FARMACOCINTICA

FRMACO ORGANISMO

Destino dos Frmacos

DOSE ADMINISTRADA LIBERAO TECIDOS DE DISTRIBUIO

Por qu? Theophrastus von Hohenheim (1493-1541): O que no veneno? Cp EFEITO(S): Janela teraputica Quanto deve ser administrado (dose)? com que freqncia? por quanto tempo?
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A
CIRCULAO SISTMICA

M E

METABOLISMO E EXCREO

D
STIO DE AO

EFEITOS

desejados adversos

Anlise quantitativa do curso temporal da: Absoro Metabolismo Distribuio Excreo

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Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte:

Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte:

Difuso: Lei de Fick Transportadores Endocitose

P.[X] F= l l

gradiente difusibilidade distncia

Difuso: Lei de Fick Transportadores Endocitose rea relativa 1 3 30 600

P.[X] F= l

gradiente difusibilidade distncia

... por unidade de rea !

... por unidade de rea !

[ ]1

[ ]2

Estrutura F (mol/min) cilindro simples

m2 0,33 1 10 200
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pregas de Kerckring vilosidades

[X] (mol/L)
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microvilosidades

Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte:

Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte: Transportadores Difuso facilitada Movimento contra um gradiente de concentrao Utilizao de energia Exibe saturao Exemplos no no sim Transporte ativo sim sim sim

Difuso: Lei de Fick Transportadores Endocitose

~2000 no genoma: ~50 ABC (dep. de ATP) ~300 SLC (facilitado)

F (mol/min)

[X] (mol/L)
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riboflavina 5-fluorouracil vit B12

Translocao dos dos Frmacos Translocao Frmacos

Transportador
Aminocidos Peptdeos (hPEPT1, HPT1) Nucleosdeos (CNT1, CNT2) nions orgnicos (OATP1, OATP3, OATP8) Ctions orgnicos (OCT1,OCT2) cidos biliares (IBAT/ISBT)

Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte: Difuso: Lei de Fick Transportadores Endocitose Endocitose mediada por receptor

Substratos
baclofeno, ciclosporina, L-dopa, gabapentina, metildopa antibiticos -lactmicos , IECA, cefalexina, ciclosporina, metildopa zidovudina, zalcitabina, dipiridamol ceftriaxona, cido benzico, metotrexato, pravastatina tiamina, desipramina, quinidina, midazolam, verapamil clorambucil, tiroxina

via clatrina cavolas

Pinocitose Transcitose vesicular

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Difuso atravs da membrana

Difuso atravs da membrana

Num sistema fechado, C 0

Concentrao de A

Concentrao de B

Concentrao de A

Cm

Cm

A: bem lipossolvel

B: pouco lipossolvel

A: bem lipossolvel

Concentrao de B B: pouco lipossolvel

avaliado pela partio leo-gua

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pH e ionizao
SUBSTNCIANO IONIZADA SUBSTNCIA IONIZADA CIDOS/BASES FRACOS

pH, ionizao e absoro

HA <==> H+ + A[ NI ] [I]

B + H+ <==> BH+
[ NI ] [I]

pKa = pH + log(HA/A-)
ASPIRINA pKa = 4,5 (c. fraco) 100 mg v.o.

pKa = pH + log(BH+/B)
ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca) 100 mg v.o.

0,1 = [ I ]
Estmago pH = 2 Sangue pH = 7,4

99,9 = [ I ]
Estmago pH = 2 Sangue pH = 7,4

99,9 = [ NI ]
ONS,ETC.

[ NI ]

0,1 = [ NI ]

[ NI ]

Aspirina comea a ser absorvida no estmago

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Estricnina no absorvida at entrar no duodeno

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Translocao dos Frmacos

Conveco e transporte:

Absoro

Difuso: Lei de Fick

F=

P.[X] l

gradiente difusibilidade distncia

... por unidade de rea !

Absoro o processo de translocao do frmaco do seu stio de administrao at a circulao local Considera-se somente a substncia inalterada sem sofrer biotransformao A velocidade e a extenso da absoro influenciam muito a magnitude e a dinmica dos efeitos farmacolgicos

Frmaco fenobarbital pentobarbital prometazina etanol

% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min do estmago do intestino delgado 17 24 0 38 52 55 38 64

Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968

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Absoro: vias de administrao

Vias: Enterais: sublingual oral retal Parenterais: intravascular intramuscular subcutnea inalatria transdrmica OBS: Uso tpico vs. interno ou sistmico transmucosa
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Absoro: vias de administrao

intravenosa subl. oral inalatria

transdrmica subcutnea

intramuscular retal
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Formas farmacuticas: via oral

Lquidos

Formas farmacuticas: via oral

Slidos

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Formas farmacuticas: via oral

Formas de liberao
imediata

Outras formas farmacuticas

Solues injetveis Aerossis

retardada prolongada

Supositrios

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Outras formas farmacuticas

Para absoro transdrmica ou para uso tpico

Barreiras de absoro

Capilares fenestrados

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Biodisponibilidade
Propriedade ligada extenso e velocidade do acesso de um frmaco circulao sistmica Depende da via de administrao A extenso avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F): F (0 a 1) = A frao da dose que entra na circulao sistmica aps a administrao do frmaco Reduzem a biodisponibilidade oral: Baixa solubilidade Absoro incompleta no TGI Biotransformao na mucosa e/ou no fgado OBS: tambm nos pulmes

Efeito de 1a passagem
intravenosa subl. oral inalatria

subcutnea

intramuscular retal

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Via oral: vantagens e desvantagens

Vias por injeo

Vantagens da via IV:

VANTAGENS: Geralmente segura Vrias formas farmacuticas Auto-medicao Indolor Lavagem gstrica

DESVANTAGENS: Taxa de absoro varivel Irritao das mucosas Efeito de 1a. passagem (c.f. sublingual e retal) Coma Vmitos Cooperao do paciente Estmago vazio/cheio Peristaltismo

Controle da quantidade administrada Grandes volumes (gota-a-gota) Vantagens da via IM: Efeito mais rpido que a oral Vantagens da via SC: Absoro modulada por vasoconstrictores Auto-administrao mais fcil que IV e IM
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Vias por injeo

Desvantagens da via IV: Esterilizao Impedir a absoro Efs. adv./colaterais + rpidos Administrao lenta FIM DA PRIMEIRA PARTE Desvantagens da via IM: Dor Volume mximo de ~6 ml pH entre 5 e 9 Absoro varivel Desvantagens da via SC: Absoro mais lenta que IM, dep. do fluxo sangneo
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Destino dos Frmacos II

DOSE ADMINISTRADA LIBERAO TECIDOS DE DISTRIBUIO

Distribuio
Mesmos mecanismos da absoro: conveco, difuso, transporte mediado

A
CIRCULAO SISTMICA

M E

METABOLISMO E EXCREO

D
STIO DE AO

Propriedades fsico-qumicas Fluxo sangneo COMPARTIMENTOS LQUIDOS

plasma 5% intracelular 35% transcelular 2%

EFEITOS

desejados adversos

global local Fatores clnicos peso idade hidratao

(% da massa corprea)
interstcio 16%

Anlise quantitativa do curso temporal da: Absoro Distribuio Metabolismo Excreo

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gordura 20%

10 a 50%

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Barreiras de distribuio
SNC Miocrdio

Conceito de Vd aparente

Fgado (sinusides)

Pncreas (fenestrados)

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(simulao PharmaSim)

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Interaes na distribuio
1000 molculas no plasma 99% 10 % ligadas (imediatamente) molculas livres ~10,5 90% 100
redistribuo eliminao

Distribuio para o SNC

Sangue Tecidos magros

Crebro e vsceras

Gordura

Pequeno aumento na concentrao livre (farmacologicamente ativa) no stio de ao OBS: pode aumentar Vd aparente

Att.: escala log

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Curso temporal do tiopental no sangue e nos tecidos aps administrao intravenosa

Distribuio para Distribuio para o oSNC SNC

pKa POA
30

Distribuio materna-fetal

Quant. tecidual (g/g)

Tiopental Pentobarbital

7,6 8,1

3,3 0,005

Me
Frmaco polar

Feto

25 20 15 10 5 0 0 5 10 15

A barreira no segura frmacos lipossolveis !

Frmaco apolar

Frmaco apolar

Tempo (min)
Brain concentrations of thiopental and pentobarbital after iv administration in the rat. Adaptado de: Principles of Drug Action - The Basis of Pharmacology, p. 264, 1990.

Metablito polar

Metablito polar

Distribuio materna-fetal materna-fetal Distribuio

Concentraes Maternas e Fetais de Tubocurarina e Tiopental Aps Administrao IV Materna em Humanos
Dados de: Cohen EN Anesth. Analg. 41:122, 1962.

Distribuio para o leite materno

Curva concentrao-tempo da cimetidina no plasma () e no leite materno (O) aps dose nica numa lactante
Reproduzido de Clin. Pharmacol. Ther. 58:548, 1995

Tubocurarina Fetal Tempo Materna 3,0 0,0 5 3,2 0,0 6 1,1 0,1 9 2,1 0,1 11

Tiopental Materna Fetal 8,5 5,5 8,0 3,5 4,8 2,5 2,0 1,2

Trmino da ao

Conceito de depurao (clearance)

ELIMINAO

Metabolismo (Biotransformao): Reaes anablicas e catablicas Fgado, rins, etc. Excreo Rins, fgado, pulmes, etc. Redistribuio

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Vide simulao PharmSim

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Biotransformao
geralmente inativa o frmaco em certos casos ativa o pr-frmaco (ex.: L-DOPA, aciclovir, AZT, oseltamivir) pode gerar um metablito ativo (ex.: diazepam, aspirina) pode gerar metablito txico (isoniazida) freqentemente gera metablitos polares, ionizados a taxa de eliminao pode influenciar o efeito farmacolgico alguns frmacos so eliminados inalterados (digoxina)
HO HO

Ex. pr-frmacos
Ativao do oseltamivir
(Tamiflu, antiviral)
esterases O O HN O NH2 . H3PO4 O O HN O NH2 O OH

Fosfato de oseltamivir

Carboxilato de oseltamivir

Ativao da L-DOPA
(antiparkinsoniano)
NH2 OH O HO HO

DOPA descarboxilase

NH2

L-DOPA
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Dopamina
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Ex. metablitos ativos

Metabolismo do diazepam
(Valium, ansioltico)
hepatcito

Fluxo no fgado

capilar biliar

espao de Disse

0,20 Concentrao (mg/ml) Diazepam

intestino

0,02 Desmetildiazepam

veia porta

0,002 Tempo (h)

vescula biliar

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Reaes de biotransformao
Fase I : hidrlise esterases peptidases

Reaes de biotransformao
Fase I : oxidao, reduo, metilao, etc. hidroxilases, desalogenases, metiltransferases, etc.

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Reaes de biotransformao
Fase II : conjugaes glicuronidao, sulfatao, etc.

Variabilidade farmacogentica

Ex.: Gentipo CYP2C19 e eficcia clnica do lansoprazol

Grandes metabolizadores homo/heterozigotos e fracos metabolizadores

Goodman & Gilman 11 ed., rep. de Furuta et al. (2004) Pharmacogenomics 5:181
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Destino dos metablitos hepticos

Circulao ntero-heptica

FIM DA SEGUNDA PARTE

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Farmacocintica clnica

Farmacocintica clnica
Distribuio e eliminao do diazepam em funo da idade, pacientes de 20 a 80 anos

20

40

60

80

IDADE (anos)

Reproduzido de Klotz et al. J. Clin. Invest. 55:347, 1975

A meia-vida quadruplicou ao longo da vida adulta ... e at o 1o ano de vida?

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Interaes na biotransformao
Metabolismo heptico: Induo enzimtica
Fenobarbital, fenitona, fenilbutazona, rifampicina, etc.

Ex. interaes na biotransformao

Interao Fenobarbital-Varfarina

Cp de Warfarina

Tempo de coagulao

FB Inibio enzimtica
Cimetidina, cetoconazol, carbidopa, IMAO, dissulfiram
60 120 180

Dias

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Ex. interaes na biotransformao

Enzima 1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7 Substrato
Clozapina, haloperidol Bupropion Citalopram Fluoxetina ADs, APs (maioria)

Ex. interao com fitoterpico

Erva de S. Joo = Hypericum perforatum

Inibidor
Cimetidina Tiotepa Fluoxetina Paroxetina CPZ, ranitidina

Indutor
Tabaco (fumaa) Fenobarbital Prednisona Secobarbital Dexametasona

Acute heart transplant rejection due to Saint Johns wort

2 casos de rejeio de transplante de corao atribudos falha da imunossupresso por ciclosporina
Ruschitzka et al., THE LANCET 355:548, 2000

com Erva

Gases anestsicos DisulfiramEtanol Alprazolam Suco de pomelo Glicocorticide

Mecanismo proposto: induo de CYP3A4

http://www.georgetown.edu/departments/pharmacology/clinlist.html

Piscitelli et al., THE LANCET 355:547, 2000

Ex. int. com alimento na biotransformao

Suco de Pomelo (Grapefruit)

Excreo renal

120 ml/min

*Inibe eliminao de 1a passagem de

frmacos metabolizados por certas CYP P450s (3A4, 1A2, 2A6), incluindo: Diidropiridinas bloqueadores de canal de Ca2+
Ciclosporina Midazolam Estrgenos Cafena

99% do filtrado glomerular so reabsorvidos frmacos lipossolveis so facilmente reabsorvidos cidos fracos (rico, etc.) secretados via transportadores relacionados glicoprotena P (PGP: )

Transporte mediado

competio

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Excreo renal e pH
Excreo de bases fracas:

Interaes na excreo
Secreo tubular renal:

pH = 7,0

pH = 7,0

Inibio da secreo de cidos fracos BH+ B

Penicilina, salicilatos, probenecida

BH+ B

Inibio da secreo de bases fracas

Cimetidina

Diurticos e ltio (Na+ vs. Li+)

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Farmacocintica clnica

Vide simulao PharmSim