POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA VERA) (PV) I.

Introducere Termenul de eritocitoz definete situaiile n care valoarea hemoglobinei depete limita superioar a normalului sau n care valoarea hematocritului depeste 51% la brbai i 48% la femei. Poliglobulia sau policitemia sunt adesea utilizate ca termeni sinonimi cu eritrocitoza dar, mai corect, primii termeni se refer la o cretere a mai mult de o linie celular hematopoietic. Eritrocitoza se submparte n eritocitoz absolut (nsoit de creterea masei eritrocitare totale) i n eritocitoz aparent (nensoit de creterea masei eritocitare totale). La nivelul mrii, masa eritrocitar normal este de 2329 ml/kg greutate corporal, pentru femei i de 2632 ml/kg greutate corporal, la brbai. n cazul n care eritocitoza aparent se asociaz cu o scdere a volumului plasmatic este denumit ca eritrocitoz relativ. Eritocitoza aparent nu se nsoete ntotdeauna de o scdere a volumului plasmatic i poate rezulta din creterea raportului ntre masa eritrocitar i volumul plasmatic. n cazul n care eritocitoza absolut reprezint o boal hematologic clonal asociat cu creteri i al altor linii mieloide, este denumit ca eritrocitoz (poliglobulie sau policitemie) primitiv. Eritrocitoza absolut neclonal datorat supraproduciei fiziologice sau patologice de eritropoietin, este denumit eritrocitoz secundar. Eritrocitoza primitiv reprezint o proliferare autonom a celulelor progenitoare ale liniei eritrocitare, datorat unui defect celular intrinsec sau , mai rar, unei alterri a controlului eritropoiezei. Eritrocitoza primitiv cuprinde dou forme: policitemia vera i eritrocitoza primitiv pur (eritremia). Eritrocitoza primitiv pur reprezint un sindrom heterogen caracterizat prin creterea izolat a masei eritrocitare fr stigmatele policitemiei vera i fr cauze aparente de eritrocitoz secundar. Au fost descrise cazuri familiale i cazuri sporadice. Nivelurile serice de eritropoietin sunt normale sau sczute. Unele cazuri evolueaz spre poliglobulie primitiv. Policitemia vera reprezint un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut, survenit prin implicarea celulei stem pluripotente. Se caracterizeaz prin hiperproducie predominant sau exclusiv de globule roii antrennd o poliglobulie. Proliferarea are caracter monoclonal. Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec a celulelor i este independent de sau hipersensibil la controlul exercitat de factorul de cretere, eritropoietina (EPO). Mecanismul de producere rmne necunoscut. La unii pacieni cu eritrocitoz familial au fost implicate mutaii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO. Caracterul monoclonal al bolii explic potenialul su de transformare n leucemie acut sau de a dezvolta o fibroz medular datorit secreiei anormale de factori de cretere ai fibroblatilor de ctre megakariocitele clonale. Asocierea policitemiei cu o cretere a riscului trombotic este predominant corelat cu creterea vscozitii sanguine datorat creterii hematocritului. Ulterior, interaciunea peretelui vascular cu numrul crescut de leucocite I trombocite clonale poate antrena o adezivitate leucocitar crescut cu activare trombocitar conducnd la diateza trombotic din cadrul bolii. Eritrocitoza primitiv i cea secundar pot apare ca boli dobndite dar i ca forme congenitale. Policitemia vera este o boal rar, mai ales la rasa alb, avnd o prevalen de 0,2-5 cazuri la o populaie de 100.000 persoane. Icidena este foarte sczut n Africa i Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane n Japonia). Poate aprea i ca form familial. Boala poate surveni la orice vrst, dar este rar semnalat la copii. Mediana vrstei la debut este n jurul celei de 60 ani. Exist o discret predominan masculin (sex ratio= 1,2).

Tabelul I

ERITROCITOZ| Ht> 51%(B)/> 48%(F)

ABSOLUT| Masa eritrocitar\

crescut\

RELATIV| Volumul plasmatic

sc\ zut

SECUNDAR| Secre]ie crescut\ EPO

PRIMITIV| Secre]ie sc\ zut\ EPO

Dezhidratare

Idiopatic

POLICITEMIA RUBRA VERA

POLICITEM IA PRIMAR| CONGENITAL|

Secre]ie fiziologic\

Secre]ie patologic\

Altitudine > 2000 m

Boli pulmonare

Boli cardiovasculare

Tabagism

Tumori CONGENITALE

Boli renale

Boli endocrinologice

Hb cu afinitate crescut\ pt O2 Met-Hb Deficit 2,3-DPG

Renale Hepatom Hemangiom cerrebelos Uterin Ovariene

Hidronefroz\ Chisturi Sdr Bartter Stenoz\ a renal\

Feocromocit om Cushing

II. Clinica Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind ntmpltoare. Semnele i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv n raport cu momentul debutului. Debutul se poate produce i direct, brutal, prin complicaii (tromboze, hemoragii...). Semnele i simptomele se datoreaz hipervscozitii sanguine (datorate poliglobuliei) i/sau complicaiilor din domeniul hemostazei. tegumente i mucoase : eritroz facial cu nuan roie purpurie, predominant la nivelul buzelor, pomeilor, nas, urechi, gt, eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ; echimoze ; tegumente uscate, acnee ; prurit intens, rebel, adesea declanat dup bi calde apare la peste 45 % din pacieni manifestare rar semnalat n formele secundare . sistem nervos : cefalee, vertije, lipotimii ; acufene, scotoame, amauroz tranzitorie ; paralizii, pareze ; accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ; tulburri de comportament.

splenomegalie (75%) cu sau far hepatomegalie (40%) manifestri cardio-vasculare - HTA moderat, tromboze arterio-venoase manifestri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr Budd-Chiari. Trebuie remarcate cteva semne negative : absena semnelor de insuficien respiratorie ; absena unei hepatomegalii tumorale ; lojele renale sunt libere ; absena semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos posterioar.

III. Examene paraclinice Hemograma Hb > 18g/dl, Ht* > 55%, GR > 6.000.000/mm3, normocromie, normocitoz ; leucocitoz inconstant cu GA > 12.000/mm3, cu fosfataza alcalin leucocitar (FAL) crescut, n formul predomin neutrofilele ; prezena unei mielemii, cu creterea eozinofilelor i bazofilelor, sugereaz un sindrom mieloproliferativ ; hiperplachetoz cu Tr > 400.000/mm3, uneori pn la 1-3 x106/mm3, cu afectare funcional (scderea adezivitii i agregabilitii) i alungirea timpului de sngerare. Confirmarea poliglobuliei se face prin msurarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar total). Metoda de referin rmne msurarea volumului sanguin total cu hematii marcate cu Crom 51 i determinarea volumelor globulare i plasmatice cu ajutorul valorilor microhematocritului. Valorile obinute arat o cretere cu peste 20-25% fa de limita normal superioar. Astfel exprimat, se obin valori de peste 36 ml/kg la brbai si peste 32 ml/kg la femei. Mielograma - arat o mduv de aspect normal, bogat n megacariocite. Nu este necesar pentru diagnostic. Biopsia medular Permite evaluarea celularitii medulare, analiza cantitativ i calitativ a fiecrei linii mieloide i studiul reelei reticulinice. n 90% din cazuri, biopsia medular va confirma diagnosticul aratnd o mduv bogat, hiperplazic (cu celularitate 60-100%), cu dispariia spaiilor grsoase, hiperplazia celor trei linii, cu predominana liniilor eritroblastic i megakariocitar cu semne de dismegakariopoiez, hiperplazie granulocitar, accentuarea tramei de reticulin i absena depozitelor de fier. n poliglobulia secundar, mduva are aspect hipocelular, reactiv. Examenul repetitiv al mduvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evoluia spre mielofibroz. Biochimic VSH = 0 sau mult sczut creterea concentraiei plasmatice a vitaminei B12 i a transcobalaminei hiperuricemie hemostaz perturbat cu alungirea timpului de sngerare i scderea agregabilitii plachetare. pseudo-hiperpotasemie datorat eliberrii de potasiu din trombocite n cursul coagulrii in vitro la pacienii cu trombocitoz. Pentru eliminarea sau diferenierea de o poliglobulie secundar trebuie realizate cteva investigaii suplimentare : gazele n sngele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, i o saturaie n oxigen (SaO2) peste 92% determinarea afinitii hemoglobinei pentru oxigen (P50 presiunea oxigenului la care hemoglobina devine saturat 50 %) la pacienii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru oxigen, P50 este sczut (mai puin de 20 mmHg fa de un normal de 27,5 mmHg). Este sczut i n carboxihemoglobin dar este normal n PV dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) FAL este o enzim prezent n granulaiile secundare ale neutrofilelor. Este crescut n peste 70 % din cazurile de PV, permind diferenierea de o LMC ; echografie +/- scanner hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom sau tumor hepatic ; ecogafie renal, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale ;

 scanner cerebral (eventual) pentru evidenierea unei eventuale tumore cerebeloase ; dozajul eritropoietinei serice i urinare - este crescut la cei cu forme secundare i sczut la cei

cu form primitiv

progenitorii cresc n cultur fr a necesita adugarea de eritropoietin n mediul de cultur (proliferare autonom). Citogenetica examenul citogenetic al pacienilor cu PV evideniaz anomalii cromozomiale clonale la peste 30 % din pacienii netratai i la peste 50 % din cei tratai. Anomaliile pot fi prezente la debut sau pot apare n evoluie. Anomaliile cele mai frecvent semnalate sunt deleiile braului lung al crs 5(5q-), ale braului lung al crs 20(20q-), trisomia 8, trisomia 9. Cromozomul Philadelphia nu este prezent. IV. DIAGNOSTICUL POZITIV Semnele i simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel nct diagnosticul se face pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group (PVSG).

culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) - la pacienii cu poliglobulie primitiv

Tabelul III CRITERII DE DIAGNOSTIC PVSG Majore (A) A1 - volum globular total > 36 ml/kg la barbat i > 32 ml/kg la femeie A2 - saturaia arterial n oxigen > 92% A3 - splenomegalie Minore (B) B1 - trombocitoz : Tr > 400.000/mm3 B2 - leucocitoz : GA > 12.000/mm3 n absena infeciei sau febrei B3 - scorul FAL > 100, n absena infeciei sau febrei B4 - vitamina B12 seric >900 pg/ml (n = 130-875 pg/ml) B5 capacitatea de legare vit B12 > 2200 pg/ml Diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B A1 confirm existena unei eritrocitoze absolute. A2 elimin contextul cel mai reprezentativ de apariie a unei poliglobulii secundare. A3, B1-4 confirm un context mieloproliferativ. Recent OMS a stabilit noi criterii de diagnostic pentru PRV: criterii A o A1 Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea median) sau Hb >18.5 g/dl la brbai sau >16.5 g/dl la femei o A2 Absena oricrei cause de eritrocitoz secundar, inclusiv absena eritrocitozei familiale, i nici o cretere a eritropoietinei (Epo) datorit hipoxiei (pAO 2<92%), afinitii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale receptorului pentru Epo, sau produciei crescute de Epo de ctre o tumor o A3 - Splenomegalie o A4 Anomalii genetice clonale, altele dect cromozomul Ph sau gena de fuziune BCR/ABL n celulele medulare o A5 Formarea spontan de colonii eritrocitare in vitro criterii B o B1 Trombocitoz > 400.000/mm3 i leucocitoz > 12.000/mm3 o B3 Biopsia medular artnd panmieloz cu predominana proliferrii eritrocitare i megacariocitare o B4 Nivel sczut al eritropoietinei serice Diagnosticul este stabilit prin prezena criteriilor A1 i A2 mpreun cu oricare alt criteriu A sau cu dou din criteriile B.

V. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL Se face cu falsele poliglobulii i cu poliglobuliile secundare, eventual cu celelalte sindroame mieloproliferative (vezi mai jos). VI. EVOLU}IE {I COMPLICA}II n absena tratamentului, decesul survine, n medie, dup 18 luni de evoluie. Decesul survine, n majoritatea cazurilor, de cauz vascular. Sub tratament evoluia se poate prelungi pn la 12-14 ani. Complicaii vasculare tromboze i tromboembolism survin la 15 60 % din cazuri i reprezint principala cauz de deces (la 10 40 % dintre ei). Sunt favorizate de vscozitatea sanguin (exist o corelaie ntre valoarea hematocritului i riscul trombotic), hiperleucocitoz i hiperplachetoz. Trombozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin : tromboza cerebral, coronarian, pulmonar, mezenteric, tromboze arteriale ale membrelor, embolii pulmonare. Factorii de risc pentru tromboze sunt reprezentai de vrsta peste 70 ani, antecedente trombotice, bolile vasculare, flebotomiile repetate. Astfel, la pacienii asimptomatici asociind factori de risc vascular i sistematic la cei peste 70 ani trebuie explorate vasele principale pentru a preveni accidentele tombotice. hemoragii survin la 20 35 % din cazuri i sunt cauz de deces la 10 25 % din pacieni. Sunt favorizate de trombopatie i de dilataia vascular antrenat de poliglobulie. Riscul de sngerare este proporional cu gradul trombocitozei, alterarea funciei plachetare, timpul de sngerare. Tratamentul antiagregant plachetar la pacienii cu trombocitoz poate crete riscul hemoragic. factori de risc : vrsta peste 70 ani, antecedente vasculare, tratamentul prin sngerri. Complicaii hematologice : evoluia spre mielofibroz cu metaplazie mieloid hepatosplenic. Este semnalat la 3 10 % din pacieni. Survine dup 8-10 ani de evoluie. Apariia este mai precoce la cei tratai de fond, prin sngerri. Se manifest prin creterea volumului splinei, evoluie spre anemie cu eritrocite deformate (hematii n lacrim - dacriocite), mielemie i eritroblati n sngele periferic. La biopsia medular se evideniaz o fibroz colagenic intens, mutilant. Ulterior poate evolua spre leucemie acut. Durata median de supravieuire dup instalare, este de 2 ani. transformare n leucemie acut. Survine n 15-20% din cazuri, fie direct, fie precedat de osteomielofibroz (50% din cazuri). Transformarea este favorizat de tratamentul chimioterapic (fosfor radioactiv, busulfan, clorambucil). n majoritatea cazurilor, se transform n leucemii mieloblastice, mai rar n leucemii limfoblastice, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitar cronic. alte neoplazii pacienii tratai cu Clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden crescut a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale. Ulcerul peptic frecvena bolii ulceroase este de 3 5 ori mai mare dect n populaia general. Sindromul Budd-Chiari apare la pcienii cu boli mieloproliferative, mai frecvent la sexul feminin. Se datoreaz trombozelor cu obstrucie venoas n teritoriul venei cave inferioare i a venei porte antrennd ascit, hepatosplenomegalie, dureri abdominale, hemoragii digestive superioare. Aproape 20% dintre pacieni pot fi asimptomatici. Diagnosticul se stabilete prin examene echografice, CT, RMN i/sau angiografie. Rezolvarea poate fi chirurgical - unturi sau transplant hepatic. VII. TRATAMENT Evoluia bolii, n absena tratamentului este spre deces ntr-un interval relativ scurt. Astfel, 50% dintre pacienii netratai, decedeaz n primele 18 luni de la primul simptom. Principala cauz este tromboza. Dintre pacienii tratai exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz n primii 3,5 ani, iar dintre cei tratai cu citostatice vor deceda n intervalul ntre 7 i 13 ani. Scopul tratamentului n policitemia vera este de a controla numrul de celule circulante, minimaliza riscul complicaiilor legate de numrul crescut de celule, respectiv tromboza, de a diminua organomegalia simptomatic, de a controla pruritul. Tratamentul mielosupresor pare cel mai efectiv. a) Metodele terapeutice : 1. Flebotomii (Singerri)

permit reducerea rapid a hipervolemiei i hipervscozittii sanguine, astfel constituie tratamentul de urgen al situaiilor amenintoare. - induc hiposideremie cu diminuarea secundar a sintezei de hemoglobin i deci, a masei globulare totale. - avantaje : uor de practicat, nu necesit tehnic sau instrumentar sofisticat putndu-se utiliza rapid i oriunde, nu favorizeaz evoluia spre leucemii acute. - dezavantaje : necesit deplasri repetate din partea bolnavului, nu controleaz leucocitoza i nici hiperplachetoza, hiposideremia secundar determin astenie i stimularea formrii de trombocite (cu creterea riscului trombotic), favorizeaz evoluia spre osteomielofibroz. - tratamentul de atac se face cu sngerri de 300-400 ml la dou zile interval pn la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni). - la persoanele n vrst sau la cei cu afeciuni vasculare, la care sngerarea ar putea antrena un dezechilibru volemic, dup sngerare se perfuzeaz un volum corespunztor de plasm sau o soluie macromolecular (Dextran) pentru reechilibrare. - studiul curbelor de supravieuire la pacienii cu policitemie a artat c supravieuirea cea mai lung o au cei tratai exclusiv prin sngerare, comparativ cu celelalte tipuri de tratamente. Totui, pentru o parte din pacieni, sngerrile repetate, pe termen lung sunt ru tolerate, fie n plan psihologic, fie datorit apariiei complicaiilor : cardiovasculare (trombotice), creterea progresiv a numrului de trombocite, peste 800.0001.000.000/mm3, creterea progresiva a volumului splenic, cu dezvoltarea unei metaplazii mieloide. Aceste situaii impun oprirea sngerrilor, cu schimbarea terapiei. 2. Fosfor radioactiv (P32) - introdus de Lawrence, a fost primul agent mielosupresor utilizat. - dup injectare el se concentreaz n esutul hematopoietic, ficat, splin i acioneaz local. Se ncorporeaz n celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz letal. - se administreaz 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m2 n doz unic. Granulocitele i plachetele rspund imediat, rspunsul fiind complet la trei sptmni de la tratament. Durata de via a eritrocitelor fiind mai lung, eficacitatea terapeutic nu poate fi apreciat corect nainte de dou - trei luni de la tratament. n acest interval, dac exist riscul de hipervscozitate se pot efectua sngerri, dar numai dup trei sptmni de la tratament. Dac rspunsul este insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz de 1 - 4 mCi. - remisiunea survine la 75-90% din cazuri i are o durat median de 22 luni. Doza recomandat trebuie respectat, ea putnd fi redus cu o treime la persoane peste 70 ani cu rezerve hematologice reduse. - n caz de reevoluie a bolii, dup perioada de remisiune, se poate administra din nou fosfor radioactiv, n aceleai doze, dar durata de remisiune, ca i procentul de remisiuni obinute, scad progresiv, mai ales dup a patra cur. - este un produs uor de manevrat, cu toleran bun ce nu necesit o supraveghere strict dar favorizeaz evoluia spre o leucemie acut. Aceasta apare la aproximativ 15% din cei tratai, dup un interval de 2 pn la 8 ani de la tratament. - n prezent indicaiile acestui tip de tratament rmn cazurile de : - pacieni la care hidroxiureea este ru tolerat sau ineficient - pacieni care refuz supravegherea strict sau s urmeze un tratament n mod regulat - pacieni n vrst, cu factori de risc trombotic. 3. Chimioterapie - Busulfan 4-6 mg/zi sau Clorambucil 4-10 mg/zi sunt ageni alkilani. Rspunsul maxim apare dup 2 4 luni de tratament. Se poate instala, uneori, o remisiune de durat (pn la civa ani). Se folosesc, ns, foarte rar datorit mielotoxicitii crescute cu aplazie medular, mai ales trombopenie, i favorizarea transformrii n leucemie acut. Hidoxiuree : reprezint un puternic citostatic nealkilant care inhib proliferarea celular prin scderea sintezei de ADN datorit inhibiiei ribonucleotid difosfat reductazei. A devenit drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacienii cu policitemia vera. Se administreaz n doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, i este indicat n cazurile cu trombocitoz. Este eficace, obinndu-se remisiuni la 90-95% din pacieni dup 2-3 luni de tratament. Remisiunile pot fi de lung durat, dar necesit tratament de ntreinere n doze de 7,5 mg/kg/zi. Se poate asocia cu sngerri mrind eficacitatea i reducnd riscul trombotic. Riscul leucemogen este minor.

- Pipobroman (Vericyte) este un agent alkilant, derivat de piperazin, eficace n tratamentul poliglobuliei. Se administreaz n doze de 1 mg/kg/zi apoi ntreinere cu 0,1-0,2 mg/kg/zi. Ca i hidroxiureea, determin tulburri digestive, leuco i trombopenie. - Anagrelid reprezint un derivat de quinazolin creat iniial ca inhibitor al funciei plachetare. Administrat n doze de 0,5-1 mg x 4/zi, per os antreneaz scderea trombocitelor sub 600.000/mm3 n 2-4 sptmni la peste 90% de pacieni. Nu afecteaz linia granulocitar. Ca efecte secundare se semnaleaz edeme, vazodilataie, insuficien renal, insuficien cardiac manifest. - Interferon este utilizat datorit activitii sale mielosupresive i datorit capacitii de a antagoniza aciunea a factorului de cretere plachetar produs de megakariocite cu rol de a stimula proliferarea fibroblatilor. S-a demonstrat relativ recent eficacitatea sa n controlul mieloproliferrii i reducerea incidenei accidentelor tromboembolice. Se recomand iniierea unui tratament cu doze de 3MUI x 3/sptmn pentru a scdea dozele din al doilea an de utilizare (1-2MUI x 3/sptmn). Noi studii sunt necesare pentru aprecierea eficacitii pe termen lung. TRATA MENT Utilizare SANGER|RI 250-300 ml x 3/spt pn ce Ht < 50% apoi la 2-3 luni Pacieni tineri fr fac- tori de risc trombotic Femei ce vor copii

Tabelul IV FOSFOR (P32) 0,1 mCi/kg sau 2 -3 mCi/m2 +/- repetare la trei luni Vrstnici cu risc vascular Hidroxiuree ineficace Refuz tratament continuu Leucemie acut Sindrom mielodisplazic

Indicaii

HIDROXI PIPOBRO UREE MAN 1 - 2 g/zi sau 1 mg/kg/zi 14-20 mg/kg/zi apoi apoi 7,5 0,1-0,2 mg/kg/zi mg/kg/zi Pacieni sub 65-70 ani cu factori de risc vascular

Complicaii

Rezisten

Impact psihologic Hiposideremie Hiperplachetoz Risc trombotic Metaplazie mieloid P32 sau citostatice n funcie de vrst

Tulburri digestive Trombocitopenie Leucopenie

Pipobroman Hidroxiuree

Interschimbare Fosfor radioactiv Busulfan

b) Tratament complementar - n caz prurit se ncearc, cu rezultate variabile : ciproheptadina, colestiramina, cimetidina - n caz de deficit marial : se recomand tratamentul cu fier. S-a observat faptul c eritrocitele microcitare posed o vscozitate intrinsec mai mare la oricare nivel al hematocritului, putnd favoriza complicaiile. Astfel se recomand evitarea microcitozelor severe prin sngerri multiple. Atunci cnd CHEM este sub 22 pg se recomand aportul medicamentos de fier, prudent, sub monitorizarea Hb i Ht. - n caz hiperuricemie sau crize de gut : allopurinol : 200-300 mg/zi. - n caz de splenomegalie masiv se poate ncerca administrarea de androgeni sau citostatice. Hydrea sau IFN pot antrena diminuarea splinei. Iradierea splenic n doze mici poate fi eficace. S-a ncercat splenectomia dar s-a observat, adesea, o evoluie spre hepatomegalie compensatorie progresiv i chiar transformarea n leucemie acut. c) Strategia terapeutic - principii directoare - nu ntrunete un consens unanim. - Terapia trebuie adaptat fiecrui caz n parte, innd cont de status-ul general, cellular i al organomegaliilor. - Indiferent de vrsta pacientului, prima urgen o constituie scderea Ht n limite de sigutan (sub 48%), cu att mai mult la pacienii simptomatici. Deci, la toi pacienii simptomatici i cu valori cu risc crescut, se va debuta tratamentul prin flebotomii. Tratamentul de atac se face cu sngerri de 300-400 ml la dou zile interval (250 ml la 3

zile la pacienii n vrst i cu afeciuni cardiovasculare manifeste) pn la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni). Continuarea tratamentului se face n funcie de vrst i factorii de risc vascular. Se recomand suprimarea miloproliferrii cu ajutorul chimioterapiei - (HU) la toi pacienii peste 50 ani. n general, 32P trebuie rezervat pacienilor peste 80 ani sau celor cu patologii associate la care sperana de via este sub 5-10 ani, dat fiind riscul de leucemizare la 1015 ani. Pacienii cu tendina la tromboze sau care dezvolt trombocitoz post- flebotomie trebuie tratai chimioterapic. Anagrelidul trebuie rezervat pacienilor de 50-70 ani. Valorile globulare vor fi meninute n limite de siguran prin control periodic i adaptare therapeutic. Se va evita supratratarea si toxicitatea prin utilizarea judicious a chimioterapiei i radioterapiei. Se va prefera suplimentarea flebotomiilor utilizrii n exces a mielosupresoarelor. Se va temporiza orice intervenie chirurgical pna la stabilizarea bolii (risc hemoragic sau trombotic crescut). Femeile n periada de procreiere vor fi tratate prin flebotomii. La pacienii de sex masculine, tineri, mielosupresia poate duce la aspermie astfel evaluai bine cazul nainte de a recurge la chimio sau radioterapie. Pentru pacienii cu risc trombotic se poate asocia tratament cu antiagregante plachetare : Aspirin 50-100 mg/zi i/sau Dipiridamol 75 mg x 3/zi

VIII. ALTE POLIGLOBULII I. Poliglobuliile false sunt situaii n care masa eritrocitar total nu este crescut n mod real, ci doar relativ, n raport cu volumul plasmatic care este sczut prin pierderi. Astfel de situaii apar n deshidratri masive (vrsturi abundente, diarei profuze, transpiraii profuze, tratament diuretic nesupravegheat), i n arsuri ntinse. n cazul talasemiilor heterozigote putem evidenia o policitemie asociat cu microcitoz i discret anemie. II. Poliglobuliile secundare se definesc prin creterea masei globulare totale datorate unei creteri a secreiei de eritropoietin. Hipersecreia poate fi secundar unei hipoxii tisulare sau independent : A. Cu hipoxie tisular Prin scderea saturaiei n oxigen a sngelui arterial (PaO2 < 65 mmHg, SaO2<92%) 1. Boli pulmonare - BPOC, intoxicaie cronic cu CO hipoxemia din aceste boli este asociat cu eritrocitoz, existnd o corelaie direct proporional ntre cele dou. Volumul plasmatic este adesea crescut nct, adesea, Hb i Ht sunt subestimate, ca i severitatea eritrocitozei. Pacienii cu Ht peste 55 % au indicaie sngerare, cu att mai mult cei care asociaz semne de decompensare cardiac. 2. Hipoventilaie alveolar (ex boala Pickwick) poate asocia poliglobulie. n aceste cazuri hipoxia poate s nu fie aparent la analizele practicate uzual, n cursul zilei. Se impune determinarea gazelor arteriale la pacientul adormit cnd survin episoadele de apnee. 3. Boli cardio-vasculare pacienii cu cardiopatii congenitale de tip comunicare dreapta-stnga pot prezenta creteri ale Ht. Pentru unii din ei creterea poate fi progresiv cu creterea vscozitii sanguine I afectarea capacitii de transport a oxigenului. 4. Tabagism - cauza frecvent a unei poliglobulii discrete asociind o polinucleoz moderat. La fumtorii cronici, oxidul de carbon rezultat din fumat se fixeaz cu afinitate crescut pe hemoglobin formnd carboxihemoglobina. n consecin scade saturaia sngelui arterial n oxigen cu stimularea secundar a secreiei de eritropoietin. Rezult o producie crescut pe seria roie cu poliglobulie ce va crete vscozitatea sanguin cu afectarea secundar a transportului de oxigen. 5. Sejur prelungit la altitudine - ascensiuni la altitudini peste 2 000 2 500 m antreneaz iniial o scdere cu 20 % a volumului plasmatic cu poliglobulie fals (relativ) pentru ca ulterior s fie urmat de o cretere a secreiei de eritropoietin cu poliglobulie adevrat. Fr desaturare n oxigen a sngelui arterial : 1. Hemoglobine anormale cu afinitate crescut pentru oxigen 2. Methemoglobinemie secundar sau congenital (n contextul hemoglobinopatiilor) 3. Deficit n 2,3-DPG. Metode de diagnostic : msurarea gazelor sanguine, determinarea carboxi-hemoglobinei, electroforeza hemoglobinei, dozare 2,3-DPG, dozarea eritropoietinei (crescut).

B. Fr hipoxie tisular : Tumori secretante de eritropoietin sau substane cu activitate eritropoietinic - exist multiple tipuri de tumori cu diferite localizri capabile s secrete eritropoietin sau alte substane cu activitate eritropoietinic. Aceast secreie ectopic poate antrena creteri ale masei eritrocitare de pn la dou ori nivelul normal. Pentru unele tumori se asociaz i alte acuze i semne ce permit diagnosticul. Pentru altele aceast poliglobulie paraneoplazic poate constitui singurul semn precoce ce ar permite diagnosticarea i eradicarea tumorii ntr-un stadiu curabil. Tumori secretante : 1. Carcinom renal 2. Carcinom hepatocelular 3. Hemangiom hepatic 4. Hemangioblastom cerebelos 5. Leiomiom uterin 6. Carcinom de ovar 7. Feocromocitom 8. Altele Leziuni renale netumorale : hidronefroz, chisturi renale, adenoame, ischemie renal prin stenoz de arter renal; Endocrine : Boal Cushing, feocromocitom, terapie prelungit cu hormoni androgeni. Metode de diagnostic : gazele arteriale, echografie abdominal, urografie, scanner abdomino-pelvin, cerebral, dozarea eritropoietinei (crescut). C. Poliglobulii ereditare (secundare sau primitive) Hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru oxigen Scderea 2,3-difosfogliceratului eritrocitar - deficit n 2,3-DPG mutaz - creterea ereditar a adenozin-trifosfatului eritrocitar Eritrocitoza esenial - producie crescut de eritropoietin Polycytemia vera familial i congenital (mecanism poligenic) boal cu transmitere autozomal dominant, caracterizat prin mas eritrocitar crescut, nivel crescut al Hb, hipersensibilitatea progenitorilor eritrocitari la EPO, nivel seric sczut al EPO, curba de disociere Hb-O 2 normal i absena progresiei spre leucemie. Mutaia poate s apar la nivelul genei receptorului pentru EPO (EpoR) sau la nivelul genelor altor structuri implicate n calea te transmitere a semnalului proliferant la nivelul progenitorilor eritocitari cu producie excesiv, neinhibat. III.Poliglobulia aparent - numit i sindrom Gaisbck - pacienii au un Ht crescut dar msurarea masei eritocitare totale d valori normale. Aspectul rezult din asocierea unei mase eritrocitare totele la limita superioar a norma lului cu un volum plasmatic la limita inferioar a normalului sau chiar sczut. - Mecanismul rmne necunoscut dar par a juca un oarecare rol : fumatul, hipertensiune, consumul cronic de alcool - Boala survine predominant la pacieni de sex masculin, adesea moderat obezi, cu un profil anxios. Majoritatea sunt fumtori (atenie la poliglobulia secundar la fumtori). - Boala se manifest prin astenie, fatigabilitate, cefalee, ameeli, dispnee de effort, jen epigastric. - Examenul clinic evideniaz : eritroz tegumentar i conjunctival, hepato-splenomegalie (foarte rar), HTA (frecvent). - Laborator : Ht moderat crescut, GA, Tr, Reticulocitele sunt normale, mduva osoas are aspect normal - Tratament : se recomand sistarea fumatului i a consumului de alcool, controlul greutii i al valorilor tensionale. Sngerrile se recomand la cei cu persistena valorilor crescute ale Ht dup adoptarea msurilor precedente, i cu semne datorate hipervscozitii sanguine.