FARMACOGENMICA

COMO AUXILIAR NA PRTICA DA

ATENO FARMACUTICA
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
21 Revista Farmacutica
RESPOSTA TERAPUTICA
X
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
22 Revista Farmacutica
Hiperlipidemia se constitui em um importante fator
de risco para cardiopatia isqumica. Existe forte
associao entre alteraes de lipdios e gnese da
doena arterial coronariana.
As dislipidemias constituem fator de risco modificvel
para aterosclerose. Em adultos sem doena cardiovas-
cular, a avaliao do perfil lipdico deve ser feita a cada
cinco anos, mediante dosagem srica de Colesterol
total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e Triglicerdeos.
Obesidade e sedentarismo podem ser manejados
apenas com medidas no medicamentosas. Outros
fatores de risco como hipertenso,
hipercolesterolemia, hbito de fumar e intolerncia
aos carboidratos so tratados com medidas
farmacolgicas e no farmacolgicas.
O grupo farmacolgico das estatinas inibidoras da
hidroximetilglutaril- coenzima A (HMG-CoA), enzima
que regula a velocidade de sntese do colesterol
reduzindo seus nveis sricos, tem sido usado para
preveno primria ou secundria de cardiopatia
isqumica. Possivelmente esta classe de frmacos tenha
outros mecanismos alm do hipocolesterolemiante, tais
como diminuio da inflamao vascular, melhora da
funo endotelial, reduo da adesividade plaquetria e
da formao de trombos.
Os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)
constituem uma notvel classe de medicamentos
redutores de colesterol e tm sido associados com
uma expressiva diminuio da morbi-mortalidade
cardiovascular para pacientes em preveno primria
ou secundria da doena coronariana.
Existem considerveis diferenas entre as estatinas,
no que tange s propriedades farmacocinticas, bem
como ao coeficiente de hidrofilicidade, via heptica
de metabolizao (especialmente, do citocromo P450
e isoenzimas), meia vida plasmtica e eficcia na
reduo lipdica. As estatinas tambm podem diferir
na capacidade de interao com outras drogas que
utilizam a mesma via de metabolizao.
A necessidade de metas mais agressivas de reduo
do LDL-C determina a utilizao de estatinas de
primeira gerao em doses mais altas ou o uso de
frmacos mais recentes e mais efetivos. Neste contexto,
torna-se essencial o conhecimento das propriedades
farmacocinticas e farmacodinmicas dessa classe de
medicamentos. O mecanismo de ao das estatinas
para obteno da reduo do colesterol se deve a
inibio da enzima HMG-CoA redutase, por meio de
uma afinidade destes frmacos com o stio ativo da
enzima, sendo essa inibio reversvel e competitiva.
Algumas estatinas possuem uma grande seletividade de
atuao, principalmente como decorrncia de algumas
caractersticas como a lipossolubilidade.
As estatinas atuam primariamente no fgado, onde,
um sistema especial de transporte, permite sua
incorporao ao tecido heptico para biotransformao
com ampla variao, tanto no seu stio metablico,
como na formao de metablitos ativos at sua
eliminao pela bile.
Alguns polimorfismos genticos e a interao com
alguns frmacos podem determinar dificuldade na sua
captao, metabolizao e eliminao. O transporte
para o tecido heptico parece influenciado pelos
OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides),
uma famlia de transportadores expressa em
vrios rgos.
O OATP-C transporta vrias substncias, como cidos
biliares, conjugados glucuronidados, hormnios
tireoidianos, peptdios, metotrexate e estatinas,
incluindo a pravastatina, rosuvastatina e cerivastatina
(comprovadamente) e atorvastatina (possivelmente).
Interaes farmacolgicas que reduzam a
disponibilidade do OATP-C ou polimorfismos
genticos, que diminuam sua expresso, podem
determinar reduo da efetividade destas estatinas.
Um dos aspectos mais descritos com as estatinas o
seu potencial de interaes farmacolgicas com drogas
que compartilham o mesmo stio de metabolizao
microssomal heptico.
Como auxiliar na prtica da Ateno Farmacutica
Farmacogenmica Resposta teraputica
23 Revista Farmacutica
O conhecimento das vias de metabolismo dos principais
frmacos utilizados no paciente com dislipidemia ou
aterosclerose se torna relevante e pode auxiliar na
deciso da escolha do frmaco ou dose a ser instituda.
interessante notar que mesmo entre frmacos com
metabolizao microssomal CYP450 diferenciada,
podem ainda ocorrer interaes farmacolgicas, a
exemplo da frao livre de uma estatina que pode
aumentar pela adio de um fibrato no tratamento da
dislipidemia devido ao seu deslocamento da ligao
protica, constituindo um mecanismo para o efeito
adverso descrito como na interao gemfibrozil-
cerivastatina. Neste caso, ambos os frmacos possuem
alto grau de ligao proteica.
Alm disso, a digoxina, por exemplo, pode interferir
no transportador responsvel pela excreo biliar da
estatina. Mesmo para as estatinas de menor potencial
para interaes farmacolgicas, como a pravastatina,
ainda podem ser observadas situaes de risco, um
adequado acompanhamento e a titulao inicial
de doses mais baixas das estatinas podem
ser fundamentais.
Entretanto, importante no apenas conhecer
alguns dos substratos que utilizam uma via comum
de metabolizao, mas tambm a capacidade de
algumas destas substncias inibirem ou induzirem a via
enzimtica de metabolizao.
Devido ao grande nmero de frmacos que
apresentam a via de biotransformao do CYP3A4 e
CYP2C9 e sua importncia para algumas das estatinas,
apresentamos na prxima tabela frmacos que podem
modificar o metabolismo destas estatinas.
As substncias indutoras de isoenzimas podem
acelerar o metabolismo de um frmaco,
enquanto as inibidoras podem elevar o seu
nvel plasmtico, reduzindo a velocidade de sua
biotransformao heptica.
Estatina
Ligao
Proteica (%)
Metabolismo
CYP
Metablitos
Excreo
Urinria (%)
Excreo
Fecal (%)
Rosuvastatina 88
2C9; 2C19
(mnimo)
Ativos
(mnimo)
10 90
Atorvastatina 80-90 3A4 Ativos 2 70
Lovastatina > 95 3A4 Ativos 10 83
Sinvastatina 94-98 3A4 Ativos 13 58
Fluvastatina XL > 99 2C9 Inativos 6 90
Pravastatina 43-55 No Inativos 120 71
Baseado na dose de 40mg oral, exceto para fluvastatina XL.
/lr....rr..o...o
`r`l.rl`\ro``.l`1.ll
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
24 Revista Farmacutica
Estatinas e CYP Indutores Inibidores
CYP3A4 Fenitona Cetoconazol
Atorvastatina Fenobarbital Itraconazol
Lovastatina Barbitricos Fluconazol
Sinvastatina Carbamazepina Claritromicina
Rifampicina Eritromicina
Ciclofosfamida Tricclicos
Dexametasona Nefazodona
Troglitazona Sertralina
Omeprazol Fluoxetina
Ciclosporina A
Mibefradil
Tracolimus
Amiodarona
Diltiazem
Verapamil
Midazolan
Corticosterides
Inibidores de protease
Tamoxifeno
.|/4
25 Revista Farmacutica
Estatinas e CYP Indutores Inibidores
CYP2C9 Rifampicina Cetoconazol
Fluvastatina Fenobarbital Fluconazol
Rosuvastatina Fenitona Sulfafenazole
(2C19 mnimo)
Apesar das potenciais interaes entre as estatinas e
alguns frmacos de uso rotineiro na prtica clnica,
efeitos adversos so relativamente raros tanto em nvel
heptico como muscular.
Em sntese, as estatinas apresentam muitas diferenas
farmacocinticas entre si. Os efeitos adversos so doses
dependentes e muitos frmacos podem modificar seu
metabolismo expondo o paciente a um maior risco.
Tendo em vista a ampliao das indicaes e estando
as metas mais rigorosas, torna se importante um maior
conhecimento das propriedades farmacocinticas
desses frmacos. Do ponto de vista farmacodinmico,
as estatinas so bastante seletivas para sua atuao
junto enzima HMG-CoA redutase.
O uso crnico de estatinas, pelo custo que acarreta
aos governos, tem gerado preocupao quanto
avaliao econmica. No Brasil, h disponibilizao de
estatinas pelo sistema pblico de sade para pacientes
de alto risco de desenvolver eventos cardiovasculares,
mediante obedincia a protocolo.
Os resultados dos estudos atuais sugerem que controle
lipdico mais agressivo diminua o risco de patologia
cardiovascular em pacientes com alto risco para o
desenvolvimento da doena. Entretanto, at que
esse benefcio fique bem definido e os riscos dessa
terapia sejam adequadamente mensurados, a melhor
estratgia no , provavelmente, a do LDL-alvo,
mas a do estudo HPS18. Alm da diminuio de custo
com desnecessrias dosagens de colesterol, estaria-se
utilizando dose segura de estatinas.
Em todo tratamento crnico importante fazer o acom-
panhamento do paciente, visando aumento de adeso
bem como a monitorizao de efeitos adversos. Ensaio
clnico controlado avaliou o papel do farmacutico em
um programa de educao e monitoramento de dieta,
mudana de estilo de vida e adeso a tratamento com
hipolipemiantes em 81 pacientes com dislipidemia.
Os pacientes alocados para a interveno recebiam
visitas domiciliares mensais do farmacutico que ouvia
os problemas associados ao tratamento, avaliava a
adeso, estimulava o paciente em relao aos objetivos
teraputicos e media os nveis de colesterol total. Os
pacientes do grupo controle recebiam atendimento
mdico usual.
Os nveis de colesterol em relao aos valores basais
reduziram mais eficazmente no grupo interveno
(P < 0,05) do que no controle (P = 0,26) em seis meses.
O programa foi bem recebido por pacientes e
mdicos clnicos.
.|1.1
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
26 Revista Farmacutica
Caso Clnico
Um paciente Afro-Americano, 58 anos, que sofreu um infarto agudo do miocrdio
(IAM) h seis meses, apresenta baixa tolerncia ao tratamento com estatinas.
Aps seu IAM, iniciou-se tratamento com Atorvastatina 10 mg/dia. Aps seis
semanas de tratamento, seu mdico aumentou a dose de Atorvastatina para 20
mg depois de verificar os resultados do perfil lipdico do paciente:
Um Paciente com Intolerncia a Estatina: Lipids Online Clinical Case
CT 190mg/dl, TG 150 mg/dl, HDL-C 38 mg/dl,
e LDL-C 122 mg/dl
Aps algumas semanas, o paciente comeou a sentir dores na regio superior
das costas e na regio bilateral das pernas em repouso, que no pioravam com o
movimento. As dores cessaram uma vez que a Atorvastatina foi suspensa.
O paciente era hipertenso sem outras comorbidades.
Medicamentos em uso:
Atenolol 50 mg/dia
AAS 325 mg/dia
Telmisartana 40mg/dia
Na sua ltima consulta mdica,
o exame fsico mostrou:
PA = 126X74mmHg; 92,9kg;
1,80 m; IMC de 28,6.
Resultados Laboratoriais
SEM tratamento farmacolgico:
CT 224 mg/dL
TG 155 mg/dL
HDL-C 39 mg/dL
LDL-C 154 mg/dL
CK 120 U/L
Resultados com seis semanas
de atorvastatina 10 mg,
SEM sintomas musculares:
CT 190 mg/dL
TG 150 mg/dL
HDL-C 38 mg/dL
LDL-C 122 mg/dL
CK 120 U/L
Quais seriam as opes Farmacoteraputicas para esse paciente, considerando
que ao aumentar a dose de atorvastatina para 20mg, o tratamento teve que ser
interrompido pela forte presena de dores musculares?
/ Atorvastatina 10 mg/dia
I Colestiramina 4,0 gr/env
. Ezetimibe 10 mg/dia
Niacina de liberao prolongada
1000 mg/dia
c Outra estatina
27 Revista Farmacutica
Classe Perfil Desvantagens
Estatinas
Frmacos mais eficazes em diminuir LDL
Podem ser administrados 1 dose/dia
Custo elevado;
Aumentam manifestaes musculares;
Sequestradores de Sais Biliares
Capazes de diminuir LDL especialmente
quando associados s estatinas;
Baixo potencial para efeitos
adversos sistmicos
Podem aumentar TG-C;
Alta incidncia de reaes adversas;
Pode estar envolvidos em muitas interaes;
Doses inconvenientes;
Niacina
til em diferentes alteraes do perfil
lipdico; Promovem de aumentam HDL
Grande incidncia de efeitos colaterais;
Podem afetar o quadro de pacientes DM2 e
com gota; Embora formulaes de liberao
prolongada possam diminuir a incidncia de
rubor e desconforto, podem no contribuir
para melhora do perfil lipdico como as de
liberao imediata;
Fibratos
Indicado para diminuir TG quando a niacina
contraindicada ou no tolerada
Efeitos variveis na LDL;
Ezetimibe
Diminui o colesterol quando associado
a estatinas
Efeitos similares aos dos sequestradores de
sais biliares;
Discusso do caso clnico:
Teraputica Farmacolgica na Preveno Primria:
|.r\ . lro`l.r|..l`
/l../l.
Iniciar tratamento
com agente
redutor de LDL
por seis semanas;
Se o nvel
LDL alvo no
for obtido,
intensificar a
terapia por mais
seis semanas;
Se o nvel de LDL
alvo no for
alcanado,
intensificar
a terapia ou
encaminhar a um
especialista;
Monitorar
resposta
teraputica
e adeso ao
tratamento
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
28 Revista Farmacutica
Discusso das possibilidades:
A Pelo histrico o paciente no tinha dores musculares no tratamento com atorvastina 10mg.
Assim, o retorno para esta dose seria uma deciso clnica razovel. Sintomas de mialgia pode ser
dose-dependentes, como o caso do nosso paciente aps o aumento para 20mg. Aps seis semanas
de tratamento com atorvastatina 10mg ele no apresentou desconforto e fraqueza muscular.
Exames aps seis semanas de Tratamento
CT 211 mg/dl HDL 39 mg/dl
TG 160 mg/dl LDL 140 mg/dl
Exames aps seis semanas de Tratamento
CT 206 mg/dl HDL-C 44 mg/dl
TG 130 mg/dl LDL-C 136 mg/dl
Exames aps seis semanas de Tratamento
CT 200 mg/dl HDL-C 40 mg/dl
TG 150 mg/dl LDL-C 130 mg/dl
B Uma opo para pacientes intolerantes s
estatinas seria o uso de outra classe de frmacos
capazes de diminuir a LDL-C. O sequestrador de
cidos biliares no intestino, colestiramina uma
opo de agente no sistmico a qual o paciente
foi orientado a tomar 6 doses/dia divididas. Em seis
semanas, o paciente retorna sem reclamaes e
admite tomar no mximo, 4 doses/dia. O paciente
ainda est longe dos nveis desejados de LDL-C e
mostrou dificuldade de adeso ao colesevelam.
C Uma opo para pacientes intolerantes s
estatinas seria o uso de outra classe de frmacos
capazes de diminuir a LDL-C. O inibidor de
reabsoro de colesterol ezetimibe um frmaco
capaz de reduzir o LDL-C entre 15-20% com 10mg/
dia. Seu LDL-C se encontra maior que o nvel alvo e
um tratamento adicional seria necessrio.
D Niacina de liberao prolongada capaz de
reduzir entre 5-20% os niveis de LDL-C em doses
de 1000-2000mg/dia, assim como pode tambm
aumentar entre 15-35% a HDL-C e diminuir os
triglicerdeos em 20-30%. O paciente orientado
a iniciar o tratamento com 500mg/dia ao deitar
e a aumentar a dose em 500mg a cada semana,
at chegar a dose mxima de 1500mg/dia. O
paciente j toma AAS 100mg todos os dias, o que
pode ajudar com o rubor facial. Aps 6 semanas
de tratamento, o paciente retorna sem sintomas
musculares, mas diz fazer uso de apenas 1000mg/
dia devido s sensaes desconfortveis de rubor
com a dose de 1500mg. Embora o nvel de HDL-C
tenha aumentado, o de LDL-C ainda encontra-se
fora do desejado e um tratamento adicional
seria necessrio.
29 Revista Farmacutica
Concluso:
Exames aps seis semanas de Tratamento
CT 176 mg/dl HDL-C 41 mg/dl
TG 145 mg/dl LDL-C 106 mg/dl
Exames aps seis semanas de Tratamento
CT 161 mg/dl HDL-C 42 mg/dl
TG 150 mg/dl LDL-C 89 mg/dl
E Algumas diferenas farmacocinticas,
como, por exemplo, o transporte de algumas
estatinas para o tecido heptico, parecem
ser influenciadas por OATPs (Organic Anion
transporting polypeptides). Esses OATPs
transportam vrias substncias, inclusive
algumas estatinas como a rosuvastatina e a
cerivastatina, comprovadamente por testes de
imunohistoqumica na membrana basolateral
dos hepatcitos. Interaes farmacolgicas e
polimorfismos que reduzam a disponibilidade do
OATP responsvel pelo transporte de estatinas
podem determinar reduo na efetividade de
algumas estatinas.
Outras possibilidades foram implementadas
nesse caso, inclusive da terapia combinada entre
as classes disponveis. Ao aumentar a dose de
rosuvastatina para 40mg via oral/dia, o valor
de LDL-C atingiu 90 mg/dl, embora o paciente
apresentasse muitas dores musculares e ligeira
elevao de CK. Diante disso, aps seis semanas de
tratamento com Rosuvastatina 10mg e Ezetimibe
10mg, ambos uma vez ao dia, obteve-se os
seguintes resultados:
/l.(1 lro`.l` r.. ..o.l \ro`l.r|.l`
`l1, `lrr.1 `o l.o 1. .1. |r `lr..
1 lrlo.l, . `o |`.l. o..r 1 ]..11. 1.
/1 ..`o.l rr. lro`.o` r1 `.rlo.l.
`lrr.r /.l(1 . 1.l.`(1 1 |rr..o r..`1
o.1`o.l.....r
/| . .o 1. lrlo.l
`or./llolo
o.`..r. 1.|r.`.ro
Leitura Complementar
PUBLIEDITORIAL
Solange Aparecida Petilo
de Carvalho Bricola
Doutora em Cincias pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo em 2009. Especialista em
Cuidados Paliativos pela PALLIUM Latinoamrica em 2008. Especialista em Farmcia Hospitalar pela Sociedade
Brasileira de Farmcia Hospitalar SBRAFH em 2005. Farmacutica modalidade Medicamentos pela Faculdade
de Cincias Farmacuticas e Bioqumicas Oswaldo Cruz em 1985. Realizou estgio em diversos Servios de
Farmcia Hospitalar no exterior, com nfase em Farmcia Clnica. Em 1996, no Hospital 12 de Outubro e
Hospital La Paz de Madri, na Espanha. Em 1999, em Servios de Farmcia Hospitalar de Hospitais de Paris
na Frana e em 2000 no Servio de Farmcia Clnica do Florida Hospital em Orlando nos EUA. Farmacutica
Clnica do Servio de Clnica Geral do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP e do Ncleo de
Assistncia Domiciliar Interdisciplinar (NADI). Coordenadora da Comisso e Assessora de Farmcia Clnica do
Conselho Regional de Farmcia do Estado de So Paulo. Docente da Graduao e Ps Graduao do curso de
Farmcia da Universidade Presbiteriana Mackenzie.
Referncias Bibliogrficas:
1. Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005
2. Estatinas: uso racional na cardiopatia isqumica: Vol. 1, N10 Braslia, Setembro 2004
3. Peter H. Jones, MD; www.lipidsonline.org
30 Revista Farmacutica