ANTIPSICÓTICOS

Carlota Rangel Yagui

corangel@usp.br
 INTRODUÇÃO

■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivos

do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos

■ Não são curativos, apenas aliviam sintomas

■ Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimem

centros vitais e não prejudicam a consciência

Neuroses, psicoses
Distúrbios de humor (depressão, bipolar)
psicotrópicos

antipsicóticos ansiolíticos
 INTRODUÇÃO

Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais

Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de

compreender a realidade, porém com alterações de:

humor: ansiedade, pânico, disforia

pensamentos: obsessão, medo irracional

comportamento: rituais, compulsão, repulsão

HISTÓRICO

■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio

não auxiliam casos psicóticos

■ Início séc. XX – psicanálise pouco acesso da população

■ Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentos

eficazes

■ Confinamento em manicômios = muito frequente

 HISTÓRICO

■ clorpromazina e
reserpina (1952)

derivados
fenotiazínicos e
tioxantênicos

■ Modificações
moleculares de anti-
histamínicos que
produziam sedação
HISTÓRICO

■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos

petidinas
- efeitos semelhantes à clorpromazina

haloperidol (1958)

■ 1990 → fármacos de 2a geraç

geração (atí
atípicos)
picos) – benzamidas,
benzamidas, benzazepinas,
benzazepinas,
benzisoxazóis
ESQUIZOFRENIA

■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de

pensamentos

■ Investigação dasCausas:

 fatores hereditários

 fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral,

mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)

 Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)

 Hipótese da dopamina
Hipótese da dopamina

■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissão

dopaminérgica aumentada

■ Qualquer abordagem que ↓neurotransmissão

dopaminérgica alivia os sintomas da doença

■ Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina

■ Novos fármacos atuam também em receptores

adrenérgicos e serotoninérgicos
Hipótese da dopamina

■ Via extrapiramidal-nigrostriatal

locomoção e coordenação
(Parkinson)

■ Via mesolímbica-mesocortical

integração de emoções,
comportamentos
(Esquizofrenia)
Hipótese da dopamina

antipsicóticos
Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores
Efeitos Colaterais de Antipsicóticos

■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC:

histamina H1 sedação,hipotensão,
adrenérgico α1/α
α2 disfunção sexual

efeitos anticolinérgicos: estímulo

colinérgico M1 cardíaco, dilatação da pupila, diminui
secreções/salivação, inibe peristaltismo

dopaminérgico D2 sintomas parkinsonianos (bradicinesia,

tremor, rigidez muscular)
antagonismo na via
extrapiramidal-nigrostriatal
 SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE
OS NEUROTRANSMISSORES

HO NH2

HO
DOPAMINA

NH2
OH OH
H
HO N HO NH2 HO

HO HO N
H
ADRENALINA NORADRENALINA
SEROTONINA
(EPINEFRINA) (NOREPINEFRINA)
Terapia da Esquizofrenia
e Psicoses Relacionadas
FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2

Relações Estrutura-Atividade
■ Átomo eletronegativo de cloro no anel α
confere assimetria à molécula

■ Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral

(prometazina → 2 C → antihistamí
antihistamínico)
nico)

■ Isomeria cis = mais ativo

■ Dupla ligação = mais ativo

REA

Clorpromazina
(CPZ)
dopamina

superposição CPZ “trans” superposta

com dopamina
FÁRMACOS ESPECÍFICOS

clorpromazina
■ 1o fármaco da classse (1950)
■ ansiolítico, sedativo
■ efeitos antiemético, hipotensivo,
anticolinérgicos e antidopaminérgicos

tioridazina
■ menos potente que a CPZ
■ menos efeitos extrpiramidais, menos
sedação
 FÁRMACOS ESPECÍFICOS

trifluoperazina flufenazina

■ 20 vezes mais potente que CPZ ■ 50-70 vezes mais potente que CPZ

perfenazina

■ 15 vezes mais potente que CPZ

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

clorproxiteno
tiotixeno

■ 2/3 potência da CPZ ■ Pouco utilizado atualmente

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)
BUTIROFENONAS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e
serotoninérgicos 5HT2

Relações Estrutura-Atividade
■ cadeia lateral propila

■ X= F ou OCH3
X N R
■ Substituinte
O
em p- outro anel

↑ potência

■ Carboxila importante para potência

■ N terciá
terciário
BUTIROFENONAS

 Surgiram como alternativa aos

fenotiazínicos
 50 vezes mais potente que CPZ
haloperidol

 Terapia de manutenção
 Injeção a cada 4-6 semanas

haloperidol
decanoato
BUTIROFENONAS

spiperona
 Mais potente que o haloperidol

 Efeito de curta duração

 Uso em anestesia e pós-
operatório: sedativo, antiemético

droperidol
BUTIROFENONAS → DIFENILBUTIL PIPERIDINAS

■ Modificação do haloperidol
↓
■ Maior tempo de ação

F
F
N O

N
N
N N

N
F O
F
pimozida F
fluspirileno
Uso na Síndrome de Tourete N
OH

fluorfenilmetano
F F3 C
penfluridol Cl
ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
BENZAZEPINAS
■ Baixo risco de efeitos extrapiramidais

olanzapina
clozapina

■ Efeito colateral grave

■ agranulocitose fatal (raro)
quetiapina
loxapina
OUTROS FÁRMACOS

zotepina
■ Causa ganho de peso mais acentuado
que os outros fármacos
■ Não aprovado pelo FDA

amisulprida

■ Antagonista seletivo D2
■ Não aprovado pelo FDA
BENZISOXAZÓIS
■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonista
D2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2)

■ Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissão

dopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamento
no sistema límbico → alivia sintomas extrapiramidais

risperidona paliperidona
Em desenvolvimento pela Janssen
Fórmula de liberação controlada
 OUTROS FÁRMACOS

molindona
ziprazidona
■ Menos potente que
■ Aprovado em 2001 - Pfizer
haloperidol mas não causa
efeitos extrapiramidais ■ Alta afinidade por receptores D2,
5-HT2 e α
■ Inibição da recaptura de
serotonina e norepinefrina
■ Mínimo ganho de peso
OUTROS FÁRMACOS

aripiprazol

■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs

■ Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos

■ Não causa efeitos extrapiramidais

■ “Nova geração”
ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE

■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtorno

obssessivo-compulsivo

■ Não são curativos

■ Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos,

serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos

■ Fenotiazínicos – clorpromazina
Efeitos colaterais
extrapiramidais
■ Butirofenonfas – haloperidol

■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, Ganho de peso,

benzisoxazóis, etc. hiperlipidemia