Hematologia

FISIOLOGIA HEMATOLOGIA
Albert Andia HEMATOLOGA PRIMERA CLASE Dentro de Los sistemas que tienen que ver con el transporte de elementos tiles para que las clulas est el cardiovascular, la sangre es uno de los elementos ,el volumen total de sangre se llama volemia en un promedio de 5 litros dentro del sistema cardiovascular ms o menos 80ml por kg de peso es la cantidad que nosotros posemos, la sangre tiene varias funciones para cumplir con estas en el interior de la sangre tiene elementos celulares como glbulos rojos ,blancos , plaquetas y protenas que tienen que ver con el sistema con el sistema de complemento, coagulacin todos los factores de coagulacin se encuentran inactivos circulando en la sangre, cada uno de los elementos que se encuentra tienen determinadas funciones, el porcentaje de sangre total es el 8 por ciento del peso corporal que es parte de la sangre y tenemos una cantidad de lquidos y electrolitos, si comparamos la proporcin de lquido y clulas en la sangre ms o menos el 55 por ciento es plasma y el 45 por ciento son clulas y de este 45 porciento el 99 por ciento son glbulos rojos y el 1 por ciento plaquetas y glbulos blancos porque la principal funcin de la sangre es transportar oxigeno dentro de una molcula llamada hemoglobina, el plasma no es agua pura tiene muchas molculas que tienen determinada funcin dependiendo de cul sea por ejemplo el 27 por ciento son protenas de estas el mayor porcentaje es la albumina tambin tenemos globulinas, fibringeno y cada elemento que se transporta en la sangre sobre todo aquellos que tienen estructura lipdica como las hormonas esteroideas y oras que no tienen la capacidad de disolverse en la sangre tienen protenas transportadoras especificas tenemos las globulinas transportadoras de hormonas sexuales, etc. Y el 91.5 por ciento de agua y otros solutos el 1.5 por ciento electrolitos como sodio y si se multiplica este por 2 podemos hallar un valor aproximado al presin osmtica, tenemos nutrientes y gases dentro de los gases el oxgeno y el co2 y ,el oxgeno est en mayor parte unido a la hemoglobina y solo un pequeo porcentaje disuelto en el plasma, el co2 se transporta en forma de bicarbonato disuelto en el plasma, tenemos sustancias reguladoras y tenemos vitaminas, sustancias de desecho, por un lado la sangre permite llevar murientes y oxgeno a todas las clula s del organismo y tambin se encarga de recoger todos los productos de desecho y llevarlos al lugar donde se van a eliminar al aparto espiratorio en caso de co2 y al rin para otras sustancias y otras se transforman en el hgado en sustancias ms hidrosolubles antes de ser eliminados, las plaquetas estn entre 150000-400000 por ml glbulos blancos5000-10000,globulos rojos 4.8-5-4 millones por ml esto varia en el barn por la testosterona, estos son los elementos formes de la sangre y en los glbulos blancos el mayor porcentaje est formado por neutrfilos el 60 al 70 porciento 63 en promedio linfocitos, monocitos y eosinofilos y basfilos para evaluar los elementos formes en relacin a la cantidad de agua en el plasma vamos a realizar el hematocrito a nivel del mar es 45-55 porciento en la prctica no se cumple, el agua permite la fluidez de la sangre ya que no sera muy viscosa y eso limitara el transporte de elementos nutritivos y oxigeno hacia cada una de las clulas prcticamente el 90 por ciento del plasma es agua el lquido noes agua pura hay muchas molculas y estas tienen la capacidad de generar la presin osmtica esto se genera gracias a electrolitos que es el 2% y el mas abundante es el sodio con una concentracin de 135 145 mlq/lt. Nutrientes, productos metablicos, hormonas, enzimas etc.
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Estos elementos tienen que generar la presin osmtica sino se genera esta presin que es de 85-95 miliosmoles el agua escapara al espacio intersticial las molculas cuando chocan entre si y en la membrana no es un proceso pasivo y esto libera energa, y esta energa liberara constantemente por el choque de estas molculas que se encuentran dentro de una solucin va generar la presin osmtica es un proceso muy dinmico un ejemplo es: en el sistema cardiovascular, los componentes del plasma son protenas ms o menos 60 a 80 gr por litro y el ms abundante es la albumina todos estos producidos en el hgado y su velocidad de produccin es hasta tres gramos de protenas en 24 horas. Tenemos globulinas alfa1,2 beta 1,2 y gama, fibringeno; en el sndrome nefrtico se elimina ms de tres gramos y esto genera otros mecanismos de compensacin, estas protenas tienen como funcin transportar sustancias lipdicas que se unen a las protenas y gracias a esto ganan la propiedad de disolverse en agua, tienen la funcin de generar la presin coloidoosmotica por el choque constante y uno de los factores ms importantes es el sodio ms que las protenas estas tienen que ver con el proceso de coagulacin y anticoagulacin en el cuerpo humano, tenemos elementos estimuladores e inhibidores en equilibrio lo que permite un buen funcionamiento del organismo, cuando predomina uno de estos genera la enfermedad; sirven como buffer intracelular la hemoglobina y en el plasma el bicarbonato , tiene que ver con la inmunidad protenas del complemento todos estos elementos se encuentran dentro de la sangre, se van ir formando a nivel de la medula sea la mayor parte de esta eritropoyesis los glbulos rojos, trombopoyesis las plaquetas, linfopoyesis,etc. Existen cambios en este proceso durante la vida intrauterina desde el desarrollo embrionario donde algunos rganos actan como rganos hematopoyticos para favorecer el sistema de formacin y esto va cambiando a lo largo de la vida luego del nacimiento, esto va cambiando en la medula sea; la stem cell se caracteriza porque en su membrana tiene una serie de receptores con distintos factores de crecimiento la serie mieloide y linfoide. Los rganos hematopoyticos que tienen que ver con la formacin de elementos de la sangre primarios en el embrin son el saco vitelino de 0 a 3 meses de vida intrauterina, se forman hemates inicial mente nucleados hasta el reticulocito, luego en la sangre se van a convertir el glbulos rojos sin ncleos ni organelas, la aorticogonadal (mesonefro) el hgado despus del mes de vida hasta el nacimiento, esto slo ocurre en la vida embrionaria; ya despus del nacimiento no hay hematopoyesis fuera de la medula sea y si hubiera sera un proceso patolgico, el bazo va desde los dos meses i medio hasta el nacimiento como rgano hematopoytico en los huesos largos a partir de los tres meses y medio hasta los 25 aos en el hueso esponjoso desde los tres meses y medio hasta el resto de su vida. En el timo se forma los linfocitos T, la eritropoyetina cuando se une a sus receptores en la clula madre los dems receptores degeneran y se convierten en glbulo rojo por eso es pluripotente, clulas progenitoras, clulas diferenciadas y una vez que han cumplido con su funcin hacen apoptosis, estas clulas madre tienen la capacidad de originar el endodermo, mesodermo y ectodermo estas clulas madre solo se pueden ubicar en embriones y sus funciones es dar origen a todos los componentes que tienen que ver con el cuerpo humano, para que sean funcionales en el blastocisto y clulas gonadales de los fetos; las clulas pluripotentes se diferencian de acuerdo a los factores de crecimiento especficos las clulas progenitoras multipotentes dan lugar al hectodermo, mesodermo, endodermo ,etc. Las precursoras multipotentes, stem cell en la vida adulta se diferencian dependiendo del rgano estas stem cell se encuentran por lo general
en cantidades mayores en la vida embrionaria en el adulto existe en ciertas zonas que tienen que ver con el recambio celular permanente por ejemplo en las clulas epiteliales prximas a la capa basal, el hemangioblasto se puede convertir en glbulos rojos, las clulas homogenicas dan lugar a un aserie de progenitores, pero tambin hay estas en la placenta que se auto renuevan una y otra vez tienen la capacidad de activar las clulas progenitoras, en el hgado fetal tenemos clulas que tambin se renuevan continuamente y que van a dar a cada uno de los precursores elitroides, que tienen que ver con las plaquetas ,linfocitos,etc este mismo proceso ocurre ya en la medula sea, en el adulto hay tipos de clulas quiesentes,lbiles y permanentes y estables ejemplo quiesentes y lbiles en el hgado, permanentes clulas musculares y nervios en, la medula sea est formada por una porcin roja, amarilla es uno de los rganos ms voluminosos por la serie de funciones que cumple y se divide en dos partes el estroma y las clulas sanguneas en esta formacin las clulas leucocitarias 75 por ciento y 25 por ciento para la formacin de glbulos rojos porque tienen un tiempo de vida mayor que el resto de clulas a excepcin de los macrfagos ms o menos una clula madre por 10 a la 4 clulas , clulas de la sangre2 por 10 a la 11 al da las del epitelio intestinal su tasa de recambio es de 3 a 6 das estas son ms sensibles a factores externos que pueden producir cncer 10 a la 11 por da para el epitelio intestinal y otras clulas con alta taza de recambio son la epidermis en el caso delos espermatozoides y las clulas que se forman en la medula sea son leucocitos eritrocitos con un mecanismo de produccin energtica muy simple las plaquetas son partculas celulares porque provienen de los megacariocitos que se divide las clulas hematopoyticas pluripotentes depende de los marcadores inmunolgicos para convertir un stem cellmieloide a linfocitos, factores de crecimiento de colonias de granulocitos y monocitos dependiendo de qu factor estimule interleucina 3 que es comn para todas se van produciendo segn la necesidad del organismo en alergias por ejemplo los eosinofilos UFC-E para este el estmulo es la eritropoyetina,UFC-Meg,CFC-GM tienen que ver con mecanismos intracelulares los linfocitos t b segn las necesidades interleucina 2,7,12, etc.TNalfa factor transformante beta los t se dividen en th1 y th2 hay factores estimuladores e inhibidores en el hemangioblasto en su membrana hay CD34,38,Kit. Cristhian Santos La clula madre en su superficie presenta unos marcadores, en realidad esta clula en su membrana celular presenta una gran cantidad de receptores que le permiten diferenciarse en cualquier tipo celular, tiene una alta capacidad regenerativa, son criopreservables eso permite conservarlas desde el nacimiento y ponerlas a una baja temperatura, entonces permite regenerar las lneas celulares. La diferenciacin de la clula madre se regula gracias a factores estimulantes estimuladores, citoquinas, dentro de las citoquinas la que permite la diferenciacin hacia todos los grupos celulares es la IL 3. Existen factores estimuladores que favorecen el desarrollo hacia la lnea eritrocitica, hacia la lnea leucocitica, etc, entonces estas clulas una vez que han cumplido con su funcin van a ser marcadas por procesos que tienen que ver con la de sus componentes mediante la apoptosis Sistemas de regulacin de la hematopoyesis
Existen factores locales. La hematopoyesis se va dar gracias a las condiciones que se van a producir dentro de la medula sea, en la medula sea tenemos algunos componentes Cules son los componentes de la medula sea?. Qu elementos debe tener la medula sea para favorecer el proceso de la hematopoyesis?, o histolgicamente la medula sea como est formado? Se divide en tres compartimientos Estructuralmente cmo est formada la medula sea para poder favorecer el desarrollo, favorecer el proceso de hematopoyesis?, cmo est formada la medula sea?, qu componentes debe tener la medula sea para favorecer el proceso de hematopoyesis? Tenemos un espacio donde se encuentra la clula madre hematopoytica de, en este espacio se necesitan una serie de citoquinas y elementos que permitan el proceso de diferenciacin. De acuerdo a las necesidades inmunolgicamente cuando hay por ejemplo una infeccin se liberan factores que estimulan a la medula sea para que estas puedan formar por ejemplo neutrfilos que tienen que ver con el proceso de defensa del organismo Histolgicamente que componentes debe tener la medula sea?, qu componentes debe tener la medula sea para que estas clulas madre puedan desarrollarse?, qu componentes histolgicamente debe tener la medula sea? para poder favorecer el desarrollo de las clulas madre?, Qu citoquinas? la IL 3 Qu clulas existen aparte de las clulas madre dentro de la medula sea? Tenemos dos partes una porcin que es grasa lo que funcionalmente no es importante, luego tenemos la sustancia roja que es la ms importante desde el punto de vista funcional; pero qu componentes tiene este espacio funcional para favorecer el desarrollo de la clula madre hematopoytica?. Tenemos algunos factores que estimulan la proliferacin, las clsicas son la IL 1, IL-3, y la IL-6. Existen tambin factores especficos que dirigen el proceso de desarrollo hacia cualquier lnea celular. Hormonas tambin tenemos la eritropoyetina, la trombopoyetina. Tenemos por ejemplo un progenitor receptorel ligando kit es producido por el fibroblasto esta parte es inmunologica Quines le dan nutricin a la clula madre hematopoyticas? Los que le dan nutricin, en primer lugar tenemos unos sinusoides. Se divide en tres compartimientos, en el primer compartimiento esta la stem cell la que no se ha diferenciado todava una vez que viene el factor estimulador pasa al segundo compartimiento donde ya tememos una clula en proceso de diferenciacin y finalmente el tercer compartimiento donde ya tenemos una clula casi completamente diferenciada, pero eso es un esquema terico, dentro de la medula sea, a parte de los sinusoides tenemos las clulas estromales, Cual es la funcin de las clulas estromales?,
Las clulas estromales son las que le van a dar nutrientes. Por los sinusoides va a pasar la sangre y ah tenemos unas clulas especializadas que van captando nutrientes y los llevan a estos compartimientos para que esta stem cell tenga la suficiente cantidad de elementos que le permita desarrollarse en ese proceso, entonces tiene que captar citoquinas, tiene que captar hormonas y todos los elementos necesarios para que esta clula madre se desarrolle y pueda convertirse en cualquiera de estas, ac tenemos los tres compartimientos pero solo es un esquema. Tenemos la STEM CELL pluripotente, se le dice pluripotente porque tiene todos estos receptores en su superficie y tenemos factores reguladores, una vez que una citoquina a actuado sobre su receptor empieza a liberarse inhibidores para que otras citoquinas no puedan actuar sobre los otros receptores, esa parte ya es completamente inmunolgica. Tenemos por ejemplo los elementos que se necesitan para la produccin y para la renovacin de estas clulas de STEM CELL, si esta clula STEM CELL llegase a madurar nos quedaramos sin STEM CELL as que esta se va renovar o se va dividir, libera una clula y se queda otra como reserva dentro de la medula sea, eso permite asegurar un suministro continuo de clulas para favorecer la formacin de cualquiera de estas lneas celulares de acuerdo a las necesidades que se tiene. As tenemos algunos de los factores que se necesitan para la produccin y para la renovacin de esta STEM CELL, una vez que ha venido un factor estimulante qu pasa?, esta clula se divide, queda una de reserva y la otra sale y empieza todo un proceso de divisin que permite la formacin de cualquiera de las lneas celulares. Tenemos un precursor mieloide, esta se va a dividir. Tenemos los marcadores de superficie y los factores necesarios para todo esto. Tenemos un precursor linfoide comn, continua actuando sobre su superficie receptores marcadores que permiten la formacin del linfocito T o del linfocito B Si nos referimos a la lnea linfoide Cul es el factor estimulante ms importante para que la clula se convierta en linfocito B?. Si el linfocito B tiene como funcin producir inmunoglobulinas, para que se necesitan las inmunoglobulinas?, para que se necesitan los linfocitos T que a la vez se dividen en CD4 y CD8 positivo? Dentro de los elementos agresores tenemos los intracelulares y los extracelulares, Para qu sirven las inmunoglobulinas, para atacar a los elementos que estn dentro de la clula o fuera de la clula? :para los que estn fuera de la clula, si hay un elemento que esta fuera de la clula se liberan factores estimulantes que permiten la diferenciacin de esta clula y la conversin en linfocito B; entonces de acuerdo a las necesidades se van formando cada una de estas clulas y en clnica utilizamos esto , hacemos un frotis y vemos que clulas se encuentran en mayor cantidad y podramos aproximarnos y podramos determinar la probabilidad, entonces ac tenemos los marcadores, alguno de los marcadores de superficie y aqu tenemos el origen de la citoquina, para el caso de la eritropoyetina el elemento estimulante mas importante es la hipoxia, la hipoxia Qu es lo que hace la hipoxia? estimula a unas clulas especializadas, son las clulas endoteliales que se encuentran en los capilares peritubulares del rin estos tienen unos sensores que van captando la concentracin de oxgeno, ..Empiezan a activarse genes que permitan la produccin de eritropoyetina, para mantener dentro de valores normales la cantidad de glbulos rojos, y aqu tenemos los lugares donde se producen los factores estimulantes de colonias granulociticas monociticas, a nivel muscular a nivel pulmonar, etc. Igual para el caso de la colonia de megacariocito o de colonias monocticas
Si recordamos el proceso inflamatorio por ejemplo cuando hay una inflamacin, en el rea de inflamacin empiezan a producirse una serie de elementos, estos elementos pasan a la sangre se van a la medula sea actan en el receptor de STEM CELL y empiezan a producirse cada una de las lneas dependiendo de las necesidades si fuera una infeccin parasitaria por ejemplo se van a convertir en eosinofilos, entonces ac tenemos la accin de la eritropoyetina . Tenemos estimulantes generales que van a permitir el paso desde el primer compartimiento hacia el segundo compartimiento, a nivel del segundo compartimiento tenemos la accin de citoquinas que estimulan la diferenciacin especfica de cada una de las lneas celulares, inicialmente el factor estimulante de colonias granulociticas y monociticas que tienen una accin muy importante en la formacin de granulocitos, en la formacin de monocitos y tambin de eosinofilos. Tambin era un factor adicional para la diferenciacin hacia la lnea eritrocitica y de megacariocitos tambin; entonces no son nicos estos elementos, son elementos secuenciales entonces estas citoquinas tienen multiples funciones que van a permitir la diferenciacin, facilitar la maduracin funcional de estas clulas, inducen tambin el proceso de maduracin. En relacin a la diferenciacin favorecen la proliferacin y la supervivencia de estas clulas, estas clulas tienen que ir ganando funciones conforme van pasando de compartimiento en compartimiento hasta convertirse en una clula completamente madura y funcional Tenemos los receptores para las citoquinas, acurdense de este receptor el Jak 2 por ejemplo en la policitemia vera hay una mutacin en el Jak 2 como esto es anormal las citoquinas comienzan a actuar de manera fisiolgica pero como hay una mutacin en el receptor las clulas comienzan a proliferar desmedidamente se pierden los factores de control a nivel del Jak 2 esto produce la policitemia vera Cul es la funcin de las tirosin kinasas en forma general? , Para qu sirven las tirosin kinasas?, Para qu son las vas de la tirosin kinasa? Estos son los lugares donde se van a unir los ligandos esta es la parte externa de la membrana celular, aqu tenemos la hlice alfa y las zonas de activacin, Cul es la funcin de las tirosin kinasas? Cada uno de las vas de segundos mensajeros tienen una funcin, si hablamos de las tirosin kinasas, estos estimulan a factores de crecimiento intracelular, esa es la funcin de la va de las tirosin kinasas y por eso esta aca como primer receptor las vas de las tirosin kinasas cuando hablamos de factores de crecimiento o cuando hablamos de citoquinas que tienen que ver con procesos de crecimiento y diferenciacin esta van actuar sobre receptores acoplados a las tirosin kinasas. As es como se activa la tirosin kinasa, viene el ligando, podra ser la eritropoyetina por la va de las tirosin kinasa se unen a su sitio de unin y activan toda la via de las tirosin kinasas, de hecho hay un proceso de fosforilacin etc, que son ya procesos intracelulares que tienen que ver con el proceso de diferenciacin, aqu tenemos el receptor de otras citoquinas en el proceso de activacin y este el gen Jak 2; cuando hay una mutacin hay una accin desmedida, en la policitemia vera hay una gran cantidad de glbulos rojos con un alteracin a este nivel
Tenemos las clulas eritroides, hemos hablado de esto el dia de ayer de las clulas mesenquimales, el sistema vascular primitivo del saco vitelino, la STEM CELL , el proeritroblasto. Tenemos las zonas donde ocurre el proceso de hematopoyesis, ya en la vida adulta, uno de los lugares donde va ocurrir el proceso de hematopoyesis en etapas tardas son las vertebras, las costillas, el esternn es una de las zonas que permite la formacin de glbulos rojos, los huesos de la pelvis, los huesos del crneo; los huesos planos son los que van a mantener el proceso de hematopoyesis continuo . La porcin funcional de la medula es la medula roja hay tenemos componentes que favorecen, desde los sinusoides, los sinusoides tienen elementos que permiten el ingreso de citoquinas, que permiten el ingreso de elementos nutritivos y tienen una gran predileccin por factores de crecimiento sobre todo. Permiten llevar estos factores de crecimiento hasta espacios donde va a ocurrir el proceso de diferenciacin y maduracin de la clula en proceso de desarrollo. La medula roja que se encuentra a nivel del tejido esponjoso de los huesos planos en el esternn, las vertebras, la pelvis, etc. Tenemos las poblaciones de las clulas hematopoyticas en cada uno de los compartimientos que se encuentran, tenemos un compartimiento inicial donde tenemos la reserva de clulas madre hay estn como reserva. Si viene un factor estimulante las clulas se dividen queda una como reserva y pasan al siguiente compartimiento y de ah pasan al compartimiento prolifrativo. Una vez que se han dividido tenemos mas clulas, las suficientes como para satisfacer la demanda, pasan a un compartimiento que no es proliferativo si no que tiene que ver con el proceso de maduracin, diferenciacin y con el proceso funcional. Tenemos un compartimiento final donde la clula va ganar funcionabilidad. Aquellas clulas que no cumplen con los requisitos para poder cumplir su funcin de manera optima entran en un proceso de apoptosis, hay como un proceso de seleccin, solamente las clulas completamente funcionales van a salir hacia la sangre. hay algunas celulas que no son muy funcionales y pueden salir hacia la sangre, pero no son muchas. Los 4 primeros pasos van a ocurrir dentro de la medula sea. La maduracin funcional de la clula se da en la sangre, no en todos los casos, por ejemplo el proceso de maduracin del glbulo rojo (los reticulocitos que son la fase previa para que esta clula se convierta en glbulo rojo) salen a la sangre, todavia con algunas organelas. Que % de reticulocitos tenemos en la sangre, normalmente? Mas o menos el 1%, algunos autores sealan 3%; pero es menos del 1%. Si hubiesen mas reticulocitos significa que hay un proceso de formacin mucho mayor a nivel de los glbulos blancos. Para que ocurra la hematopoyesis, las clulas hematopoyticas deben tener un ambiente optimo. Tenemos sustancias intercelulares que favorecen este proceso, factores de crecimiento y factores inhibidores. Si solo tuvisemos factores de crecimiento , tendramos una gran formacin de una gran cantidad desmedida de elementos formes de la sangre; es as que tenemos inhibidores que regulan y permiten la formacin solo de lo que se necesita en este proceso, y eso tiene que ver con el microambiente donde se van a encontrar las clulas madre hematopoyticas
Uno de los factores comunes es la IL 3 que favorece el proceso de formacin de todas las lneas celulares. Gracias a esta interleucina casi todas las lneas celulares van a completar el proceso de desarrollo apoyados por los factores de crecimiento especficos. A nivel de la medula sea tenemos las clulas del estroma. Las clulas estromales tienen que ver con la captacin de nutrientes, favorecen el microambiente optimo dentro de la medula sea, cuando estas no funcionan bien no llegan los factores de crecimiento y la clula madre simplemente no completa el proceso de desarrollo. Las clulas endoteliales son muy activas a este nivel En la mdula sea Qu tipo de clulas endoteliales tenemos? Las caractersticas morfolgicas de las clulas no se dan al azar, siempre tienen que ver con la funcin del rgano donde estos se encuentran. Por ejemplo a nivel del rin tenemos el endotelio fenestrado (tiene unos agujeros en la parte central para favorecer el proceso de filtracin glomerular ); A nivel de la mdula sea qu tipo de clulas endoteliales tenemos ? Tipos de clulas endoteliales. Dentro de la matriz extracelular tenemos colgenos, protenas adhesivas, la laminina, los proteoglicanos, la fibronectina, Cul es la funcin de la laminina y de la fibronectina, que son protenas de la matriz extracelular ?, no solo se encuentra en la mdula sea, tenemos en otros rganos laminina y fibronectina. En el cncer si se alteran la laminina y la fibronectina las clulas se desprenden y se producen las metstasis. Entonces todos estos elementos lo que hacen es regular la produccin de las clulas hematopoyticas. La mayor parte de los mecanismos han sido bien entendidos, son inmunolgicos, algunos estn todava en estudio. Entonces la ausencia de cualquiera de estos elementos va alterara el procesos de la hematopoyesis . Factores de crecimiento Algunos de los elementos que permiten el procesos de desarrollo no estn bien aclarados, pero gran parte de estos ya tienen una funcin establecida. Factor estimulante de colonias (CSF) , en forma general. Permite la multiplicacin de la clula madre, hematopoytica, pluripotente que se encuentra en el primer compartimiento. Si no hubiera el CSF no se dividira , qu pasara?, la nica que saldra,.... y nos quedaramos sin reserva. Y cuando hay la necesidad de formar mas clulas hematopoyticas, simplemente ya no habra el elemento importante que permite el proceso de diferenciacin. Acta junto con la IL 1 y la IL 6. Actan sobre las clulas progenitoras muy primitivas, es decir sobre aquellas que aun no han decidido en que convertirse. Favorece la multiplicacin de las clulas progenitoras, y la diferenciacin de las clulas cebada Factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas (GM-FEC)
Permite la multiplicacin de clulas progenitoras y la diferenciacin hacia neutrfilos, monocitos, macrfagos, y parcialmente eosinofilos (la IL 5 es uno de los factores estimulantes ms importantes para que estas clulas se conviertan en eosinofilos). Es un factor multilinea, es decir participa en la diferenciacin de varios tipos celulares. Actan de manera sinrgica, si falta un factor dejan de diferenciarse. El proceso de diferenciacin se altera. Tienen que existir todos los elementos necesarios para permitir la diferenciacin de stas clulas. Factor estimulante de colonias granulocticas (G-FEC) Permite la diferenciacin neutrofilos Factor estimulante de colonias monocticas o factor estimulante de colonias tipo I (M-FEC o FEC-1) Estas se dividen de acuerdo a la funcin que cumplen. Permite la multiplicacin de las clulas progenitoras. Y la diferenciacin en monocitos y macrfagos. IL 1, IL 1 Actan sobre las clulas primitivas Inducen la sntesis de IL 2 a nivel de los linfocitos Cul es la funcin de la IL2, INF en el proceso de diferenciacin?. Porque los dos se producen juntos. La IL 2 estimula la activacin de los linfocitos T. por cul de las lneas ?
Para la formacin de los linfocitos TCD se activa la lnea TH1, se produce la IL 2 que estimula la diferenciacin, y el INF inhibe la diferenciacin de la lnea TH2 para que slo haya formacin de CD y no de CD4. Entonces por un lado se produce un factor estimulador y por otro un factor inhibidor. IL2 Activa los linfocitos T, induce la secrecin de factores hematopoyticos. IL 3 Participa en la multiplicacin de las clulas progenitoras muy primitivas sin diferenciacin celular Es un factor multilinea igual que el factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas. IL 4 Acta sobre los linfocitos T y B. Participa en la diferenciacin de las clulas cebadas Inhibe la secrecin de IL 1, IL 6, TNF (Factor de Necrosis Tumoral) IL 5 Multiplicacin y la diferenciacin de linfocitos B y de los eosinfilos. Estimula la formacion de esinofilos Qu ocurre cuando hay una infeccin parasitaria. Qu citoquinas empiezan a liberarse? Qu ocurre en una infeccin bacteriana? Qu ocurre cuando hay una infeccin mictica ?
Entonces estos factores de crecimiento se empiezan a liberar ante un estmulo de ese tipo. - IL 6 Acta junto con el primer factor, que es el que estimula la multiplicacin de la clula multipotente. Hace que stas entren en el ciclo celular, empiecen a dividirse, y empiecen a diferenciarse. Tiene tambin una accin sobre los neutrfilos. Todos estos procesos son estrictamente regulados, si slo tuvisemos factores de crecimiento, vendra un factor de crecimiento y empezara haber una diferenciacin desmedida. Existen sistemas de control que inhiben una formacin desmedida de cada uno de estos elementos. Quin produce estos factores de crecimiento?. El Factor Stem Cell se produce en el estroma de la mdula sea. Favorece primero el proceso de divisin celular para que empiece a diferenciarse sta clula en cada clula a la que ha sido destinada. El factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas lo producen los mismos macrfagos, los linfocitos, los fibroblastos, y las clulas endoteliales. Existe un estmulo el cual es desencadenado por el agente agresivo (bacteria, virus, etc. Las clulas tumorales tambin producen factores agresivos) El factor estimulante de colonias granulocticas lo producen los monocitos, los macrfagos, los fibroblastos y las clulas endoteliales. Las clulas endoteliales son uno de los sensores ms importantes (si un elemento agresivo ingresa a la sangre, el primer elemento con el que entra en contacto es con las clulas endoteliales); entonces las clulas endoteliales dependiendo de su ubicacin, incluso en forma general, tiene unos sensores que permiten captar al agente agresivo El factor estimulante de colonias monocticas (Monocito-macrfago, o de Tipo I). Es producida por los monocitos, macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales, astrocitos (el sistema nervioso tambin producen estos elementos ), etc. Las ILs son producidas por los linfocitos T. la IL 6 es producida por los monocitos, macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales. Estos elementos tienen un sistema de activacin que tiene que ver con el agente agresivo, existe todo un proceso de activacin. Estos elementos se liberan hacia la sangre y van a la mdula sea donde empieza el proceso de diferenciacin. Entonces cada una de stas tiene factores reguladores. Tienen una funcin importante... con los otros factores de crecimiento. La ausencia de cualquiera de stos altera el proceso de diferenciacin. Va de las tirosn quinasas, es la va que en este caso permite la diferenciacin de las clulas. Es una va que tiene que ver con procesos de crecimiento, diferenciacin, etc. Tenemos receptores que tiene que ver con procesos de regulacin. En el ciclo celular existen puntos de regulacin que funcionan de manera ptima en el proceso de diferenciacin.
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En qu parte del ciclo celular estn estos puntos de regulacin del ciclo celular?. Los ms importantes tiene una localizacin precisa. La va de las tirosin quinasas tiene que ver con el Factor Stem Cell, con el factor de crecimiento de las colonias monocito-macrfagos, etc. Entonces la funcin de regulacin es uno de los ms importantes dentro de estos procesos y que va estar mediada por estos mismos factores de crecimiento. Como mencionamos el ejemplo de la lnea TH1: se produce la IL 2 para estimular la formacin de la CD , y el INF inhibe la diferenciacin de la otra lnea celular. Tenemos todo un sistema que tiene que ver con el proceso de crecimiento, diferenciacin, sobrevida y funcin de las clulas hematopoyticas. Conforme van madurando, en su superficie y dentro de la clula se van expresando protenas que le van a dar funcionalidad a sta clula. Receptor de eritropoyetina. Pertenece a una familia de receptores para citoquina. Es muy parecida a los receptores de la IL3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, al factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas, al factor estimulante de colonias granulocticas. As mismo tienen una va de activacin semejante. Est formada por 507 aminocidos, tiene un peso molecular de 66.000 d. Jak 2, tiene que ver con la formacin de glbulos rojos. En la policitemia Vera existe muchos glbulos rojos (poliglobulia descontrolada) por una mutacin a nivel del Jak 2. Entonces viene la eritropoyetina, una cantidad normal de eritropoyetina acta sobre su receptor, envs de facilitar la diferenciacin de una cantidad adecuada hay una sobreestimulacin de Jak 2 con una gran cantidad de glbulos rojos que se van a ir formando. Tiene que ver con la fosforilacin de varios sustratos en el interior de la clula. El receptor de eritropoyetina tiene tres dominios: * porcin extracelular, * porcin de transmembrana, * porcin citoplasmtica Por cada clula eritroide tenemos de 300-1000 receptores de la clula eritopoytica. El 80% tiene baja afinidad y el 20% tiene una afinidad ptima para la eritropoyesis. La vida media de cada receptor es de 1-4 horas, tenemos receptores que se van renovando continuamente. Para que se forme la eritropoyetina, el estmulo ms importante es la hipoxia. A partir de que valores. O qu elemento usamos para determinar hipoxia. Tenemos un paciente hipxico, que le vamos hacer a ese paciente ? A partir de cuanto se considera hipoxia? Para ver el nivel de oxigenacin de la sangre, vamos a pedir las presiones de oxigeno. Y eso nos permite evaluar la funcin respiratoria ,incluso . Dnde medimos las presiones de oxigeno? Se dice insuficiencia respiratoria cuando est por debajo de 50-55. Si est por debajo de 95-98, dependiendo de los grados de hipoxia. Se toma una muestra de sangre arterial
Porqu es de 98 la presin de oxigeno en sangre arterial? .porqu no ser de 100? Por las venas de Tabesio que drenan directamente al ventrculo izquierdo
Accin de la eritropoyetina : Estimular la diferenciacin de glbulos rojos Estimula la mitosis de clulas en estado latente. Se habl de tres tipos celulares: las clulas lbiles, estables y permanentes; estas estn ah, y empiezan a diferenciarse por un estimulo que es la eritropoyetina. Y que se va a diferenciar solo cuando hay la necesidad en el proceso ... de diferenciacin continuo Tenemos las unidades formadoras de colonias eritroides inmaduras, sobre stas acta la eritropoyetina. Hace que se incorporen estos progenitores al ciclo celular, que entren al ciclo celular, empieza a activarse el ciclo celular, hay diferenciacin, hay incorporacin de componentes especficos de la lnea roja (globina, hemoglobina, espectrina, etc). Todos los elementos necesarios para que se sintetice la hemoglobina empiezan a ingresar a esta clula y empieza el proceso de sntesis de esta protena necesaria para transportar el oxigeno. Interacta junto con la vitamina B12, con el cido flico, y con el hierro. Cul es la funcin de la vitamina B12?. si no hubiese vitamina B12 que sucedera con la unidad formadora de colonias eritroides? La unidad formadora de colonias, simplemente no se divide. La vitamina B12 y el cido flico estimulan la replicacin del ADN para que estas clulas se dividan. No se dividen y sale grande la unidad formadora de colonias, tenemos menos glbulos rojos, tenemos una anemia megaloblstica
JAVIER HUGO MB DESARROLLO DE LA HEMATOPOYESIS La hematopoyesis se inicia en el embrin a los 19 das de desarrollo a partir de clulas del tronco hematopoyeticas derivadas del mesodermo del saco vitelino hasta aproximadamente el 5 mes de gestacion, el bazo tiene un periodo muy corto en su funcin de hematopoyesis, las vrtebras y el esternn son el lugar donde va a mantener la hematopoyesis hasta periodos tardos de la vida pero principalmente las vrtebras. SERIE ERITROCITARIA
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Una vez q a actuado el factor de crecimiento sobre la STEM-CELL tiene la capacidad de convertirse primero en UFC-L Y UFC-M, luego la UFC-M se convierte en UFB-E Y UFC-E la cual presenta poco nmero de receptores para EPO los cuales son muy sensibles y q luego de 8 das dan origen a un eritroblasto y eritrocito maduro. En la estructura de la medula sea est presente los lechos sinusoidales donde se produce la hematopoyesis, los lechos sinusoidales se encuentra entre sinusoide y sinusoide. En el compartimiento de celulas comprometida en donde acta la eritropoyetina para favorecer el proceso de desarrollo. ERITROCITO Su funcin principal es el transporte de hemoglobina y de esta transportar 02, una molcula de hemoglobina tiene la capacidad de transportar 4 molculas de O2, la hemoglobina tiene la caracterstica de cooperatividad q consiste en el acople inicial de una molcula de O2 y esto permite el acople con mayor facilidad de las otras tres molculas de o2. -son discos bicncavos y esto le permite ampliar su rea de superficie entre 25 a 30% ms de una esfera, presenta de 7.8 um de dimetro y 2 um de espesor. -se produce en la medula sea, en la vida embrionaria se puede producir en el higado, saco vitelino en el bazo, pero despus del nacimiento es patolgico q se produzca en estos organos. -pasan a la circulacin en forma de RETICULOCITOS, y despus de 24 horas se transforman en eritrocitos. -Tiempo de vida es de 120 das, la unica forma inmadura q se encuentra en la sangre es de reticulocito en menos del 1%. El valores normales en el hombre 5.4 millones/ul y el la mujer 4.8 millones/ul, la diferencia se debe a la testosterona presente en los varones, transportan en total 900g. de Hb. de 12 a 16 g/100ml. -No presentan ncleos ni organelas, en el proceso de diferenciacin se va sintetizando la Hb y una vez q a terminado la sntesis de la Hb se eliminan las organelas y solo queda una clula cargada de Hb. -Tiene alta plasticidad gracias a la ESPECTRINA. El 95% de las protenas es Hb, el 5% son enzimas de sintemas energeticos. la nica va q va a utilizar el eritrocito para producir su energa, su forma y la capacidad para transportar 02 es la glucolisis y en esta via se van a generas molculas q regular la afinidad de 02 por la Hb. -Se hemolizan por una disminucin de energa(atp) por dao mecnico, congelamiento, calor, detergentes, schok hiposmotico. se contraen en soluciones hiperosmoticas. PROPIEDADES DEL ERITROCITO Posee solo dos vias metablicas de carbohidratos:
1.- la glucolisis q es la via ms importante para producir energia y mantener la integridad celular en esta via tambin se produce sustancias q permiten al eritrocito protegerse de la accin de los radicales libres. 2.- la otra via previene la oxidacin del hem mediante la via del fosfoglucolato. y como toda via metablica de la glucosa se oxida a co2 y H2O. 2,3 DIFOSFOGLICERATO es la molcula q cumple la funcin de disminuye la afinidad de la Hb por el O2, permitiendo q se libere O2 a la periferie de los tejidos. NADPH y EL FADH2 son las molcula q se produce en la glucolisis y permite proteger al glbulo rojo de las sustancias reactivas de O2, la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que es la mas importante y la piruvato cinasa tambin son enzimas q sirven para proteger de las sustancias reactivas de O2. -la EPO es la protena q controla la eritropoyesis y tambien requiere de las IL 1,2,3 entre otros factores. -en condiciones normales el bazo contiene entre 30-40ml de eritrocitos maduros guardados como reserva disponible para casos de emergencia, de los 120 dias de vida de los eritrocitos 2 dias los pasa en e bazo. Produccin de EPO El principal estimulo es la hipoxia, disminucin de la presin parcial de oxigeno del aire inspirado ej: viajar a al altura. Hipovetilacion ej: colapso pulmonar, neumotorax, inhibicin de los centros respiratorios, paralisis parcial de los msculos respiratorios. Difusion alveolo-capilar deficiente ej: neumonia. Apareo anormal de ventilacion y flujo sanguineo, mala perfusion ej: enfisema. Hemorragia, hormonas andrognicas. nota: lo q tenermina la presion de O2 Y CO2 ES EL OXIGENO DISUENTO EN EL PLASMA. PROERITROBLASTO BASOFILO Precursor eritroide ms primitivo Dimetro: 15 a 25 m. Forma redondeada, ligeramente oval. Proporcin ncleo/citoplasma: elevada. Ncleo: Rojo purpreo, ocupa el 80% de la clula.Presencia de 1 o ms nucleolos. Citoplasma pequeo, basofilia intensa (abundantes polirribosomas). Presenta una zona clara yuxtanuclear donde se aloja el complejo de Golgi.
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En este estadio comienza la sntesis de Hb, pero su presencia est enmascarada por los polirribosomas basfilos. Cada pronormoblasto da origen de 8 a 32 eritrocitos maduros.
ERITROBLASTO BASOFILO Su dimetro oscila entre 14 a 18 m. Proporcin ncleo/citoplasma es menor que el estadio anterior. El ncleo ocupa las partes de la clula. En esta fase, comienza a mostrar las caractersticas de heterocromatina esparcida entre la eucromatina.
ERITROBLASTO POLICROMATOFILO Su dimetro disminuye a 10-12 m. La proporcin ncleo/citoplasma tambin es menor. El ncleo ocupa menos de la mitad del rea celular, generalmente excntricO, se necesita un citoplasma mayor para q las organelas sobre todo el reticulo endoplasmatico rugoso pueda sintetizar la Hb. ESTE ES EL LTIMO ESTADIO DONDE SE PRODUCE MITOSIS.
ERITROBLASTO ORTOCROMATICO Tras la ltima divisin mittica de la serie eritropoytica la proporcin relativa de hemoglobina aumenta en el interior del eritroblasto para transferir un aspecto uniforme ortocromtico. Su dimetro disminuye ms alcanzando valores entre 8 10 m. El ncleo ocupa una cuarta parte de la clula con su cromatina muy condensada. Al final de esta etapa se observan ncleos fragmentados, picnticos y excntricos.
Esta clula perder su ncleo al pasar a travs de las clulas epiteliales o adventicias de la MO. RETICULOCITO Conserva mitocondrias, pequea cantidad de ribosomas, centrolo y vestigios del Golgi. La maduracin del reticulocito circulante requiere de 24 48 horas. Durante este perodo el reticulocito sintetiza el 20% restante de hemoglobina del eritrocito y produce el proceso de autofagia y eliminacin de los orgnulos innecesarios. Su dimetro es de 8 10 m.
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Constituyen aproximadamente menos del 1% de los glbulos rojos circulantes.
La mebrana del eritrocito esta formada por 8% de carbohidratos, 43% de proteinas, 49% de lipidos. VIAS METABOLICAS-FUNCION 1. va de Embden-Meyerhof 2. desviacin de monofosfato de hexosa (HMP) la mas importante 3. va de la metahemoglobina reductasa 4. va de Rapoport-Leubering la mas importante Estas vas proporcionan la energa para mantener: Mantener K+ intracelular extraer Na+ intracelular y disminuir Ca++ concentraciones altas de glutatin reducido, EL NADPH Y EL FADH2 SE NECESITA PARA PRODUCIR GLUTATION REDUCIDO LA GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA Y LA PIRUVATO CINASA SON ENZIMAS Q SIRVEN PARA FORMAR EL GLUTATION REDUCIDO Y ESTE TIENE POR FUNCION PROTEGER AL GLUBULO ROJO DE LOS RADICALES LIBRES hemoglobina en forma reducida. integridad de la membrana y de la deformabilidad.
RECUERDO: La hexocinasa convierte la glucosa en glucosa 6 fosfato y se transforma en este para simular una baja concentracin de glucosa dentro de la clula y esto permite un mayor ingreso de glucosa por diferencia de concentraciones, y la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa convierte la glucosa- 6-fosfato en 6fosfogluconato.
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REGULACION DE LA PRODUCCION DE HEMATIES -Cualquier proceso que disminuya la cantidad de O2 que llega a los tejidos: aumenta la produccin de hemates Anemias severas por hemorragias Altitudes elevadas (la cantidad de O2 en el aire es baja).
-La Eritropoyetina: estimula la produccin de hemates. La hipoxia es la seal captada por los censores de O2 localizados en los riones. Estimula la UFC-E a proliferar y diferenciarse. Tambin reduce el tiempo de maduracin, eleva la tasa de sntesis de Hb, estimula la liberacin temprana de reticulocitos de la MO. -Existen otros factores que pueden influir en la produccin de EPO. La Testosterona estimula la eritropoyesis, estimulando la produccin renal de EPO en lugar de estimular directamente a la clula madre de la MO. MADURACION DE LOS HEMATIES Para la maduracin final de los hemates son especialmente necesarias DOS vitaminas: Vitamina B12 (reservas 5 aos) cido Flico (reservas 4-6meses) Ambas esenciales para la sntesis de ADN, tambin se necesita vitamina c, magnesio, Zn Ausencia de B12 o AFOL disminuye la sntesis de ADN. Este fracaso se traduce en la formacin de clulas de mayor tamao, macrocitos, cuya membrana plasmtica es muy delgada; transporta el O2 con normalidad, pero su vida media es menor debido a su mayor fragilidad. Tienen un volumen medio que supera los 100 fl (femtolitros). tener en cuenta q el valor normal es 90 mas menos 7 fl es volumen corpuscular medio. MARY YSABEL H.F .estas son de las formulas las ms importantes el volumen corpuscular medio, valores del hematocrito: 80 a 96 la mayora de los textos menciona que es de 83 a 97 para recordar fcilmente 90+- 7 fl. Es el valor del volumen corpuscular medio, nos permite diagnosticar, si nos referimos a una anemia nos permite determinar el tamao de los eritrocitos, si tenemos un valor superior a 97fl. Estamos hablando de una macrocitosis un glbulo rojo muy grande, y si el valor es inferior a 83 o 80 estamos frente a una
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microcitosis, un glbulo rojo pequeo. La frmula que nos permite determinar los valores de hemoglobina corpuscular media(HCM) tambin se necesita para este caso en vez del valor del hematocrito necesitamos sabes los valores de hemoglobina (solo reemplazamos hematocrito por hemoglobina) y obtenemos los valores de HCM con valores normales de 27 a 32 , tenemos la concentracin de HCM, el volumen corpuscular medio de acuerdo a la edad: hasta 1 mes tenemos 102 a 115, habamos mencionado q durante los primeros das de vida los valores de Hto y Hb y el caso de VCM son superiores a lo normal; en los nios entre 76 y 90 ; y en los adultos entre 82 y 98. Tenemos valores patolgicos de microcitosis leve de 76 a 81, moderada 70 a 75 menos de 70 grave. En caso de las macrocitosis de leve 99 a 105, moderada 106 114 y grave ms de 115. Valores de HCM leve moderada y severa en caso de la hipocroma, en estos valores nos permite determinar el contenido de Hb en el caso del GR para determinar si hay hipocroma o si estamos frente a un valor normal; ligera de 31 a 32, moderada de 30 a 31 y menos de 30 para el caso de las anemias hipocromas estos datos son muy importantes. UN breve recuerdo de las presiones parciales , para que el aire del medio ambiente pueda entrar hasta la sangre se necesita de un gradiente (es una diferencia de presiones desde el medio ambiente hasta la presin ms baja q la encontramos a nivel del ventrculo derecho) de presin , como vemos el aire inspirado, la presin de O2 a nivel del mar es de 158mmHg esta presin se hace de 100 a nivel de los alveolos, la presin va disminuyendo progresivamente y esta diferencia de presiones va a facilitar el paso de aire desde el alveolo hasta la sangre, a nivel de la sangre es de 98 y va disminuyendo progresivamente, 98 a nivel de las venas de tebesio debera ser 100 es el nico lugar donde se igualan las presiones; ac la presin no es de 158 sino es inferior y esto va a simular una situacin hipoxica y es lo que genera cambios en la altura. Dentro del proceso respiratorio tenemos dos tipos la respiracin externa q tiene q ver con el proceso de captacin de oxigeno desde el medio ambiente y la respiracin interna q tiene q ver con la liberacin del CO2 a nivel perifrico q tiene q ver con todos los procesos metablicos q se van dando a nivel tisular, la respiracin externa se da a nivel pulmonar y la respiracin interna a nivel de los tejidos y tiene q ver con el intercambio de O2 y CO2 , el O2 se capta a nivel pulmonar y se elimina CO2 , a nivel perifrico ese O2 va a ingresar a la clula para favorecer la maquinaria metablica celular y se libera el CO2 que es uno de los principales productos de desecho celular y el volumen de intercambio gaseoso depende d varios factores uno de la diferencia de presiones , de cuantos alveolos estn funcionando y tambin de la relacin ventilacin perfusin. Mientras ms alveolos estn ventilados y esta mas irrigado habr un mejor intercambio gaseoso, depende de la distancias de difusin cuando el espacio creado entre el alveolo y los capilares sanguneos si es un espacio q favorece el intercambio esta va hacer optimo, pero si tenemos un factor q obstaculice como una inflamacin esta va a variar, depende tambin de la solubilidad y del peso molecular de los gases , tenemos ciertas diferencias entre el O2 y el CO2 , el CO2 tiene mayor capacidad de difusibilidad con relacin al O2 , si nosotros tenemos una molcula de CO2 este va a pasar con mayor facilidad cualquier obstculo a diferencia del O2. A nivel interno el CO2 va a pasar a la sangre y el O2 pasa hacia los tejidos, el oxigeno en 98.5 % aproximadamente se transporta como oxihemoglobina y solo 1.5% que va a determinar las presiones de
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gases dentro de la sangre se trasporta disuelto en plasma; para el CO2 el 7% disuelto en plasma, el 23% en forma de carbaminohemoglobina y el mayor porcentaje se transporta en forma de bicarbonato q a la vez sirve como un buffer q nos permite regular el PH sanguneo. Sabemos ya q para el transporte de CO2 parcialmente participa la Hb y para poder unirse al CO2 se van a generar cambios fsicos y qumicos en la estructura de la Hb sobre todo en los espacios donde estas se van a ubicar, si tenemos una molcula de CO2 esta se va a unir con mayor facilidad a la Hb unas 200 a 240 veces a comparacin del O2. Tenemos en estado fisiolgico normal la HbA1(97%) tiene 2 unidades alfa y dos beta, HbA2(2 a 3%), HbF(1%); cada molcula de Hb tiene la capacidad d transportar 4 molculas d oxigeno. La Hb tiene un peso molecular de 68 000, tenemos un tomo de Fe; tiene dos componentes qumicamente descritos la metaloporfirina q va forma el ncleo prosttico y una protena q es la globina q tiene 4 grupos hem por cada molcula de Hb. Para la formacin de esta molcula se necesita de esta protena q es la q favorece el transporte d O2 se necesita una serie de componentes, la ausencia de algunos d estos componentes va alterar el proceso d formacin de esta protena q es importante para la funcionalidad y la funcionalidad q va a llegar en el aparato de golgi mediante el proceso de sntesis d esta protena. En el eritroblasto ocurre la descarboxilacion del alfa-cetoglutarato q proviene del metabolismo intermediario q se va ir generando en la Hb. El alfa cetoglutarato , la Co A y el NAD van a formar la succinil CoA + NADH ,en una segunda reaccin la succinil CoA se une a la glicina y van a formar el delta aminolevulinico cuatro de estos porfobilinogenos procedentes d esta segunda via se unen para formar el tetrapirrol lineal , luego se forma el uroporfirinogeno 3 este se cicla y se pierden molculas d amonio . Observamos el citosol aqu tenemos la protoporfirinca III q viene de la formacin del coproporfirinogeno, se convierte en protoporfirina IX y se incorporan molculas de Fe gracias a la ferroquelatasa q es una enzima sensible al plomo junto a la ALAdehidratasa en las personas sobre todo en los nios q estn sometidos al plomo esta enzima se inhibe y deja de formar bien protoporfirina lo q va alterar este proceso, la succinil CoA mas la glicina mas a la sintasa van a formar el ac. 5 aminolevulinico esto ocurre a nivel de las mitocondrias; salen al citoplasma y aqu interviene la ALAdehidratasa . El uroporfirinogeno se alteran las cadenas laterales para formar el coproporfirinogeno III es uno de los pasos importantes en el proceso de sntesis de hemoglobina. Dos cadenas laterales se van a convertir en vinilo y se va a formar la protoporfirina IX en este paso se va a incorporar el Fe para formar el Hem ; en el caso de anemias microciticas est aqu el defecto no hay Fe para sintetizar el protoporfirinogeno IX q elementos interviene para la sntesis del Hem? Esto solo es un recuerdo en el examen les voy a poner lo q esta ac no la parte bioqumica estrictamente, se necesitan aminocidos para la sntesis de globina, se requiere Fe, una gran parte de esta se encuentra en la Hb el resto se almacena en el bazo, en el hgado y en la medula sea. Cuando tenemos una sobrecara de Fe lo q tenemos q hacer es analizar el almacn heptico de Fe con una biopsia heptica ; y cuando hay una deficiencia de Fe evaluamos los almacenes q encontramos a nivel de la medula sea. Tiene una molcula de transporte q es la transferan se requiere vit. B12 para la sntesis del ADN, sin esta simplemente la eritropoyesis se retarda se altera el proceso de replicacin del ADN y vamos a tener glbulos rojos grandes , inmaduros , GR q no van a cumplir con su funcin (la ms importante el transporte de O2) ; se requiere cobalto como parte de la molcula de vit. B12 , se requiere ac. Flico q es una enzima esencial tambin para la eritropoyesis , el ac flico y la Vit. B12
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tienen q ver con la formacin de timidilato q es un precursor del ADN y esto tiene q ver con el proceso de replicacin , es decir cuando las clulas son estimuladas para completar el proceso de maduracin se tiene q dividir y este proceso no se va a dar cuando hay ausencia de ac flico o vit B12, se requiere piridoxina paras la formacin del ac. Deltaaminolevulinico q es un precursor del Hem, tambin la deficiencia de piridoxina cuando es muy importante va a producir una anemia hipocroma , se requieren varios factores de crecimiento ac tenemos la Hb del adulto la Hb A con sus dos cadenas beta y dos alfa; la Hb fetal q tiene dos cadenas alfa y dos cadenas gamma , la Hb fetal estructuralmente tiene una mayor afinidad por el oxigeno tiene la capacidad de captar muy fcilmente el O2 y eso le permite al feto captar la mayo cantidad de O2 proveniente d la sangre materna a travs de la placenta. La Hb est formado por cadenas de aminocidos q estn organizados para formar la estructura cuaternaria q es la unin de las 4 subunidades d la Hb, tenemos la disposicin de la aa, q son esenciales para controlar la afinidad de la Hb por el O2 por un lado cuando estas se mueven son pequeos cambios en la angulacion y la disposicin de estos aminocidos los q favorecen la captacin y la liberacin de O2 a nivel perifrico. Entonces cuando una protena se organiza va tomando una conformacin q le da funcionalidad(leucina , fenilalanina, valina ) y el q genera estos cambios es el 2,3 difosfoglicerato se introduce en este espacio genera la angulacion entre la histidina 92 y la leucina91 ah es donde se genera este cambio para favorecer la liberacion del O2 a nivel perifrico. TROMBOPOYESIS Las plaquetas se forman a partir d una clula grande denominada megacariocito, las plaquetas son simplemente fragmentos celulares del megacariocito q se va fragmentando y forma estos elementos celulares q interviene en la coagulacin, entonces tenemos un precursor comprometido ya en el segundo compartimiento de la medula sea, este precursor se va a convertir en un precursor exclusivamente trombocitario, despus se convierte en megacarioblasto, promegacariocito , megacariocito y finalmente plaquetar(megacariocito grande); es una clula grande q se va fraccionando gracias a los factores de crecimiento q van a actuar a ese nivel .Su tiempo de vida es de 7 a 10 das es el periodo en q una plaqueta va a encontrarse en la sangre la concentracin des de 150mil a 400mil , el megacarioblasto q es el precursor inicial una clula comprometida q tiene q ver con la formacin de plaquetas tiene una forma irregular ,mide aprox. 20 a 25 micras, tiene un ncleo grande , tiene una cromatina laxa y un citoplasma basofilo; el promegacariocito es una clula mas grande, mide entre 30 a 50 micras, tiene un ncleo multilobulado, tiene una cromatina ya densa , se va condensando la cromatina y su citoplasma sigue siendo basofilo y luego tenemos el megacariocito q es una clula mas grande , tiene una forma redondeada ,mide entre 80 y 100 micras, tiene un ncleo bastante lobulado, tiene una cromatina ms compacta ms densa , tiene bastante citoplasma por q ese citoplasma es el q se va a ir fraccionando, tiene algunos grnulos a nivel perifrico q son los q van a formar las futuras plaquetas. El proceso de formacin de las plaquetas es de 4 a 5 das como en el caso de todas las clulas de la sangre estos procesos se van dando de manera continua, un megacariocito va a formar miles de plaquetas, si las comparamos a los eritrocitos estos son muy pequeos y se van a agrupar para formar el tampn plaquetario. Quin regula el proceso de formacin de plaquetas?, aqu tenemos la UFC- MEG se va a convertir en megacarioblastos
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gracias al factor de crecimiento la trombopoyetina (es el factor ms importante los otros factores van a permitir la accin de esta) y la IL3, y es inhibida por factores plaquetarios y hormonales , igual q en el resto de sistemas , lo que ocurre ac es q hay un proceso de retroalimentacin negativa para q no haya una produccin excesiva de plaquetas , en todo este proceso tenemos factores estimulante y factores inhibidores como hemos visto previamente. La plaqueta tiene una forma variables puede tener la forma de un disco es pequea mide de 1 a 4 micras, tiene un citoplasma de color azul, con prolongaciones hacia el exterior sobre todo cuando esta se activa emite como seudpodos en gran cantidad haciendo q se vuelva una clula pegajosa que le permite adherirse a la superficie del endotelio y se van a agregar formando conglomerados gracias a los procesos q van a ocurrir gracias a su activacin . Dentro de la estructura de las plaquetas tenemos una zona perifrica o pared celular, una zona de transicin entre sol y gel llamado hialoplasma , una zona de organelas y tiene un sistema membranoso; la zona perifrica est formado por un glucocalix una membrana y una submembrana y esta zona el hialoplasma est formado por microtubulos y microfilamentos q van a ir cambiando cuando ocurre el proceso d activacin de las plaquetas, y como cualquier otra clula tienen oganelas como mitocondrias q le permiten sintetizas ATP para cumplir con su funcin, tiene lisosomas , grnulos densos, glucgeno para poder satisfacer sus necesidades fisiolgicas, un aparato de golgi , un sistema tubular q pertenece al sistema membranoso de las plaquetas. El glucocalix est en contacto con el plasma cuando est circulando en la sangre contiene ATP, tiene la actividad de la ATPasa q tiene q ver con el proceso contrctil cuando se activa la plaqueta, y el glucocalix es la estructura q se va a unir a la plaqueta no directamente sino por accin de molculas, cuando se activa el proceso de coagulacin cuando se activan las clulas endoteliales tenemos la expresin del factor de von willebrand siempre se encuentra unido al factor VIII de la coagulacin, entonces cuando se activa la plaqueta en su superficie , se empiezan a expresar unas molculas , GP1b (1B9?)q permite encajar perfectamente con el factor de Von Willebrand y le permite adherirse en el proceso de activacin, una vez q se ha activado esta plaqueta. La membrana externa es trilaminar, tambin tiene protenas contrctiles q favorecen la retraccin del coagulo lo q ocurre en este caso es q estas protenas contrctiles favorecen la deformacin d las plaquetas, tiene ac, araquidonico un precursor de las prostaglandinas igual q en el resto de sistemas , por un lado las plaquetas van a producir tromboxano A2 para favorecer la agregacin plaquetaria q tambin tiene q ver con el ac. Araquidonico y las clulas endoteliales van a producir PG I2 va controlar q el proceso de agregacin plaquetaria no sea excesivo y la otra PG q controla este proceso es la PGE2, el factor plaquetario 3 se encuentra en la membrana celular y este elemento es responsable de mantener la integridad celular es la funcin ms importante de la membrana celular. Luego tenemos el rea submembranosa es la parte interna de la zona perifrica de la plaqueta , es filamentosa mantiene su forma discoidal y lo q hace es estabilizar.tiene un haz marginal de microtubulos q se encuentran localizados justo debajo de las pared celular q permiten anclar los elementos q favorecen la agregacin plaquetaria y permiten mantener su forma discoidal, cuando se activan los trombocitos estos microtubulos se pierden como se pierden se hacen pegajosos , se arrugan ; los microfilamentos estn formados por estructuras contrctiles ah tenemos la actina, miosina , trombosteina son los q interviene en el cambio de forma de las plaquetas y tiene q ver con la secrecin de otras sustancias q van a activar a otras plaquetas q se encuentran circulando por la sangre en el caso de las mitocondrias sabemos q su funcin es sintetizar ATP y sirve como depsito de Ca ya q las protenas contrctiles necesitan Ca para
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cambiar de conformacin , los lisosomas tiene enzimas hidroliticas y tiene q ver con la lisis celular, los grnulos densos son escasos ah se almacenan metales y otras sustancias esenciales para el metabolismo plaquetario y su funcin secretoria, dentro de las plaquetas encontramos unos grnulos alfa especficos q son numerosos a diferencia de los anteriores, se sintetizan a nivel del aparato de golgi y tiene protenas especificas q se van a liberar cuando las plaquetas se activan la protena 1B9 , 2B3A se van a almacenar a nivel de estos grnulos, tenemos glucgeno, y el aparato de golgi interviene en la sntesis de sustancias tiene tambin u un sistema tubular denso q es un sistema irregular de canales q se encuentran bajo un haz marginal, este sistema tubular interviene en la fabricacin de elementos fibrosos q tiene q ver con el proceso de activacin de las plaquetas, tambin se encuentra un sistema canalicular abierto son invaginaciones q van a formar , le van a dar una apariencia tortuosa y q se comunican con el medio interior de las plaquetas estos estn asociados al sistema tubular denso y lo q van a hacer estos sistemas canaliculares es facilitar la secrecin y de esa forma van a incrementar la superficie de la plaqueta. LEUCOPOYESIS En primer lugar tenemos la serie granulopoyetica, ms o menos los granulocitos ,si hacemos una biopsia de medula sea de todos las clulas q vamos a encontrar representan el 60 al 65 % . Durante la formacin de la serie granulocitica se van a ir generando cambios morfolgicos en estas clulas, va haber reduccin en la relacin ncleo citoplasma, desaparecen los nuclolos , madura la cromatina nuclear, inicialmente el citoplasma es basofilo , esta basofilia va ir desapareciendo progresivamente, van apareciendo grnulos primarios y secundarios. La secuencia celular va desde el mieloblasto q normalmente no posee grnulos , este se va a convertir en promielocitos , donde se van a ir excretando los grnulos primarios, se convierte en mielocito donde los grnulos primarios , el mielocito es el ltimo elemento q tiene la capacidad de dividirse, el mielocito se convierte en metamielocito a nivel del ncleo en esta clula se empieza a evidenciar ciertas segmentaciones luego tenemos los neutrofilos en banda y los segmentados. La PGE2 es la q inhibe la leucopoyesis y la q estimula es la IL1. En cuanto a su estructura tenemos los grnulos primarios , estos tiene enzimas como la mieloperoxidasa q se encuentran exclusivamente en los granos primarios , es el mejor marcador enzimtico , si queremos ver si son o no grnulos primarios hacemos la determinacin de mieloperoxidasa, poseen lisosima se encuentra tambin en los neutrofilos, la arginina es.tiene fosfatasa acida, elastasa ,enzimas hidroliticas. Luego tenemos los grnulos secundarios ya especficos q no contiene mieloperoxidasa tienen lisosima en proporcin superior a los grnulos primarios, el mejor marcador para estos grnulos es la lactoferrina q es una protena ligadora de Fe, tenemos protenas ligadoras de vit. B12, tenemos proteasa activada por el complemento ,lisosima; luego tenemos los grnulos de.q contiene gelatinasa se parecen mucho a los grnulos secundarios pero son menos densos se movilizan a la pared celular ante un estimulo con el fin de liberar su contenido al espacio externo, luego tenemos a los granulocitos segmentados q se van generando a partir de las bandas por segmentacin nuclear la funcin es la fagocitosis . Los neutrofilos , su ncleo tiene menos de 5 lbulos en una anemia megaloblastica estn en una cantidad de lbulos es superior a 5 , es positivo para la mieloperoxidasa, fosfatasa acida, cloroacetooxidasa, catexina
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G elastasa son ms positivos y tambin tiene lactoferrina, son las clulas q primero llegan al sitio de inflamacin aguda. Luego tenemos los eosinofilos, tiene grnulos acidofilos de color naranja , estos granos nunca se disponen sobre el ncleo, poseen mieloperoxidasa, fosfatasa acida, lipasa y fosfolipasa no tiene ni fosfatasa alcalina ni lactoferrina. Tenemos los basofilos, sus grnulos se dispone sobre el ncleo y son medio violceos ,sus grnulos poseen heparina, histamina y algunas enzimas y finalmente vamos a hablar del segmento monocitico , pertenecen al sistema mononuclear fagocitado se forman a partir del mono lasto, tenemos el pro monocito , el monocito q al pasar a los tejidos se va a convertir en macrfago(histiocitos , las clulas de kupffer, macrfagos alveolares ,los osteoclastos, la microglia) son ricas en esterases.tienen fosfatasa acida , lisosima ,fosfatasa alcalina y lactoferrina una de las caractersticas es q no tiene mieloperoxidasa. Linfocitos El sistema linfticos est formado por dos sistemas, los rganos linfoides primarios(timo y medula sea, son lugares en donde se va a generar el proceso de maduracin de los elementos q pertenecen a este sistema) y los secundarios(ganglios linfticos , bazo , el tej.linfoide asociado a mucosas el MALT Y EL GALT). Su precursor el linfoblasto se va a transformar en linfocito y finalmente se va a diferenciar en linfocito B y linfocito T q a su vez de divide en CD4+ Y CD8-; aqu tenemos el timocito q es activado por la grasa terminal de la desoxinucleotidasa q es la TDT posee los antigenos HADR y, CN ,CN2 son marcadores . Los linfocitos T se generan a nivel del timo , tenemos 3 colaciones de linfocitos, los linfocitos inmaduros iniciales q expresan sus marcadores CD7+, CD2+,TDT y representan el 10% de todos los timocitos, los timocitos corticales o tardos q expresan en su superficie CD7+, CD2+,CD38 todava presentan actividad del TDT , representan el 80% de todos los timocitos y finalmente los timocitos medulares q a diferencia de los otros expresen CD3+ EN ESTE desaparece el marcador CD38 y tampoco tiene actividad TDT, solo representan el 10% DE LA poblacin restante de los timocitos. Tenemos los linfocitos.. q representan del 65 al 75 % de los linfocitos tenemos los supresores y colaboradores tienen un receptor para la fraccin Fc de la inmunoglobulinas q les permite interactuar con facilidad con estas molculas , luego tenemos los linfocitos cito txicos y los de hipersensibilidad. Los linfocitos B van a completar su maduracin a nivel de la medula sea, estos linfocitos en su forma inmadura LINFOCITOS PRE B, expresan el HDR ,CD19 ,CD24, CD20,CD22 y CD10 y son TDT +, el linfocito maduro pierde el CD10 y empieza a expresar Ig M para q puedan encajar con el antgeno, expresa CD29 Y CD24 y cuando se activa este linfocito expresa aun mas HDR, CD19 y CD24 Y cuando se activa este linfocito los q desaparecen son el CD 24, CD22 Y CD 21 pierden IgM pueden expresar Ig G e IgA.
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Audio 05: transcrito por Simblicia Cahuapaza COAGULACION SANGUINEA Dentro del sistema cardiovascular como hemos visto existen una serie de componentes, componentes que pertenecen al sistema inmune que ya no lo vamos a tocar ahora, elementos que tienen que ver con el transporte de O2,CO2 y elementos que permiten defenderse al sistema cardiovascular de aquellas lesiones que se generan continuamente. Dentro del sistema cardiovascular se van a generar un conjunto de clulas, si no tuviramos este sistema de coagulacin esas lesiones permitiran el escape de sangre desde el espacio intravascular hacia afuera de ese espacio y tendramos la prdida total de este elemento importante para que sta pueda cumplir su funcin de manera adecuada. Entonces tenemos un sistema formado por plaquetas y protenas inactivas que se encuentran circulando continuamente dentro de la sangre que son los factores de coagulacin, estas protenas en su mayor parte se producen a nivel del hgado, tenemos algunas que se producen a nivel del endotelio por ejemplo el factor de von willebrand que tiene una caracterstica siempre se halla unido al factor VIII de la coagulacin, cuando nosotros medimos la cantidad de factor de Von Willebrand medimos tambin indirectamente la cantidad de factor VIII de coagulacin. En este proceso de aquellos mecanismos por los que se logra detener el sangrado cuando se genera una lesin se le llama HEMOSTASIA, si el sistema de hemostasia fuese anormal tendramos procesos hemorrgicos. Hemostasia son todos los mecanismos que tienen que ver con el hecho de detener y evitar el sangrado y COAGULACION es parte del proceso de hemostasia que tiene que ver con la activacin de aquellas protenas que les deca que son factores de coagulacin, con la activacin de todo ese proceso que tiene dos vas. ETAPAS DE LA HEMOSTASIA: 1. ESPASMO VASCULAR.-Cuando se genera una lesin dentro del sistema cardiovascular va haber una activacin local del sistema simptico y va haber una contraccin inicial, si la lesin es pequea simplemente con el espasmo vascular se logra detener el sangrado, si la lesin es mayor sigue el siguiente paso que es la formacin del tapn plaquetario. 2. FORMACION DEL TAPON PLAQUETARIO.- Cuando se lesiona una parte del sistema cardiovascular se generan sustancias que van a producir la activacin de los siguientes procesos de la coagulacin y esto tiene que ver con la liberacin de mediadores: primero mediadores inflamatorios, las clulas
endoteliales con la liberacin de mediadores inflamatorios se llegan a encoger en las proximidades del lugar donde ocurri la lesin, como estas se llegan a encoger se expone la membrana basal y esto estimula la expresin de ciertas molculas que favorecen la adhesin inicial de plaquetas, esta adhesin inicial tiene que ver con la formacin del tapn plaquetario. 3. FORMACION DEL COAGULO SNAGUINEO.-Las plaquetas se activan y empiezan a emitir como pseudpodos, se forma toda una malla que empieza a captar no solo plaquetas sino otras clulas tambin para formar un coagulo sanguneo. Luego tenemos la proliferacin del tejido fibroso para formar el COAGULO DEFINITIVO. Hasta ah tenemos la formacin de este elemento que evita el sangrado, pero a partir de eso tenemos un proceso de remodelacin porque si este sangrado continua podra ocurrir todo un vaso sanguneo?y lo que se busca es solo cubrir la zona que ha sido lesionada para evitar un proceso isqumico si se ocluye todo un vaso sanguneo vamos a tener un proceso isqumico. Entonces tenemos: 1. ESPASMO VASCULAR.- una contraccin de la pared vascular por una accin miogenica local,hay tenemos factores humorales que van a participar. Qu factores humorales se liberan cuando hay una lesin dentro del sistema circulatorio? Se liberan varias sustancias vasoactivas ejemplo la histamina que es un elemento que va actuar sobre todo a nivel venoso porque tiene que ver con la contraccin de las clulas endoteliales para exponer la membrana basal(MB tiene una carga elctrica diferente a los componentes del sistema de coagulacin y eso favorece la atraccin hasta esta zona). 2. FORMACION DEL TAPON PLAQUETARIO.- que tiene que ver con la activacin de estas y con el cambio de la morfologa de las plaquetas, las plaquetas se convierten en clulas muy pegajosas y esto les permite adherirse unas a otras, empiezan a cambiar la carga elctrica de su superficie para favorecer ese proceso de adhesin y gracias a los mediadores que se van ir llegando? Sabemos que LAS PLAQUETAS son pequeas si las ponemos al lado de un glbulo rojo, miden de 2 a 4 um, se forman a partir del megacariocito, tiempo de vida media 7 a 10 das dicen la mayora de libros y algunos dicen hasta los 8 das, nos quedamos con los 7 a 10 das,de 150,000 a 400,000uL es la cantidad que vamos a encontrar y dentro de su estructura tiene protenas contrctiles: actina, miosina y
trombosteina estas protenas contrctiles son las que se van a activar gracias al ingreso de calcio hacia el interior de las plaquetas en el proceso de coagulacin. Este es el eritrocito y estas son las plaquetas pequeas, se expone el colgeno a la membrana basal, ac tenemos una zona desprovista de estas clulas endoteliales, se expone el colgeno de tipo IV y eso permite iniciar...se empieza a liberar el factor de Von Willebran que le va permitir encajar con el receptor Ib-IX que se encuentra en la plaqueta,la plaqueta una vez que se activa empieza a expresar estos receptores y empiezan a encajar y luego las plaquetas empiezan a emitir como pseudpodos, se forma toda una red de fibrina, esa red de fibrina no solo va atrapar las plaquetas sino va atrapar glbulos rojos, leucocitos, los neutrfilos tambin van a migrar a esta zona de lesin porque necesitamos elementos que nos defiendan de cualquier elemento extrao que haya podido ocasionar esta lesin. Ah tenemos el tapn plaquetario casi definitivo, si hubiese un proceso de coagulacin desmedido simplemente se fluira todo el vaso sanguneo y tendramos un proceso isqumico. Una vez activado este sistema se empiezan a liberar factores que controlan este proceso para remodelar este coagulo y evitar una coagulacin excesiva, cuando hay una deficiencia de estos es cuando se producen procesos isqumicos a todo nivel. Las plaquetas tienen algunos restos de retculo endoplsmico, tienen aparato de Golgi (aparte de facilitar la sntesis de enzima, almacena calcio y este calcio es el que va activar a las protenas contrctiles del flagelo, este calcio empieza a liberarse cuando se activa la plaqueta para favorecer el proceso de agregacin plaquetaria), tienen mitocondrias tambin que permite sintetizar ATP Y ADP como fuente de energa, tiene sistemas enzimticos por ejemplo sintetizan prostaglandinas, la PGI2 cuando se necesita evitar la agregacin plaquetaria y cuando se activa el proceso de coagulacin se empieza a producir bastante TXA2,El TX es el que va favorecer el proceso de adhesin plaquetaria,poseen el factor estabilizador de la fibrina,factores de crecimiento que favorecen la multiplicacin y el crecimiento y no solo de clulas endoteliales tambin del musculo liso, de todos aquellos elementos que se hayan lesionado, en la zona donde se est generando este proceso de coagulacin. Ah tenemos glucoproteinas de membrana que en estado inactivo evitan la adherencia. Este es la accin de la trombina, este es el coagulo es la estructura de la fibrina con sus hlices beta y alfa. La
fibrinopeptidasa A que es parte de la estructura de estos elementos. La fibrinopeptidasa B(de azul) favorece la formacin de red como la que vemos ac por interaccion de estas molculas se va a formar toda la red de fibrina que tiene como finalidad atrapar mas sal?. MECANISMOS DE LA FORMACIN DEL TAPON PLAQUETARIO 1. En primer lugar va cambiar la estructura, la morfologa de las plaquetas cuando estas se activen: a. Primero aumentan de volumen y empiezan a adoptar formas irregulares y emiten una serie de pseudpodos que les permite adherirse unas con otras. b. Las protenas contrctiles con liberacin del calcio que se encontraba almacenado en el aparato de Golgi se empiezan a contraer, se empiezan a desplazar y van a liberar factores activos que permiten los cambios morfolgicos que se van ir generando a nivel plaquetario. c. Adquieren una consistencia pegajosa, se adhieren fcilmente al colgeno IV, este proceso de adhesin se da sobre todo por la diferencia de la carga elctrica a nivel de su membrana y la carga elctrica que va ser distinta a nivel del colgeno tipo IV. d. empiezan a producir grandes cantidades de ATP, se forman el TXA2 que es un agregante plaquetario y produce a la vez contraccin del musculo liso con la finalidad de cerrar el agujero. 2. Cierre de agujeros vasculares: ah tenemos la plaqueta activada,estos son los glbulos rojos, las plaquetas son estos elementos pequeas, entonces lo que ocurre cuando hay una lesin a este nivel, empiezan a mostrarse estructuras que se encuentran debajo del endotelio que tienen caractersticas distintas a las clulas endoteliales, porque una clula endotelial integra normal no favorece este proceso de adhesin sobre todo cuando las lesiones son pequeas ocurre un cierre rpido de estas lesiones. Ac tenemos las molculas de fibrina y como se van a atrapar clulas como las plaquetas, los glbulos rojos, ac la formacin del tapn plaquetario. Como les deca esto se va favorecer gracias a la liberacin de mediadores qumicos, de mediadores proinflamatorios y la exposicin de varios elementos que se encuentran debajo del endotelio.
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Para la activacin de las protenas que se encuentran inactivas dentro de la sangre que son los FACTORES DE COAGULACIN, tenemos dos vas: extrnseca e intrnseca.(en resumen despus la explicacin ser paso por paso) 1. LA VIA EXTRINSECA.- tiene que ver con la fase estimulada por aquellas clulas que se van a unir dentro del sistema cardiovascular, se libera la tromboplastina tisular, la tromboplastina extrnseca, la protrombina, la trombina y el fibringeno finalmente para formar el coagulo de fibrina. 2. LA VIA INTRINSECA.- la desintegracin plaquetaria es la que va favorecer su activacin, se forma la tromboplastina intrnseca que es diferente a la tromboplastina extrnseca que se activa en la otra va, la protrombina, la trombina y estas van a tener una va comn con la formacin del fibringeno y finalmente la formacin del coagulo de fibrina. Ac tenemos las dos vas,un traumatismo estimula la liberacin del factor tisular y este factor tisular va activar inicialmente al factor VII de la coagulacin, el factor VII activado este tiene la capacidad de activar al factor IX de la coagulacin y tambin tiene la capacidad de activar directamente al factor X de la coagulacin. Por la va extrnseca las clulas endoteliales lesionadas, las plaquetas tambin lesionadas y el colgeno que se encuentra a nivel de la membrana basal estas van a activar al factor XII y este activa al factor XI de la coagulacin, el factor XI de la coagulacin activa al factor IX tambin puede ser activado por el factor VII, este factor IX activa al factor X. Ambas vas concluyen con la formacin de la protrombinasa. Si observamos cada uno de estos pasos se necesita ca++ elemento indispensable para que ocurra el proceso de coagulacin. La protrombinasa(fase 2)gracias al ca++ va activar a la protrombina que es el factor II de la coagulacin, la protrombina se va convertir en trombina sta va activar al factor XIII de la coagulacin tiene la capacidad de activar directamente al fibringeno y se van a formar los hilos de fibrina gracias tambin al factor XIII de la coagulacin. Miren este es una plaqueta inactiva y este es una plaqueta activa con una serie de pseudpodos que vamos a ver ac, las plaquetas normales y el cambio morfolgico que se generan en estas plaquetas, estas plaquetas se vuelven bien pegajosas y empiezan a emitir pseudpodos que
permiten ampliar el proceso de coagulacin. Ac tenemos un proceso de retroalimentacin positiva, entonces hay una activacin secuencial y una amplificacin del proceso de coagulacin; cuando se ha logrado ocluir o cubrir la zona lesionada ah empieza a liberarse factores de control del proceso de coagulacin. Ac tenemos la cascada de coagulacin. Lo mismo ac tenemos la precalicreina gracias al factor XII activado. Miren ac tenemos el sistema de retroalimentacin positiva. El factor XII activado lo que va hacer es activar ms precalicreina lo va convertir en su forma activa que es la calecreina y va favorecer la activacin del factor de Hageman que es el factor XII de la coagulacin, ac participa una molcula que es la hisquidogeno? de alto peso molecular que permite la accin del factor XII de la coagulacin y la activacin del factor XI. Ya vimos todos los pasos previamente hasta la formacin de la red de fibrina. Ac tenemos la otra va de coagulacin, en estos procesos el ca++ es importante. Tenemos la formacin del coagulo de fibrina. Ac tenemos nuevamente la va intrnseca y la extrnseca para formacin de la trombina. Tenemos factores que se forman a nivel del hgado, a nivel de las clulas endoteliales y tenemos los factores que son dependientes, aca tenemos nuevamente las dos vas (extrnseca e intrnseca) para la formacin de la red de fibrina. Miren ac tenemos dos protenas importantes la fibrinopeptidasa A y B estas son molculas que van a permitir el ensamble, la formacin de los polmeros de fibrina como vemos ac; estas molculas que se encuentran en la parte media del fibringeno son las que les va permitir ensamblarse con otras molculas de fibrina. Inicialmente stas lo que van a hacer es inactivar al fibringeno, gracias a la accin de la trombina se liberan, quedan ya activa y los espacios que han dejado esas dos protenas son las que van a permitir la formacin inicialmente de nmeros de fibrina y luego los polmeros de fibrina todo por accin de la trombina. Ac tenemos la cascada de la coagulacin nuevamente: la va intrnseca tiene que ver con el contacto con el colgeno tipo IV que se va encontrar por debajo de las clulas endoteliales y se inicia con la liberacin del factor activador del factor XII de la coagulacin y la va extrnseca con defectos tisulares o defectos a nivel de la membrana.
Todo tiene que ver como vemos con lesiones que se van ir generando dentro del sistema cardiovascular. Ac tenemos la accin de las serinproteasas. Ac tenemos la accin de todas estas molculas que permiten la formacin de la red de fibrina. Ac tenemos el sistema fibrinolitico. Tenemos ac los puntos de control del sistema de coagulacin, los puntos de control les voy a mostrar en una imagen luego Esta es una plaqueta, se presenta una serie de receptores en su superficie, estos son los factores plaquetarios que favorecen el proceso de adhesin plaquetario. Esta es la morfologa de la plaqueta inactiva y estas son plaquetas que han cambiado de morfologa luego de activarse en el proceso de coagulacin. Tienen receptor para: receptor TA2R para el TXA2 Receptor Alfa1 y beta 1 para el colgeno RsIb-IX par ele factor de von willebran Alfav beta3 para la vitronectina Recptor para el ADP Rs alfa2 para la epinefrina que tambin tiene que ver con el proceso de coagulacion Alfa5 beta1 para fibronectina Y otros dos rs tenemos para la trombina:PAR1 Y PAR4 Rs para la laminina Todos los elementos que van a actuar sobre los rs de la plaqueta son aquellos que van a contribuir en el proceso de coagulacin y en los cambios morfolgicos que se van a generar dentro de la plaqueta. Ac tenemos la formacin de la red de fibrina, esto es una plaqueta en proceso de formacin y la accin de todas las molculas de fibrina para favorecer la formacin de esta red que va permitir atrapar ms clulas con la finalidad de formar todo un coagulo y evitar el sangrado.
Ac tenemos la activacin de la trombina, esta es en su forma inactiva va haber un clivaje a este nivel entre la arginina y la treonina en la posicin 271 y 272 se libera la porcin amino terminal queda esta molcula activada en el extremo carboxi terminal,entonces el clivaje va ocurrir gracias al factor X EN ESTA POSICION ENTRE LA arginina y la treonina (271 y 272) NO ES SELECTIVA SOLO PARA ESTA ZONA tambin puede ocurrir entre la arginina y la isoleucina posiciones 320 a 321 ah es donde va actuar el factor X de la coagulacin. Este es el receptor de la integrina, esta es la posicin amino terminal que se va encontrar fuera de la membrana celular, esta es la porcin carboxiterminal, la subunidad alfa, la subunidad beta aqu va actuar el fibringeno, ah tenemos una zona de unin para el fibringeno en el ensamble de estas dos protenas. A nivel citoplasmtico tenemos la porcin carboxiterminal que va a encajar perfectamente con la talina y otras molculas para facilitar el proceso de agregacin plaquetario. Normalmente la plaqueta contiene algo de 80 mil molculas de integrina dentro de la plaqueta y se va activar gracias a la accin del fibringeno a este nivel. Estos son FACTORES DE COAGULACION DEPENDIENTES DE VITAMINA K: VII, IX, X. Qu ocurre con los factores de la coagulacin dependientes de vitamina K? Cmo se activan a nivel del hgado? Ac puedo aadir estas son factores estimulantes de la coagulacin, las protenas C y S tambin son protenas dependientes de la vitamina K y la vitamina K a nivel heptico Qu hace la vitamina K a nivel heptico? Entonces lo que hace la vitamina K es activar el cido glutmico nada mas de estos factores de la coagulacin, esa es la nica accin entonces acta como un factor para generar este proceso de activacin. Los anticoagulantes orales como la Warfarina evitan la sntesis o la accin de la vitamina K en el proceso de activacin de estos factores de coagulacin. Normalmente la sangre es un elemento fluido, tiene una forma parablica en el proceso de circulacin. EL ENDOTELIO VASCULAR es un elemento endocrinamente muy activo, es el elemento ms extenso que tiene el organismo, su funcin es de acuerdo a las necesidades es producir sustancias vasoactivas como la endotelina, NO. La velocidad del flujo sanguneo a nivel de la pared es de cero para evitar el rose con el endotelio, el endotelio puede activarse mecnicamente y todas las clulas van por la parte central, la mayor velocidad se encuentra en la parte central. Cuando se genera una lesin este flujo laminar dentro del vaso sanguneo
se empieza a alterarse porque encontramos una zona lesionada. Cuando existe una lesin para evitar un sangrado la sangre debe coagularse rpidamente de manera localizada y tiene que ser este proceso de coagulacin reversible, no puede quedar permanentemente ah porque las clulas endoteliales y todos los elementos que se lesionan tienen la capacidad de cicatrizar de volver a reponer sus componentes; entonces cuando hay una coagulacin inapropiada puede haber una trombosis; entonces los sistemas involucrados en todo lo que hemos visto hasta ahora son en primer lugar el endotelio, y cuando el endotelio se lesiona se expone la membrana basal hay tenemos el colgeno de tipo IV como tiene una carga elctrica distinta al de las plaquetas favorece la adhesin plaquetaria y se activa el factor de coagulacin(ya vimos todas las protenas de la coagulacin y es mejor recordarlos por nmeros que por nombres) estos elementos se encuentran circulando dentro de la sangre en forma inactiva y solo se activan cuando hay una lesin dentro del sistema circulatorio. En estado fisiolgico normal hay un equilibrio entre los elementos trombognicos y los elementos antitrombognicos; de los elementos antitrombogenicos el ms importante es la antitrombina III, tambin tenemos la protena C y S que tambin son importantes, pero de los tres el ms importante es la antitrombina III. Los elementos antitrombogenicos en estado fisiolgico puede haber una lesin favorece la fluidez de la sangre, gracias a estos la sangre se mantiene fluida; los elementos trombogenicos que solo se activan cuando existe una lesin son los que van a favorecer la coagulacin de la sangre. Ac tenemos las protenas antitromboticas del endotelio, el endotelio tienen propiedades antiplaquetarias. En primer lugar tienen una funcin de barrera porque cubre al colgeno de tipo IV que se encuentra en la membrana basal que es un elemento trombogenico, si se expone el colgeno empieza a haber adhesin plaquetario. En un proceso inflamatorio las clulas endoteliales se contraen se expone el colgeno de tipo IV, ah no tiene por ejemplo una accin trombogenica sino la funcin del colgeno es atraer neutrfilos en ese caso, si no se expone el colgeno de tipo IV los neutrfilos no podran migrar al lugar donde se les est llamando por el proceso de quimiotaxis. Un endotelio que no se encuentra daado no tiene la capacidad de unirse a las plaquetas, solo cuando est daado se expresa el factor de Von Willebrand que permite la adhesin y el encaje con la protena Ib-IX.
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La otra funcin del endotelio es sintetizar prostaciclina o PGI2, NO que tienen propiedades antiagregantes plaquetarias y a la vez son vasodilatadores.
Van a producir ADPasa que va activar ADP que es una molcula que tiene que ver con la agregacin plaquetaria, hemos visto que en la superficie de la plaqueta tenemos un Rs para el ADP. Luego tenemos molculas similares a la heparina que es la antitrombina III que inactiva aquellas proteasas que tienen que ver con la activacin de los factores de coagulacin. Luego tenemos la trombomodulina que va favorecer cambios en la estructura de la trombina y que tiene que ver con la activacin de la protena C y va inactivar al factor V y al factor XIII de la coagulacin, por estos mecanismos lo que va hacer la trombomodulina es controlar el proceso de coagulacin. A nivel endotelial tambin se va producir el GTPa? que activa la fibrinlisis mediante la activacin del plasminogeno a plasmina. LAS PROPIEDADES PROTROMBOTICAS DEL ENDOTELIO Cuando hay una lesin se sintetiza el factor de Von Willebrand, se expresa para que el rs Ib-IX encaje con este y empiece el proceso de adhesin plaquetaria inicialmente y libera factor tisular, <produce el activador del plasminogeno>se une a los fosfolpidos de la membrana y facilitan la activacin de los factores de coagulacin, proveyendo el calcio bsicamente. Ac tenemos la estructura de las plaquetas, todas las organelas que hemos visto previamente de todas estas es importante recordar que el aparato de Golgi en esta clula tiene la funcin de almacenar Ca++para favorecer el proceso de coagulacin. Ac vamos a ver la activacin plaquetaria, esta es la plaqueta, esta es la liberacin del TXA2.Se liberan ADP, norepinefrina, las serintreoninas. Este es el endotelio daado, Ac tenemos la protena Ib-IX que va encajar con el factor de Von Willebrand y se va expresar a nivel del endotelio esta fase se llama la ADHESION PLAQUETARIA; la AGREGACIN PLAQUETARIA se va a dar cuando las plaquetas empiezan a expresar los Rs2B3A, esta es una plaqueta tambin activada este es el receptor IIB3A, -la sntesis de TXA2 que favorece tambin la agregacin plaquetaria y que tiene que ver con la accin sobre otras plaquetas para favorecer todo este proceso de agregacin plaquetaria. Ah tenemos la liberacin de estas molculas: la liberacin del TXA2 la accin sobre otras plaquetas, la liberacin de ca++ desde el aparato de Golgi, la contraccin de los fosfolpidos, etc.
Esta es la membrana plaquetaria esta es la glucoproteinaIb-IX, la glucoproteina IIB3A esta le permite adherirse al endotelio y esta va favorecer el proceso de agregacin plaquetaria (supongo que seala a GP Ib-IX) uhm, todo esto es la agregacin primaria, la formacin del coagulo, ac tenemos el coagulo de fibrina, la activacin de la trombina, la formacin de fibrina. Ms o menos todo este proceso dura entre 7 a 10 minutos. Ac tenemos una zona lesionada, se expone el colgeno, hay una vasoconstriccin-probablemente por liberacin de mediadores locales, las plaquetas comienzan a activarse se unen al factor de Von Willebrand, se unen las plaquetas entre s, los grnulos que hemos visto previamente empiezan a liberar TXA2 y ADP que favorecen la agregacin plaquetaria y la formacin del tapn plaquetario. Las plaquetas activadas van a sufrir una serie de procesos consecutivos que tienen que ver en el cambio en su forma, con la secrecin de su contenido granular ADP, fibrinogeno, 5-HT por ejemplo que son los que van a favorecer el proceso de agregacin plaquetaria. La formacin del TXA2 tiene casi la misma va que la formacin de las PG.Cmo es toda la va de formacin de las prostaglandinas? Tenemos fosfolpidos en la membrana de todas las clulas Estos
fosfolpidos tienen que ser liberadas por accin de quin? De la fosfolipasa C. La Accin de la fosfolipasa C, la fosfolipasa A2 tambin ambas contribuyen. Ac tenemos al inositoltri fosfatotriglicerol, el acido araquidnico que entra a la va de la ciclo oxigenasa que tiene que ver con la formacin de prostaglandinas y a la vez tiene que ver con la formacin de TXA2. Triacilglicerol que es un segundo mensajero activa a la kinasa C, a la 47-4fosfoproteina que tambin tiene que ver con las respuestas que esto de, la fosfolipasa C estas dos son vas de segundos mensajeros que activan a la calmodolina, a la<va de la exoquinasa>, a la C fosfatasa y tambin tiene que ver con la respuesta secretoria, esto es lo que ocurre continuamente en todo este proceso. La activacin plaquetaria, tenemos en
la membrana un sistema de activacin mediado por la protena G que cataliza todo el sistema de sealizacin intracelular; principalmente como segundo mensajero tenemos el IP3 y el DAG que son las dos vas de sealizacin intracelular ms importante a nivel plaquetario que tienen que ver con el proceso de agregacin plaquetaria. Lo que hacen el IP3 es facilitar la liberacin de Ca++ intracelular del retculo sarcoplasmico, hay tambin se encuentran en los grnulos densos Qu hace tambin?Fosforila las cadenas ligeras de miosina y eso va permitir la accin de estas protenas contrctiles para que se generen los cambios en la forma de la plaqueta en el proceso de activacin. El DAG activa la proteinkinasa C, se activa la integrina de la membrana celular de la plaqueta y empieza a expresarse los recetores IIB3A, el
receptor IIBIIIA tiene que ver con la agregacin plaquetaria, estos receptores ya activados con- cambio conformacional y se unen a esta secuencia arginina, glicina, asparagina del fibringeno que se encuentra circulando y del factor de Von Willebrand y eso va permitir amplificar el proceso de agregacin plaquetaria. El TXA2 que es el elemento que va amplificar todo este proceso de coagulacin que tiene que ver tambin con la vasoconstriccin que se va generar a nivel local. Este es la glucoprotenaIb-IX que va encajar con el factor de Von Willebrand. Este es la GP IIBIIIA se une a unas molculas de fibringeno que permiten el ensamble con otros receptores IIBIIIA de otra plaqueta en el proceso de agregacin plaquetaria, a esta parte se le dice adhesin plaquetaria porque la plaqueta se adhiere a la membrana basal del endotelio y esta es agregacin plaquetaria. Puede haber una deficiencia del complejo Gp IIBIIIA denominada trombastenia de Glanzmann y el sndrome de Bragman cuando hay una deficiencia de GP Ib-IX. Entonces el fibringeno se necesita para que favorezca el ensamble para que favorezca el proceso de agregacin plaquetario. Puede haber tambin deficiencia de factor de Von Willebrand, tenemos hasta seis tipos de la enfermedad de Von Willebrand(fisiopatologa). Ac tenemos la hemostasia secundaria, la polimerizacin de fibrina, etc. Un pequeo recuerdo de la va extrnseca: la coagulacin tiene que ver con procesos enzimticos responsables del proceso de amplificacin de estas, tenemos ah las serinproteasas la mayora producidas en el hgado, algunas necesitan vitamina K, se requieren cofactores, se requieren Ca++; todo este proceso ocurre donde va haber una lesin y lo ms importante todo este proceso es un proceso reversible, el coagulo no puede permanecer por un tiempo indeterminado ah. Algunos pasos importantes dentro de este proceso: el fibringeno se va convertir en fibrina gracias a la trombina (la protrombina es la que va formar la trombina), tenemos la activacin del factor X que se puede dar por la va extrnseca o se puede dar por la va intrnseca todo con la finalidad de formar trombina y activar la fibrina. Ac tenemos inicialmente un coagulo blando y luego este coagulo gracias al factor XIII de la coagulacin se va convertir en un cogulo ms slido. La trombina tambin participa en la formacin de este coagulo ms compacto. A manera de referencia (no pondr en examen) puede haber deficiencia de algunos factores de la coagulacin, el ms comn la deficiencia del factor VIII de la coagulacin, algunas veces los procesos postraslacionales no ocurren de manera ptima y el factor de la coagulacin no funciona bien. Deficiencia del factor IX, del factor tisular, tenemos inhibidores de proteasa que inhiben el factor X de la coagulacin
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activada, pueden inhibir el complejo factor VII activado con el factor tisular y algunos inhibidores de la coagulacin. Nos quedamos en la va del factor tisular(es un pequeo repaso) ya es hora.
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Constituyen aproximadamente menos del 1% de los glbulos rojos circulantes.

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