Universidade Federal do Piau, Campus de Parnaba Programa de Ps-Graduao em Biotecnologia

Leucemia Mieloide Crnica:

Atualizaes sobre diagnstico, gesto e acompanhamento

Disciplina de Biologia Molecular Aplicada Biotecnologia

Sumrio

Leucemia Mieloide Crnica Manifestaes e Estadiamento

Diagnstico Tratamento

Consideraes Finais

Leucemia Mieloide Crnica

Neoplasia mieloproliferativa 1-2 por 100.000 adultos

Sherbenou e Druker, 2007

Jabbour e Kantarjian, 2012

Leucemia Mieloide Crnica

Gene de fuso BCR/ABL
Oncoprotena tirosina quinase Leucemognese

Jabbour e Kantarjian, 2012

Manifestaes e Estadiamento
Assintomtica
30 a 50%

Fase crnica (FC)

Anemia, esplenomegalia e sintomas subjacentes

Fase acelerada (FA)

Insidiosa ou anemia grave, esplenomegalia e infiltrao de rgos

Fase blstica (FB)

Leucemia aguda com agravamento dos sintomas, hemorragia, febre e infeces

Jabbour e Kantarjian, 2012

Diagnstico
Citogentica convencional
Cromossomo Ph
t(9;22)(q34;q11)

Hibridizao in situ (FISH) Sondas genmicas

especficas para os genes BCR e ABL

Sherbenou e Druker, 2007

Jabbour e Kantarjian, 2012

Diagnstico
Estudos moleculares
RT-PCR (Qualitativa)

http://www.bhamivf.org.uk

Jabbour e Kantarjian, 2012

Tratamento
Agentes no especficos: busulfam, hidroxiuria e INF-a
Toxicidade Transplante de clulas tronco alognicas Interveno curativa
Alto risco de morbidade e mortalidade

Inibidores de tirosino-quinase (TKIs)

Tratamento de primeira linha Imatinibe, Dasatinibe, e Nilotinibe

Jabbour e Kantarjian, 2012

LMC: Tratamento

Nvel de resposta
Resposta hematolgica Resposta citogentica mnima Resposta citogentica menor Resposta citogentica parcial Resposta citogentica completa Resposta molecular maior Resposta molecular completa

Definio
Contagem de sangue total e contagem diferencial de leuccitos normais e ausncia de doena extramedular
66%-95% de metfases Ph+ 36%-65% de metfases Ph+ 1%-35% de metfases Ph+ 0% de metfases Ph+ Reduo de 3 ou mais logs de transcritos BCR-ABL Negatividade pelo RT-PCR
Deininger, 2005

Jabbour e Kantarjian, 2012

LMC: Tratamento

Imatinibe (Gleevec)
Primeiro TKI aprovado pela FDA para o tratamento de LMC

Estudo IRIS (n=1.106) - Resposta citogentica completa: 74% (imatinibe) vs. 9% (INF-a) Pacientes intolerantes ao tratamento (necessidade de novas opes)

Jabbour e Kantarjian, 2012

LMC: Tratamento

TKIs de segunda gerao

Dasatinibe (Sprycel)
350x mais potente in vitro Inibe quinases da famlia Src

Induz RCC e RMM em uma % maior

Nilotinibe (Tasigna) Anlogo do Imatinibe

50x mais potente in vitro

Jabbour e Kantarjian, 2012

LMC: Tratamento

Estudos clnicos
Estudo IRIS Regime Imatinib 400 mg Nilotinib 300 mg ENESTnd Nilotinib 400 mg Imatinib 400 mg DASISION Dasatinib 100 mg RCC por RMM por 12 meses 12 meses 69% 80% 78% 65% 83% 39% 44% 43% 22% 46% SLE 92% (18m) 96% (24m) 98% (24m) 94% (24m) 94% (24m) SG 97% (18m) 97% (24m) 98% (24m) 96% (24m) 95% (24m)

Imatinib 400 mg

72%

28%

92% (24m)

95% (24m)

RCC Resposta citogentica completa; RMM Resposta molecular maior; SLE Sobrevida Livre de eventos; SG Sobrevida geral

Jabbour e Kantarjian, 2012

LMC: Tratamento

Resposta tima
Resposta hematolgica
completa em 3 meses Resposta citogentica parcial em 6 meses

Falha no tratamento
Sem resposta hematolgica completa em 3 meses Sem qualquer resposta citogentica em 6 meses

Resposta citogentica completa em 12 meses Resposta molecular maior em 18 meses

Sem resposta citogentica maior em 12 meses Sem resposta citogentica completa em 18 meses

Jabbour e Kantarjian, 2012

Tratamento

Resistncia aos TKIs Mutao T315I Confere resistncia a todos os TKIs disponveis

Anlise mutacional
Resposta inicial inadequada Qualquer sinal de perca de resposta Progresso da doena para FA/FC

Novos agentes
Ponatinibe

DCC-2036
Jabbour e Kantarjian, 2012

Consideraes Finais
O tratamento de LMC com TKIs para a vida inteira

Recomenda-se dose escalonada de imatinibe ou mudana para TKI de segunda gerao em caso de resposta subtima ao tratamento inicial Na falha do tratamento com imatinibe, recomenda-se mudar para um TKI de segunda gerao

Dados sobre mutaes deveriam ser considerados ao selecionar uma terapia com TKI
Avaliao da segurana e tolerabilidade