Rev. Salud Anim. Vol. 26 No.

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Artculo resea

LA RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS PATGENOS A LOS ANTIMICROBIANOS: PERSPECTIVA Y PAPEL DE LA MEDICINA VETERINARIA
M. Noa
Departamento de Prevencin de Enfermedades, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Agraria de La Habana, Autopista Nacional km. 23 y Carretera de Tapaste, San Jos de las Lajas, Habana, Cuba. Correo electrnico: noa@isch.edu.cu RESUMEN: El uso de los antibiticos en la farmacoterapia se ha convertido en uno de los eventos ms exitosos de la medicina moderna. Su objetivo fundamental en el uso teraputico es el tratamiento de enfermedades infecciosas, pero ante sus indudables ventajas en los ltimos aos ha surgido un reto, debido a la aparicin de diferentes patgenos bacterianos resistentes. Los animales productores de alimentos sirven como reservorios de agentes patgenos, incluyendo Salmonella y Campylobacter y la resistencia a los antibiticos de estos patgenos puede estar presente en el animal como resultado de su uso anterior. Inmediatamente, despus de comenzarse a utilizar antimicrobianos en animales productores de alimentos, se comenzaron a estudiar las consecuencias del uso a largo plazo de los mismos, pero la situacin se ha ido agravando con el paso de los aos hasta convertirse en un problema global generalizado. El CODEX Alimentarius plantea que el problema de la resistencia antimicrobiana es un problema multidimensional, en cuya solucin estn implicadas, entre otras, tres partes: la industria farmacutica veterinaria, el mdico veterinario y el productor. Para el mdico veterinario, el uso de los antimicrobianos no debe ser nunca un sustituto de las buenas prcticas de manejo y explotacin. La responsabilidad del veterinario en este sentido deber consistir en utilizar los agentes antimicrobianos slo cuando sea necesario, lo que significa que el rgimen de tratamiento recomendado deber ser tan largo como sea indispensable, y tan corto como sea posible, para limitar la duracin del uso del medicamento solamente al perodo que sea necesario para lograr el efecto teraputico. Ello reducir al mnimo la exposicin de la poblacin bacteriana al antibitico y el impacto de los organismos patognicos restantes.
(Palabras clave: resistencia antimicrobiana; antibiticos; factores; CODEX Alimentarius)

ANTIMICROBIAL RESISTANCE OF PATHOGENIC MICROORGANISMS: OVERVIEW AND ROLE OF VETERINARY MEDICINE

ABSTRACT: The widespread use of antimicrobials has become one of the most powerful tools for the modern medicine. The antimicrobial therapy is destined to prevent or control bacterial diseases, but this aim has been seriously compromised by the appearance of antimicrobial resistance in pathogenic bacteria. Food- producing animals have been proven to be reservoirs for resistant pathogenic bacteria such as Salmonella and Campylobacter. The antimicrobial resistance could be present as result of previous exposition to those substances. The historical development of the problem started since the same moment antimicrobials began to be used in food- producing animals. CODEX Alimentarius Commission for Veterinary Drug Residues determined that the antimicrobial resistance is a multidimensional problem including three parts implied in the solution: pharmaceutical veterinary industry, veterinarians and livestock producers. Veterinarians should use antimicrobial products only when necessary and regard them as a complement and not a replacement for good management, vaccination and farm hygiene. The antimicrobial should be given strictly for the necessary period of time, which will reduce the exposition of bacterial population to a minimum. These measures are the best available tool to depress or eliminate the problem of antimicrobial resistance.
(Key words: antimicrobial resistance, antimicrobials, factors, CODEX Alimentarius)

INTRODUCCIN
Los agentes antimicrobianos (antibiticos y quimioteraputicos) son ampliamente utilizados, tanto en medicina humana, como en veterinaria. En la medicina veterinaria los antimicrobianos tienen 3 usos bsicos: como teraputicos de las enfermedades infecciosas, como profilcticos y como promotores del crecimiento, siendo el primero el ms importante. Dentro de este grupo, el uso de los antibiticos en la farmacoterapia se ha calificado como uno de los eventos ms espectaculares de la Medicina Moderna (12); sin estos medicamentos, muchas enfermedades infecciosas comunes podran ser causa de muerte, como ocurra en antao. No obstante sus indiscutibles ventajas, en los ltimos aos la eficiencia de la terapia antimicrobiana recibi un duro reto, debido a la aparicin de microorganismos patgenos resistentes, tales como Enterococci, Staphylococcus aureus, as como cepas de Mycobacterium tuberculosis con resistencia mltiple. El primer y ms importante impacto de la resistencia a los antimicrobianos es el fallo en la terapia emprica de la enfermedades infecciosas. Esto puede llevar a un incremento en la morbilidad y mortalidad, y por tanto a la prolongacin en el sufrimiento de los pacientes infectados, y consecuentemente, un incremento en los costos del tratamiento. La resistencia bacteriana representa, por lo tanto, un problema de incumbencia general, tanto para la salud pblica, como para la medicina veterinaria, por lo que ha sido objeto de consultas internacionales especialmente en los ltimos aos (3,7). La resistencia de los microorganismos presentes en los alimentos y otras bacterias no patgenas puede afectar igualmente a la salud humana, ocasionando infecciones oportunistas, como en el caso de pacientes inmunodeprimidos al ser tratados con agentes antimicrobianos (3). Los animales productores de alimentos sirven como reservorios de agentes patgenos, incluyendo Salmonella y Campylobacter. La resistencia a los antibiticos de estos patgenos puede estar presente en el animal como resultado de su uso anterior. Estos agentes patgenos pueden contaminar las canales en los mataderos, y pueden transmitirse a los humanos, mediante el consumo o la manipulacin de los alimentos contaminados. Los datos de algunos estudios epidemiolgicos realizados en los ltimos aos en pases desarrollados han demostrado que una de las fuentes ms importantes de la transmisin de infecciones producidas por microorganismos antibitico- resistenRev. Salud Anim. Vol. 26 No. 1 (2004)

tes son provocadas por su presencia previa en los animales y que su transmisin se realiza a travs de alimentos (5, 11). El uso de antimicrobianos como promotores del crecimiento en animales productores de alimentos representa un problema especial dentro de este aspecto, ya que todos los grupos qumicos de antimicrobianos son utilizados en tratamientos para humanos y animales, por lo que se pueden presentar resistencias cruzadas con antimicrobianos utilizados en medicina humana. En este sentido se debe sealar que slo aproximadamente el 50% de los antimicrobianos, que se producen en el mundo son aplicados en medicina humana, del resto, la mayor parte se utiliza slo con fines veterinarios (9), por lo que la utilizacin y manejo de este tipo de sustancia en medicina veterinaria representa uno de los principales eslabones en el desarrollo y eventual solucin de un problema global, del que nuestro pas no ha escapado.

DESARROLLO HISTRICO DEL PROBLEMA DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

Inmediatamente despus de comenzarse a utilizar los antimicrobianos en animales productores de alimentos, se empezaron a estudiar las consecuencias del uso a largo plazo de los mismos. Ya desde 1960, en el Reino Unido se consider que podran haber implicaciones para la salud humana debido al uso de antibiticos en niveles sub-teraputicos en animales productores alimentos, pero no fue hasta 1970, en que se lleg a la conclusin de que el uso de cantidades sub-teraputicas de antimicrobianos favoreca la seleccin y desarrollo de bacterias resistentes, y que los animales que reciban tratamiento antimicrobiano podan servir como reservorio de patgenos resistentes a antibiticos transmisibles a humanos, hechos estos indicados por la prevalencia de bacterias multi-resistentes en carne y productos crnicos. En 1972, un informe de la FDA conclua textualmente que los antibiticos, especialmente en pequeas cantidades, favorecen la seleccin y el desarrollo singular y mltiple de la resistencia a los antibiticos y la aparicin del factor R en animales que reciben valores sub- teraputicos o teraputicos de antibiticos en el alimento, pueden servir como reservorio de resistencia a los antibiticos por bacterias patgenas y no patgenas; la estacionalidad de la resistencia, el factor R de bacterias patgenas y no patgenas en los animales se ha incrementado y es atribuible al uso de los antibiticos; se han encontrado microorganismos

resistentes a los agentes antibacterianos en la carne y en los productos crnicos; por ltimo, ha habido un incremento prevaleciente de la resistencia bacteriana a los antibiticos en el ser humano. Las bacterias que han presentado resistencia y que han tenido difusin comprobada son Salmonella y E. coli, sobre todo en los asentamientos rurales y en los trabajadores de los mataderos y sus familiares. Por otra parte, se ha observado que la carne preparada para consumo contiene gran cantidad de bacterias entricas que casi siempre poseen factor R (10). En 1995 en Estados Unidos se citaron graves implicaciones, tanto para la salud humana como animal, debidas al incremento de la resistencia antimicrobiana por el uso de antibiticos. Desde ese momento se comenz a impulsar la educacin acerca del uso y los riesgos de los antimicrobianos, y se promovi el incremento de investigaciones destinadas al desarrollo de nuevos antimicrobianos y vacunas, as como medidas de prevencin de enfermedades. Una de las causas atribuidas al problema fue el abuso en la aplicacin de este tipo de sustancias tanto en medicina humana como en veterinaria. En este ltimo campo, tena una gran implicacin la construccin de grandes unidades pecuarias con un gran nmero de animales confinados. Este reporte, relativamente reciente ya reconoci que el problema de la resistencia a los antibiticos se haba convertido en un problema global. En 1997 la Organizacin Mundial de la Salud se declar contra el uso de antimicrobianos como promotores de crecimiento, si estos antimicrobianos eran igualmente utilizados en medicina humana o podan inducir resistencia, con respecto a antimicrobianos utilizados en la terapia mdica humana y en 1998 se estableci el papel del comercio internacional de animales, productos animales y alimentos en la diseminacin de la resistencia a antibiticos, as como los posibles mtodos de control de la diseminacin de agentes infecciosos y factores de resistencia (1). Sobre la base de los trabajos que se estaban ejecutando, en 1999 la Unin Europea prohibi el uso de cuatro antibiticos ampliamente utilizados hasta esa fecha como promotores del crecimiento en animales: la bacitracina de cinc, la espiramicina, el tylosin, y la virginiamicina, mientras que otros pases como Dinamarca suspendieron voluntariamente el uso de promotores de crecimiento, con o sin alguna afectacin sobre los precios de la carne, reduciendo este tipo de uso en ms del 60% (6). Uno de los aspectos de ms connotacin en este sentido, lo constituyeron el grupo de las fluoroquino-

lonas. As, una evaluacin de riesgos realizada en los Estados Unidos con cepas de Campylobacter resistentes a fluoroquinolonas fue publicada recientemente. En ella se estima que 1 en cada 32 personas con infeccin por este gnero que busca atencin mdica recibe una receta para antibitico, mientras que otros informes publicados en ese mismo pas revelaron que la autorizacin de esta familia de antibiticos para ser utilizadas en aves de corral concluy con una mayor incidencia de Campylobacter resistente en pacientes con resultados confirmados mediante cultivos del microorganismo (8). La situacin en Cuba, evaluada y reportada recientemente por Contreras y col. en el 2002 (4) mediante la realizacin de un monitoreo de la resistencia de cepas patgenas Gram- negativas aisladas de muestras biolgicas en humanos, mostraron un elevado porcentaje de resistencia, que oscilaba entre 27% y 58 % para Escherichia coli, el patgeno de mayor frecuencia de aparicin. Los antimicrobianos de menor eficacia frente al mismo fueron la ampicilina, la combinacin sulfametoxazol/ trimetropim y la tetraciclina respectivamente. De igual forma, de los microorganismos Gram- positivos aislados, Staphylococcus aureus, el de mayor frecuencia de aparicin, mostr resistencia del 98 % para penicilina G y del 44 % para sulfametoxazol/ trimetropim.

LA SUSCEPTIBILIDAD ANTIMICROBIANA Y LA TRANSFERENCIA DE RESISTENCIA

La susceptibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano es una caracterstica cuantitativa, que se expresa mediante la concentracin mnima inhibitoria (MIC), que se define como la menor concentracin capaz de inhibir el crecimiento de la bacteria bajo condiciones estandarizadas de laboratorio. Se sabe que muchos antimicrobianos son derivados de microorganismos, y por lo tanto, su resistencia es un fenmeno natural. Los microorganismos que inicialmente pierden el sitio diana a un antimicrobiano se dice que poseen una resistencia natural o intrnseca. No obstante, otros pueden adquirir esta facultad mediante cambios en el DNA (mutaciones) o mediante la inclusin de un DNA forneo. La naturaleza ha desarrollado diferentes sistemas para transferir los genes entre bacterias (conjugacin, transformacin, transduccin, y transposicin) y estos mecanismos han demostrado ser efectivos en la promocin de genes resistentes. Las bacterias multi-resistentes representan un problema especial, debido a que el uso de un

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antimicrobiano puede generar varios genes de resistencia, lo que constituye un fenmeno conocido como co-seleccin de resistencia. Los ejemplos ms elocuentes de resistencia cruzada a diferentes familias de antimicrobianos, utilizados tanto como promotores de crecimiento en animales, como en medicina humana, son la tilosina con la eritromicina (familia de los macrlidos), la virginiamicina con la pristinamicina (familia de las estreptograminas) y la lavoparcina con la vancomicina (grupo de los peptdicos) entre otros (3). Las bacterias proliferan por divisin, y mediante ella una bacteria puede heredar su resistencia de sus ancestros. En ambientes con presencia de antibiticos, estas bacterias resistentes pueden diseminarse ms rpidamente debido justamente a esa ventaja adaptativa. Hoy en da es de aceptacin general, que todos los antimicrobianos realizan una seleccin de bacterias resistentes, y se ha establecido, que existe una asociacin de naturaleza compleja entre el uso de antimicrobianos y la ocurrencia de bacterias resistentes. Un experimento realizado en este sentido a nivel de laboratorio por Brady et al. (2) utilizando una cepa de Staphylococcus aureus mostr un incremento de 27,6 veces en el valor de la MIC ante la exposicin continuada a una combinacin de antimicrobianos a niveles de concentracin considerados seguros internacionalmente en leche, y de 4,6 veces frente a una sola sustancia. Sin embargo, no todos los antibiticos tienen la misma capacidad como selectores de dicho factor. En efecto, los estudios realizados hasta el presente apuntan en forma categrica hacia los antibiticos empleados en la teraputica humana y veterinaria como potentes selectores, como las tetraciclinas y sulfonamidas, premezclas con opciones teraputicas como el cloranfenicol (en la actualidad prohibido), el tianfenicol y el florfenicol, todos ellos usados de manera exagerada (10).

buenas prcticas de manejo y explotacin. La responsabilidad del veterinario en este sentido deber consistir en utilizar los agentes antimicrobianos slo cuando sea necesario, lo que significa que el rgimen de tratamiento recomendado deber ser tan largo como sea necesario para evitar un recrudecimiento de la infeccin, que a su vez podra incrementar la seleccin de microorganismos resistentes, y tan corto como sea posible para limitar la duracin del uso del medicamento solamente al perodo que sea necesario para lograr el efecto teraputico. Ello reducir al mnimo la exposicin de la poblacin bacteriana al antibitico y el impacto de los organismos patognicos restantes. Tericamente, el uso de los antibiticos debe cesar tan pronto que el propio sistema de defensa del animal pueda controlar la infeccin, pero es difcil en la prctica comn determinar el momento exacto en que ello ocurre. Para ayudarse a cumplir este cometido, el CODEX (3) recomienda que el veterinario deber llevar un registro estricto de los tratamientos antimicrobianos efectuados en una base de datos de 2 aos de duracin, de forma tal que su informacin permita constatar todos los datos inherentes al tratamiento del hato o los animales individuales, que permita tomar acciones futuras en eventos similares. Ello permitir realizar la seleccin del antimicrobiano, de acuerdo a la experiencia clnica acumulada, la actividad contra la bacteria patgena involucradas, el historial epidemiolgico de la unidad pecuaria y la ruta de administracin adecuada, asegurando que los resultados del tratamiento inicial y la distribucin farmacocintica en los tejidos, garanticen que el agente teraputico sea efectivo en el sitio de la infeccin.

CONCLUSIONES
El problema de la resistencia de los microorganismos patgenos a los medicamentos antimicrobianos es, a juzgar por las evidencias aqu presentadas, y otras muchas fcilmente accesibles en la literatura internacional, un problema generalizado a nivel mundial, en cuya eventual solucin se encuentran implicados, tanto la industria farmacutica, como el productor primario y el mdico veterinario. A fecha, el uso de antibiticos en forma prudente parece ser, en ltima instancia, la herramienta principal para preservar la efectividad de los antimicrobianos y prevenir el incremento de esta problemtica, que ya en este momento compromete seriamente tanto la salud humana como la veterinaria.

IMPLICACIONES EN LA SOLUCIN DEL PROBLEMA

El CODEX Alimentarius (3) plantea que la resistencia antimicrobiana constituye un problema multidimensional en cuya solucin se encuentran implicadas, entre otras, tres partes: la industria farmacutica veterinaria, el mdico veterinario y el productor primario de alimentos. Para el mdico veterinario, el uso de los antimicrobianos no debe ser nunca un sustituto de las

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REFERENCIAS
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(Recibido 22-10-2003; Aceptado 31-10-2003)

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