Date noi despre un vechi dusman: Helicobacter pylori

Elena Popescu, Horia Balan

UMF Carol Davila Bucuresti,

Clinica Medicala II Spitalul Judetean Ilfov

Helicobacter pylori 2006

Descoperirea Hp este una dintre cele mai importante realizari ale istoriei moderne ale gastroenterologiei, care a dus la schimbari fundamentale in intelegerea patogeniei si tratamentului bolii ulceroase Drumul catre acceptarea rolului determinant al acestei bacterii in patogenia anumitor boli ale tractului digestiv superior a fost marcata de interpretari eronate repetate si multe neintelegeri

Helicobacter pylori
Prima observatie in ceea ce priveste prezenta bacteriei la nivelul stomacului, la om, dateaza din timpurile de pionierat ale microbiologiei, de atunci de cand a fost atestata etiologia bacteriana a tuberculozei, sifilisului, holerei sau dizenteriei

Helicobacter 2006
Al 23-lea an de la descoperire 2005- premiul Nobel pentru medicina (relatia cu gastrita si ulcerul gastroduodenal) In 2006 inca mor aprox. 1.000.000.pacienti cu cancer gastric Helicobacter pozitiv Cresterea importantei rolului acestei bacterii in patologia umana, au trezit interesul pentru studierea mecanismelor de producere diferentiata a afectarii digestive

Premiul Nobel 2005

istoric
Mult timp a existat convingerea ca boala ulceroasa este datorata actiunii secretiei acide care afecteaza progresiv mucoasa gastrica sau duodenala -no acid- no ulcer Gatroenterologii si chirurgii au argumentat beneficiile medicatiei si procedeelor care reduc secretia gastrica acida Un rol important a fost atribuit si factorilor de risc- fumat, stress, status social, factori care cresc secretia gastrica acida

Istoric
La sfarsitul secolului, o data cu descoperirea Helicobacter pylori gandirea medicala s-a restructurat, aratand ca boala ulceroasa poate fi cauzata si de un agent infectios Barry Marshall si Robin Warren( Royal Perth Hospital, Western Australia) au descoperit Hp in 1983. Initial agentul patogen a fost denumit Campylobacter pyloridis (structura asemanatoare cu alte specii de Campylobacter)

istoric
Desi descoperit doar in 1983, raportari sporadice inca de acum 60 ani au aratat ca bacteria este asociata cu afectarea mucoasei gastrice Date consistente si solide au fost oferite de primul studiu retrospectiv efectuat incepand din 1982 de Marshall si Warren pe 100 pacienti

istoric
Bacteria a putut fi cultivata si s-a dovedit a fi un gen nou, cu trasaturi atat ale speciilor de Campylobacter, cat si ale celor din genul Vibrio In studiile clinice s-a aratat ca, desi sarurile de bismut erau benefice in terapie, doar adaugarea de antibiotic reusea sa negativeze bacteria

istoric
Esecul de a produce un model experimental, l-a determinat pe Marshall sa se autoinfecteze cu cultura pura de Hp (10 la puterea 9 organisme) Dupa 5 zile asimptomatice apar: halitoza, greata si varsaturile acide Biopsia gastrica evidentiaza la 10 zile de la infectare aspect de gastrita acuta severa, Hp intens pozitiv Simptomele se remit spontan dupa 14 zile, dar bacteria persista si Marshall este obligat de catre sotie sa-si administreze antibiotic

istoric
Recunoasterea reusitei cercetarilor asupra etiologiei bacteriene in boala ulceroasa a fost publicata pentru prima data de Lancet in 1984 Cercetarile ulterioare au aratat rolul clar al Hp in producerea gastritei cronice superficiale, in boala ulceroasa si in cancerul gastric

Helicobacter pilori este considerat la ora actuala(OMS) carcinogen din clasa I

Structura
Bacterie Gram negativa, microaerofila, Forma de spirala, lungime 3-5 microni; diametru 0,5 microni, prevazuta cu flageli Foloseste ca sursa de energie hidrogen metanogeneza Este oxidazo+ si catalazo+ Produce adezine care se leaga de lipopolizaharidele din structura membranara si ajuta la aderarea de celulele epiteliale gastrice

Structura
Excreta ureaza care transforma ureea in amoniu si bicarbonat (amoniul este toxic pentru mucoasa gastrica) Date recente arata ca anumite tulpini au capacitatea de a injecta direct peptidoglicani din peretele propriu, in celulele epiteliale gastrice In conditii neprielnice Hp se transforma in forma cocoida, mult mai rezistenta la agresiunea mediului-poate adera la celulele gastrice

Epidemiologie
Infectia cu Hp este raspandita in intreaga lume Fiecare populatie umana are o distributie geografica caracteristica a tulpinilor de Hp, care infecteaza in mod tipic acea populatie S-a putut stabili ca tipul de Hp gasit la indienii din valea Amazonului este de origine est asiatica, mult mai probabil decat de origine europeana Acest lucru sugereaza ca tulpina a ajuns in acele locuri cu primii emigranti, cu cel putin 11.000 ani in urma

Epidemiologie
Prevalenta infectiei cu Hp este strans corelata cu conditiile socioeconomice Prevalenta in randul adultilor de varsta medie este de peste 80% in multe tari in curs de dezvoltare, in comparatie cu 20-50% in tarile industrializate Infectia este produsa prin ingestia bacteriei si in majoritatea cazurilor este transmisa intrafamilial inca din copilarie Infectia cu Hp la adulti este in general cronica si nu se vindeca fara terapie specifica; la copii exista cazuri de eliminare spontana a bacteriei

Epidemiologie
Infectia poate fi simptomatica sau asimptomatica Se estimeaza ca aprox 70% dintre pacientii infectati sunt asimptomatici Bacteria a fost izolata din fecale, saliva si placa dentara a pacientilor infectati, ceea ce sugereaza ca transmisia gastro-orala sau fecal-orala ar reprezenta cele 2 cai posibile de transmisie

Mecanisme de actiune ale HP

Actiunea patogenica pe care o exercita Hp la om nu este pana in prezent deplin elucidata Exista cativa factori de virulenta propusi:
Motilitatea Adeziunea la epiteliul gastric Activitatea endotoxin-like a lipopolizaharidelor din structura sa Activitatea ureazei Enzimele proteolitice Fosfolipaza A

Patogeneza
Mucoasa gastrica este bine protejata in general impotriva infectiei Hp este insa o bacterie deosebit de bine adaptata la mediul gastric neprielnic, datorita unor trasaturi care ii permit patrunderea prin mucus, orientarea spatiala, atasarea de celulele epiteliale, protejarea de raspunsul imun al gazdei

Mecanisme patogenice
Pe langa mecanismele amintite, exista inca 2 factori care ar fi raspunzatori de virulenta Hp si care se intalnesc la aprox 50-60% din tipurile salbatice de Hp izolate:
VacA-vacuolating cytotoxin ( greutate molec aprox 90-kda) CagA-cytotoxic antigen gene ( greutate molec.120140 kda)

Mecanisme patogenice
Majoritatea tipurilor de Hp contin VacA, o exotoxina care se insera in membrana celulara epiteliala si formeaza un canal anion-selectiv hexameric, prin care pot fi eliberati bicarbonati si anioni organici VacA este indreptata si impotriva mitocondriilor membranare, unde prin eliberarea cytocromului c induce apoptoza Doar 60% din Hp salbatic poseda insa cagA; toate aceste tulpini sunt desemnate cagA+

Patogeneza
Hp se poate lega strans de celulele epiteliale prin multiple componente de suprafata numite adezine Cea mai bine caracterizata adezina este BabA (78kD, proteina de suprafata) care se leaga de Ag de grup Lewis, exprimat la nivelul celulelor gastrice infectate

Patogenie
Studiind competenta naturala a organismelor de a dezvolta diversificarea tulpinilor s-a observat ca si Hp, care traieste mai multe decade in lumenul gastric, poate sa dezvolte transfer genetic interspecific si sa perfectioneze mecanisme specializate de adaptare Aceste mecanisme includ rate mutagene ridicate, variatii de faza, recombinari mediate de plasmide Rezultatul este reprezentat de variante genetice ale unei singuri tulpini ancestrale, la nivelul aceleiasi gazde

Patogeneza
Studiile la nivelul genomului HP au fost centrate asupra intelegerii abilitatii bacteriei de a produce afectare digestiva la om Ambele tulpini descifrate pana in prezent cuprind o insula patogenica (PAI) - cag pathogenity island - o secventa de 40 gene banuite a fi responsabile de mecanismele fiziopatologice ale Hp

Patogeneza
PAI este absenta la pacientii purtatori de Hp asimptomatici Tulpinile CagA+ sunt asociate cu abilitatea de a produce ulcere severe Gena cagA codifica o proteina care este transportata in interiorul celulelor gastrice si care poate produce rupturi la nivelul citoscheletului. cagPAI codifica un complex numit sistemul secretor IV

Patogenie
Circumstante de mediu, factori legati de gazda, ca si factori legati de virulenta bacteriei pot fi importanti in dezvoltarea diferentiata a afectiunilor gastrice Relevanta factorilor de virulenta bacteriana a fost sugerata de studii epidemiologice in care au fost detectate asocieri evidente intre VacA si CagA(cytotoxin-associated antigen), in producerea bolii ulceroase

Patogeneza
Genomul Hp codifica aprox 1500 proteine Una dintre descoperirile recente a fost evidentierea unei familii largi de proteine legate de membrana externa (Hop) care include majoritatea adezinelor Hp Aceste proteine formeaza si enzime care modifica structura antigenica a suprafetei celulare, influentand motilitatea bacteriei (esentiala pentru colonizare la nivelul peretelui gastric)

Patogeneza
Exista si studii care evidentiaza rolul Hp in producerea inflamatiei cu expresie locala de TNF-alfa si IL Infectia duce si la un raspuns umoral viguros atat la nivel gastric cat si sistemic Producerea de Ac nu este menita sa inlature bacteria, dar poate fi raspunzatoare de anumite alterari tisulare

Patogeneza
Inflamatia cronica creste si ea turnover-ul celular si apoptoza concurand la producerea atrofiei gastrice predominant la nivelul corpului, cu hipoclorhidrie secundara, pregatind conditiile pentru transformarea celulara neoplazica Cancerul gastric si limfomul MALT( mucosa associated lymphoid tissue) au fost strans asociate cu prezenta Hp, dar inca nu se poate stabili o legatura de cauzalitate intre aceste afectiuni si bacterie

Patogeneza
2 mecanisme prin care Hp ar putea produce carcinogeneza sunt inca in perioada de cercetare
cresterea producerii de radicali liberi in apropierea bacteriei si o crestere a ratei mutagene a celulelor gastrice la acest nivel calea perigenetica-implica cresterea transformarilor fenotipice la nivelul celulelor gazda prin producerea unor alterari la nivelul proteinelor cum ar fi proteinele de adeziune

Patogeneza
In concordanta cu mecanismul perigenetic producerea moleculelor inflamatorii poate sa altereze adeziunea celulelor epiteliale gastrice, fara activarea unor mutatii aditionale la nivelul genelor tumorale supresoare (gene care codifica adeziunea proteinelor)

Diagnostic
Prezenta infectiei cu Hp poate fi testata prin metode serologice (evidentierea anticorpilor in sange), metode de depistare a Ag in scaun, teste respiratorii cu carbon uree; endoscopie cu prelevare de biopsii (testarea prezentei ureazei, studiul histologic, sau/si culturi) Nici una dintre aceste metode nu este complet sigura (rata Ac din sange prezinta o sensibilitate de 76-84%; medicatia poate influenta activitatea ureazei, produce rezultate fals negative)

Diagnostic
Testele serologice sunt ieftine si larg folosite pentru diagnosticul infectiei cu Hp, la pacientii cu manifestari dispeptice. Detectia IgG anti-HP prin ELISA constituie tehnica serologica preferata de diagnostic Este important de a cultiva bacteria mai ales pentru evidentierea factorilor de virulenta si pentru testarea sensibilitatii la antibiotice Din pacate metodele de cultivare sunt costisitoare si laborioase

Diagnostic
In prezent nu exista un singur test absolut sigur pentru detectarea Hp, de aceea este recomandata folosirea combinatiei de doua teste Alegerea lor ar trebui sa se faca conform cu circumstantele clinice, cu raportul cost-eficienta, cu posibilitatile financiare ale laboratorului Unii autori pledeaza pentru testele mai putin invazive, desi cel mai sigur pana la ora actuala este reprezentat de biopsia endoscopica cu punerea in evidenta a bacteriei prin examen histopatologic si eventual cultivarea ulterioara a acesteia

Manifestari extra gastrice

Implicarea Hp in patogeneza unor afectiuni extragastrice continua sa reprezinte un subiect de interes in cadrul domeniului patologiei induse Cu toate ca pana in prezent exista raportari contradictorii, in ceeace priveste gradul de implicare al Hp in multiple afectiuni, s-a stabilit insa ca acesta ar juca totusi un rol important in producerea unor afectiuni cardiovasculare si hematologice

Manifestari extra gastrice

Datorita faptului ca infectia cu Hp conduce la un raspuns imunologic promt, este plauzibil sa se speculeze ca o parte din efectele produse de acest mecanism sa afecteze si alte organe si sisteme Din pacate este destul de dificil de a demonstra rolul cauzal al bacteriei atat timp cat afectiunile in care ar putea fi implicat au etiologie multifactoriala

Manifestari extra gastrice

Studii publicate recent mentioneaza anumite aspecte ale relatiei intre ateroscleroza si infectia cu Hp
Asociere epidemiologica Mecanisme fiziopatologice Rezultate ale terapiei de eradicare ale Hp

Manifestari extra gastrice

Exista variate studii noi care incearca sa demonstreze posibila legatura intre atacul cerebral ischemic si Hp Aceste studii subliniaza importanta tulpinilor CagA+ in declansarea complicatiilor majore ale aterosclerozei In ceeace priveste legatura cu producerea bolii coronariene exista studii care dovedesc o prevalenta crescuta a bacteriei mai ales la pacientii diabetici Si in cazul acestei afectiuni tulpinile CagA+ au avut un potential virulent crescut

Manifestari extra gastrice

Au fost raportate dovezi de aparitie a trombocitemiei la pacienti cu trombocitopenie, dupa eradicarea Hp Nu s-a stabilit insa mecanismul prin care Hp ar putea fi implicat in producerea trombocitopeniei Infectia cu Hp a fost implicata si in anemia sideropenica si megaloblastica Teoretic bacteria produce deficit de fier, fie prin consumul acestuia datorita producerii inflamatiei locale, fie prin impiedicarea absorbtiei de fier ca o consecinta producerii hipoclorhidriei secundare

Manifestari extra gastrice

Ipoteza care sustine blocarea aportului de fier este sustinuta de studii care arata ca, dupa eradicarea bacteriei, absorbtia devine normala Mecanismul prin care Hp ar produce deficit de vitamina B12 implica prezenta gastritei atrofice de la nivelul corpului gastric

Manifestari extra gastrice

Un mecanism mediat imunolgic ar putea sa produca manifestari alergice la pacienti infectati Este posibil ca un raspuns la nivelul gazdei, mediat de IgA si IgE, impotriva proteinelor antioxidative bacteriene sa produca alergodermie

Manifestari extra gastrice

S-au raportat cazuri izolate de aparitie a autoanticorpilor tiroidieni, motiv pentru care unii cercetatori au implicat Hp in etologia tiroiditei Hashimoto Mai mult chiar studiul unor pacienti cu artrita reumatoida a aratat ca acei pacienti cu anticorpi IgG si IgA impotriva Hp au avut manifestari extraarticulare mai frecvente si mai severe

Manifestari extradigestive
Rol posibil al Hp de a intarzia debutul LES la femei in anumite grupari etnice Posibil se produc receptori specifici genetici pentru interferon si aparitia celulelor T reglatoare specifice CD4+, CD25 la nivelul tulpinilor de Hp infectante Fenomenul este important in influentarea raspunsului imun+ Hp regleaza si stimuleaza secretia de citokine

Manifestari extra gastrice

Aufost cercetatori care au demonstrat ca nivele crescute de anticorpi IgG anti Hp ar avea o semnificatie in boala Alzheimer, sindromul Guillain-Barre Chiar si migrena a fost asociata cu prezenta Hp, aratandu-se ca eradicarea acestuia ar scadea frecventa, intensitatea si durata crizelor migrenoase Indicele de masa corporala(BMI) ar putea sa scada datorita scaderii grelinei de la nivelul stomacului si a cresterii leptinei la acelasi nivel

Manifestari extra gastrice

Afectiunile ORL si respiratorii ar putea si ele sa fie cauzate de infectia cu Hp Au fost raportate cazuri de otita ,sinuzita, BPOC, mai ales cu tulpini CagA+ Unii autori au relatat asocierea patologiei orale cu prezenta infectiei cu Hp S-a sugerat, pe baza evidentierii de ADN bacterian la nivelul colecistului, ca Hp ar putea juca un rol si in producerea litiazei biliare

Toate studiile mentionate cu privire la implicarea infectiei cu Hp in alte afectiuni in afara celor gastrice sunt studii recente (2004-2006), sporadice care pana in prezent nu au putut fi verificate

Tratament
La pacientii asimptomatici nu este obligatorie administrarea medicatiei La pacientii cu ulcer gastric Hp+ eradicarea este necesara pentru a vindeca leziunea si pentru a intrerupe mecanismul de transformare displazica si, respectiv, neoplazica a celulelor gastrice contaminate

Tratament
Terapia standard de prima intentie este bazata pe asocierea tripla a doua antibiotice si un inhibitor de pompa de protoni Cea mai uzuala asociere este amoxicilina, claritromicina si omeprazol La pacienti cu alergie la peniciline se foloseste metronidazol Aceasta terapie a revolutionat tratamentul ulcerului gastric si a facut posibila eradicarea agentului patogen.

Tratament
Exista totusi rezistenta la diferite antibiotice (atat la metronidazol cat si la claritromicina) Eradicarea bacteriei este mult mai dificila in cazul tulpinilor rezistente, apelandu-se la diferite variante care reprezinta terapie de linia a-2-a, si care se bazeaza pe reinstituirea unui alt tratament antibiotic asociat cu alt inhibitor de pompa de proton, sau cu inhibitor de receptori H2

Tratament
Pentru cazurile rezistente la terapia de prima intentie s-a propus asocierea sarurilor de bismut (cvadrupla asociere) Asocierea bismut subnitric, omeprazol, tetraciclina si metronidazol pentru 10-14 zile ajunge sa eradicheze peste 85% din cazuri

Tratament
Un nou benzimidazol, fara activitate bactericida asupra altor bacterii aerobe sau anaerobe in afara Hp, a fost testat in Japonia cu rezultate comparabile cu cele obtinute cu antibioticele uzual folosite si fara aparitia tulpinilor rezistente Ideal ar fi daca s-ar putea stabili si susceptibilitatea la diferite antobiotice pentru fiecare tulpina de Hp Exista raportari care marcheaza si rolul consumului cronic de broccoli in eradicarea Hp

Tratament
In ultimii 2 ani s-au conceput diferite variante de terapie de substitutie ale antibioticelor, in combinatie cu alte madicamente, dar fara rezultate promitatoare Cea mai noua generatie de fluorochinolone s-a aratat a fi promitatoare, ca alternativa la antibioticele considerate clasice S-au elaborat si forme de administrare noi ale antibioticelor pentru o mai buna patrundere la nivelul celulelor gastrice

Tratament
Accesul terapiei antimicrobiene la locul infectiei cu Hp este limitat datorita existentei barierei de mucus de la nivelul epiteliului gastric Au fost concepute forme de amoxicilina formate din microparticule mucoadezive care au posibilitatea sa patrunda mult mai usor prin bariera de mucus Noile terapii nu sunt inca sustinute prin cerecetari pe loturi mari de pacienti

Tratament
In 2005, la Copenhaga (United European Gastroenterology Week), Grupul European de Studiu al Hp a recomandat si eradicarea bacteriei la pacienti cu deficit de fier, sau trombocitopenie idiopatica Maastricht 3 recomanda testarea si tratarea Hp la toti pacientii cu trombocitopenie, sau deficit de fier fara gastrita, ulcer sau cancer gastric, la fel ca si la pacientii cu boli cronice care ar putea fi exacerbate de inflamatie cronica, in mod particular in cazul bolilor cardiace cronice si artrita reumatoida

Perspective
Genomica ar putea aduce lamuriri in intelegerea infectiei cu Hp si in dezvoltarea unor variante terapeutice mult mai rapide si eficiente Progrese imense au fost facute pana in prezent in studiul factorilor de virulenta ale bacteriei dar informatiile nu sunt inca folosite in practica clinica Vaccinarea profilactica si terapeutica a fost cu succes testata pe modele animale dar nu este inca folosita si la om, pentru ca raspunsul imunologic gastric este inca putin inteles

S-au scris carti,a fost infiintata o fundatie, dar drumul catre descifrarea minunii gastroenterologiei este departe de a fi incheiat

QVO VADIS?