Professional Documents
Culture Documents
TEMA 2
REACCIONES HS TIPO II-III
1. HIPERSENSIBILIDAD
Cuando una respuesta inmunitaria adaptativa se produce de forma exagerada o inapropiada, causando lesiones en los tejidos, se aplica el trmino de hipersensibilidad (HS). La clasificacin de enfermedades inmunitarias ms utilizada, se basa en el principal mecanismo patognico responsable de la lesin celular y tisular. La HS es una caracterstica del individuo, que se manifiesta siempre despus del segundo contacto con un antgeno determinado. Coombs y Gell, describieron cuatro tipos de reacciones de HS (I, II, III y IV). Los tres primeros tipos estn mediados por anticuerpos, y el cuarto, sobre todo por clulas T y macrfagos.
2. REACCIN HS TIPO II
Es una respuesta humoral inmediata que produce lesin tisular. Otros anticuerpos distintos de IgE, tambin pueden producir lesin tisular, reclutando y activando clulas inflamatorias al foco de lesin y a travs del complemento. Estos anticuerpos productores de enfermedad pueden ir dirigidos especficamente contra antgenos celulares o tisulares fijos. En la mayor parte de los casos estos anticuerpos son autoanticuerpos dirigidos contra antgenos propios; en ocasiones, tambin pueden producirse contra antgenos extraos que se depositan sobre los antgenos celulares y/o tisulares propios alterando su estructura normal, o que presentan reactividad cruzada con estos antgenos normales. Estos Ac1 son de tipo IgM, IgH1, IgG2 e IgG3, y se precisa de la actuacin del complemento para la lisis celular. La clula o la particula antignica es opsonizada, captada por cls efectoras -NK/basfilos- que expresan receptores para Fc, y destruida va MAC2 o ADCC3. Tras la sensibilizacin, la respuesta celular se genera en 6-8 h, despus de un nuevo contacto con el antgeno. Los mecanismos que utilizan para provocar enfermedad, son bsicamente los mismos que emplean en la respuesta inmunitaria normal para proteger; el que protejan u ocasionen enfermedad, depender en su caso del isotipo de inmunoglobulina y de la naturaleza del antgeno. A continuacin se exponen dichos mecanismos:
1 2
Ac= anticuerpos, o bien encontraris Ab= antibody Complejo de ataque de membrana 3 Citotoxicidad celular dependiente de Ac
CURSO 2011/2012
TEMA 2
ALERGIAS
Mecanismo A 1. Las clulas diana -target- cubiertas por Ac, son captadas y eliminadas por el SRE fagoctico/macrfagos, o destruidas por clulas NK. *1 Mecanismo B 2. Lisis directa de la clula por activacin de complemento va clsica. *1 3. Lesin de clulas o tejidos vecinos -espectadores inocentespor enzimas liberados por los neutrfilos activados. Mecanismo C 4. Bloqueo/alteracin de las funciones de la clula tras unin de Ac a Ag. Los Ac tambin pueden producir efectos patolgicos al unirse a molculas con funciones importantes, sin llegar a producir lesin tisular. Es el caso de Ac especficos frente los receptores hormonales, estimulando el receptor sin ligando (Ac antireceptor de TSH en el Graves-Basedow), o bien bloqueando la unin del ligando al receptor (Ac antireceptor de Ac-colina en placa neuromuscular en la Miastenia gravis). *1 Mecanismos de destruccin tisular
Las enfermedades mediadas por anticuerpos contra antgenos celulares y tisulares fijos, en su mayor parte autoAc, van a ser enfermedades especficas de rgano o de tejido. Hablaremos, por tanto, de "enfermedades autoinmunes organoespecficas", si bien algunas de ellas pueden adoptar un carcter sistmico. Adems, a menudo no est claro si un autoAc concreto es la causa de la enfermedad, o por el contrario es una consecuencia de la misma como resultado de una lesin celular o tisular previa por otros mecanismos.
CURSO 2011/2012
TEMA 2
ALERGIAS
Mtodo deteccin
Inmunofluorescencia
de Mecanismos efectores
Inflamacin, Complemento, FcR y neutrfilos.
Pnfigo vulgar
Inmunofluorescencia
Los Acs estimulan las proteasas epiteliales que rompen las adhesiones intercelulares. Ruptura de dermoepidrmica. unin
Vesculas cutneas.
ampollas
Pnfigo bulloso
Inmunofluorescencia
Protenas de MB epidrmica.
Vesculas y cutneas. ??
ampollas
Hemaglutinacin
Hemlisis/anemia.
Prpura Autoinmune
Trombopnica
Inmunofluorescencia
Hemorragias.
Inmunofluorescencia Bioqumico
Estimulacin y degranulacin de neutrfilos. Estimulacin del receptor de la TSH. Reduccin y bloqueo del receptor de la Acetilcolina. Neutralizacin Intrnseco (FI). del Factor
Patrn C-ANCA: proteinasa 3 de los neutrfilos. Receptor de TSH en cls epiteliales foliculares tiroideas. Receptor de acetilcolina.
Vasculitis. Hipertiroidismo.
Inmunoprecipitacin
Debilidad muscular.
Inmunofluorescencia Cultivo + o serolgica de antiestreptolisina O. Serologa positiva 85-95% de casos a Ac antiislotes (ICAs), antiGADs (decarboxilasa del ac. glutmico) y antitirosina fosfatasas IA2 e IA2 . Genes HLA.
FI secretado por las cls parietales gstricas. Ag pared de estreptococo reactividad cruzada con miocardio. Receptor de insulina.
Diabetes/cetoacidosis.
C-ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos. TSH: hormona estimulante del tiroides. La clnica de la anemia hemoltica autoinmune y la prpura trombocitopnica autoinmune, se debe a la existencia de autoAc contra los hemates y las plaquetas respectivamente, que con la ayuda del complemento lisan directamente las clulas y, al mismo tiempo, las opsonizan, facilitando su fagocitosis por las clulas mononucleares del sistema reticuloendotelial. Ambas patologas suelen ser idiopticas o asociarse en ocasiones a otras patologas inmunitarias, como el LES. Reacciones idiosincrsicas pueden tener lugar con algunos frmacos, de modo, que la unin del frmaco a las superficies celulares puede originar la formacin de neoantgenos que sean reconocidos como extraos por el sistema inmune, activando respuestas deAc especficos.
CURSO 2011/2012
TEMA 2
ALERGIAS
Los autoAc contra los receptores de superficie celular, tambin pueden provocar alteraciones funcionales sin la participacin de ningn otro mecanismo efector. Por ejemplo, algunos Ac contra receptores hormonales se unen a ellos alterando la fisiologa celular sin provocar inflamacin ni lesin tisular. Estas alteraciones funcionales pueden ser el resultado de: La estimulacin del receptor de las clulas diana. Ej: enfermedad de Graves, cuyo autoAc especfico para el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) presente en las clulas epiteliales del mismo, imitando a la TSH, se une al receptor originando una produccin excesiva de hormonas tiroideas que clnicamente se traduce en un hipertiroidismo. La inhibicin del mismo. Un ejemplo de inhibicin funcional del receptor lo constituye la miastenia gravis; los autoAc reactivos con los receptores de la acetilcolina presentes en la placa motora de las uniones neuromusculares, interfieren con la transmisin neuromuscular mediada por la acetilcolina. El resultado de ello es la debilidad muscular progresiva caracterstica de esta enfermedad. El mismo mecanismo de inhibicin del receptor parece actuar en los pacientes con diabetes mellitus insulnresistente.
Los autoanticuerpos dirigidos contra hormonas u otras molculas circulantes, pueden tener las mismas repercusiones que los autoAc que bloquean los receptores hormonales. Por ejemplo, la existencia de autoanticuerpos contra el FI presentes en algunos casos de anemia perniciosa, al unirse a dicho factor inhiben su funcin, y el resultado es una hematopoyesis anormal como consecuencia del dficit de absorcin de la vitamina B12, que se traduce en una anemia megaloblstica. Aparte de los autoAc, algunas enfermedades mediadas por HS de tipo II se deben a Ac producidos contra antgenos extraos que presentan reactividad cruzada con protenas propias. El mejor ejemplo de ello lo constituira la fiebre reumtica aguda, caracterizada por artritis, endocarditis con lesin valvular, miocarditis y afectacin del sistema nervioso central. Al parecer, la reactividad cruzada entre antgenos propios y extraos, sera la causa de que un Ac frente a la protena M del estreptococo del grupo A, tuviera que ver con la afectacin articular; lo mismo, en la afectacin cardaca, donde otro Ac detectado en estos enfermos y dirigido frente a un antgeno de la pared celular del estreptococo A, presenta eptopos comunes con la miosina de la fibra muscular cardaca.
ALERGIAS
CURSO 2011/2012
TEMA 2
ALERGIAS
Sistema del complemento El C se activa por 3 vas: Clsica: complejos Ag-Ac Alternativa: molculas de la superficie bacteriana Lectinas: lectina de plasma + manosa de S2 bacteriana
Las vas convergen en la activacin de C3 y finalmente se forma el MAC (complejo de ataque de membrana), que genera poros a travs de los que circulan agua, e iones provocando la destruccin de la bacteria o de la clula implicada. Este mecanismo es similar al de la perforina de LT citotxicos y de las cls NK. Enfermedad del suero Von Pirquet y Schick comunicaron un proceso que ocurra tras inyectar suero antidiftrico, la enfermedad del suero. Los sntomas eran: fiebre, mal general, rash, linfadenopata, leucopenia, artralgias, albuminuria y edema que ocurra 8-13 das despus de la inyeccin. Si se pona una 2 dosis de suero la reaccin era imediata y severa. Concluyeron que en algunos casos la reaccin Ag-Ac tena efectos txicos. Este mecanismo est en la base de enfermedades como: LES, vasculitis, glomerulonefritis, arteritis y otros procesos reumatolgicos. La enfermedad del suero puede ser aguda o crnica. En la forma aguda, si administramos a un animal, por ejemplo un conejo, una dosis nica elevada de un antgeno proteico extrao, como puede ser la albmina srica bovina (BSA) por va intravenosa, a los pocos das de la inyeccin, el conejo empieza a sintetizar Ac especficos anti-BSA. Estos Ac se unen a la BSA. circulante formando ICC, que suelen ser de gran tamao.
CURSO 2011/2012 TEMA 2 6
ALERGIAS
Inicialmente estos complejos de gran tamao se detectan en la circulacin, pero poco a poco van siendo fagocitados y aclarados del plasma por los macrfagos del bazo y del hgado. Parte de los complejos de tamao pequeo e intermedio pueden depositarse en los tejidos y activar al sistema del complemento, lo cual se va a traducir en un descenso en los niveles sricos del mismo, tpico de todas aquellas enfermedades en las que hay un consumo importante de estas protenas. La activacin del complemento atrae al foco de lesin clulas inflamatorias (sobre todo neutrfilos) y otros leucocitos, que agravan el dao en la zona. Como los complejos se depositan, sobre todo en los glomrulos renales, en las arterias y en la membrana sinovial, las manifestaciones anatomopatolgicas y clnicas van a venir determinadas por la nefritis, la vasculitis y la artritis. Los sntomas suelen ser de corta duracin y no suelen dejar secuelas. La forma crnica de enfermedad del suero se produce con inyecciones repetidas del antgeno extrao, y se caracteriza por la formacin de ICC de menor tamao que se depositan sobre todo en los riones, en las arterias y en los pulmones. Los sntomas son ms duraderos y pueden dejar secuelas. Reaccin de Arthus Existe tambin hay un modelo animal de vasculitis localizada (no sistmica) producida por ICC y que recibe el nombre de fenmeno o reaccin de Arthus. Se produce tras la inyeccin de un antgeno extrao por va subcutnea, a un animal que previamente ha sido inmunizado con ese antgeno. Los anticuerpos circulantes van a unirse rpidamente al antgeno que se administra localmente, formando ICC que se van a depositar en las paredes de las pequeas arterias en el lugar de la inyeccin, dando lugar a una vasculitis cutnea local con necrosis con tiempo de latencia de 4-6h. Ejemplos: Alveolitis alrgica extrnseca o pulmn del granjero/pulmn del cuidador de palomas y ABPA o Aspergilosis broncopulmonar alrgica.
CURSO 2011/2012
TEMA 2
ALERGIAS
Fisiopatologa de la lesin por ICC tipo II El ICC con carga positiva se deposita ms fcilmente. Los ICC activan cls inflamatorias y mastocitos para que segreguen citoquinas, y mediadores vasoactivos que atraen neutrfilos, y provocan mayor depsito de ICC. Finalmente se provoca inflamacin y lesin de la pared vascular y de los tejidos prximos. El prototipo de enfermedad sistmica de origen inmune es el lupus eritematoso sistmico (LES). Glomerulonefritis por ICC: I II
Anticuerpo
Autoanticuerpos Ac anti-HbsAg Ac antiestreptococo
Hay diversas enfermedades en los humanos, que se piensa son homlogas a los modelos animales de enfermedad del suero aguda, crnica y reaccin de Arthus, como el lupus eritematoso sistmico (LES). Entre sus muchas manifestaciones clnicas destacan por su importancia la glomerulonefritis y la artritis, de las que que se piensa que se originan precisamente como consecuencia del dao originado por el depsito de ICC compuestos de Ag propios (ADN, histonas) y de sus autoAc especficos, sobre estas estructuras. Tambin contribuye a la patogenia de determinados casos de poliarteritis nodosa (PAN). Es una forma de vasculitis sistmica que aparece en ocasiones como una secuela tarda de una infeccin por el virus de la hepatitis B y que se debe al depsito arterial de ICC compuestos por el antgeno de superficie del virus y sus Ac especficos. En general, las caractersticas morfolgicas de la lesin tisular mediada por ICC, son la necrosis fibrinoide y los infiltrados celulares compuestos predominantemente de neutrfilos, que se identifican por tcnicas de inmunofluorescencia.
5 6
Ag de superficie del VHB Anteriormente se pensaba que el 95% de las glomerulonefritis se deban al depsito de ICC circulantes. En la actualidad, se acepta que la patogenia de algunas de ellas, incluida la post-estreptoccica, es debida a Ac dirigidos contra Ag propios o extraos, pero depositados sobre Ag propios. Abreviaturas: HbsAg : Antigenos de superficie del virus de la hepatitis B.
CURSO 2011/2012
TEMA 2