoms, i. e., hepatic encephalopathy, fulminant hepatic failure, maximum AST, maximum serum bilirubin (mmol/L), maximum prothrombin time, and liver biopsy finding.
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods B Keays 1991 A randomised clinical trial. Control of bias: - Generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by sealed envelopes - Blinding: The trial described the use of placebo, but treatment with acetylcysteine could not be given blind because the solution has an easily identified pungent aroma. 50 patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure. Exclusion criteria: patients who had not already received N-acetylcysteine. N-acetylcysteine group: N-acetylcysteine was given by intravenous infusion 150 mg/kg in 200 ml 5% dextrose over 15 minutes, followed by 50 mg/kg in 500 ml 5% dextrose over four hours, then 100 mg/L over 16 hours. The final infusion rate was continued until recovery from encephalopathy or death. 'Placebo' group: they received an equivalent amount of 5% dextrose without acetylcysteine. If needed all patients received additional intensive liver care: maintenance of intravascular pressures, renal support (haemodialysis), treatment (manitol, hyperventilation and thiopentone) for raised intracranial pressure, elective ventilation, and muscle relaxant for grade four encephalopathy. Mortality, cerebral oedema, hypotension, and no. of patients needing renal support.
Participants
Interventions
A Kerr 2005 A randomised clinical trial. Control of bias: - generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: by closed box - Blinding: no
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Characteristics of included studies Participants Patients that needed N-acetylcysteine after paracetamol overdose N-acetylcysteine/15 min group: No. of patients randomised: 109 Age in years (mean): 31 Males: 22. Females: 87 mean weight: 70 kg N-acetylcysteine /60 min group: No. of patients randomised: 71 Age in years (mean): 28 Males: 26. Females: 45 mean weight: 70 kg N-acetylcysteine /15 min group: 150 mg/kg IV N-acetylcysteine in 200 mL of 5% glucose over 15 min N-acetylcysteine /60 min group: 150 mg/kg IV N-acetylcysteine in 200 mL of 5% glucose over 60 min. Both groups subsequently received 50 mg/kg IV N-acetylcysteine in 500 mL of 5% glucose over 4 hours and 100 mg/kg IV N-acetylcysteine in 100 mL of 5% glucose over 16 hours. Adverse events and alanine aminotransferase. 43 out of 223 patients were excluded from the analyses, after randomisation, due to incomplete study data A Kirk 1991 A retrospective observational study. 123 children younger than six years old that ingested more than 150 mg/kg of paracetamol. Group 1: ipecac at home within one hour. Group 2: Activated charcoal within two hours at emergency department. Group 3: No intervention. Plasma paracetamol.
Interventions
D Larson 2005 A retrospective observational study. 40 patients with fulminant hepatic failure and listed for transplantation according to Kings College Criteria.
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Characteristics of included studies Interventions group 1: Liver transplantation group 2 No intervention Mortality.
D Levy 1976 A randomised cross-over trial including human volunteers. Five healthy male volunteers between 27 and 40 years old. All participants ingested one gram of paracetamol. Control group: no intervention. Intervention group 1: additional activated charcoal (five grams). Intervention group 2: Additional activated charcoal (ten grams). Intervention group 3: Additional activated charcoal (five grams) 30 min. after paracetamol ingestion. Bioavailability of paracetamol and its metabolites measured as area under the curve (AUC).
D Ly 2004 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy volunteers between 21 and 45 years old. Six men and four Women All participants received 75 mg/kg of paracetamol. Intervention group 1: had whole bowel irrigation 30 min after ingestion. Control group: received no intervention. Plasma paracetamol and the area under the concentration-time curve (AUC).
D McNamara 1988 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy male volunteers 18 to 35 years old.
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Characteristics of included studies Interventions All participants received three grams of paracetamol. Intervention group 1: received 50 g of activated charcoal per 70% sorbitol solution (30 g activated charcoal/110 g sorbitol) one hour after ingestion. Intervention group 2: received 50 grams of activated charcoal one hour after ingestion. Control group 3: received no intervention. Plasma paracetamol and the area under the concentration-time curve (AUC).
D McNamara 1989 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy male volunteers 18 to 35 years old. All received three grams of paracetamol. Intervention group 1: received 30 ml syrup of ipecac one hour after ingestion. Intervention group 2: received 50 grams of activated charcoal one hour after ingestion. Control group: received no intervention. Plasma paracetamol and the area under the concentration-time curve (AUC).
D Montoya-Cabrera 1999 A prospective observational study. 14 pediatric patients with a paracetamol overdose. Control group: received N-acetylcysteine. Intervention group: received N-acetylcysteine and activated charcoal. ACT-disappearance, half-life elimination of paracetamol, and exogenous body clearance of paracetamol.
D Mutimer 1994 A retrospective observational study. 17 patients eligible for liver transplantation due to paracetamol overdose. Transplant criteria were serum creatinine > 300 mol/L, prothrombin time of > 100 s, and grade 3 or 4 encephalopathy in patients with normal pH, or the single finding of pH < 7.3.
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group: received liver transplantation. Control group: received only supportive treatment. Mortality.
D Neuvonen 1983 A randomised cross-over trial including human volunteers. Six healthy volunteers aged 27 to 40 years old. All participants ingested one gram of paracetamol. Intervention groups 1: all received activated charcoal (50 grams in suspension) given either five min. or 30 min. after ingestion of paracetamol. Intervention groups 2: all received ipecacuanha given either five min. or 30 min. after ingestion of paracetamol. Control group: all received water (300 ml) five min. after ingestion of paracetamol. Area under the plasma paracetamol concentration-time curve (AUC).
D O'Grady 1988 A randomised clinical trial. Control of bias: - Allocation sequence generation: by random numbers - Allocation concealment: not described - Blinding: no Trial A: 53 patients with grade three encephalopathy or patients who developed grade tree encephalopathy within four days after admission. Trial B: 32 patients with established grade four encephalopathy. All patients had paracetamol induced fulminant hepatic failure and encephalopathy had developed within eight weeks of the onset of symptoms.
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Charcoal haemoperfusion: The Smith and Nephew and the Gambro charcoal column was used. Blood flow was maintained at 150-200 ml/min. Initial bolus of 5000 U of heparin was given and a continuos infusion to maintain the clotting times (hemochron) between 250 and 300 seconds. Trial A: patients were randomised to five hours or ten hours of daily haemoperfusion. Trial B: patients were randomised to 10 hours of daily haemoperfusion or only supportive treatment. Charcoal haemoperfusion intervention was continued until the patients regained consciousness or until the onset of irreversible brainstem damage or preterminal refractory hypotension. Cerebral edema was treated with manitol. Haemodialysis was performed if s-creatinine > 400 mol/l, arterial pH < 7.20, or fluid overload. Hypovolemia, haemorrhage, respiratory dysfunction, and blood glucose level were all treated. All patients received cimetidine and lactulose was. Mortality.
C O'Grady 1991 A prospective observational study. 14 patients eligible for liver transplantation due to paracetamol overdose. Transplant criteria were serum creatinine > 300 mol/L, prothrombin time of > 100 s, and grade 3 or 4 encephalopathy in patients with normal pH, or the single finding of pH < 7.3. 14 were registered for liver transplantation and six of these patients underwent transplantation. Intervention group: received liver transplantation. Control group: received only supportive treatment. Mortality.
Interventions
D Parker 1990 A prospective observational study. 20 patients presenting between 12 and 24 hours after an overdose of paracetamol. All had a plasma paracetamol concentration above the 200 risk line. All patients received N-acetylcysteine (300 mg/kg in 20 hours). Gastric lavage was performed in five patients. Control group: none. Mortality, aspartate aminotransferase, bilirubin, and prothrombin time.
D
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Prescott 1976 A retrospective observational study. 121 patients with paracetamol overdose. all patients receiving antidotes had plasma paracetamol level above the 150 risk-line. Intervention group 1: received cysteamine given intravenously as an initial loading dose (2.0 g) followed by an infusion of 1.6 g for 20 hours. Intervention group 2: received methionine given intravenously as an loading dose (2.0 g) followed by 15.0 g infused over 20 hours. Control group: received only supportive treatment. Aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, bilirubin, and prothrombin time ratio. Many of the patients also figure in Prescott 1979. However, in Prescott 1979 they do not compare intervention between methionine and cysteamine. Three patients treated with cysteamine and five patients treated with methionine had a four hour plasma paracetamol between 150 and 250 mg/L. They were all included in the meta-analyses as having a four hour plasma paracetamol above 200 mg/L. D Prescott 1979 A retrospective observational study. 217 patients having a plasma paracetamol concentration above 200 risk-line. Intervention group 1: received intravenous N-acetylcysteine (300 mg/kg for 20 hours). Intervention group 2: received either intravenous methionine (total dose: 20 g) or cysteamine (total dose: 3.6 g). Control group: received only supportive treatment. Mortality, alanine aminotransferase, bilirubin, and prothrombin-time ratio.
Outcomes Notes
D Rangan 2001 A randomised cross-over trial including human volunteers. Eight healthy adults volunteers from 18 to 44 years old. Seven men and one woman. All participants ingested 80 mg/kg of paracetamol. Intervention group 1: had superactivated charcoal 15 min after ingestion. Intervention group 2: had superactivated charcoal and cola 15 min after ingestion. Control group: received no intervention. Plasma paracetamol and the area under the concentration-time curve (AUC).
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Outcomes
Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions D Remmert 1990 A cross-over trial including human volunteers. Eight healthy male volunteers from 20 to 25 years old. All participants ingested 1 gram of paracetamol. Intervention groups: additional 5 grams of activated charcoal suspension 2 min. after ingestion of paracetamol. Control group: no intervention Plasma paracetamol and the area under the concentration-time curve (AUC).
D Rose 1991 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy, adult male volunteers from 21 to 39 years old. All participants ingested five grams of paracetamol Intervention groups: additional 30 grams of activated charcoal either 15, 30, or 120 min. after ingestion of paracetamol. Control group: no intervention Bioavailability of paracetamol and its metabolites measured as area under the curve (AUC). We only included the trial with the maximal time between paracetamol ingestion and activated charcoal in the meta-analysis because this is most relevant for the clinical situation. D Saincher 1997 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy adult volunteers. All participants ingested 3.9 g of paracetamol. Intervention groups: had ipecac 5, 30, or 60 min after ingestion. Control group: received no intervention. Plasma paracetamol and area under the concentrationtime curve (AUC)
Outcomes Notes
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Sato 2003 A randomised cross-over trial including human volunteers. 48 healthy volunteers. All participants ingested 2 or 3 g of paracetamol. Intervention group: three hours later the participant ingested 50 g of superactivated charcoal Control group: No intervention Levels of paracetamol at four and seven hours. Two participants were unable to complete charcoal digestion and were excluded from the analyses D Schiodt 1996 A retrospective observational study. Ten patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure and fulfilling the Kings College criteria. Supportive treatment. Mortality.
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
D Shakil 2000 A retrospective observational study. 14 patients with paracetamol induced fulminant hepatic failure and fulfilling the Kings College criteria. Supportive treatment. Mortality.
D Silk 1978 A retrospective observational study. Patients with fulminant hepatic failure and grade 4 coma. All patients received glucose, lactulose, neomycin, magnesium, and vitamins. Hypotension was treated with fresh frozen plasma. Haemoperfusion: the chromatography columns were filled with 220 - 300 grams of charcoal, produced by Smith and Nephew Research Ltd. Blood from an arterio-venous shunt was pumped through the column at a rate of between 100 and 300 ml/min, and the patients were heparinised so as to maintain the Lee-White clotting time at between 10 and 20 min. Mortality.
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions D Smilkstein 1988 A prospective observational study. 2540 patients with paracetamol overdose. 2023 patients had a plasma paracetamol concentration above 200 risk-line. Intervention: patients received a loading dose of 140 mg/kg oral N-acetylcysteine followed by 17 doses of 70 mg/kg. Mortality and aspartate aminotransferase.
D Smilkstein 1991 A prospective observational study. 179 patients with a plasma paracetamol concentration above the 150 risk-line. Intervention group: patients received 48 hours of intravenous N-acetylcysteine (loading dose of 140 mg/kg followed by 12 doses of 70 mg/kg). Control group: historical patients treated at other units given other doses of NAC. Mortality, alanine aminotransferase, and aspartate aminotransferase.
D Smith 1978 A prospective observational study. 40 patients with a plasma paracetamol concentration above the 200 risk-line Intervention group: patients received 3.2 g of cysteamine (mercaptamine) over 20 hours. Control group: received supportive care. Mortality, aspartate aminotransferase,bilirubin, and prothrombin.
D Spiller 1994 A prospective observational study. 186 patients with a plasma paracetamol concentration above the 200 risk-line.
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group 1: received standard oral N-acetylcysteine (1330 mg/kg over a 72 hours). Intervention group 2: received activated charcoal followed by standard oral N-acetylcysteine therapy . Intervention group 3: received activated charcoal followed by increased oral N-acetylcysteine (plus 40%). Paracetamol level and aspartate aminotransferase.
D Underhill 1990 A randomised clinical trial. Control of bias: - Generation of the allocation sequence: not described - Allocation concealment: not described - Blinding: no The 12 patients taking additional drugs were spread throughout the treatment groups and the statistical results were similar when these patients were excluded. 60 patients aged 16 and over who had ingested five or more grams of paracetamol within four hours of admission. Exclusion criteria: not reported Intervention group 1: gastric lavage was carried out with a 36 FG tube. Intervention group 2: administration of activated charcoal was carried out with Carbomix to drug ratio of 10:1. Intervention group 3: ipecacuanha syrup 30 ml. This was repeated after 30 min. if there was no response. Control group: no intervention to limit absorption. (This group was treated in a different hospital in Derby). Plasma paracetamol levels were measured on samples taken from an indwelling cannula prior to any treatment, and following treatment at 60, 90, 150 minutes after the first sample. Group 4 (no treatment) was stopped for ethical reasons after only five patients. Fall in plasma paracetamol concentration versus time. In the latter group, the plasma paracetamol concentration increased during treatment in 4/5 patients and lead to cessation of the supportive treatment group. B Vale 1981 A retrospective observational study. 132 patients with a plasma paracetamol concentration above a risk-line from 220 mg/L at four hours and 70 mg/L at 12 hours. Intervention: each patient received four doses of 2.5 gram of oral methionine over 12 hours. Mortality, hepatotoxicity and serum creatinine.
Participants
Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions D Woo 2000 A retrospective observational study. 75 patients with a plasma acetaminophen concentration above the a possible risk line from 140 mgL at 4 hours to 50 mg/l at 10 hours. Intervention: 140 mg/kg of oral N-acetylcysteine as a loading dose followed by 70 mg/kg every four hours until the serum paracetamol level was zero. Mortality, aspartate aminotransferase, and alanine aminotransferase.
D Yeates 2000 A randomised cross-over trial including human volunteers. Ten healthy volunteers between 20 to 41 years old. Six males and four females. All participants ingested three grams of paracetamol. Intervention group: Additional 50 grams of activated charcoal 120 or 240 min after ingestion. Control group: No intervention. Area under the plasma paracetamol concentration-time curve (AUC).
Notas: AUC: area under the plasma paracetamol concentration-time curveg: grammesh: hoursIU: international unitskg: kilogrammesL: litremg: milligrammesmin.: minutesml: millilitreSD: standard deviationSE: standard error: micro
Characteristics of excluded studies Study Alander 2000 Beckett 1989 Beckett 1990 Bond 1999 Bray 1991 Brotodihardjo 1992 Chamberlain 1993 Chan 1993 Reason for exclusion Did not report hepatotoxicity as ALT > 1000 IU/L as defined in out protocol. Instead reported hepatotoxicity as two times the normal upper limit. Case series involving less than 20 patients. Case series involving less than 20 patients. Included less than 20 patients ingesting single dose paracetamol. Not clearly consecutive, unreferred patients. Contained insufficient information on hepatotoxicity, ingestion-treatment interval, and plasma paracetamol concentration of each patient. Assessed activated charcoal in human volunteers ingesting 3 g of paracetamol. However, the two comparison groups ingested different doses on NAC. Case series involving less than 20 patients.
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Characteristics of excluded studies Chan 1994 Chan 1996 Dordoni 1973 Gee 1998 James 2002 Levy 1985 Makin 1995 Case series involving less than 20 patients. Case-control study. Not randomised. Study including human volunteers. No information on the time between ingestion and treatment with activated charcoal. A retrospective observational study. Contained insufficient information on hepatotoxicity, ingestion-treatment interval, and NAC treatment protocol. A retrospective observational study. Contained insufficient information on hepatotoxicity, ingestion-treatment interval, plasma paracetamol concentration, and NAC treatment protocol. Regarding N-acetylcysteine treatment: - Selected patients transferred from other hospitals in high risk of liver failure.. Regarding transplantation: - No clear data on mortality in patients listed for transplantation without a transplant. Included the same patients as Bernal 1998 and O'Grady 1991 which are included. Case series involving less than 20 patients. A retrospective observational study. Contained insufficient information on hepatotoxicity, ingestion-treatment interval, plasma paracetamol concentration, and N-acetylcysteine treatment protocol. Not clearly consecutive, unreferred patients. Case series involving less than 20 patients. Not clearly consecutive, unreferred patients. Less than 20 patients had paracetamol above the 200-line. Not clearly consecutive, unreferred patients. Did not clearly define transplantation criteria. A retrospective observational study. Contained insufficient information on hepatotoxicity and, ingestion-treatment interval. Not clearly consecutive, unreferred patients. Not clearly consecutive, unreferred patients.
Oh 1980 Oren 1992
Perry 1998 Prescott 1989 Read 1986 Riggs 1989 Rivera-Penera 1997 Schiodt 1997 Schmidt 2002a Singer 1995
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TAB LAS ADICIONALES Table 01 Search strategies Database CHBG Controlled Trials Register Search strategy (acetaminophen OR paracetamol) AND (overdos* OR poison*) AND (methionin* OR cystein* OR cysteamin* OR dimercaprol OR cimetidin* OR acetylcystein* OR NAC OR 'gastric lavage*' OR 'gastric decontamination*' OR charcoal OR ipecacuanha OR ipecac OR hemoperfusion* OR haemoperfusion*) (acetaminophen OR paracetamol) AND (overdos* OR poison*) AND (methionin* OR cystein* OR cysteamin* OR dimercaprol OR cimetidin* OR acetylcystein* OR NAC OR 'gastric lavage*' OR 'gastric decontamination*' OR charcoal OR ipecacuanha OR ipecac OR hemoperfusion* OR haemoperfusion*) #1 MeSH descriptor Acetaminophen explode all trees in MeSH products 1169 #2 acetaminophen* or paracetamol* in All Fields in all products 2566 #3 (#1 OR #2) 2566 #4 MeSH descriptor Overdose explode all trees in MeSH products 62 #5 overdos* or poison* in All Fields in all products 986 #6 (#4 OR #5) 986 #7 methionin* OR cystein* OR cysteamin* OR dimercaprol OR cimetidin* OR acetylcystein* OR NAC OR gastric lavage* OR gastric decontamination* OR charcoal OR ipecacuanha OR ipecac OR hemoperfusion* OR Time span Last search performed 1 December 2005. 11 references were identified.
CHBG Miscellaneous database
Last search performed 1 December 2005. 21 references were identified.
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library
Issue 4, 2005. 44 references were identified.
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Table 01 Search strategies haemoperfusion* in All Fields in all products 4154 #8 (#3 AND #6 AND #7) 46 MEDLINE #1 explode "Acetaminophen"/ all subheadings #2 (acetaminophen* or paracetamol*) in TI #3 (acetaminophen* or paracetamol*) in AB #4 #1 or #2 or #3 #5 explode "Overdose"/ all subheadings #6 (overdos* or poison*) in TI #7 (overdos* or poison*) in AB #8 #5 or #6 or #7 #9 (methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) in TI #10 (methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) in AB #11 #9 or #10 #12 #4 and #8 and #11 #13 ((random* or clinical or controlled or observational) near (trial* or stud*)) in TI #14 ((random* or clinical or controlled or observational) near (trial* or stud*)) in AB #15 #13 or #14 #16 (human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) in TI #17 (human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) in AB #18 #16 or #17 #19 #12 and (#15 or #18) #20 animal* in TG #21 #19 not #20 1950 to December 2005. 252 references were identified.
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Table 01 Search strategies EMBASE #1 explode "paracetamol"/ all subheadings #2 (acetaminophen* or paracetamol*) in TI #3 (acetaminophen* or paracetamol*) in AB #4 #1 or #2 or #3 #5 explode "drug-intoxication"/ all subheadings #6 explode "drug-overdose"/ all subheadings #7 (overdos* or poison*) in TI #8 (overdos* or poison*) in AB #9 #5 or #6 or #7 or #8 #10 (methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) in TI #11 (methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) in AB #12 #10 or #11 #13 #4 and #9 and #12 #14 ((random* or clinical or controlled or observational) near (trial* or stud*)) in TI #15 ((random* or clinical or controlled or observational) near (trial* or stud*)) in AB #16 #14 or #15 #17 (human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) in TI #18 (human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) in AB #19 #17 or #18 #20 #13 and (#16 or #19) #21 animal* in DER #22 #20 not #21 1980 to December 2005. 318 references were identified.
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Table 01 Search strategies Science Citation Index Expanded #19 #17 NOT #18 (http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi?DestApp=WOS&Func=Frame) #18 (TS=animal*) OR (TI=animal*) #17 #10 AND (#13 OR #16) #16 #15 OR #14 #15 TI=(human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) #14 TS=(human* or patient* or volunteer* or healthy subject*) #13 #12 OR #11 #12 TI=((random* or clinical or controlled OR observational) AND (trial* or stud*)) #11 TS=((random* or clinical or controlled OR observational) AND (trial* or stud*)) #10 #9 AND #6 AND #3 #9 #8 OR #7 #8 TI=(methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) #7 TS=(methionin* or cystein* or cysteamin* or dimercaprol or cimetidin* or acetylcystein* or NAC or gastric lavage* or gastric decontamination* or charcoal or ipecacuanha or ipecac or hemoperfusion* or haemoperfusion*) #6 #5 OR #4 #5 TI=(overdos* or poison*) #4 TS=(overdos* or poison*) #3 #2 OR #1 #2 TI=(acetaminophen* or paracetamol*) #1 TS=(acetaminophen* or paracetamol*) 1945 to December 2005. 215 references were identified.
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Table 02 Antidotes for paracetamol overdose Cysteamine Treatment delay: 0 h to 10 h Mortality Hepatotoxicity Treatment delay: 10 h to 24 h Mortality Hepatotoxicity All (0 h to 24 h): Mortality Hepatotoxicity Patients included from: 3/133 (2%) 21/107 (20%) Douglas 1976; Smith 1978; Hamlyn 1981; Hughes 1977; Prescott 1976 2/197 (1%) 31/197 (16%) Crome 1976; Hamlyn 1981; Prescott 1976; Vale 1981 1/26 (4%) No data 16/2315 (0.7%) 418/2315 (18%) 5/90 (6%) 52/90 (58%) 2/24 (8%) 16/28 (57%) 2/41 (5%) 17/41 (38%) No data No data 16/1366 (1%) 359/1366 (25%) No data No data 0/97 (0%) 4/61 (7%) 0/143 (0%) 13/143 (9%) 1/26 (4%) No data 0/949 (0%) 58/949 (6%) No data No data Methionine Dimercaprol N-acetylscysteine Supportive treatment
Hughes 1977 Burkhar1 1990; Buckley Douglas 1976; 1999b; Parker 1990; Hamlyn 1981; Prescott 1979; Smilkstein Prescott 1979 1989; Smilkstein 1991; Woo 2000; Ayonrinde 2005 (0-12 h and 12-24 h): Kerr 2005 (0-8 h and 8-24+ h)
Table 03 Oral versus intravenous N-acetylcysteine (NAC) Oral NAC Treatment delay: 0 h to 10 h Mortality Hepatotoxicity Treatment delay: 10 h to 24 h Mortality Hepatotoxicity All (0 h to 24 h): Mortality Hepatotoxicity Included patients from: 10/1614 (0.6%) 306/1614 (19%) Smilkstein 1988; Spiller 1990: Woo 2000 6/637 (0.9%) 80/637 (13%) Buckley 1999b; Parker 1990; Prescott 1979; Smilkstein 1991; Ayonrinde 2005; Kerr 2005 10/980 (1%) 261/980 (27%) 6/322 (2%) 67/322 (21%) 0/634 (0%) 45/634 (7%) 0/315 (0%) 13/315 (4%) intravenous NAC
Table 04 Intravenous N-acetylcysteine 980 mg/kg for 48 h versus to NAC 300 mg/kg for 24 h NAC: 980 mg/kg 48 h Treatment delay: 0 h to 10 h Mortality 0/106 (0%)
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NAC: 300 mg/kg 24 h
0/242 (0%)
Table 04 Intravenous N-acetylcysteine 980 mg/kg for 48 h versus to NAC 300 mg/kg for 24 h Hepatotoxicity Treatment delay: 10 h to 24 h Mortality Hepatotoxicity Treatment delay: 0 h to 24 h Mortality Hepatotoxicity Included patients from: 2/226 (1%) 34/226 (15%) Smilkstein 1991, Woo 2000 4/458 (0.9%) 50/458 (11%) Prescott 1979; Parker 1990; Buckley 1999b; Ayonrinde 2005; Kerr 2005 2/120 (2%) 27/120 (23%) 4/216 (0.9%) 43/216 (20%) 7/106 (7%) 7/242 (1%)
Table 05 Liver transplantation for fulminant hepatic failure Transplantation Supportive treatment Transpl. criteria Kings College Hospital (KCH) and listed for transplantation Probably KCH and listed for transplantation KCH pH<7.3 KCH and listed for transplantation KCH KCH and listed for transplantation KCH KCH KCH Reference O'Grady 1991 Mutimer 1994 Schiodt 1996 Anand 1997 Bernal 1998 Shakil 2000 Brandsaeter 2002 Chung 2003 Gow 2003 Larson 2005 All 2/6 (33%) mortality 7/8 (88%) mortality 3/10 (30%) no data no data 11/44 (25%) no data no data no data 1/1 (100%) 2/6 (33%) 19/67 (28%) 6/7 (86%) 6/10 (60%) 24/31 (77%) 20/24 (83%) 10/14 (71%) 16/32 (50%) 4/6 (67%) 7/14 (50%) 19/34 (56%) 121/180 (67%)
Table 06 Activated charcoal in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) Paracetamol No of dose patients 1g 8 Charcoal (AC) 5g Form Carbo adsorbens from Norit N. Delay (min) 0 Control 39.97 (AUC (p) 0-8 h, mean SD) 9011 (% of dose) (AUC (u) 0-48 h, mean SD) Charcoal 19.54 (AUC (p) 0-8 h, mean SD) 57 24% (AUC (u) 0-48 h, mean SD) Reduction Study (%) 51 (P < 0.05) Remmert 1990
1g
10 g
900 to 0 1500 mg/square meters
37 (P < 0.005)
Galinsky 1984
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Table 06 Activated charcoal in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) 1 g plus sodium sulfate 8 10 g 900 to 0 1500 mg/square meters 878 (% of dose) (AUC (u) 0-48 h, mean SD) 83 4 (% of dose) (AUC (u) 0-48 h, mean SD) 83 4 (% of dose) (AUC (u) 0-48 h, mean SD) 29883 mg*h/L (AUC (u) 0-6 h, mean SD) 29883 mg*h/L (AUC (u) 0-6 h, mean SD) 100% (AUC (p) 0-24 h) 816% (AUC (u) 0-24 h, mean SD) 816% (AUC (u) 0-24 h, mean SD) 100% (AUC (u)0-24 h) 59 15% (AUC (u) 0-48 h, mean SD) 447% (AUC (u) 0-48 h, mean SD) 33 (P < 0.005) Galinsky 1984
1g
5g
47 (P < 0.001)
Levy 1976
1g
10 g
329% 61 (P < (AUC (u) 0.001) 0-48 mean SD)
Levy 1976
5.6 g (80 mg/kg)
70 g (1g /kg) plus cola
CharcoAid 0 2000: 2000square meters/g
8172 mg*h/L (AUC (p) 0-6 h, mean SD) 7785 mg*h/L (AUC (p) 0-6 h, mean SD)
73 (P <0.05)
Rangan 2001
5.6 g (80 mg/kg)
70 g (1g /kg)
CharcoAid 0 2000: 2000square meters/g
74 (P <0.05)
Rangan 2001
1g
50 g
1600 to 5 2000 mg/square meters Superchar: 15 3.150 square meters/g Superchar: 30 3.150 square meters/g 900 to 30 1500 mg/square meters
15% (range 85 (P < 1-30%) 0.01)
Neuvonen 1983
5g
10
30g
4210.2%
48 (P < 0.05)
Rose 1991
5g
10
30 g
458%
44.1(P < 0.05)
Rose 1991
1g
10 g
40% (range 60 (P < 14-90%) 0.05)
Neuvonen 1983
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Table 06 Activated charcoal in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) 1g 5 10 g 900 to 30 1500 mg/square meters Med Corp 60 Acta-Char: 950 square meters/g Carbomix: 2000 square meters/g Carbomix: 2000 square meters/g 60 83 4% (AUC (u)0-48 h, mean SD) 123 mg*h/ml (AUC (p)0-8 h) (A) 577% 31.1 (P < 0.005) Levy 1976
3g
50 g
87 mg*h/ml 29 (A) (P < McNamara (AUC 0.05) 1988 (p)0-8 h) (A) Christophersen 2002
3.6 g (50 mg/kg)
12
50 g
190 mg*h/L 539 mg*h/L 66 (P < (95% CI (95% CI 0.05) 119-235) 19.7-135) (AUC (p)0-48 h) 182 mg*h/L (95% CI 143 to 221) (AUC (b) 0-48 h) SD: 19.5 119 mg*h/ml (AUC (p)0-8 h) (A) 221122 mg*h/L (AUC (p)0-8 h) 258122 mg*h/L (AUC (p)0-48 h) 182 mg*h/L (95% CI 143 to 221) (AUC (p) 0-48 h) SD: 19.5 92 mg*h/L 43 (P < (95% CI 60 0.05) to 125) S.D: 16.3
3g
10
50 g
60
Yeates 2000
3g
10
50 g
900 to1500 60 mg/square meters with additional sorbitol Charcodote: 60 ?
89 mg*h/ml 26 (A) (P < McNamara (A) 0.05) 1989
4g
10
50g
15471mg*h/L 67 (P < 0.001)
Green 2001
4g
10
50g
Charcodote: 60 ?
206120 mg*h/L
20 (P < 0.10)
Green 2004
3g
10
50 g
Carbomix: 2000 square meters/g
120
164 mg*h/L 1 (P > 0.05) Yeates (95% CI 2000 122 to 2-205) S.D: 20.75 Christophersen 2002
3.6 g (50 mg/kg)
12
50 g
120
190 mg*h/L 152 mg*h/L 23 (P < (95% CI (95% CI 0.05) 119-235) 53.8-116.2) (AUC (p)0-48 h) 221122 mg*h/L (AUC (p)0-8 h) 20667 mg/l*h 15 (P > 0.05)
4g
10
50g
Charcodote: 120 ?
Green 2001
Pgina 45
Table 06 Activated charcoal in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) 5g 10 30 g Superchar: 120 3.150 square meters/g Charcodote: 180 ? 816% (AUC (u) 0-24 h, mean SD) 221122 mg*h/L (AUC (p)0-8 h) 182 mg*h/L (95% CI 143 to 221) (AUC (p) 0-48 h) SD: 19.5 548% 33 (P < 0.05) Rose 1991
4g
10
50g
20458 mg/l*h
17 (P > 0.05)
Green 2001
3g
10
50 g
240
171 mg*h/L -2 (P > (95% CI 0.05) 135 to 207) S.D: 18.0
Yeates 2000
Table 07 Gastric lavage in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) Paracetamol dose 4g Number of patients 10 Delay (min) 60 Control 195 31 mg*h/L Lavage 154 52 mg*h/l Reduction (%) Study 20 (P < 0.05) Grierson 2000
Table 08 Ipecac in human volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) Paracetamol Number of dose patients 3,9 g 10 Form 30 mL Delay (min) 5 Control 206 mg*h/L 48 (AUC (p)0-6h, mean SD) 55 mg*h/L 55 mg*h/L 206 mg*h/L 48 (AUC (p)0-6h, mean SD) 206 mg*h/L 48 (AUC (p)0-6h, mean SD) 120 (corrected mean area under the curve) Ipecacuanha Reduction (%) Study
67 mg*h/L 67 (P < 0.05) Saincher 37 (AUC 1997 (p)0-6h, mean SD) 18 mg*h/L 54 mg*h/L 65 (P < 0.01) Neuvonen 1983 2 (P > 0.05) Neuvonen 1983
1g 1g 3,9
6 6 10
20 mL 20 ml 30 mL
5 30 30
183 mg*h/L 11 (P > 0.05) Saincher 78 (AUC 1997 (p)0-6h, mean SD) 162 mg*h/L 21 (P > 0.05) Saincher 47 (AUC 1997 (p)0-6h, mean SD) 94 21 (P < 0.05) McNamara 1989
3,9
10
30 mL
60
3g
10
30 mL
60
Pgina 46
Table 09 Whole bowel irrigation in volunteers (Outcome: bioavailability of paracetamol) Dose 5 g (75 mg/kg) Number of Type patients 10 ? Delay (min) 30 Control 323 (95% CI 237-409) (AUC (p) 0-6 h) Bowel irrigation 286 (95% CI 219-352) (AUC (p) 0-6 h) Reduction Study % 12 (P > 0.05) Ly 2004
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Intervenciones para las sobredosis de paracetamol (acetaminofeno) Brok J, Buckley N, Gluud C Jesper Brok dise, redact y revis el protocolo, realiz las bsquedas, seleccion los ensayos y estudios, extrajo los datos, redact y revis la revisin. Nick Buckley recuper los documentos, extrajo los datos y revis el protocolo y la revisin. Christian Gluud revis el protocolo y la revisin. 2001/4
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes
2002/3
22 febrero 2006
22 febrero 2006 Esta es la primera actualizacin de la revisin despus de su primera publicacin en 2002. Aunque se identificaron varios estudios nuevos (ver abajo) la conclusin general de la revisin no sufri cambios esenciales.Medidas de resultadosSe elimin el resultado secundario "tiempo de protrombina". Una investigacin reciente hall que el tiempo de protrombina (Razn Internacional Normalizada [RIN]) se prolonga con la sobredosis de N-acetilcistena o paracetamol (Whyte 2000; Schmidt 2002), por lo cual no es una medida de resultado especfica para el dao heptico. Mtodos estadsticosSegn Deeks y cols., los eventos poco frecuentes (mortalidad ms trasplante heptico) actualmente se estiman mediante el odds-ratio de Peto (Deeks 1999).Estudios nuevosLa bsqueda actualizada identific otros 13 estudios: un ensayo aleatorio (Kerr 2005), ocho estudios observacionales (Kirk 1991; Schiodt 1996; Anand 1997; Shakil 2000; Brandsaeter 2002; Chung 2003; Ayonrinde 2005; Larson 2005), y cuatro estudios aleatorios con voluntarios humanos (Rangan 2001; Sato 2003; Green 2004; Ly 2004). 15 diciembre 2005
Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados
Pgina 47
Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
01 diciembre 2005
15 diciembre 2005
Dr Jesper Brok The Cochrane Hepato-Biliary Group Copenhagen Trial Unit Copenhagen University Hospital Dept. 7102, H:S Rigshospitalet Blegdamsvej 9, Copenhagen 2100 KBH DENMARK Tlefono: +45 35457109 E-mail: jbrok@ctu.rh.dk Facsimile: +45 35457101 CD003328 Cochrane Hepato-Biliary Group HM-LIVER
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Hemoperfusin con carbn versus no intervencin (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad N de estudios 1 N de participantes 16 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 7.39 [0.15, 372.38]
02 Cisteamina versus no intervencin (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 UI/L) N de estudios 2 2 N de participantes 65 65 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.53 [0.05, 5.22]
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.09 [0.02, 0.34] del 95%
Pgina 48
03 Cisteamina versus dimercaprol (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad 02 Alanina aminotransferasa mxima (UI/L) N de estudios 1 1 N de participantes 52 52 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.14 [0.00, 6.82]
Diferencia de medias -32.00 [-512.90, ponderada (efectos fijos) IC 448.90] del 95%
04 Cisteamina versus metionina (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L) N de estudios 1 1 N de participantes 27 27 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto No estimable
05 Metionina y tratamiento de apoyo versus tratamiento de apoyo (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad 02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L) N de estudios 1 1 N de participantes 26 26 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.14 [0.00, 6.82]
06 Dosis inicial superior a 15 minutos versus 60 minutos de N-acetilcistena intravenosa (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad 02 Hepatotoxicidad 03 Cualquier evento adverso N de estudios 1 1 1 N de participantes 180 175 180 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto No estimable
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.75 [0.22, 2.56] del 95% Odds-ratio (efectos fijos) IC 1.98 [1.04, 3.77] del 95%
07 Hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad N de estudios 1 N de participantes 32 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 1.64 [0.41, 6.47]
08 5 horas versus 10 horas de hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad N de estudios 1 N de participantes 53 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 1.30 [0.44, 3.81]
Pgina 49
09 N-acetilcistena intravenosa versus "placebo" en pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios) Resultado 01 Mortalidad N de estudios 1 N de participantes 50 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.29 [0.09, 0.94]
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Hemoperfusin con carbn versus no intervencin (ensayos aleatorios)
01.01 Mortalidad
Fig. 02 Cisteamina versus no intervencin (ensayos aleatorios)

02.01 Mortalidad
Pgina 50
02.02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 UI/L)
Fig. 03 Cisteamina versus dimercaprol (ensayos aleatorios)

03.01 Mortalidad
03.02 Alanina aminotransferasa mxima (UI/L)
Pgina 51
Fig. 04 Cisteamina versus metionina (ensayos aleatorios)

04.01 Mortalidad
04.02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L)
Fig. 05 Metionina y tratamiento de apoyo versus tratamiento de apoyo (ensayos aleatorios)

05.01 Mortalidad
Pgina 52
05.02 Hepatotoxicidad (aspartato aminotransferasa > 1000 U/L)
Fig. 06 Dosis inicial superior a 15 minutos versus 60 minutos de N-acetilcistena intravenosa (ensayos aleatorios)
06.01 Mortalidad
06.02 Hepatotoxicidad
Pgina 53
06.03 Cualquier evento adverso
Fig. 07 Hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)
07.01 Mortalidad
Fig. 08 5 horas versus 10 horas de hemoperfusin con carbn en los pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)
08.01 Mortalidad
Pgina 54
Fig. 09 N-acetilcistena intravenosa versus "placebo" en pacientes con insuficiencia heptica fulminante (ensayos aleatorios)
09.01 Mortalidad
Pgina 55

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Intervenciones para las sobredosis de paracetamol (acetaminofeno)

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A Gow 2003 A retrospective observational study.

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