Introduccin a la Farmacologa del Sistema ReninaAngiotensina

Nelly del Valle Lugo de Valln Carmine Pascuzzo Lima El Sistema Renina Angiotensina (SRA) o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), como tambin se le denomina, esta formado por hormonas interactuantes y mutuamente relacionadas, secretadas por el rin y la corteza adrenal, que actan en la regulacin del balance de sodio y potasio, el mantenimiento del volumen lquido extracelular y la regulacin de la presin arterial. Los riones secretan la enzima renina en respuesta a todos los estmulos que impliquen reduccin de la presin arterial, de la perfusin renal o de la carga de cloruro de sodio en el tbulo distal; cuando la renina penetra al torrente sanguneo, la misma acta sobre su substrato, el Angiotensingeno, generando un decapptido, la Angiotensina I; esta, a su vez, es convertida al octapptido Angiotensina II, por accin de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), luego del paso a travs de la circulacin pulmonar. El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempea un papel significativo en la regulacin homeosttica de la presin arterial (vasoconstriccin arteriolar), tanto a corto como a largo plazos, en el mantenimiento de la hemodinmica renal y en el equilibrio del agua y los electrolitos. Todas aquellas situaciones en las cuales disminuye el volumen sanguneo, se incrementan las catecolaminas circulantes, disminuye la presin de perfusin renal y disminuyen las concentraciones plasmticas de sodio activan al sistema mientras que, las condiciones inversas lo suprimen. Adicionalmente, el SRA parece jugar un papel importante en el trofismo cardaco; pareciendo relacionarse adems con el desarrollo de hipertrofia en casos patolgicos. La descripcin dada se refiere slo al que se pudiera denominar como SRA Sistmico, ya que se ha determinado que existe adems un sistema distinto, pero funcionalmente similar que acta de manera local, un tisular, el cual intervendra en funciones tales como el trofismo vascular y la regulacin local del tono. La siguiente figura muestra un esquema de las relaciones principales del SRA:

La renina circulante de origen renal,

cataliza especficamente la liberacin hidroltica de la

angiotensina I a partir del angiotensingeno circulante. El angiotensingeno es una alfa 2 globulina, relativamente inactiva, que se sintetiza de modo continuo en el hgado y se secreta a partir del mismo. La angiotensina I plasmtica, apenas activa, bajo la accin de la enzima convertidora de angiotensina plasmtica y la del endotelio pulmonar principalmente, se transforma en la muy activa angiotensina II, sta se libera hacia sus rganos blanco por medio del torrente sanguneo donde induce una respuesta fisiolgica. La angiotensina II es transformada a angiotensina III, prcticamente inactiva. La renina es una enzima (aspartilproteasa) sintetizada como una preprohormona que es procesada a prorrenina, la cual es inactiva, y luego a renina activa. La mayor parte de la renina en la circulacin se origina en los riones, aunque hay evidencias de que diversos tejidos, entre los que se encuentran el pulmonar, el miocardio, el endotelio vascular, el tero, las glndulas salivales y la corteza suprarrenal, tambin son capaces de sintetizar renina. En los riones, la renina es sintetizada y almacenada en un rea especial de la nefrona, el aparato yuxtaglomerular, que se compone de las arteriolas aferentes y eferentes y la mcula densa. La arteriola aferente y, en menor grado, la eferente, contienen clulas granulares especializadas llamadas clulas yuxtaglomerulares, en las cuales se realizan la sntesis, el almacenamiento y la liberacin de renina. La

mcula densa es un segmento tubular especializado estrechamente relacionado con los componentes vasculares del aparato yuxtaglomerular. Este aparato yuxtaglomerular es inervado por neuronas adrenrgicas. La velocidad con que los riones secretan renina es el determinante principal de la actividad del sistema renina-angiotensina. La secrecin de renina es controlada por una diversidad de factores, incluyendo: Un receptor vascular renal, que al parecer se localiza en la arteriola aferente, el cual funciona como un receptor de tensin o estiramiento. Una reduccin en el estiramiento causa aumento en la liberacin de renina y viceversa. La mcula densa que, contiene un tipo diferente de receptor, al parecer sensible a cambios en la velocidad de liberacin de sodio o cloruro al tbulo distal. Las disminuciones en la liberacin distal estimulan la secrecin de renina y viceversa. Sistema nervioso simptico: la noradrenalina estimula la secrecin de renina por una accin directa en las clulas yuxtaglomerulares. Este efecto es mediado por receptores adrenrgicos beta, del subtipo beta1. En algunas situaciones, la noradrenalina estimula la secrecin de renina indirectamente por medio de receptores alfa. Aparentemente, esta estimulacin se debe a constriccin de la arteriola aferente, con el resultado de activacin del receptor vascular renal y menor entrega de cloruro de sodio a la mcula densa. En otras situaciones, la estimulacin de receptores alfa adrenrgicos puede inhibir la secrecin de renina. Angiotensina: la angiotensina II inhibe la secrecin de renina, que resulta de una accin directa de la misma sobre las clulas yuxtaglomerulares. Esta inhibicin, constituye la base de un mecanismo de retroalimentacin negativa de ciclo corto que controla la secrecin de renina. Modificacin farmacolgica: la liberacin de renina puede ser modificada por una amplia variedad de agentes farmacolgicos. El angiotensingeno es una alfa 2 globulina, relativamente inactiva, que se sintetiza de modo continuo en el hgado y se secreta a partir del mismo. La angiotensina I tiene poca o ninguna accin biolgica en el SRA. La enzima convertidora de angiotensina es una dipeptidilcarboxipeptidasa que cataliza el desdoblamiento de dipptidos a partir del carboxilo terminal de algunos pptidos. Sus sustratos ms importantes son la angiotensina I, la cual se convierte en angiotensina II, y la bradicinina la cual se desactiva.

Esta enzima est distribuida ampliamente en el organismo. En la mayora de los tejidos se localiza en la superficie luminal de las clulas endoteliales vasculares, de modo que se encuentra en contacto estrecho con la circulacin. La angiotensina II, ejerce importantes acciones en varios sitios del organismo, luego se elimina rpidamente de la circulacin, y tiene una vida media de 15 a 60 segundos. Es metabolizada a su paso por la mayora de los lechos vasculares (con excepcin de los pulmones) por una diversidad de peptidasas denominadas angiotensinasas. La mayora de los metabolitos de la angiotensina II son biolgicamente inactivos. Los efectos de las angiotensinas en el organismo ocurren debido a que interactan con receptores de superficie celular especficos. Estos receptores se encuentran en una gran diversidad de tejidos, incluyendo msculo liso vascular, corteza suprarrenal, riones, tero y encfalo. Se han caracterizado dos subtipos distintos del receptor para angiotensina, AT1 y AT2, con base en su afinidad diferencial por antagonistas peptdicos (CGP 42112A) y no peptdicos (Losartan). Los receptores AT1 tienen una alta afinidad por losartan y baja por CGP 42112A, mientras que los receptores AT2 tienen alta afinidad por el CGP 42112A y baja por el losartan. El receptor AT1 es un miembro de la familia de los receptores acoplados a protena G. El receptor AT2 no se encuentra estrechamente acoplado a protenas G. La angiotensina II se une igualmente a ambos subtipos. La proporcin relativa de los dos subtipos vara de un tejido a otro, los receptores AT1 predominan en el msculo liso vascular. En resumen se destaca la importante accin presora de este sistema as como su participacin de forma directa en la degeneracin cardiovascular asociada a la hipertensin arterial y a otras enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardaca, cardiopata isqumica, disfuncin renal, etc.). Hasta el momento los efectos farmacolgicos ms relevantes de la angiotensina II parecen estar mediados por el receptor AT1, como se observa en el siguiente recuadro: Tejido o clula Corteza suprarrenal Mdula suprarrenal Rin SNA Vasos Corazn Respuesta Aumento de la sntesis y secrecin de aldosterona (receptor AT1) Liberacin de catecolaminas (receptor AT1) Constriccin de arteriolas eferentes, Estimulacin del intercambio Na+/H+ en el tbulo proximal (receptor AT1) Activacin simptica central y perifrica (receptor AT1) Constriccin de arteriolas y vnulas (receptor AT1) Disminucin ligera del gasto; Disminucin del flujo sanguneo coronario; Hipertrofia (receptor AT1)

Los SRA locales o tisulares se encuentran en mltiples localizaciones, de las cuales las ms importantes son las siguientes: a) Clulas yuxtaglomerulares de rin. b) Corteza suprarrenal. c) Glndula salival. d) Clulas productoras de prolactina y hormona luteinizante de la hipfisis. e) Clulas de msculo liso arterial. f) Clula endotelial vascular. g) Cerebro. h) Clulas de neuroblastoma cultivadas. i) Miocardio. SISTEMA CALICRENA-CININA El Sistema Calicrena-Cinina est estrechamente ligado al SRA desde el punto de vista funcional, por lo que conviene destacar algunos aspectos sobre el mismo. El hgado secreta una sustancia proteica (ciningeno) que junto a la calicrena plasmtica y tisular forma el octapptido bradicinina y tambin un nonapptido con iguales acciones, la calidina (lisil-bradicinina). El siguiente esquema muestra los resultados ms importantes de la Interaccin de la bradicinina con sus receptores: Tejido o clula Arterias Arteriola Vnulas Venas Clulas endoteliales Nervios sensoriales Msculo liso bronquial Mastocitos Respuesta Constriccin Relajacin Constriccin Constriccin Liberacin de xido ntrico Despolarizacin causante de dolor Liberacin de histamina Constriccin Receptor B1 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B3

INHIBICIN FARMACOLGICA DEL SRA La multitud de mecanismos por los cuales el SRA puede afectar la presin sangunea, el funcionamiento renal y la estructura cardiovascular ha estimulado el desarrollo de compuestos con el fin de bloquear la formacin o las acciones de la angiotensina II. Actualmente se dispone de una amplia variedad de agentes capaces de inhibir a este sistema en diferentes puntos. Existen varios puntos de la cascada del SRA en los que se puede intervenir farmacolgicamente. Estos puntos se resumen a continuacin, segn el nivel de accin: Disminucin de la Actividad de la Renina: se puede lograr de dos maneras diferentes: o Bloqueo de la secrecin: Que puede lograrse a travs del uso de drogas de accin simptica, como la clonidina, la metildopa y el propranolol. o Inhibicin de la renina: Son antagonistas peptdicos (remikirn, enalkirn) de tipo competitivo, dado su carcter de anlogos del estado de transicin del sitio de ruptura del angiotensingeno. Los agentes disponibles actualmente son poco activos oralmente y no tienen uso clnico todava, aunque ya han sido probados en humanos. Inhibicin de la Enzima Convertidora de Angiotensina o Bloqueo de los Receptores de Angiotensina II o Antagonismo de los receptores de mineralocorticoides: Logrado por inhibicin competitiva con esteroides sintticos, como la espironolactona y la eplerenona. Como se constata en el esquema mostrado, la accin de estos agentes es muy localizada, y sus efectos se derivan bsicamente de su accin diurtica, por lo que no se les suele considerar como agentes inhibidores del SRA propiamente dichos. BIBLIOGRAFA Blumenfeld JD, Laragh JH. 1994. Congestive Heart Failure: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Professional Communications, Inc. Brown R, Quirk J, Kirkpatrick P. 2003. Eplerenone. Nature Reviews; 2:177-8. Conlin P. 2000. Angiotensin II Antagonists in the Treatment of Hypertension: More Similarities Than Differences. J Clin Hypertens 2(4): 253-7. Contreras F, Tern L, Barreto N, De la Parte M, Simonovis N, Velasco M 2000. Aspectos funcionales del sistema renina angiotensina aldosterona y bloqueantes de los receptores ATI de angiotensina II en hipertensin arterial. Arch Venez Farmacol Ter; 19(2): 121-8. Danser AHJ et al. 1997. Prorenin, Renin, Angiotensinogen, and Angiotensin Converting Enzime in Normal and Failing Human Hearts. Circulation; 96 (1): 220 - 6.

Dina R, Jafari M. 2000. Angiotensin II-Receptor Antagonists: An overview. Am J Health-Syst Pharm 57(13): 1231-8. Everett AD et al. 1994. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor - beta1 expression. Hypertension; 23: 587 - 92. Gonzlez Garca VM, Fernndez Machn LM, Ruibal Len AJ, Durn Torres G. Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Revisin de estudios multicntricos. Rev Cubana Med 2002;41(5) [Disponible en : http://www.sld.cu/revistas/med/vol41_5_02/med07502.htm]. Gonzlez-Juanatey JR. 2000. Sustituyen los antagonistas de los receptores de la angiotensina II a los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina en el tratamiento de la hipertensin arterial?. Rev Esp Cardiol; 53: 4-12. Grauer K. 1998. Management of Hypertension: JNC-VI Guidelines and Beyond. The 50th Annual Meeting of the American Academy of Family Physicians Scientific Assembly. September 16-20, 1998. Ives HI. 2001. Diuretic Agents. En: Katzung B (ed): Basic & Clinical Pharmacology. Lange Medical Books/McGraw-Hill. 8 edicin. New York. P: 245-64. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. 1997. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 157: 2413-46. Malik FS et al. 1997. Renin-angiotensin system: genes to bedside. Am Heart J; 134 (3): 514-26. Mazzolai L, Burnier M. 1999. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Safety; 21 (1): 23-33. Naftilan AJ. 1998. Angiotensin II Receptor Inhibitors. Clin Rev Winter: 28-30. Reid IA. 2001. Vasoactive Peptides. En: Katzung B (ed): Basic & Clinical Pharmacology. Lange Medical Books/McGraw-Hill. 8 edicin. New York. P: 292-310. Rodgers JE, Patterson HJ. 2001. Angiotensin II-Receptor Blockers: Clinical Relevance and Therapeutic Role. Am J Health-Syst Pharm 58(8): 671-83. Schlaich et al. 1999. Relation Between the Renin - Angiotensin - Aldosterone System and Left Ventricular Structure and Function in Young Normotensive and Mildly Hypertensive Subjects. Am Heart J 138 (5): 810 - 817. Schmieder et al. 1988. Does the Renin - Angiotensin - Aldosterone System modify Cardiac Structure and Function in Essential Hypertension? Am J Med; 84 (Suppl 3 A):136 - 9. Sica DA. 2001. Clinical Pharmacology of the Angiotensin Receptor Antagonists. J Clin Hypertens (3)1: 45-9. Ruego a Dios que vea con benevolencia vuestro viaje y os devuelva sano y salvo Conde Geoffrey de la Tour (citado por Michael Crichton en Rescate en el Tiempo) El amor es como el fuego, que si no se comunica se apaga Giovanni Papini