Aspectos fisiolgicos y farmacolgicos de las prostaglandinas (PGs) E2 y F2 Este trabajo fue recibido para publicacin el 25 de Febrero de 1982.

RESUMEN Las prostaglandinas (PG) E-2 y F-2 alfa tienen variadas acciones fisiolgicas y farmacolgicas. El presente trabajo er una. revisin bibliogrfica de estas acciones, profundizando en los efectos uterinos, farmacocintica, las indicaciones, precauciones y contraindicaciones en su uso. INTRODUCCION El Ministerio de Salud aprob en el ao de 1981 el registro de las dos primeras prostaglandinas (E-2 y F-2) que podan ser empleadas por el cuerpo mdico Colombiano. Debido a esto consideramos importante una revisin sobre estas dos hormonas. HISTORIA Se encontr que en 1930 la instilacin de semen fresco produca contraccin uterina y estudios en Inglaterra y Suecia confirmaron la presencia de poderosos estimulantes del msculo liso en el plasma seminal del hombre. Von Euler demostr que esta actividad resida en una fraccin compuesta por cidos liposolubles los cuales denomin Prostaglandinas (PGs) (15). BIOSINTESIS Y MECANISMOS DE ACCION Las PGs son seris de cidos grasos instaurados de 20 carbonos con un anillo del ciclo-pentano Fueron aislados primero del semen pero parecen ser sintetizadas en la mayora, sino en todos, los rganos del cuerpo. Las PGs se dividen en tres grupos: PGA, PGE y PGF de acuerdo a la configuracin del anillo ciclo-pentano. El nmero de dobles enlaces en la cadena lateral es indicado por el nmero que acompaa a la letra (6). Las series de PGE poseen un grupo cetnico, mientras que las F poseen un grupo hidroxilo en posicin nueve. La presencia de la enzina 15-hi-droxiprostaglandina - deshidrogenasa presente en la mayora de los tejidos de los mamferos es la principal causa del rpido metabolismo de las PGs (9). La PGF-2 alfa es infectiva en ratas ovariectomizadas lo que sugiere un mecanismo hormonal que podra ser una cada de progesterona o un incremento en la secrecin de relaxina. En contraste la PGE-2 puede incrementar el ablandamiento cervical an en ratas ovariectomizadas lo que sugiere un sitio extraovrico de accin presumiblemente el cervix (11). En ratas hay incremento de la actividad de la monoaminooxidasa (MAO) en hgado y cerebro al aplicar PG. Las prostaglandinas estudiadas fueron: la PGA-1, PGE-2 y PGF-2 alfa y el incremento de la actividad se observ en todos los casos (23). Solo una pequea fraccin de las PGs corresponde a PGF por lo que aparentemente en la preparacin del cervix es ms importante la PGE que la PGF. Los estrgenos parece que acactan sobre el cervix mediante una estimulacin de la sntesis de PGE (4). La eficacia clnica de las PGs sugieren que ellas poseen un rol fisiolgico en la preparacin del cervix, sinembargo, otras hormonas parecen estar envueltas en el proceso como son: estrgenos, progesterona y relaxina (5). Las PGs E-2 aparentemente tienen un efecto estimulador sobre la adenil-ciclasa de las clulas adrenocorticales (10). ASPECTOS FISIOLOGICOS Sistema Reproductor y Endocrino: Las PGs causan contracciones del tero de varias especies, incluso del tero humano embarazado y son luteolticas en muchas especies de subprimates. Las concentraciones de PGs en sangre y lquido amnitico son elevadas en muchas especies, incluso la humana, durante el parto. Esto ha llevado

a sugerir que una mayor sntesis intrauterina de una PG (F-2 alfa) inicia y mantiene las contracciones uterinas durante el parto. Adems como las PG-2 que contraen el tero se han hallado en el endometrio humano, se ha sugerido que la mayor sntesis de PG-2 explica la fisiopatologa de la dismenorrea. Esta sugerencia est reforzada por la comprobacin de que los inhibidores de la ciclo-oxigenada disminuyen el dolor en estas circunstancias (7). Msculo Liso, Vascular y Pulmonar: La generacin local de la PGE-2 y la PGI-2 se ha implicado en el mantenimiento de la viabilidad del conducto arterioso (5). Las PG-2 podran tambin tener algn papel en el mantenimiento del flujo pla-centario (7). Las PG-2 de la serie E disminuyen la presin sangunea por dilatar los vasos sanguneos esplnicos (6). Rin: Existe adems la posiblidad de que la bien conocida propiedad antihepertensiva del rin normal tenga relacin con su capacidad para sintetizar y liberar, localmente a la circulacin sistmica, las PGE-2 las cuales son natriurticas y bajan la presin arterial (7). Respuestas Inflamatorias e Inmunes: Las PG-2 son liberadas por las agresiones mecnicas, trmicas, qumicas, bacterianas y otras, y efectan una contribucin importante a la gnesis de los signos y sntomas del proceso inflamatorio (7). Causan fiebre al ser inyectada en el tercer ventrculo (6). Las PG-2 se han implicado adems en el control de la respuesta inmunolgica. Se ha sugerido que las PGs por inhibicin de las funciones de los linfoctos T y B podran facilitar la aceptacin de los injertos (7). Algunos tumores experimentales en animales y ciertos tumores humanos espontneos (carcinoma medular de la tiroides, adenocarcinoma de las clulas renales, carcinoma de mama), se acompaan de un aumento de la concentracin de las PGs locales o circulantes, metastasis sea, e hipercalcemia. La actividad inmunosupresora de algunos de estos tumores puede tener relacin con su capacidad para producir PGs. Adems como las PGs de la serie E tienen actividad osteoltica, se ha sugerido que participan en el proceso de la hipercalcemia (7). Otras Acciones: Las PGs E son poderosas inhibidoras de la agregacin plaquetaria (15). La PGE-2 incrementa la agregacin plaquetaria (6). Algunas PGs disminuyen la secrecin gstrica de cido disminuyendo la presentacin de lcera pptica (6). Pueden actuar como antilipolticas, en el ojo producen miosis y en el encfalo pueden modular la liberacin o los efectos de los neurotransmisores (6). ASPECTOS FARMACOLOGICOS Utero: El tero grvido o no grvido de la mujer es uniformemente contrado por los PGsE y PGF-2. En contraste con la ocitocina este efecto se observa en todos los estados del embarazo (7). En pacientes multparas las PGs excitaron ms la actividad uterina que el estradiol (20). Bronquios: En general las PGsF contraen y las PGsE relajan los bronquios y el msculo traqueal del hombre. La PGF, ha causado intenso broncoespasmo en pacientes asmticos y la PGE tiene una potencia broncodilatadora que puede ser superior a la del isoproterenol. Tracto Gastrointestinal: La PGE inhibe la secrecin de cido estimulada por alimentos, histamina y gastrina, tambin inhibe la cantidad de pepsina. Endocrino: Las PGsE y F en las ratas estimulan la liberacin de ACTH, las PGF-2 alfa tienen un efecto tirotrfico, estimulan las secreciones de prolactina, corticoesteroides, insulina, gonadotrofinas, y tambin ejercen un efecto similar a la hormona paratiroidea con movilizacin de calcio desde el hueso.

Corazn: El gasto cardaco es aumentado por PGsE y F por un efecto dbil inotrpico positivo. Sangre: Las PGsE y F estimulan la eritropoyesis incrementando la liberacin de eritropoyetina de la corteza renal (7). COMPOSICION Y PRESENTACION COMERCIAL Dinoprost Trometamina: Prostin F-2 alfa (R); solucin 5 mg/ml. Es la sal cristalina en forma de trometamina, de la prostaglandina natural F-2 alfa; en otras palabras es la prostaglandina F-2 alfa unida al 2-amino2hidrometil 1,3 propranodiol (Trometamina) en proporcin de 1:1. Esta forma de sal cristalina le confiere solubilidad en agua y estabilidad a temperatura ambiente (25 C) hasta por un ao. Relativamente insensible al calor, luz y alcalis. Almacenar en contenidos hermticamente cerrados (15.3). Prostin E-2(R), tabletas 0.5 mg. cada tableta contiene 0.5 mg de Dinoprostona (Prostaglandina E-2) o PGE-2. A causa de su inestabilidad no debe exponerse a medios cidos, alcalinos o al calor; almacenar a 4C. Este producto y la PGF-2 alfa tienen las mismas restricciones para su formulacin mdica y expendio que los sealados por el Ministerio de Salud para la ocitocina, ergonovina y similares. INDICACIONES A. Induccin del Parto: 1) Cuando no existen contraindicaciones respecto al feto y la madre. 2) Induccin del parto en casos de muerte fetal in tero. 3) Cuando se desea el parto vaginal para la seguridad de la madre o del nio en condiciones tales como incompatibilidad de Rh, diabetes materna, hipertensin materna, preclampsia y ruptura prematura de las membranas. B. Terminacin Teraputica del embarazo: 1) Prostin F-2 alfa est indicado para la terminacin teraputica del embarazo durante el primer o segundo trimestre del embarazo. 2) Puede usarse para la evaluacin del tero en caso de aborto incompleto. 3) Es til como tratamiento no quirrgico para 7.a evacuacin de molas hidatiformes. 4) Puede usarse como una medida alternativa para la terminacin teraputica del embarazo cuando las inyecciones intraamniticas de solucin salina han fracasado. La administracin de la PGF-2 alfa puede hacerse por va intrauterina o I. V. (7, 3, 14, 15, 18). CONTRAINDICACIONES: El uso de PGF y E est contraindicado en pacientes con hipersensilidad a las prostaglandinas y en los siguientes casos: A. Induccin del Parto: 1) En pacientes en quienes se considera inapropiadas las contracciones prolongadas del tero, tales como: a) Casos con antecedentes de cesrea o ciruga mayor uterina. b) Casos en los cuales se ha encontrado grado mayor de desproporcin cefaloplvica. c) Mala presentacin fetal. d) Cuando hay sospechas clnicas o evidencia definitiva de sufrimiento fetal preexistente. e) En antecedentes de dificultad en el trabajo y/o parto traumtico. f) En la gran multpara con seis o ms embarazos anteriores o a trmino.

B. Terminacin Teraputica del embarazo: 1) Las pacientes con diagnstico de infeccin plvica debern recibir tratamiento adecuado antes de intentar inducir la terminacin del embarazo. 2) La va de administracin extraamnitica no deber emplearse en presencia de cervicitis o infecciones vaginales. PRECAUCIONES: En general la de todos los ocitcicos como por ejemplo, evaluar la re] acin cefaloplvica; durante la infusin en la induccin del parto vigilar cuidadosamente la actividad uterina, el estado fetal y la progresin de la dilatacin cervical para detectar respuestas no fisiolgicas tales como hipertona, uterina y sufrimiento. Probablemente teratognicas, potencian el efecto de la ocitocina; precaucin en pacientes con asma, glaucoma o presin, ocular aumentada. La PGF-2 alfa no tiene efecto antidiurtico, no produce retencin de exceso de lquido lo cual puede ser una ventaja cuando esta retencin puede ser problema; no se han encontrado cambios significativos en el gasto cardaco, presin venosa central o frecuencia cardaca. Los asmticos pueden ser bastante sensibles al efecto broncoconstrictor de esta hormona. En un estudio comparativo entre ocitocina y PGF-2 alfa hubo un aumento estadstico significativo de hipertonicidad uterina, sofocos y flebitis en el sitio de la inyeccin con el uso de prostaglandinas. 0tros autores no encontraron diferencias en. las reacciones adversas, auncuando la reaccin inflamatoria parece ser frecuente (2, 12, 22). La PGE-1 o PGE-2 por va intravenosa se han utilizado en infantes con enfermedad cardaca congnita o ciantica (ducto dependiente) ; con resultados prometedores en muchos casos. Los efectos secundarios son escasos, pero se han relatado dos casos de hiperostasis cortical especialmente en los huesos largos de las extremidades. En administraciones de estas drogas durante corto tiempo no se han presentado efectos indeseables en los huesos de infantes o de adultos (21). REACCIONES ADVERSAS Se puede presentar nuseas, vmito, diarreas, flebitis, ceflea, mareos, leucocitosis, aumento de temperatura, clico adbominal, hipotensin transitoria, taquicardia. Excesiva hemorragia que requera curetaje se present en algunas mujeres que haban usado estos productos como abortivos, usualmente en el segundo trimestre, se han reportado unos pocos casos de ruptura cervical con ambas prostaglandinas, contracciones tetnicas e hipertonia (con sus correspondientes efectos indeseables sobre el feto). No existen antagonistas de las prostaglandinas que se puedan usar clnicamente para tratar las sobredosis; en este caso el nico tratamiento adecuado es el sintomtico (3, 7, 18). ABSORCION Y METABOLISMO La vida media de las prostaglandinas es muy corta, se ha demostrado que solo el 3% de una dosis I V. de PGE2, permaneca en el pasma despus de 90 segundos. El 95% es inactivado a travs de la circulacin pulmonar. En los primeros dos minutos la mayor parte se metaboliza. En el hombre la absorcin de la droga ingerida es completa a los 60 minutos y es probable que la actividad biolgica de la PGE-2 sea debida a su metabolito primario el 15-ceto-13,14 dihydro PGE-2. En recientes estudios clnicos se demuestra que la PGE-2 tabletas, es un medicamento seguro para la induccin del trabajo de parto y que puede ser un agente particularmente til para el paciente a trmino con ruptura de membranas en quienes el parto vaginal es deseable (1, 8, 13, 17, 19).