Introduo A insulina, protena pequena com um peso molecular de aproximadamente 5.

800 daltons, sintetizada pelas clulas beta dos ilhus de Langerhans do pncreas. Estruturalmente, composta por duas Cadeias - A (com 21 aminocidos) e B (com 30 aminocidos) - ligadas entre si por pontes dissulfureto. O precursor da insulina no pncreas a proinsulina, polipeptdeo simples que incorpora as Cadeias A e B da insulina e o peptdeo C. Este peptdeo possui 33 aminocidos estando intercalado entre as Cadeias A e B, ligando-se Cadeia A na posio 1 e Cadeia B na posio 30 (ver Figura 1). A insulina resulta ento, da ruptura enzimtica da proinsulina no interior dos grnulos de secreo e, aquando desta hidrlise, so removidos 4 aminocidos do peptdeo C, representados a picotado na Figura 1.

Figura 1 Estrutura da proinsulina humana. A comparao entre o peptdeo C das 3 espcies de insulinas - humana, bovina e porcina - apresenta diferenas considerveis. As diferenas nas Cadeias A e B relativas s espcies esto representadas no esquema.

A insulina age atravs de receptores especficos da membrana celular, tendo o fgado, o msculo e o tecido adiposo como os seus principais tecidos-alvo. Exerce numerosas aces imediatas e a longo prazo, sendo o mais potente agente anablico fisiolgico de que h conhecimento. No fgado promove o armazenamento da glicose em glicognio, diminuindo a produo de ureia, o catabolismo proteico e o AMPc, e impulsiona a sntese de triglicridos. No msculo fomenta a sntese proteca, atravs do aumento do transporte de aminocidos e da estimulao da actividade ribossmica e ainda a sntese de glicognio. No tecido adiposo promove o armazenamento dos triglicridos nos adipcitos, atravs de trs mecanismos: induo da lipoprotena lipase (hidrolisando os triglicridos a partir das lipoprotenas circulantes); transporte de glicose para as clulas formando glicerofosfato (permitindo a esterificao dos cidos gordos fornecidos pela hidrlise da lipoproteina) e inibio da lipase intracelular. A ausncia total ou parcial e/ou a resistncia insulina conduz pois, a uma alterao endcrina denominada de Diabetes Mellitus (DM). Esta doena, pode ser classificada em vrios tipos dependendo da sua etiologia:

DM Tipo 1 - Caracterizada por uma insulinopenia absoluta, devido destruio das clulas , que pode ser mediada por processos autoimunes ou idiopticos. DM Tipo 2 - Caracterizada por insulino-resistncia ou por defeitos na secreo da insulina. DM Gestacional - Caracterizada por qualquer grau de intolerncia glicose, com comeo ou que reconhecida pela primeira vez, durante a gravidez. Outros tipos especficos de DM - Provocada por outras etiologias identificveis, incluindo alteraes genticos funcionais das clulas , alterao na aco da insulina, doenas do pncreas excrino, endocrinopatias, induzida por medicamentos ou agentes qumicos, infeces, formas pouco comuns de diabetes imuno-relacionada, ou outros sndromes genticos. Outras anomalias da homeostase da glicose - Estados metablicos entre homeostase normal da glicose e diabetes, compreendendo duas situaes: anomalia da glicemia do jejum e anomalia da tolerncia glicose.

A DM caracteriza-se no s por hiperglicemia, mas tambm pela ocorrncia de complicaes tardias como a angiopatia, a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia. O controlo da DM requer na maioria dos casos, a administrao de insulina exgena. Assim, este Trabalho tem como objectivo a reviso dos principais tipos de insulina comercializados em Portugal, bem como os dispositivos utilizados na sua administrao.

Fontes de obteno da insulina A descoberta da insulina atribuda a Frederick Banting e Charles Best, pois demonstraram em 1921/22 que um princpio activo extrado do pncreas, tinha efeito teraputico sobre ces e pessoas diabticas. O primeiro doente diabtico tratado com insulina foi uma criana de 14 anos, num hospital de Toronto em 1922. As primeiras insulinas utilizadas na prtica clnica eram ento, obtidas a partir de extractos pancreticos de origem bovina e porcina purificados por recristalizao. Tais preparaes, apresentavam no entanto um nmero significativo de peptdeos pancreticos (glucagon, somatostatina e peptdeos intestinais vasoactivos) e de proinsulina, que funcionavam como contaminantes da insulina. A posterior introduo da tcnica de filtrao por gele, veio permitir a reduo da quantidade de proinsulina mas no o contedo dos outros derivados insulnicos ou dos peptdeos pancreticos. S mais tarde, a cromatografia de troca inica veio permitir a reduo de ambos os tipos de contaminantes, levando ento obteno de insulina mais pura e menos imunognica. Por esse facto, so denominadas insulinas altamente purificadas ou insulinas monocomponentes. A insulina humana e a insulina porcina so estruturalmente semelhantes, diferindo apenas num aminocido (posio 30 da Cadeia B), que no primeiro caso a treonina e no segundo, a alanina. Tal facto, conduziu durante a dcada de 70, obteno da insulina humana semi-sinttica, produzida por modificao enzimtica atravs da substituio do resduo B-30 da insulina porcina (alanina) por um resduo de treonina. Mais tarde, e isto j nos anos 80, o aparecimento da engenharia gentica e consequente desenvolvimento da biotecnologia, permitiu a sntese de insulina humana atravs da recombinao de DNA. Este mtodo recorre a clulas de bactrias (Escherichia coli) e de leveduras (Saccharomyces cerevisiae), nas quais se incluem plasmdeos contendo a sequncia da molcula que se pretende obter. Os mtodos de recombinao gentica, permitem a obteno das Cadeias A e B em separado, da molcula de proinsulina ou de proinsulina modificada, sendo que no primeiro caso as Cadeias so posteriormente ligadas e nos dois ltimos casos a insulina humana obtida por posterior biossntese. A insulina humana recombinante assim obtida qumica, fsica e imunologicamente equivalente insulina humana pancretica e biologicamente equivalente insulina porcina purificada. No entanto, menos imunognica do que as insulinas de origem bovina e porcina.

Tipos de Insulina

A principal caracterstica que distingue os diferentes tipos de insulinas disponveis no mercado a sua farmacocintica. Ou seja, variam consoante o seu incio de aco, a sua durao de aco e o tempo necessrio para atingir a sua concentrao mxima. Assim, e de um modo geral as insulinas dividem-se em 4 tipos, de acordo com a sua durao de aco: Insulinas de aco ultra-curta; Insulinas de curta durao de aco; Insulinas de aco intermdia; Insulinas de longa durao de aco. Insulinas de aco ultra-curta Estas insulinas so anlogos da insulina humana, obtidas por tecnologia DNA recombinante. Existem, actualmente 2 insulinas deste tipo comercializadas em Portugal - a insulina lispro e a insulina aspart. A primeira obtida pela transposio dos aminocidos prolina e lisina na posio 28 e 29 na Cadeia B. J a insulina aspart obtida atravs da substituio do aminocido prolina situado na posio 28 da Cadeia B por cido asprtico. Tais alteraes, conduzem a uma menor tendncia para formar hexmeros em soluo, traduzindo-se por isso, numa absoro mais rpida do que as insulinas de curta durao de aco, a partir do local da administrao subcutnea. Tm um incio de aco mais rpido e uma durao de aco menor possibilitando a sua administrao imediatamente antes da refeio. Apresentam-se como solues claras e com um pH neutro, podendo ser administradas por via subcutnea directa, ou em perfuso contnua com recurso a bombas perfusoras.

Insulinas de curta durao de aco Estas insulinas tambm designadas por insulinas solveis, regulares ou cristalinas, contm a molcula de insulina no modificada em soluo. Apresentam um aspecto cristalino, pois existem sob a forma de soluo, caracterizando-se por possurem uma absoro rpida e uma durao de aco curta. Apresentam a particularidade de poderem ser administradas por via intravenosa em perfuso contnua no tratamento de descompensaes diabticas, nomeadamente na cetoacidose diabtica, sendo que a sua administrao intravenosa directa no demonstra interesse teraputico em virtude do seu curto tempo de semi-vida. As insulinas rpidas podem misturar-se com as insulinas de aco retardada, de forma a obter-se uma durao de aco diferente.

Insulinas de aco intermdia Este tipo de insulinas podem ser obtidas pela mistura da insulina regular com protamina (formando-se um complexo insulina-protamina pouco solvel) ou com zinco. Aps a administrao subcutnea, as enzimas proteolticas degradam a protamina permitindo a absoro da insulina. Exemplos deste tipo de formulaes, so as insulinas isofano ou NPH (Neutral Protamine Hagedorn) e as insulinas zinco. Apresentam-se sob a forma de suspenso e tm um aspecto turvo, podendo formar um depsito, pelo que se recomenda a sua agitao prvia administrao. Devem ser administradas por via subcutnea.

Insulinas de longa durao de aco

Estas insulinas so obtidas atravs da adio de um excesso de zinco insulina solvel na presena de um tampo acetato, obtendo-se ento um complexo insulina-zinco sob a forma de suspenso relativamente insolvel. uma insulina utilizada para mimetizar a insulinemia basal e deve ser administrada por via subcutnea.

Insulinas pr-misturadas ou bifsicas Estas insulinas resultam da mistura em propores variveis, da insulina de curta durao de aco (regular) com insulinas de aco intermdia (NPH ou isofano). Apresentam-se como suspenses, destinadas administrao subcutnea. A opo por determinado tipo de insulina, requer que sejam ponderados diversos factores, essencialmente no que diz respeito origem (bovina, porcina ou humana), farmacocintica, capacidade concomitante de administrao com outras formulaes e finalmente dose, frequncia ou via de administrao. Representam-se no Quadro 1, os diferentes tipos de insulinas comercializadas em Portugal (2004).

Quadro 1 - Insulinas comercializadas em Portugal (2004).

Insulinas: Tipo e Marca Comercial Aco ultra-curta (Insulina lispro)

Perfil de Aco Incio de aco: 15 min Concentrao mxima: 40-60 min Durao de aco: 2-4 h

HUMALOG (Insulina asparte) NOVORAPID

Curta durao de aco (Insulina solvel ou regular)

ACTRAPID ISUHUMAN RAPID HUMULIN REGULAR VELOSULIN* MONOTARD

Incio de aco: 30 min Concentrao mxima: 2 h Durao de aco: 4-8 h Incio de aco: 1,5 h Concentrao mxima: 6-8 h Durao de aco: 22 h Incio de aco: 1,5 h Concentrao mxima: 4-8 h Durao de aco: 18 h Incio de aco: 5 h Concentrao mxima: 20 h Durao de aco: 30 h Incio de aco: 30 min Concentrao mxima: 1-12 h Durao de aco: at 24 h

Aco intermdia (Insulina isfano ou insulina protamina-zinco) Aco intermdia (Insulina com protamina)

INSULATARD ISUHUMAN BASAL HUMULIN NPH ULTRATARD ULTRALENTA

Longa durao de aco (Insulina zinco) Bifsicas ou Pr-Misturas (Insulina solvel + Insulina isofano)

MIXTARD 10, 20,30,40,50 HUMULIN M1, M2, M3, M4 ISUHUMAN COMB 25

* insulinas de importao

Vias de administrao da insulina /Dispositivos de administrao Ao longo dos ltimos 75 anos, a comunidade cientfica tem tentado encontrar meios alternativos tradicional via parentrica para administrao de insulina, sem contudo comprometer a eficcia ou tolerabilidade e mantendo ou mesmo melhorando a variabilidade inter e intra-doentes. Vrias tm sido as alternativas estudadas oral, nasal, pulmonar e isto, sem grandes resultados prticos.

Esse facto faz com que ainda hoje, a grande maioria das preparaes de insulina sejam administradas por via subcutnea (SC), por se apresentarem sob a forma de suspenses. Apenas as insulinas de curta durao de aco (insulina solvel ou regular) podem ser administrada por via intravenosa directa ou em perfuso. A via intramuscular, por sua vez, no recomendada por conduzir a uma absoro mais lenta e ser dolorosa. Assim, e na tentativa de colmatar as desvantagens da administrao parentrica, foram desenvolvidos vrios dispositivos para administrao subcutnea da insulina.

Seringa Convencional Utilizadas essencialmente no meio hospitalar, as seringas de insulina so de plstico, descartveis, com agulhas fixas e esto graduadas em Unidades Internacionais tendo capacidade no mximo para 100 unidades (correspondente a 1 ml), apresentando como vantagens o baixo custo e a facilidade de manuseio (ver Figura 2).

Figura 2 A insulina administrada com essas seringas deve permanecer acondicionada nos frascos-ampola de vidro originais at ao momento da administrao.

Canetas Injectoras Durante os anos 80 foram introduzidos no mercado, dispositivos denominados vulgarmente por canetas (vulgo pen), compostas por um local destinado insero da recarga (ou cartucho) contendo a insulina, um boto doseador, que permite dosear o n. de unidades a administrar e por um visor que possibilita a visualizao desse mesmo n. de unidades. Simultaneamente, foram tambm desenvolvidas agulhas microfinas adaptveis s canetas e que tornam a administrao praticamente indolor (ver Figura 3).

Figura 3

Esses dispositivos, facilitam a administrao da insulina permitindo o seu uso em qualquer circunstncia ou local (ex.: de acordo com o horrio das refeies). As insulinas para as canetas apresentam-se em cartuchos de 1.5 ml ou 3 ml.

Seringas Pr-cheias Sistemas descartveis fisicamente semelhantes s canetas mas que incluem j a insulina (ver Figura 4), existindo apenas comercializado para 2 tipos de insulina.

Figura 4

Bombas para Administrao Subcutnea Continua A teraputica com infuso contnua subcutnea, uma alternativa teraputica intensiva convencional na Diabetes Mellitus tipo 1, quando existe uma motivao forte para a obteno de um ptimo controlo glicmico. Consiste numa bomba e num sistema de perfuso (ver Figura 5).

Figura 5

A bomba contm uma pequena seringa / reservatrio de insulina de aco rpida, um sistema electromecnico que impulsiona o mbolo da seringa e um microprocessador. As bombas actuais so pequenas e algumas prova de gua, tornando o seu uso muito mais prtico do que as primeiras bombas usadas h anos atrs. De salientar que essas bombas no acertam automaticamente o ritmo da perfuso da insulina de acordo com as glicemias do momento. Os diabticos que as usam tem que autovigiar frequentemente atravs das glicemias capilares e ajustarem o ritmo da perfuso da insulina de acordo com o perfil glicmico desejado. Encontram-se neste momento disponveis em Portugal, duas insulinas que podem ser administradas por perfuso subcutnea contnua com bomba perfusora a insulina lispro - Lantus e a insulina solvel -Velosulin, sendo esta ltima de importao.

Locais de Administrao A insulina para via subcutnea deve ser, preferencialmente, administrada no abdmen, braos, coxas ou ndegas, locais em que a absoro mais rpida (ver Figura 6).

Figura 6

Ainda assim, a taxa de absoro maior no abdmen, seguida dos braos, coxas e finalmente nas ndegas. Particular chamada de ateno, merece a necessidade de alterao assdua do local de administrao, devido possibilidade de ocorrncia de lipohipertrofia (aumento de gordura do tecido subcutneo com o consequente desenvolvimento de adiposidades localizadas), podendo conduzir absoro errtica, uma vez que a insulina actua localmente como factor lipognicio.

Ana Paula Dinis Farmacutica Hospitalar E-mail: apd@injectaveis.com

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