Actina

Saltar a: navegacin, bsqueda Actina

Actina G (cdigo PDB 1j6z). Se representan en el centro activo las molculas de ADP y el catin divalente.1 Identificadores Smbolo Pfam InterPro PROSITE SCOP Actin PF00022 IPR004000 PDOC00340 2btf

Estructuras PDB disponibles: 1atn actina tipo de Oryctolagus cuniculus La actina es una familia de protenas globulares que forman los microfilamentos, uno de los tres componentes fundamentales del citoesqueleto de las clulas de los organismos eucariotas (tambin denominados eucariontes). Puede encontrarse como monmero en forma libre, denominada actina G, o como parte de polmeros lineales denominados microfilamentos o actina F, que son esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contraccin de la clula durante la divisin celular. De la importancia capital de la actina da cuenta el hecho de que en el contenido proteico de una clula supone siempre un elevado porcentaje y que su secuencia est muy conservada, es decir, que ha cambiado muy poco a lo largo de la evolucin. Por ambas razones se puede decir que su estructura ha sido optimizada. Sobre sta se pueden destacar dos rasgos peculiares: es una enzima que hidroliza ATP, la "moneda universal de la energa" de los procesos biolgicos, hacindolo muy lentamente. Pero al mismo

tiempo necesita de esa molcula para mantener su integridad estructural. Adquiere su forma eficaz en un proceso de plegamiento casi dedicado. Adems es la que establece ms interacciones con otras protenas de cuantas se conocen, lo que le permite desempear las ms variadas funciones que alcanzan a casi todos los aspectos de la vida celular. La miosina es un ejemplo de protena que une actina. Otro ejemplo es la vilina, que puede entrelazar la actina en haces o bien cortar los filamentos de actina, dependiendo de la concentracin de catin calcio en su entorno.2 Formando microfilamentos en un proceso dinmico proporciona un andamiaje que dota a la clula de una forma con posibilidad de remodelarse rpidamente en respuesta a su entorno o a seales del organismo, por ejemplo, aumentando la superficie celular para la absorcin o proporcionando soporte a la adhesin de las clulas para formar tejidos. Sobre este andamiaje se pueden anclar otras enzimas, orgnulos como el cilio, dirigir la deformacin de la membrana celular externa que permite la ingestin celular o la citocinesis. Tambin puede producir movimiento, bien por ella misma o ayudada de motores moleculares. De ese modo contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesculas y orgnulos y la contraccin muscular, o la migracin celular, importante en el desarrollo embrionario, reparacin de heridas o invasividad del cncer. El origen evolutivo de esta protena se puede rastrear en las clulas procariotas, donde existen equivalentes. Por ltimo es importante en el control de la expresin gnica. Un buen nmero de enfermedades tienen como base alteraciones genticas en alelos de los genes que gobiernan la produccin de la actina o de sus protenas asociadas, siendo tambin esencial en el proceso de infeccin de algunos microorganismos patgenos. Las mutaciones en los distintos genes de actina presentes en humanos ocasionan miopatas, variaciones en el tamao y la funcin cardaca y sordera. Los componentes del citoesqueleto tambin tienen relacin con la patogenicidad de bacterias intracelulares y virus, especialmente en procesos relacionados con la evasin de la respuesta del sistema inmune.3

ndice

1 Historia 2 Estructura o 2.1 Actina G o 2.2 Actina F o 2.3 Plegamiento o 2.4 Mecanismo cataltico de la ATPasa 3 Dinmica de ensamblaje o 3.1 Protenas asociadas o 3.2 Inhibidores qumicos 4 Funciones y localizacin o 4.1 Citoesqueleto 4.1.1 Levaduras 4.1.2 Plantas o 4.2 Contraccin muscular o 4.3 Otros procesos biolgicos 5 Patologa molecular o 5.1 Relacionada con ACTA1

5.2 De msculo liso 5.3 De msculo cardaco 5.4 De actinas citoplasmticas 5.5 Otros mecanismos patolgicos 6 Evolucin o 6.1 Equivalentes en bacterias 7 Aplicaciones 8 Vase tambin 9 Notas 10 Referencias 11 Enlaces externos

o o o o

Historia

El premio Nobel Szent-Gyrgyi, codescubridor con Brn Straub de la actina. La actina fue observada experimentalmente por primera vez en 1887 por W.D. Halliburton, quien extrajo una protena muscular que coagulaba preparaciones de miosina, denominndolo "fermento de la miosina".4 No obstante, Halliburton fue incapaz de efectuar la caracterizacin de sus observaciones, y por ello el descubrimiento se atribuye a Brn F. Straub, entonces un joven bioqumico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent-Gyrgyi en el Instituto de qumica mdica de la Universidad de Szeged, en Hungra.

Actina F; representacin de la superficie de una repeticin de 13 subunidades basada en el modelo de Ken Holmes del filamento de actina.5

En 1942, Straub desarroll una nueva tcnica para la extraccin de protenas musculares que le permita aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura. Este mtodo es el mismo que esencialmente se utiliza en los laboratorios actualmente. Szent-Gyrgyi haba descrito previamente una forma ms viscosa de miosina, producida por extracciones lentas en msculo, como "miosina activada" y puesto que la protena de Straub produca el efecto activador, la denomin actina. La viscosidad disminua si se aada ATP a la mezcla de ambas protenas, conocida como actomiosina. El trabajo de ambos no pudo ser publicado en los pases occidentales debido al ambiente blico de la Segunda Guerra Mundial, saliendo a la luz en 1945 cuando fue publicado como suplemento de Acta Physiologica Scandinavica.6 Straub continu trabajando en la actina hasta 1950, publicando que poda unirse al ATP y que, durante la polimerizacin de la protena para formar microfilamentos, se hidrolizaba a ADP + Pi, el cual permaneca unido al microfilamento. Straub sugiri que esta reaccin desempeaba un papel en la contraccin muscular, pero esto slo es cierto en el caso del msculo liso y no fue verificado experimentalmente hasta 2001.7 8 La secuencia de aminocidos fue completada por Elzinga y colaboradores en 1973,9 y la estructura cristalogrfica de la actina G fue determinada en 1990 por Kabsch y colaboradores, aunque se trataba de un cocristal en el que formaba un complejo con la desoxirribonucleasa I,10 siendo propuesto un modelo el mismo ao para la actina F por Holmes y sus colaboradores.11 Este procedimiento de cocristalizacin con diferentes protenas fue empleado repetidamente durante los siguientes aos, hasta que en 2001 se logr cristalizar la protena aislada junto con ADP. Fue posible gracias al empleo de un conjugado de rodamina que impeda la polimerizacin bloqueando el aminocido cys374.12 Ese mismo ao se produjo el fallecimiento de Christine Oriol-Audit, la investigadora que en 1977 consigui cristalizar por primera vez la actina en ausencia de ABP's. Los cristales resultaron demasiado pequeos para la tecnologa de la poca.13 Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolucin de la forma filamentosa, el equipo de Sawaya realiz en 2008 una aproximacin ms exacta basndose en mltiples cristales de dmeros de actina que contactan en diferentes lugares.14 Este modelo fue refinado por el propio autor y por Lorenz. Otros enfoques, como el uso de criomicroscopa electrnica o radiacin sincrotrn han permitido recientemente aumentar el nivel de resolucin y comprender con mayor profundidad la naturaleza de las interacciones y los cambios conformacionales implicados en la formacin del filamento de actina.15 16

Estructura
La actina es una de las protenas ms abundantes entre los eucariotas y se encuentra presente en todo el citoplasma.2 De hecho, en las fibras musculares representa el 20% en peso de protena celular total y, en otras clulas animales, oscila entre el 1 y el 5%. No obstante, no existe un nico tipo de actina, sino que sus genes codificantes se encuentran definidos por una familia multignica (familia que, en plantas, alberga ms de 60 elementos, entre genes y pseudogenes y, en humanos, ms de 30).17 Esto significa que la informacin gentica de cada individuo posee instrucciones para generar variantes de la actina (denominadas isoformas) que poseern funciones ligeramente distintas. De este modo, los organismos eucariotas expresan distintos genes que dan lugar a: la actina , que se encuentra en estructuras contrctiles; la actina , en el borde en expansin de las clulas que emplean la proyeccin de estructuras celulares como

mtodo de movilidad; y la actina , en los filamentos de las fibras de estrs.18 Adems de las similitudes existentes entre las isoformas de un organismo, tambin existe una conservacin evolutiva en cuanto a estructura y funcin entre organismos de incluso dominios distintos al eucariota: en bacterias se conoce el homlogo MreB, una protena que es capaz de polimerizar en microfilamentos;16 y en arqueas existe un representante (Ta0583) an ms similar a las actinas de eucariotas.19 La actina se presenta en la clula en dos formas: como monmeros globulares denominados actina G y como polmeros filamentosos denominados actina F (es decir, filamentos compuestos de multitud de monmeros de actina G). La actina F puede denominarse tambin microfilamento. A cada hebra de actina se une una molcula de adenosn trifosfato (ATP) o de adenosn difosfato (ADP) a su vez asociada a un catin Mg2+. De las distintas combinaciones posibles entre las formas de actina y el nucletido trifosfato, en la clula predominan la actina G-ATP y la actina F-ADP.20 21

Actina G
En cuanto a su estructura molecular, la actina G posee una apariencia globular al microscopio electrnico de barrido; no obstante, mediante cristalografa de rayos X puede apreciarse que est compuesta de dos lbulos separados por una hendidura; la estructura conforma el pliegue ATPasa, un centro de catlisis enzimtica capaz de unir el ATP y Mg2+ e hidrolizar el primero a ADP ms fosfato. Este pliegue es un motivo estructural conservado que tambin est presente en otras protenas que interaccionan con nucletidos trifosfato como la hexoquinasa (una enzima del metabolismo energtico) o las protenas Hsp70 (una familia de protenas que contribuyen a que otras protenas posean estructuras funcionales).22 La actina G slo es funcional cuando posee o bien ADP o bien ATP en su hendidura; no obstante, en la clula predomina el estado unido a ATP cuando la actina se encuentra libre.20

Modelo molecular de cintas de actina de msculo esqueltico de conejo segn Graceffa y Domnguez, 2003. Se destacan los cuatro subdominios, as como los extremos N y C terminal y el lugar de unin a ATP. La molcula est orientada segn la convencin que se adopta normalmente, quedando en la parte superior el extremo - (punta de flecha) y en la inferior el extremo + (barbado).12 La actina cristalizada por Kabsch, que es la ms utilizada como modelo en estudios estructurales, puesto que fue la primera en ser purificada, procede del msculo esqueltico de conejo. Tiene unas dimensiones aproximadas de 67 x 40 x 37 , un masa

molecular de 41785 Da y un punto isoelctrico estimado en 4,8. Su carga neta a pH= 7 es de -7.23 24 Estructura primaria La secuencia de aminocidos completa de este tipo de actina fue determinada por Elzinga y colaboradores en 1973, y afinada en trabajos posteriores por el mismo autor. Contiene 374 residuos de aminocidos. Su extremo N-terminal es muy cido. Comienza con un aspartato acetilado en su grupo amino, mientras que su C-terminal es bsico, formado por una fenilalanina precedida por una cistena de cierta importancia funcional. Ambos extremos se sitan en una posicin muy prxima dentro del subdominio I. En cuanto a aminocidos anmalos, cabe destacar una N-metilhistidina en posicin 73.23 Estructura terciaria-dominios Est formada por dos dominios conocidos como grande y pequeo, separados por una hendidura en cuyo centro se sita el lugar de unin al ATP-ADP+Pi. Por debajo de ste existe una escotadura de menor profundidad llamada "surco". Cuando se encuentran en forma nativa, a pesar de su nombre, ambos tienen un tamao equiparable.9 En los estudios topolgicos, por convencin, la protena se orienta de manera que el dominio mayor queda a la izquierda, mientras que el menor se sita a la derecha. En esta posicin, el dominio pequeo se divide a su vez en el subdominio I (posicin inferior, residuos 1-32, 70-144 y 338-374) y subdominio II (posicin superior, residuos 33-69). El dominio mayor tambin se divide en otros dos, el subdominio III (inferior, residuos 145-180 y 270-337) y el subdominio IV (superior, residuos 181-269). La zona expuesta de los subdominios I y III se denomina extremo "barbado", mientras que a la de los subdominios II y IV se le llama extremo "en punta de flecha". Esta denominacin hace referencia al hecho de que debido a la pequea masa del subdominio 2, la actina adquiere polaridad, que se discutir posteriormente al hablar de la dinmica de ensamblaje. Algunos autores nombran los subdominios como Ia, Ib, IIa y IIb, respectivamente.25 Otras estructuras destacadas

La estructura supersecundaria ms destacada es una -lmina de cinco cadenas que se componen de un -meandro y una unidad - dextrgira. Est presente en ambos dominios. Esto sugiere que la protena surgi por duplicacin gnica.10 El lugar de unin al adenosn nucletido se encuentra entre dos estructuras en forma de horquilla pertenecientes a los dominios 1 y 3. Los residuos implicados son Asp11-Lys18 y Asp154-His161 respectivamente. Justo debajo del nucletido se encuentra el lugar de unin al catin divalente, que in vivo es con mayor probabilidad el Mg2+ o el Ca2+ mientras que in vitro es el formado por una estructura quelante en la que contribuyen la Lys18 y dos oxgenos de los fosfatos y del nucletido. Este calcio est coordinado con seis molculas de agua que se encuentran retenidas por los aminocidos Asp11, Asp154, y Gln137. Junto con el nucletido forma un complejo que restringe los movimientos de una regin llamada bisagra o hinge, situada entre los residuos 137 y 144, manteniendo de esta manera la forma nativa de la protena, hasta el punto de que su retirada desnaturaliza el monmero de actina. Esta regin

tambin es importante, porque determina las conformaciones "abierta" o "cerrada" de la hendidura de la protena.25 12 Con casi toda probabilidad existen al menos otros tres centros con menor afinidad (intermedia) y otros de baja afinidad para cationes divalentes. Se ha especulado sobre el papel de estos centros en la polimerizacin de la actina actuando en la etapa de activacin.25 En el subdominio 2 existe una estructura, llamada bucle-D o D-loop debido a que se une a la ADNasa I, situada entre los residuos His40 y Gly48 que aparece como un elemento desordenado en la mayora de los cristales y como una lmina cuando est formando complejo con la ADNasa I. Segn Domnguez et al., el evento clave de la polimerizacin sera la propagacin de un cambio conformacional desde el centro de unin al nucletido hasta este dominio, que pasara de ser un bucle a una hlice. Esta teora parece ser refutada por otros trabajos.12 26

Actina F
Una descripcin clsica afirma que la actina F tiene una estructura filamentosa interpretable como una hlice levgira monocatenaria con giro de 166 e incremento de 27,5 o bien como una hlice dextrgira bicatenaria con medio paso de rosca de 350380 , estando cada actina rodeada de otras cuatro.27 La simetra del polmero de actina, que es de unas 2,17 subunidades por vuelta de hlice es incompatible con la formacin de cristales, que slo es posible cuando stas son exactamente 2, 3, 4 6 subunidades por vuelta. Por tanto, se deben efectuar modelos interpretando datos procedentes de tcnicas que salvan estos inconvenientes, como la microscopa electrnica, la criomicroscopa electrnica, cristales de dmeros en distintas posiciones o difraccin de rayos X.16 Es necesario precisar que hablar de una "estructura" no es correcto para algo tan dinmico como un filamento de actina. En realidad se debera hablar de distintos estados estructurales, entre los cuales el dato ms constante es el incremento de 27,5 , mientras que la rotacin de las subunidades muestra una considerable variabilidad, siendo normal observar desplazamientos de hasta el 10% de su posicin ideal. Algunas protenas, como la cofilina, parecen incrementar el ngulo de giro, pero nuevamente se puede interpretar que, en lugar de ello, estabilizan algunos "estados estructurales" normales. Estos podran ser importantes en el proceso de polimerizacin.28 En cuanto al radio de giro o grosor del filamento, las medidas son ms controvertidas: mientras los primeros modelos le asignaban una longitud de 25 , datos actuales de difraccin de rayos X respaldados por criomicroscopa electrnica coinciden en unos 23,7 . Estos mismos estudios han determinado con bastante precisin los puntos de contacto entre monmeros. Unos se establecen con unidades de la misma cadena, entre el extremo "barbado" de un monmero y el extremo "en punta de flecha" del siguiente, mientras que los monmeros de cadenas adyacentes hacen contacto lateralmente mediante proyecciones del subdominio 4, siendo las ms importantes la formada por el C-terminal y un enlace hidrofbico formado por tres cuerpos en los que intervienen los residuos 39-42, 201-203 y 286. Para formar parte de un filamento, segn este modelo, los monmeros estaran en una configuracin llamada "plana", en la que los subdominios giran entre s, y que tambin parece encontrarse en el homlogo bacteriano de la actina MreB.16

Puesto que todas las subunidades de un microfilamento apuntan hacia el mismo extremo, se dice que el polmero presenta polaridad en su estructura. Este hecho da lugar a una convencin: se nombra al extremo que posee una subunidad de actina exponiendo el lugar por el que une ATP al medio como extremo (-) mientras que en el opuesto, en el cual la hendidura est dirigida a otro monmero adyacente, es el extremo (+).18 La denominacin en punta de flecha y barbado de los extremos de los microfilamentos se debe a su aspecto al microscopio electrnico de transmisin cuando se procesan mediante una tcnica denominada decoracin. Este mtodo consiste en la adicin de elementos S1 de la miosina en tejidos fijados con cido tnico; esta miosina une de forma polar a los monmeros de actina, lo que da lugar a una configuracin semejante a flechas con plumas a lo largo de todo su fuste, donde el fuste correspondera a la actina y las plumas a la miosina. De este modo, el extremo del microfilamento que queda sin miosina sobresaliendo se interpreta como la punta de la flecha, mientras el opuesto se denomina barbado.29 En el msculo, el filamento helicoidal de la actina F contiene tambin una molcula de tropomiosina, una protena de una longitud de 40 nanmetros que se enrolla alrededor de la hlice de actina F. Durante el estado de reposo celular, la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interaccin actina-miosina que produce la contraccin muscular. Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras molculas proteicas, las troponinas, complejos de tres polmeros: troponina I, troponina T y troponina C.30

Plegamiento

Modelo de cintas obtenido mediante la aplicacin del programa PyMOL a los datos cristalogrficos de la prefoldina de la arquea Pyrococcus horikoshii. Se observan las seis estructuras supersecundarias en forma de hlice arrollada "colgando" de los barriles centrales. La literatura suele compararlas con los tentculos de una medusa. Por lo que se ha visto mediante microscopa electrnica, la prefoldina de eucariotas tiene una estructura muy similar.31 La actina puede adquirir espontneamente una gran parte de su estructura terciaria.32 Sin embargo, muestra un comportamiento muy especial y casi nico en la forma en que adquiere su forma plenamente funcional a partir de su forma nativa recin sintetizada. La razn de una ruta tan especial podra ser la necesidad de evitar la presencia de monmeros de actina mal plegados, que seran txicos puesto que podran actuar de

terminadores inadecuados de la polimerizacin. En cualquier caso, es clave para la estabilidad del citoesqueleto, y no slo esto, sino que podra ser un proceso esencial para la coordinacin del ciclo celular.33 34 Para ello emplea obligadamente un tipo de chaperonina (protena que ayuda a otras a plegarse) citoslica del grupo II, la CCT, formada por un doble anillo de ocho subunidades diferentes (heterooctamrico) que se distingue de las dems chaperonas moleculares, y en especial de su homloga en arqueas GroEL en que no precisa de una co-chaperona que acte de tapadera sobre la cavidad central cataltica. Acepta sustratos unindose a ellos mediante dominios especficos, por lo que en principio se pens que era exclusiva de actina y tubulina, aunque actualmente se ha visto por inmunoprecipitacin que al menos interacta con un gran nmero de polipptidos, posiblemente como sustratos. Acta mediante cambios conformacionales dependientes de ATP, necesitando en ocasiones de varias rondas de liberacin y catlisis para completar su trabajo.35 Para su correcto plegamiento, la actina y la tubulina tambin necesitan especficamente del concurso de otra protena, la prefoldina, un complejo heterohexamrico (formado por seis subunidades distintas), y tan especficamente que incluso han coevolucionado. En el caso de la actina, se une inmediatamente a ella mientras an se est traduciendo, aproximadamente cuando tiene una longitud de 145 aminocidos, que son los correspondientes al dominio N-terminal.36 Se emplean subunidades de reconocimiento diferentes para la actina y la tubulina, aunque solapadas. Probablemente en el caso de la actina se trata de las subunidades PFD3 y PFD4 que se unen a la actina en dos lugares, el I, entre los residuos 6079 y el II, entre los residuos 170198. La actina se reconoce, carga y entrega a la CCT en conformacin abierta por la parte interna del extremo de los "tentculos" de la prefoldina (ver imagen y nota al pie).n. 1 El contacto en el momento de la entrega es tan breve que no se llega a formar un complejo ternario, liberndose la prefoldina de inmediato.31

Modelo molecular de cintas del dominio apical de la chaperonina CCT. Posteriormente, la chaperonina citoslica (CCT) efecta el plegamiento de la actina de forma secuencial, y formando uniones con las subunidades, en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad.n. 2 Para ello posee zonas especficas de reconocimiento en su dominio apical. La primera etapa del plegamiento consistira en el reconocimiento de los residuos 245-249. Posteriormente, otros determinantes estableceran contacto.37 Tanto la actina como la tubulina se unen a la CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP. En el caso de la actina, en cada cambio conformacional se une a dos

subunidades, a diferencia de la tubulina, que lo hace a cuatro. La actina tiene secuencias de unin especficas, interactuando con las subunidades CCT y o bien con CCT y CCT. Tras la unin de AMP-PNP a la CCT, los substratos van movindose por la cavidad de la chaperonina. Parece ser tambin que en el caso de la actina se precisa la protena CAP como un posible cofactor en los estadios finales del plegamiento de la actina.34 An no se conoce con exactitud la regulacin de este proceso, pero se sabe que la protena PhLP3 (protena semejante a la fosducina) regula su actividad inhibindola, mediante la formacin de un complejo ternario.35

Mecanismo cataltico de la ATPasa

La actina es una ATPasa, es decir, una enzima que hidroliza ATP. Este conjunto de enzimas se caracteriza por actuar con extrema lentitud. Se sabe que esta ATPasa se "activa", o lo que es lo mismo, su velocidad aumenta unas 40 000 veces cuando la actina forma parte de un filamento.28 Un valor de referencia para esta tasa de hidrlisis bajo ciertas condiciones ideales sera de 0,3 s-1. Posteriormente, el Pi permanecera largo tiempo unido a la actina junto al ADP, liberndose cerca del extremo del filamento.38 A da de hoy no se conocen los detalles moleculares concretos del mecanismo cataltico. Aunque existe mucha polmica al respecto, parece claro que para la hidrlisis de ATP se precisa una conformacin "cerrada", y se cree que acerca los residuos implicados a la distancia adecuada.28 Uno de los residuos clave sera Glu137, situado en el subdominio 1. Su funcin sera anclar la molcula de agua que produce un ataque nucleoflico al enlace del fosfato del ATP, mientras el nucletido se une fuertemente a los subdominios 3 y 4. La lentitud del proceso cataltico se debera a la gran distancia y posicin sesgada de esta molcula de agua con respecto a su reactante. Con mucha probabilidad, el cambio conformacional que se produce por rotacin de dominios entre las formas G y F de la actina acerca la Glu137, permitiendo su hidrlisis. Segn este modelo, la polimerizacin y la funcin ATPasa estaran desacopladas en un primer momento.16

Dinmica de ensamblaje

Mecanismo de polimerizacin de la actina G a actina F; ntese la hidrlisis del ATP. La actina F combina las cualidades de ser resistente y dinmica. A diferencia de otros polmeros, como el ADN, que mantienen unidos sus elementos constitutivos mediante enlaces covalentes, en los filamentos de actina los monmeros se ensamblan por enlaces ms dbiles de tipo no covalente. Esto, que en principio debilita la estructura, puesto que se podra romper por agitacin trmica, se soluciona mediante los enlaces laterales con los monmeros vecinos. Al mismo tiempo, los enlaces dbiles mantienen la ventaja de que los extremos del filamento pueden liberar o incorporar fcilmente monmeros, de manera que se pueden remodelar rpidamente y cambiar la estructura celular de la que son responsables en respuesta a estmulos ambientales. Esto ltimo y el mecanismo bioqumico por el que se efecta es lo que se conoce como "dinmica de ensamblaje".3 Estudios in vitro Los estudios de la dinmica de adicin y prdida de subunidades de los microfilamentos se han realizado in vitro (es decir, en el laboratorio, fuera de sistemas celulares) debido a que el polmero de actina resultante da lugar a la misma actina F producida in vivo, donde este proceso est controlado por multitud de protenas para responder a las necesidades celulares, de modo que sera muy difcil observar sus condiciones bsicas.39 In vitro, este hecho se produce de forma secuencial: primero, se da una fase de activacin, en la que la unin e intercambio de cationes divalentes en lugares especficos de la actina G, unido a ATP, producen un cambio conformacional, conocido a veces como Actina G* o monmero de actina F, puesto que es ms parecida a las unidades que se sitan en el filamento.25 Esto la prepara para la siguiente fase de nucleacin, en la cual la actina G da lugar a pequeos fragmentos inestables de actina F capaz de polimerizar. Inicialmente se forman dmeros y trmeros de manera inestable. Cuando el nmero de estos es lo suficientemente grande, tiene lugar la fase de elongacin, en la que el filamento se forma y crece rpidamente mediante la adicin reversible de nuevos monmeros a ambos extremos.40 Finalmente, en el equilibrio estacionario, los monmeros de actina G se intercambian en los extremos del microfilamento sin que vare la longitud total del polmero.2 En esta ltima fase se define la concentracin crtica Cc como la relacin entre las constantes de ensamblaje y desensamblaje (se trata, pues, de una constante de disociacin), y representa la concentracin de actina G en la cual la dinmica de adicin y eliminacin de monmeros no produce una modificacin en la longitud del microfilamento. En las condiciones usuales in vitro, Cc es de 0,1 M,41 lo que significa que a valores mayores se da una polimerizacin y a valores menores, una despolimerizacin.42 Papel de la hidrlisis de ATP Un asunto importante que se introdujo en el apartado anterior es el hecho de que, aunque la actina hidroliza ATP, todo parece indicar que esto no interviene en el ensamblaje, puesto que, por una parte, la hidrlisis se produce en gran medida en el interior del filamento, y por otra, el ADP tambin puede polimerizar. Esto plantea la cuestin de comprender cul es el proceso termodinmicamente desfavorable que requiere un gasto de energa tan ingente. El llamado "ciclo de la actina", que liga la hidrlisis a la polimerizacin, consiste en la adicin de monmeros de Actina G-ATP preferentemente en el extremo barbado, creando un flujo de monmeros hacia el

extremo en punta de flecha en lo que se conoce como "trenzamiento" (threadmilling, en ingls), donde los monmeros estaran en forma de Actina F-ADP y seran liberados, intercambiando posteriormente este ADP por ATP y cerrando de ese modo el ciclo. Poco despus de la adicin, se produce la hidrlisis del ATP de forma relativamente rpida. Existen dos hiptesis sobre cmo se produce, la estocstica, en la que la hidrlisis se producira al azar influida en cierto modo por las molculas vecinas, y la vectorial, en la que slo se producira en el lmite con otras molculas que ya han hidrolizado su ATP. En cualquier caso, no se libera el Pi resultante, sino que permanece un tiempo unido no covalentemente a la actina ADP, con lo cual existiran tres especies de actina en un filamento: ATP-Actina, ADP+Pi-Actina y ADP-Actina.38 El contenido de un filamento en cada una de estas especies depende de su longitud y estado: al comienzo de la elongacin, el filamento tiene una composicin aproximadamente equivalente de monmeros con ATP y ADP+Pi y una pequea cantidad junto al extremo (-) de Actina ADP. A medida que se alcanza el estado estacionario, la situacin se invierte, estando la mayor parte del filamento con ADP y el extremo (+) prcticamente slo con ADP+Pi, con el ATP reducido al extremo.43 Si comparamos los filamentos de actina-ADP puros con aquellos que incorporan ATP, en los primeros las constantes crticas son similares en ambos extremos, mientras que en los otros dos nucletidos la Cc es diferente: En el extremo (+) es Cc+=0.1 M, mientras que en el extremo (-) es Cc-=0.8 M, con lo cual se dan las siguientes situaciones:18

Para concentraciones de actina G-ATP menores a Cc+ no se produce la elongacin del filamento. Para concentraciones de actina G-ATP menores que Cc- pero mayores que Cc+ la elongacin se da en el extremo (+). Para concentraciones de actina G-ATP mayores que Cc- el microfilamento crece en ambos extremos.

Por tanto, se puede deducir que la energa de la hidrlisis se utiliza para crear un verdadero "estado estacionario", es decir, de un flujo en lugar de un simple equilibrio, lo cual dota de dinamismo, polaridad y fuerza de traccin al filamento, lo que justifica el gasto por la ganancia de funciones biolgicas esenciales.38 Adems, la configuracin de los distintos tipos de monmeros es detectada por las protenas de unin a la actina que controlan este dinamismo, como se ver en la prxima seccin. Parece existir una excepcin en la forma de acoplamiento tpica de los microfilamentos mediante trenzado o threadmilling en los esterocilios. En este caso, el control del tamao de la estructura sera totalmente apical y de alguna manera controlada por la expresin gnica, es decir, por la cantidad total de monmero de protena sintetizada en un momento dado44

Protenas asociadas

Complejo actina (verde) - profilina (azul).45 La profilina mostrada pertenece al grupo II, presente caractersticamente en rin y encfalo. In vivo, el citoesqueleto de actina no est compuesto exclusivamente de actina, sino que para su generacin, permanencia y funcin requiere de otras protenas; stas se denominan protenas de unin a la actina (ABP, actin binding proteins) e intervienen en su polimerizacin y despolimerizacin, estabilidad, su organizacin en haces o redes, su fragmentacin y destruccin.2 La diversidad de estas protenas es tal, que se considera que la actina es la protena que participa en el mayor nmero de interacciones protena-protena de cuantas se conocen.46 Por ejemplo, existen elementos que secuestran la actina G, impidiendo su incorporacin a los microfilamentos. De igual manera, existen protenas que estimulan su polimerizacin o que dotan de complejidad a las redes en sntesis.18

La timosina 4 es una protena de 5 kDa capaz de unirse a la actina G-ATP en una estequiometra 1:1; esto quiere decir que una unidad de timosina 4 se une a otra de actina G, en esta proporcin. Su papel es impedir la incorporacin de los monmeros al polmero en crecimiento.47 La profilina, una protena citoslica de 15 kDa que tambin se une en estequiometra 1:1 a los monmeros de actina G-ATP, pero su funcin es distinta: facilita el intercambio de nucletidos ATP por ADP. Adems, est implicada en otras funciones celulares, como la unin de repeticiones de Pro en otras protenas o de lpidos que actan como segundos mensajeros.48 49

La protena gelsolina, coadyuvante en el ensamblaje y desensamblaje de la actina. Posee seis subdominios, llamados S1-S6. Cada uno posee cinco lminas flanqueadas por dos hlices, una de las cuales est posicionada perpendicularmente a las lminas y otra en posicin paralela. El extremo N-terminal (S1-S3) forma una hoja , tal y como el Cterminal (S4-S6).50 Otras protenas de unin a actina regulan la longitud de los microfilamentos realizando cortes en ellos, lo que da lugar a nuevos extremos activos para la polimerizacin. Es decir, si un microfilamento, que posee dos extremos a los que pueden unirse o disociarse monmeros, es cortado dos veces, resultan tres nuevos microfilamentos con seis extremos; la nueva situacin favorece la dinmica de ensamblaje y desensamblaje. Entre estas protenas destacan la gelsolina y la cofilina. Cabe resaltar que primero realizan el corte mediante cambios en la conformacin del monmero de actina al que se unen en el polmero, quedando despus recubriendo el nuevo extremo (+) generado, lo que impide el agregado o el intercambio de nuevas subunidades de actina G y, puesto que los extremos (-) quedan sin recubrir, favorecen la despolimerizacin de los filamentos.51 Otro tipo de protenas de unin a actina recubren los extremos de la actina F a fin de estabilizarlos, sin capacidad de romperlos. Ejemplos de estas protenas son CapZ (que une los extremos (+) segn los niveles de Ca2+/calmodulina de la clula, niveles que dependen de seales externas e internas de la clula y que intervienen en la regulacin de sus funciones biolgicas)52 o la tropomodulina (que une los extremos (-)). La tropomodulina es esencial como estabilizador de la actina F presente en las miofibrillas de los sarcmeros del msculo, estructuras caracterizadas por su gran estabilidad.53

Estructura atmica de Arp2/3.54 Cada color corresponde a una subunidad: Arp3, naranja; Arp2, azul marino (las subunidades 1 y 2 no se muestran); p40, verde; p34, azul claro; p20, azul oscuro; p21, magenta; p16, amarillo. El complejo Arp2/3 se encuentra ampliamente difundido en todos los organismos eucariotas.55 Est compuesto por siete subunidades, algunas de las cuales poseen una topologa claramente relacionada con su funcin biolgica: dos de sus subunidades, denominadas ARP2 y ARP3, poseen una estructura muy semejante a los propios monmeros de actina. Dicha homologa permite a ambas unidades comportarse como agentes nucleantes de la polimerizacin de los monmeros de actina G a actina F. Adems, este complejo es necesario para establecer estructuras dendrticas y en anastomosis (esto es, bifurcadas o en red), por tanto ms complejas, de actina F.56

Inhibidores qumicos

Estructura qumica de la faloidina. Existen varias toxinas que interfieren con la dinmica de las actinas, tanto despolimerizndolas (latrunculina y citocalasina D) como estabilizndolas (faloidina):

La latrunculina, una toxina producida por porferos, se une a la actina G impidiendo su unin a los microfilamentos.57 La citocalasina D, un alcaloide producido por hongos, se une al extremo (+) de la actina F impidiendo la adicin de nuevos monmeros.58 Se han descrito efectos de la citocalasina D, mediados por la disrupcin de la dinmica de actinas, en la actividad de p53 (en animales)59 o en respuestas gravitrpicas (en plantas).60

La faloidina, una toxina aislada del hongo Amanita phalloides, se une a la interfaz existente entre los monmeros de actina adyacentes del polmero de actina F, lo que evita la despolimerizacin de aqul.58

Funciones y localizacin
La actina como protena se encuentra tanto en el citoplasma como en el ncleo celular.61 Dicha localizacin est regulada por las vas de transduccin de seales que integran los estmulos que la clula recibe y que permite la reestructuracin de las redes de actina en respuesta a aquellos. En Dictyostelium, se ha referido la intervencin de la ruta de fosfoinostidos mediada por la fosfolipasa D.62 Los filamentos de actina son especialmente abundantes y estables en las fibras musculares. Dentro del sarcmero (la unidad morfolgica y fisiolgica de las fibras musculares) la actina se dispone en las bandas I y A; en esta ltima, se presenta conjuntamente con la miosina.63

Citoesqueleto

Micrografa de fluorescencia donde se muestra la actina F (en verde) en fibroblastos de ratn. Artculo principal: Microfilamento. Los microfilamentos intervienen en el movimiento de todas las clulas mviles, incluso las no musculares, pues se ha descrito que los frmacos que desorganizan la actina F (como las citocalasinas) afectan a la actividad de dichas clulas. Como protena, la actina supone el 2% del total de protenas en hepatocitos, el 10% en fibroblastos, el 15% en amebas y hasta el 50-80% en plaquetas activadas.64 Existen distintos grupos de actina, con estructura y funcin ligeramente distintas. De este modo, la actina es exclusiva de fibras musculares, y la presente en otras clulas suele ser del tipo y . Adems, la actina de tipos distintos a la suele poseer una alta tasa de recambio que provoca que la mayor parte de ella no forme parte de estructuras permanentes. As, los microfilamentos en las clulas no musculares aparecen de dos formas:65

Redes de microfilamentos. Bajo la membrana plasmtica es comn en clulas animales la aparicin de una corteza celular poblada por multitud de microfilamentos que excluye la presencia de orgnulos. Esta red est en relacin con abundantes receptores celulares que transducen seales del exterior de la clula. Haces de microfilamentos. Estos microfilamentos, dispuestos en redes, son de mayor longitud y, en asociacin con protenas contrctiles como la miosina no muscular, intervienen en el desplazamiento de sustancias a nivel intracelular.

Levaduras En levaduras, el citoesqueleto de actina es clave durante los procesos de endocitosis, citocinesis, determinacin de la polaridad celular y durante la morfognesis. Estos hechos, adems de depender de la actina, implican a 20 30 protenas asociadas, altamente conservadas evolutivamente, as como multitud de molculas de sealizacin; estos elementos permiten, en combinacin, un ensamblaje espacial y temporalmente modulado que define la biologa celular en respuesta a estmulos internos y externos.66 Las levaduras poseen tres grandes tipos de elementos producto de la asociacin de la actina: parches, cables y anillos que, pese a detectarse durante largos periodos de tiempo, se ven sometidos a un equilibrio dinmico debido a la continua polimerizacin y despolimerizacin. Como protenas accesorias, poseen una cofilina/ADF de 16 kDa (codificiada por un nico gen, denominado COF1); Aip1, un cofactor de la cofilina que favorece el desensamblado de los microfilamentos; Srv2/CAP, un regulador de la dinmica relacionado con protenas adenilil ciclasas; una profilina de aproximadamente 14 kDa que se asocia a los monmeros de actina; y twinfilina, una protena de 40 kDa implicada en la organizacin de las estructuras tipo parche.66 Plantas Los estudios de genmica de plantas han revelado la existencia de isovariantes proteicas dentro de la familia de genes de la actina; dentro de Arabidopsis thaliana, una dicotilednea empleada como organismo modelo, existen al menos diez tipos de actinas, nueve de tubulinas, seis de tubulinas, seis de profilinas y docenas de miosinas. Tal diversidad se explica de acuerdo con la necesidad evolutiva de poseer variantes ligeramente diferentes en su pauta de expresin temporal y espacial; no obstante, la mayora de ellas se expresan conjuntamente en los tejidos analizados. El entramado de redes de actina se distribuye por todo el citoplasma de las clulas cultivadas in vitro, con un refuerzo en torno al ncleo que se conecta, mediante radios, a la corteza celular; dicho entramado es altamente dinmico, con un polimerizado y despolimerizado continuo.67

Estructura del subdominio C-terminal de la villina, una protena capaz de escindir microfilamentos.68 Si bien las clulas vegetales poseen generalmente una pared que define su morfologa e impide su movimiento, sus microfilamentos generan las fuerzas necesarias para varias actividades celulares, por ejemplo, las corrientes citoplasmticas generadas por los microfilamentos y las miosinas. Adems, la actina interviene en el movimiento de

orgnulos y morfognesis celular, procesos que incluyen la divisin celular, la elongacin y la diferenciacin.69 En cuanto a las protenas asociadas al citoesqueleto de actina presentes en plantas cabe mencionar:69 la villina, una protena perteneciente a la familia de la gelsolina/severina, capaz de cortar microfilamentos y unir monmeros de actina en presencia del catin calcio; la fimbrina, un elemento capaz de reconocer y unir monmeros de actina y que interviene en la formacin de entramados (mediante una regulacin diferente a la propia de clulas animales y levaduras);70 las forminas, protenas capaces de actuar como agente nucleante de la polimerizacin a actina F; la miosina, tpico motor molecular propio de eucariotas que, en Arabidopsis thaliana, est codificado por 17 genes clasificados en dos clases distintas; CHUP1, capaz de unir actina e implicado en la distribucin espacial de los cloroplastos en la clula; KAM1/MUR3, una protena que define la morfologa del complejo de Golgi as como la composicin en xiloglucanos de la pared celular; NtWLIM1, protena que faculta la aparicin de estructuras aovilladas de actina; y ERD10, que participa en la asociacin entre orgnulos delimitados por membranas y los microfilamentos y que parece desempear un papel especialmente relevante en presencia de estrs.

Contraccin muscular
Artculo principal: Contraccin muscular.

Estructura del sarcmero, estructura morfolgica y funcional del msculo esqueltico de la que forma parte la actina. En el msculo, el filamento helicoidal de la actina F contiene tambin una molcula de tropomiosina, una protena de una longitud de 40 nanmetros que se enrolla alrededor de la hlice de actina F. Durante el estado de reposo celular, la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interaccin actina-miosina (esta interaccin da lugar a un deslizamiento entre ambos que, por coordinacin de muchos copias de estos elementos dispuestos en los msculos, produce su contraccin). Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras molculas proteicas, las troponinas, complejos de tres polmeros: troponina I, troponina T y troponina C.30 La funcin moduladora de la tropomiosina depende de la interaccin con la troponina en presencia de iones de Ca2+.71

La actina, junto con la miosina, interviene en la contraccin y relajacin de los msculos, constituyendo las dos alrededor del 90% de las protenas musculares.72 El

proceso global se dispara mediante una seal externa, tpicamente mediante un potencial de accin excitador del msculo que alberga las clulas especializadas ricas en filamentos de actina y miosina en su interior. El ciclo de contraccin-relajacin responde a los siguientes pasos:73 1. Despolarizacin del sarcolema y transmisin del potencial de accin a travs de los tbulos T. 2. Apertura de canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico. 3. Aumento de la concentracin citoslica de Ca2+ e interaccin de estos cationes con la troponina causando una modificacin en su conformacin, lo que altera a su vez la estructura de la tropomiosina, que recubre el sitio activo de la actina, permitiendo el establecimiento de los enlaces cruzados miosina-actina (esta ltima presente como filamentos delgados).30 4. Movimiento de las cabezas de miosina sobre los filamentos delgados, tanto de forma independiente como dependiente de ATP. Este ltimo mecanismo, mediado por la actividad ATPasa de las cabezas de miosina, provoca el movimiento de los filamentos de actina hacia el disco Z. 5. Captura del Ca2+ por parte del retculo sarcoplsmico, que provoca un nuevo cambio conformacional en la tropomiosina que inhibe la interaccin actinamiosina.72

Otros procesos biolgicos

El estudio clsico de la funcin de la actina la circunscribe al mantenimiento del citoesqueleto y, por ello, a la organizacin y movimiento de los orgnulos y determinacin de la forma celular.65 No obstante, el papel de la actina es bastante ms amplio en la fisiologa celular eucariota; ms an, existen elementos semejantes en procariotas.

Citocinesis. En las clulas animales y de levaduras, la divisin celular suele conllevar la separacin de la clula madre en dos clulas hijas mediante la constriccin de su zona ecuatorial. En este proceso interviene un anillo contrctil de actina, miosina y actinina.74 En la levadura de fisin Schizosaccharomyces pombe, la actina se ensambla activamente en el anillo contrctil con la participacin de Arp3, la formina Cdc12, profilina y WASp, si bien intervienen tambin microfilamentos preformados. Una vez constituido el anillo, la estructura se mantiene en un continuo ensamblado/desensamblado que, con la ayuda del complejo Arp2/3 y de las forminas, deviene en un proceso central de la citocinesis.75 El conjunto de anillo contrctil, microtbulos del huso acromtico y el material denso perifrico se denomina cuerpo de Fleming o cuerpo intermedio.65 Apoptosis. Durante la muerte celular programada, la familia de proteasas denominadas ICE/ced-3 (de la familia de las proteasas conversoras de interleuquina-1) degradan in vivo la actina en dos fragmentos de 15 kDa y 31 kDa, lo que supone uno de los mecanismos de destruccin de la viabilidad celular en que se basa la apoptosis.76 Tambin se ha citado esta destruccin mediante la proteasa calpana;77 tanto es as, que el empleo de inhibidores de la calpana disminuye la protelisis de la actina e, incluso, la degradacin del ADN (otro de los elementos caractersticos de la apoptosis).78 Por otro lado, la

induccin del proceso de apoptosis mediante un estrs pasa por la reorganizacin del citoesqueleto de actina (lo que implica tambin su polimerizacin), dando lugar a las estructuras denominadas fibras de estrs; este hecho est sealizado mediante la va de las MAP kinasas.79

Esquema de una zonula occludens o unin estrecha, un tipo de estructura de unin celular que cohesiona los epitelios. La actina es uno de los elementos de los anclajes mostrados en verde.

Adhesin celular y desarrollo. La adhesin entre clulas es un carcter de los organismos pluricelulares que sustenta la capacidad de especializacin tisular y, por ello, el aumento de la complejidad de aquellos. Las uniones celulares de los epitelios emplean el citoesqueleto de actina, dentro de cada clula, y las cadherinas, como elementos extracelulares, con una conexin entre ambas mediada por cateninas.80 La interrupcin de la dinmica de actinas repercute en el desarrollo de los organismos; de hecho, la actina es un elemento tan crucial que, generalmente, se dispone de sistemas de genes redundantes. Por ejemplo, los ejemplares de Dictyostelium a los que se les haba privado del gen de la actinina o del factor gelificante no mostraban un fenotipo anmalo posiblemente debido a que una de las protenas poda realizar la funcin de la otra; en cambio, en los dobles mutantes, carentes de ambas, el desarrollo se vio alterado.81 Modulacin de la expresin gnica. El estado de polimerizacin de actina influye en la pauta de expresin gnica. En el ao 1997, en trabajos empleando clulas de Schwann se detect que la despolimerizacin mediada por citocalasina D provocaba una pauta de expresin peculiar de los genes implicados en la mielinizacin de este tipo de clula nerviosa.82 En cuanto a los organismos unicelulares, en alguna de sus fases vitales se ha demostrado que la actina F tambin modifica el transcriptoma en el hongo Candida albicans.83 Adems, protenas semejantes a la actina desempean un papel regulador durante la espermatognesis en el ratn84 y, en levaduras, se ha propuesto un papel de protenas semejantes a actina en la modulacin epigentica.85 De hecho, la actina es capaz, junto con un tipo de miosina nuclear de interactuar con ARN

polimerasas y otras enzimas de la maquinaria transcripcional, de actuar como iniciador de la transcripcin.61

Dinmica de estereocilios. Algunos tipos de clulas desarrollan en su superficie unas finas evaginaciones filiformes con funcin mecanosensorial denominadas estereocilios. Por ejemplo, estos orgnulos son los implicados en el sentido del odo en el rgano de Corti. Como caracterstica principal, estas estructuras poseen una longitud que puede modificarse.86 En cuanto a su arquitectura molecular, los estereocilios poseen un ncleo paracristalino de actina en equilibro dinmico con los monmeros presentes en el citosol adyacente. A lo largo de este ncleo se disponen miosinas de los tipos VI y VIIa, mientras que la miosina XVa lo est en sus extremos y en cantidades proporcionales a la longitud del estereocilio.87

Patologa molecular
En la mayora de los mamferos existen seis genes diferentes de actina. Dos de ellos estn relacionados con el citoesqueleto (ACTB y ACTG1) mientras que las cuatro restantes lo estn con el msculo esqueltico (ACTA1), msculo liso (ACTA2), msculo liso entrico (ACTG2) y con el msculo cardaco (ACTC1). Las mutaciones que afectan a estos genes eran desconocidas hasta 1998, y se ha visto que producen miopatas, variaciones en el tamao y la funcin cardaca y sordera. As mismo, la actina del citoesqueleto est implicada en el mecanismo de patogenicidad de mltiples agentes infecciosos, incluyendo el VIH. La inmensa mayora de las mutaciones que afectan a la actina son de tipo puntual y tienen un efecto dominante, salvo al menos seis mutaciones de miopata nemalnica. Ello es debido a que en muchos casos la variedad mutante del monmero de actina acta haciendo de "capping", es decir, como terminador de la elongacin de la actina F.25

Relacionada con ACTA1

ACTA1 es el gen que codifica la isoforma de la actina humana presente principalmente en el msculo esqueltico, aunque tambin se expresa en el msculo cardaco y en la glndula tiroides.88 Su secuencia consta de siete exones, que producen cinco transcritos conocidos.89 A fecha de 2006, el ENMC (European Neuromuscular Centre) haba publicado 116 mutaciones relacionadas con patologas, conocidas como actinopatas. La mayor parte de ellas consisten en sustituciones puntuales de aminocidos, que en muchos casos pueden ser asociadas con el fenotipo que determina la severidad y el curso de la afeccin.25 89

Bastones nemalnicos gigantes producidos mediante la transfeccin con una secuencia de ACTA1 portadora de una mutacin responsable de la miopata nemalnica.90 Se manifiestan alterando la estructura y la funcin del msculo esqueltico produciendo tres formas de miopata: miopata nemalnica tipo 3, miopata congnita con exceso de microfilamentos (CM) y miopata congnita con desproporcin de tipos de fibra (CFTDM). Tambin se ha detectado mutaciones que producen miopata con cores (zonas desprovistas de actividad oxidativa).91 Aunque sus fenotipos son similares, adems de la miopata nemalnica tpica y la de bastones intranucleares, algunos especialistas distinguen un tipo de miopata, llamada actnica de la miopata nemalnica. En la primera se acumulan agregados de actina en lugar de los tpicos bastones. Es importante sealar que un paciente puede mostrar ms de uno de estos fenotipos en la biopsia.92 Los sntomas ms habituales consisten en una morfologa facial tpica (facies mioptica), debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso, la gravedad y la edad de aparicin son muy variables, y se encuentran formas de miopata solapadas. En la miopata nemalnica aparecen unas estructuras no patognomnicas en diversas localizaciones de las fibras musculares tipo 1 conocidas como "bastones nemalnicos", con una composicin similar a los discos z del sarcmero.93 La patognesis es muy variada. Muchas mutaciones se dan en la zona de hendidura de la actina, prximas al lugar de unin para nucletidos, mientras que otras se dan en dominio 2, o bien en las zonas de interaccin con las protenas asociadas, lo que explica la gran variedad de agregados que se forman en estos casos, como cuerpos nemalnicos, intranucleares o cuerpos zebra.25 En la miopata nemalnica se producen cambios en el plegamiento y en las propiedades de agregacin de la actina, y tambin en la expresin de otras protenas asociadas. En algunas variantes en las que se encuentran cuerpos intranucleares, el cambio en el plegamiento oculta la seal de exportacin nuclear, de modo que la agregacin de la forma mutante de actina se produce en el ncleo celular.94 En cambio, parece que en las mutaciones de ACTA1 que dan lugar a CFTDM est ms afectada la funcin sarcomrica que la estructura en si.95 Trabajos recientes tratan de aclarar la aparente paradoja de que no exista una correlacin clara entre la abundancia de bastones y la debilidad muscular. Parece ser que algunas mutaciones particulares son capaces de inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares tipo II.33

Posicin de siete mutaciones significativas de las distintas actinopatas relacionadas con ACTA1.90

De msculo liso
Existen dos isoformas que codifican actinas del msculo liso: ACTG2 codifica la isoforma ms larga de actina, con nueve exones, uno de ellos, el situado en el extremo 5', que no se traduce.96 Se trata de una actina que se expresa en el msculo liso entrico. No se han encontrado mutaciones que se correspondan a patologas en este gen, aunque se ha visto mediante microarrays que es la protena que, con diferencia, ms aumenta su expresin en los casos de resistencia a la quimioterapia con cisplatino.97 ACTA2 codifica una actina localizada en el msculo liso, y tambin en el msculo liso vascular. Se ha visto que una mutacin, la MYH11, podra ser responsable de al menos un 14% de los casos de aneurismas de aorta torcica hereditaria, concretamente el tipo 6, puesto que la variante mutada produce un mal ensamblaje de los filamentos y una reduccin de la capacidad de contraccin del msculo liso vascular. Se observa en estos individuos degeneracin artica medial, con reas de desorganizacin e hiperplasia, y estenosis de los vasa vasorum de la aorta.98 El nmero de afecciones en las que podra estar implicado este gen est en aumento. Se le ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya, y parece ser que algunas mutaciones en heterocigosis podran conferir predisposicin a muchas patologas vasculares, como el aneurisma de aorta torcica y la cardiopata isqumica.99 La actina de msculo liso tambin es un interesante marcador para evaluar la progresin de la cirrosis heptica.100

De msculo cardaco
ACTC1 es el gen que codifica la isoforma de la actina presente en el msculo cardaco. Se secuenci por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982, observndose que estaba interrumpido por cinco intrones.101 Fue el primer gen de los seis donde se encontraron alelos implicados en procesos patolgicos.102

Seccin de corazn de ratn que muestra signos de miocardiopata dilatada.103 Se han descrito varios trastornos estructurales que conllevan una disfuncin cardaca asociados a mutaciones puntuales en este gen, como miocardiopata dilatada tipo 1R y la miocardiopata hipertrfica tipo 11. Recientemente se ha visto que algunos defectos atriales septales tambin podran estar relacionados.104 105 En el caso de la cardiomiopata dilatada, se han estudiado dos casos en los que en ambos se produce una sustitucin en aminocidos muy conservados pertenecientes a los dominios que se unen a los discos Z e intercalados, todo lo cual lleva a la hiptesis de que la dilatacin se produce por un defecto de trasmisin de la fuerza contrctil en los miocitos.102 27 Las alteraciones de ACTC1 son responsables de menos del 5% de las cardiomiopatas hipertrficas.106 Se han demostrado tambin la existencia de varias mutaciones puntuales:107

Mutacin E101K: cambios de carga neta y formacin de enlace electrosttico dbil en la posicin de unin de la actomiosina. P166A: zona de interaccin entre monmeros de actina. A333P: zona de interaccin actina-miosina.

La patognesis parece obedecer a un mecanismo compensatorio: las protenas mutantes actuaran como "txico" con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad de contraccin con un rendimiento mecnico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tarda, sera consecuencia de una respuesta normal del msculo cardaco al estrs.108 Recientemente se han encontrado mutaciones de ACTC1 implicadas en otros dos procesos patolgicos: la miocardiopata restrictiva idioptica infantil,109 y el miocardio ventricular izquierdo no compacto.110

De actinas citoplasmticas

ACTB es un locus muy complejo. Existen multitud de pseudogenes repartidos en todo el genoma, y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar hasta 21 transcritos diferentes por splicing alternativo, conocidos como actinas . En congruencia con esta complejidad, tambin sus productos tienen localizaciones y forman parte de procesos muy distintos (citoesqueleto, complejo NuA4 histona-aciltransferasa, ncleo celular) y por lo mismo tambin se le ha asociado al mecanismo de gran cantidad de procesos patolgicos (carcinomas, distona juvenil, mecanismos de infecciones, malformaciones en el sistema nervioso e invasividad de neoplasmas, entre otras).111 Se ha encontrado una nueva forma de actina, la actina kappa, que parece sustituir a la actina en procesos tumorales.112

Imagen de microscopa confocal en la que se revela mediante anticuerpos especficos la red cortical de actina. Al igual que en la distona juvenil, se observa una interrupcin de las estructuras del citoesqueleto, en este caso producida mediante citocalasina D.113 Hasta el momento se han podido detectar tres procesos patolgicos que se deben a una alteracin directa de la secuencia de un gen:

El hemangiopericitoma con translocacin t(7;12)(p22;q13) es una afeccin rara, en la que se produce una fusin por translocacin del gen ACTB sobre GLI1 en el cromosoma 12.114 La distona de debut juvenil es una enfermedad degenerativa rara, con afectacin sistmica del sistema nervioso central, y especialmente de reas neocorticales y talmicas, donde se pueden apreciar un tipo de inclusiones eosinoflicas en forma de bastn. Los individuos afectados presentan un fenotipo con malformaciones en la lnea media, prdida auditiva sensorial y distona. Se deben a una mutacin puntual que cambia el aminocido arginina en posicin 183 por un triptfano. Esto altera la interaccin de la actina con el sistema ADF/cofilina, que regula la dinmica de formacin del citoesqueleto neuronal.115 Se ha encontrado una mutacin puntual con carcter dominante que produce disfuncin de los neutrfilos e infecciones recurrentes. Parece ser que la mutacin modifica el dominio de unin con la profilina y otras protenas reguladoras. La afinidad por la profilina en este alelo est muy reducida.116

ACTG1 es el locus que codifica la protena de la actina citoslica responsable de la formacin de microfilamentos del citoesqueleto. Contiene 6 exones, dando lugar a 22

mRNAs distintos, lo cual produce 4 isoformas completas, posiblemente expresadas de una forma dependiente de tejido. Tambin tiene dos promotores alternativos.117 Se ha visto que las secuencias traducidas de este locus y el de la actina son ms semejantes de lo esperado, sugiriendo una secuencia ancestral comn que sufri duplicacin y conversin gnica.118 Desde el punto de vista patolgico, ha sido asociado a procesos como la amiloidosis, la retinitis pigmentosa, mecanismos de infeccin, enfermedades renales y diversas prdidas auditivas congnitas.117 Relacionadas con seis mutaciones puntuales autosmico-dominantes en la secuencia, encontramos diversas formas de prdidas de audicin, en especial la sensorineural tipo 20/26. Parece que afectan de forma especfica a los estereocilios de las clulas ciliadas del rgano de Corti. La actina es la protena ms abundante en los tejidos humanos, pero no as en las clulas ciliadas, lo que explicara la localizacin de la patologa. Por otra parte, parece que la mayor parte de estas mutaciones afectan a zonas de unin con otras protenas, en especial la actomiosina.25 Algunos experimentos sugieren que el mecanismo patognico de este tipo de sordera se debe a que la actina F de los mutantes sera ms sensible de lo habitual a la cofilina.119 Por otra parte, aunque no se tiene constancia de ningn caso, se sabe que la actina tambin se expresa en el msculo esqueltico, y aunque en cantidades muy pequeas, los modelos animales han mostrado que su ausencia podra dar lugar a miopatas.120

Otros mecanismos patolgicos

Algunos agentes infecciosos utilizan la actina, especialmente la citoplasmtica, en su ciclo de vida. En bacterias bsicamente existen dos formas:

Listeria monocytogenes, algunas especies de Rickettsia, Shigella flexneri y otros grmenes intracelulares escapan de las vacuolas fagocticas mediante el recubrimiento con una cpsula corta de filamentos de actina. En el caso de L. monocytogenes y S. flexneri, generan a partir de ellos una estela en forma de "cola de cometa" que permite su movilidad. Existen ligeras diferencias en el mecanismo molecular de polimerizacin de la cola en cometa dependiendo de la especie bacteria. Se pueden observar distintas velocidades de desplazamiento, por ejemplo, con un mximo para Listeria y Shigella.121 Muchos experimentos han ensayado este mecanismo in vitro. Estos muestran que no se emplea ninguna protena motora tipo miosina, y parece que la propulsin se adquiere por la presin ejercida por la polimerizacin que tiene lugar cerca de la pared del microorganismo, que previamente se ha rodeado de ABP's propias de la clula hospedadora, que en su configuracin mnima se tratara del complejo Arp2/3, protenas Ena-VASP, cofilina, una protena taponante y promotores de la nucleacin, como el complejo de la vinculina. Mediante estos movimientos forman protrusiones que alcanzan las clulas vecinas, infectndolas a su vez, de modo que el sistema inmunolgico slo puede combatir la infeccin mediante la inmunidad celular. La ruta del movimiento podra ser debida a la modificacin de la curvatura y desramificacin de los filamentos.122 Otras especies, como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei, tambin son capaces de polimerizar localmente la actina celular para facilitar su desplazamiento

mediante un mecanismo que pivota sobre el complejo Arp2/3; ms an, el virus vacunal o Vaccinia virus tambin emplea elementos del citoesqueleto de actina para su diseminacin.123

Pseudomonas aeruginosa es capaz de formar un biofilm protector con el que escapa de las defensas del organismo, en especial de los neutrfilos y de los antibiticos, empleando ADN y filamentos de actina del hospedador.124

Adems del ejemplo citado anteriormente, en los pasos iniciales de la internalizacin de algunos virus, notablemente el VIH, se estimula la polimerizacin de la actina, por ejemplo inactivando la cofilina.125 En los procesos de invasin de las clulas cancerosas, las protrusiones basadas en actina desempean un papel an no determinado.126

Evolucin
El citoesqueleto eucariota muestra algunos componentes de gran semejanza a lo largo de la escala filogentica, especialmente la actina y la tubulina. Por ejemplo, la protena codificada por el gen ACTG2 de humanos posee una equivalencia absoluta con los ortlogos presentes en rata y ratn, si bien a nivel de nucletidos la identidad disminuye al 92 %.127 No obstante, s existen mayores diferencias con los equivalentes en procariotas (FtsZ y MreB), que, a su vez, presentan una identidad de secuencia de entre un 4050% entre las distintas especies de bacterias y arqueas. Algunos autores sugieren que la protena ancestral que dio lugar al modelo bsico de actina eucariota se asemeja a las protenas del citoesqueleto bacteriano presentes en la actualidad.128

Estructura de MreB, una protena bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la actina G. Algunos autores resaltan que la actina, la tubulina y las histonas, un tipo de protenas implicadas en la estabilizacin y regulacin del ADN, presentan similitudes en su capacidad de unir nucletidos y en su funcionamiento basado en el aprovechamiento del movimiento browniano; ms an, sugieren que todos ellos podran derivar de un ancestro comn.129 Por tanto, los mecanismos evolutivos diversificaron la protena

ancestral en las variantes hoy presentes, conservando, entre otras, las actinas como molculas eficaces para abordar procesos biolgicos antiguos y esenciales, como la endocitosis.130

Equivalentes en bacterias
Si bien las bacterias no tienen un citoesqueleto comparable en complejidad al de los eucariotas, se han descrito protenas de alta similitud con los monmeros y polmeros de actina. La protena MreB de bacterias polimeriza en filamentos delgados, no helicoidales y, raramente, en estructuras helicoidales semejantes a la actina F.16 Ms an, su estructura cristalina es muy semejante a la actina G (en cuanto a conformacin tridimensional), e incluso existen equivalencias entre los protofilamentos de MreB y la actina F. El citoesqueleto bacteriano tambin posee entre sus componentes las protenas FtsZ, semejantes a la tubulina.131 Por tanto, las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homlogos a la actina (por ejemplo, MreB, ParM, y MamK), si bien la secuencia aminoacdica de estas protenas diverge de las presentes en clulas animales. No obstante, MreB y ParM poseen una alta similitud estructural con la actina eucariota. Los microfilamentos, altamente dinmicos, generados mediante agregacin de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y participan en la morfognesis de la clula, segregacin del genforo y polaridad celular. ParM, un homlogo de la actina codificado en un plsmido, interviene en la gestin del ADN plasmdico.132

Aplicaciones
El aprovechamiento de la actina en los laboratorios de ciencia y tecnologa derivan de su participacin como riel de motores moleculares como la miosina (ya en el msculo, ya fuera de l), y de su presencia necesaria para el funcionamiento celular. En cuanto a la clnica, dado que algunas variantes anmalas de la actina estn relacionadas con la aparicin de patologas, su deteccin es un criterio diagnstico.

Nanotecnologa. Los sistemas actina-miosina actan como motores moleculares que permiten el transporte de vesculas y orgnulos a lo largo del citoplasma. Existen experimentos que aprovechan esta capacidad dinmica incluso in vitro, es decir, en sistemas acelulares, por lo que se ha postulado una aplicacin nanotecnolgica del sistema. La idea subyacente es emplear los microfilamentos como rieles sobre los cuales una o ms protenas motoras se deslicen transportando una determinada carga; es decir, definir un circuito espacial por el que pueda transportarse de forma dirigida y ms o menos controlada una determinada carga. En cuanto a aplicaciones generales, se habla del transporte dirigido de molculas para lograr su liberacin en lugares concretos, lo que permitira al ensamblaje de nanoestructuras de forma controlada.133 Estas capacidades podran ser aplicadas en chips de investigacin como los lab-on-achip, en nanocomponentes mecnicos y en nanotransformadores de energa mecnica en elctrica.134 Control interno en tcnicas de biologa molecular, como el western blot y la PCR en tiempo real. Debido a que la funcin de la actina es necesaria para la supervivencia celular, se postul que su cantidad est tan controlada a nivel de

produccin celular que puede asumirse que su transcripcin (es decir, el grado de expresin de sus genes) y traduccin, (que es la generacin de protena) es prcticamente constante, independientemente de las condiciones experimentales. Por esta razn, en los estudios de cuantificacin de protenas (western blot) y de transcritos (PCR en tiempo real) suele realizarse adems de la cuantificacin del gen de inters la de un gen de referencia, como la mencionada actina. Dividiendo la cantidad del gen de inters por la de la actina es posible obtener una cantidad relativa comparable entre distintos experimentos,135 siempre y cuando la expresin de esta ltima no vare; cabe destacar que la actina no siempre presenta la estabilidad deseada en su expresin.136

Clnica. Algunos alelos de la actina son causantes de patologas, por lo que se han desarrollado tcnicas para su deteccin. Adems, la actina puede emplearse como marcador indirecto en patologa quirrgica: es posible emplear variaciones en pauta de localizacin en los tejidos como marcadores de invasin de neoplasias, vasculitis y otros.137 Tambin, debido a su relacin con el aparato contrctil muscular, la atrofia provoca la disminucin de sus niveles en el msculo esqueltico, por lo que puede emplearse como marcador de este fenmeno.138 Tecnologa de los alimentos. La determinacin de la calidad de algunos alimentos procesados, como los embutidos, pasa por la cuantificacin de su contenido en carne. Clsicamente se ha utilizado un mtodo basado en la deteccin de la 3-metilhistidina en hidrolizados de estos productos, pues se trata de un compuesto presente en la actina y la cadena pesada de la miosina F (ambos componentes mayoritarios del msculo). La generacin en el animal del compuesto se debe a la metilacin de residuos de histidina presentes en ambas protenas.139 14

Mejor respuesta - elegida por quien pregunt

La actina es una proteina globular, que cuando se encuentra una sola de ella se le llama Actina G (globular), pero cuando se asocian multiples Actinas G, se forma la Actina F (Filamento). La actina F entonces es un filamento formado por multiples Actinas G, Las actinas G tienen un sitio al cual se puede unir una regin de la protena miosina, a este sitio se le llama sitio de afinidad por miosina. En el msculo relajado este sitio de alta afinidad esta ocupado por una protena llamada tropomiosina, la cual no permite que la miosina se una a la actina. A su vez la tropomiosina esta unida a una proteina la cual es la troponina y esta tiene afinidad por el calcio. Cuando ocurre la estimulacin para que el msculo se contraiga, de las cisternas sarcolmicas del msculo se libera Calcio. El calcio se une a la troponina y la desplaza, desplazando consigo a la tropomiosina que ocupaba el sitio de afinidad, y de esta manera exponiendo el sitio de unin de alta afinidad de la actina por la miosina. De esta manera una regin de la protena miosina, llamada meromiosina pesada (cabeza) se une a ese sitio de unin, y realiza un movimiento el cual se le llama golpe de poder el cual desplaza a los filamentos de actina, luego la miosina debe separarse de la actina para poder llevar a cabo otra contraccin, esto lo hace utilizando ATP. Al hacerlo si siguen habiendo sitios de unin expuestos la contraccin seguir ocurriendo sino, no. Y esto ltimo se logra

secuestrando el calcio nuevamente hacia las cisternas sarcolmicas y de esta manera la troponina mueve a la tropomiosina nuevamente sobre los sitios de afinidad de la actina, impidiendo nuevamente que la miosina se una a estos.
..

Los filamentos de actina constituyen uno de los componentes del citoesqueleto. En las clulas animales se encuentran normalmente localizados cerca de la membrana plasmtica. Se forman por la polimerizacin de dos tipos de protenas globulares: alfa y beta actina. La beta actina es la ms frecuente y aparece en la mayora de las clulas animales. Su secuencia de aminocidos difiere ligeramente de la alfa actina, la cual abunda en el msculo. La actina es una protena citoslica muy abundante, aproximadamente el 10 % del total de las protenas citoslicas. Una proporcin de esas molculas de actina se encuentra formando parte de los filamentos (F-actina) y el resto son protenas no polimerizadas (G-actina), disueltas en el citosol. Estas proporcines varan segn las necesidades celulares, es decir, el nmero y la longitud de los filamentos de actina cambia por polimerizacin y despolimerizacin. Sin la actina una clula no podra dividirse, moverse, realizar endocitosis ni fagocitosis. Grandes avances en el conocimiento de la funcionalidad de la actina se han basado en la utilizacin que hacen de ella ciertos patgenos para llevar a cabo las infecciones celulares. La manipulacin de estos patgenos y la obtencin de mutantes ha ayudado a comprender muchos de los aspectos funcionales de los filamentos de actina.

Esquema de la disposicin de los filamentos de actina en una clula animal en cultivo.

Estructura Los filamentos de actina poseen unos 7 nm de dimetro. Es el valor ms pequeo dentro de los filamentos que componen el citoesqueleto, por ello tambin se denominan microfilamentos. Poseen un extremo ms y otro menos, es decir, son filamentos polarizados. Ello es consecuencia de la disposicin ordenada de las molculas de actina en el filamento, siempre se ensamblan con la misma orientacin. El extremo ms se denomina as porque en l predomina la polimerizacin, adicin de nuevas molculas de actina, respecto a la despolimerizacin, mientras que en el extremo menos predomina la despolimerizacin. El mecanismo de crecimiento y acortamiento de la longitud de los filamentos de actina es por polimerizacin y despolimerizacin, respectivamente, de monmeros de actina. En la clula se crean y se destruyen filamentos de actina

continuamente. Es el componente del citoesqueleto ms dinmico. Sin embargo, las condiciones y la concentracin de actina en el citosol impiden que los monmeros se asocien espontneamente para formar filamentos. Por ello, la formacin de nuevos filamentos es posible gracias a la presencia de complejos proteicos, como los Arp2/3 o las forminas, que actan como centros nucleadores. Esto es tremendamente til para la clula puesto que permite crear nuevos filamentos slo all donde se necesitan.

Esquema de un filamento de actina donde se muestra como las molculas de actina se disponen de forma helicoidal. Es una estructura polarizada donde las constantes de asociacin y disociacin de la actina es diferente en los dos extremos (flechas verdes), aunque en ambos siempre es mayor la constante de asociacin para la monlcula de actina unida al ATP. Una vez polimerizada, se hidroliza el ATP de la molcula de actina liberando Pi y quedando por tanto el ADP unido a la molcula de actina (Modificado de Pollard y Earnshaw, 2007).

Los filamentos de actina son ms abundantes, ms cortos y ms flexibles que los microtbulos, a los que veremos en el siguiente apartado. Una de sus grandes ventajas es la versatilidad con que se crean y se destruyen, as como por su capacidad de asociarse y formar estructuras tridimensionales muy diferentes. Esto es gracias a las denominadas protenas moduladoras de la actina, las cuales afectan a la velocidad de creaccin y destruccin de filamentos, a la velocidad de polimerizacin, as como a la disposicin tridimensional de los propios filamentos. De hecho, prcticamente no existen ni microfilamentos, ni protenas de actina "desnudos" en el citosol, sino siempre unidos a alguna protena moduladora. Las protenas moduladoras se pueden clasificar en diferentes tipos : a) Afectan a la polimerizacin. Algunas protenas, como la profilina, se unen a las protenas de actina libres y favorecen su unin a filamentos preexistentes, mientras otras, como la timosina, inhiben su unin. b) Hay protenas moduladoras, como las fimbrina y la -actinina, que permiten la formacin de haces de filamentos de actina mediante el establecimiento de

puentes cruzados entre filamentos, mientras otras, como la filamina, permiten la formacin de estructuras reticulares. c) Ciertas protenas moduladoras, como la cofilina, la katanina o la gesolina, provocan la rotura y remodelacin de los filamentos de actina; d) Tambin hay protenas que median en la interaccin de los filamentos de actina con otras protenas relacionadas, como es el caso de la tropomiosina, que media la interaccin entre actina y miosina. e) Las protenas de anclaje permiten la unin de los filamentos de actina a estructuras celulares como las membranas o a otros componentes del citoesqueleto. Existen factores adicionales que condicionan la accin de estas protenas moduladoras, como la variacin en la concentracin de calcio, protenas como las Rho-GTPasas, la presencia de lpidos o la mayor o menor expresin gnica de sus ARN mensajeros. Tambin hay drogas que afectan a la polimerizacin de los filamentos de actina. Por ejemplo, las citocalasinas impiden la polimerizacin y las faloidinas impiden la despolimerizacin.

La polimerizacin y polimerizacin de los filamentos de actina se ven afectadas por numerosas protenas denominadas moduladoras. En este esquema se muestran algunas de las disposiciones de los filamentos de actina en la clula, as como ejemplos de las molculas moduladoras que los provocan (Modificado de Pollard y Earnshaw, 2007).

Funciones. Movimiento. Las clulas no nadan, se desplazan arrastrndose por el medio que las rodea y ello se hace por un mecanismo de reptacin, como ocurre en las clulas embrionarias durante el desarrollo, en el desplazamiento de las amebas, en la invasin de los linfocitos de los tejidos infectados o en los conos de crecimiento de los axones

cuando buscan sus dianas. Se sabe que para el desplazamiento celular se necesitan una serie de pasos: extensin de protusiones citoplasmticas hacia la direccin del movimiento, adhesin de stas al sustrato y arrastre del resto de la clula mediante traccin hacia esos puntos de anclaje. A estas protusiones se les denomina lamelipodios cuando son de forma aplanada, filopodios cuando son finas y delgadas o lobopodios cuando son gruesas y cilndricas. Cuando a las clulas en movimiento se las trata con citocalasinas, inhibidor de la polimerizacin de los filamentos de actina, las protusiones desaparecen y el desplazamiento se detiene, luego indica que la actina tiene un papel importante en su formacin. De hecho es la polimerizacin de los filamentos de actina lo que empuja y forma estas protusiones. Cuando estas expansiones contactan con algn lugar del medio extracelular donde se pueden unir, matriz extracelular o la superficie de otras clulas, lo hacen gracias a protenas de adhesin como las integrinas. Una vez anclada, la clula arrastra sus componentes intracelulares hacia el lugar de adhesin gracias a la actina y a protenas motoras como la miosina. Las protenas motoras que se asocian con al actina para producir movimiento son del tipo de las miosinas. La energa es aportada por el ATP. En las clulas se encuentran bsicamente dos tipos de miosinas: tipos I y II. Las molculas de miosina I tienen una cabeza con la que se unen a los filamentos de actina y una cola para unir otros elementos, los cuales son arrastrados a lo largo del filamento de actina. Aparecen en la mayora de las clulas y sirven para el desplazamiento de ciertos orgnulos o para deformar la propia superficie celular. La familia de la miosina II se encuentra fundamentalmente en el msculo, aunque tambin aparece en otras clulas. stas tienen dos cabezas con actividad motora y capacidad de hidrlisis de ATP. Se suelen asociar en parejas, unidas a travs de sus colas. Muchas molculas se asocian para formar los filamentos de miosina II, los cuales tienen una polaridad como una flecha de doble cabeza. En el msculo cada una de estas cabezas arrastra a filamentos de actina hacia el punto intermedio entre ellas, que se traduce en una contraccin celular. En el msculo liso acta otro mecanismo mediante el cual el calcio produce una fosforilacin de la miosina II permitindole la interaccin con la actina. Este proceso es mucho ms lento porque se necesita que las protenas quinasas lleguen a sus lugares de accin. Endocitosis, fagocitosis. Los filamentos de actina se encuentran normalmente en los alrededores de la membrana plasmtica, en la denominada corteza celular, aunque en menor proporcin tambin aparecen en zonas ms internas de la clula. sta es una disposicin ideal para participar en procesos de endocitosis y fagocitosis.La formacin y escisin de vesculas en la membrana plasmtica no se realiza sin se impide la polimerizacin de los filamentos de actina. La emisin de las expansiones celulares que engloban a las molculas que van a ser fagocitadas dependen de la polimerizacin de de filamentos de actina. Citocinesis. El estrangulamiento final del citoplasma durante el proceso de divisin celular se produce gracias a un anillo de actina, que, ayudado por la miosinas, va estrechando su dimetro progresivamente hasta la separacin completa de los dos citoplasmas de las clulas hijas. Establecen dominios de membrana. Los filamentos de actina tambin afectan a la movilidad lateral de las protenas de membrana creando barreras a modo de cercas en la cara citoslica de la membrana plasmtica que delimitan reas. Esto impide largos desplazamientos laterales por difusin de las protenas de la membrana.

Formacin de microvellosidades. Las microvellosidades son estructuras estables que permiten a la clula aumentar enormemente la superficie de su membrana plasmtica y aparecen en las clulas epiteliales como las del tubo digestivo, donde se aumenta enormemente la superficie de absorcin. Cada microvellosidad tiene de 1 a 2 m de longitud y 0.1 m de dimetro, y contiene varias docenas de filamentos de actina orientados paralelos al eje longitudinal. Estos filamentos estn interconectados por protenas como la miosina, fimbrina y vilina, por lo que se cree que tienen cierta capacidad de movimiento. Adems, se encuentran unidos a la membrana celular por otras protenas de enlace. En la base de las microvellosidades aparece un entramado llamado red terminal, formado fundamentalmente por actina, espectrina, miosina II y tropomiosina, el cual est conectado a la base de los haces de actina que forman las microvellosidades.