Metabolismo fosfocálcico: regulación del calcio y fósforo

CTEDRA FISIOLOGA HUMANA. Dr. Lombardo Sosa Dra. Mara Eugenia Bianchi, Mara Josefina Ross, Dr.
Jorge Antonio Ojeda
METABOLISMO FOSFOCALCICO El calcio es uno de los constituyentes inicos ms importantes en el organismo, es el quinto elemento por orden de abundancia. Un individuo adulto posee alrededor de 1kg. de calcio, encontrndose sobre todo en el hueso, en un 99%, unido al fsforo formando cristales de hidroxiapatita, y el 1% restante distribuido en los lquidos extra e intracelular. Por esto podemos afirmar que la fisiologa del metabolismo del calcio y del fosfato son procesos que se encuentran ntimamente relacionados y por lo tanto deben estudiarse en conjunto. Calcio La concentracin srica del calcio es de 8,5 - 10,5 mg/dl. y normalmente dicha concentracin est regulada por un complejo sistema endcrino conformado por la Parathormona, la 1,25 (OH)2 D3 y la Calcitonina que no permiten que las variaciones fisiolgicas excedan un rango muy estrecho. Este control es esencial debido a que el calcio desempea un papel muy importante en varios procesos fisiolgicos. Tabla 1. Tabla 1: Funciones del Calcio. FUNCIONES DEL CALCIO Excitabilidad neuromuscular. Coagulacin sangunea. Procesos secretorios. Integridad de la membrana. Transporte en la membrana plasmtica. Reacciones enzimticas. Liberacin de hormonas y neurotransmisores. Accin intracelular (segundo mensajero). Mineralizacin sea. El calcio srico total se compone de 3 fracciones: Figura 1. - Calcio ionizado: porcin biolgicamente activa, regulada directamente por las hormonas. - Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato. Junto con la anterior constituye la fraccin difusible y ultrafiltrable del calcio. - Calcio unido a protenas: fraccin no difusible, circula en sus 4/5 partes unido a albmina y el resto a las globulinas. Figura 1: Fracciones del Calcio
Calcio srico
5% Ionizado Unido a protenas 45% 50% Formando complejos
CTEDRA FISIOLOGA HUMANA. Dr. Lombardo Sosa Dra. Mara Eugenia Bianchi, Mara Josefina Ross, Dr. Jorge Antonio Ojeda
El requerimiento diario en general que se recomienda es de 1000mg por da. En ciertas condiciones como: embarazo, crecimiento, lactancia, mayores de 60 aos y menopausia, el requerimiento diario es mayor siendo aproximadamente de 1200mg. En condiciones normales se absorbe el 30 40% de la ingesta. Al calcio no absorbido, se suma el calcio secretado por los jugos digestivos (200mg/da) hacia el tracto gastrointestinal para constituir la excrecin fecal. Figura 2. Figura 2: Balance del Calcio.
El calcio restante es filtrado por el rin, reabsorbindose el 90% en los tbulos proximales, asa de Henle y tbulos distales, siendo la excrecin fraccional del 2%. En el TCP se reabsorbe en un 50% a la carga filtrada y puede seguir dos vas: a) Pasiva: sigue al agua y pasa por los espacios intercelulares; de all pasa a la clula por diferencia de concentracin. b) Activa: por la diferencia de potencial creada por la Na-K ATPasa, que crea un potencial ++ negativo en el interior de la clula y la salida por la membrana basolateral con Na . En la RADH y RDDH se demostr que son impermeables al Ca en ausencia de Parathormona. Se cree que sta acta aumentando la permeabilidad Al TCD llega el 15% de la carga filtrada, de la cual se elimina por orina solo el 2%, siendo reabsorbido el porcentaje restante. En este segmento la luz es negativa, y la concentracin de Ca es menor a la del plasma por lo tanto, se deduce que la reabsorcin es activa. La va es transcelular en presencia de una protena que se une al Ca, vitamina D dependiente. Tambin se encuentra una ATPasa de intercambio de Ca/Mg que saca Ca de las clulas epiteliales. Figura 3. Figura 3: Reabsorcin renal de Ca.
Fsforo En cuanto al fsforo su concentracin normal en el organismo es de 700g, de los cuales 85% est en el esqueleto junto al calcio, y el 15% restante en los tejidos blandos y lquidos corporales. El fsforo que no est en hueso es fundamentalmente intracelular y un pequeo porcentaje inorgnico, el resto se encuentra ligado a protenas, lpidos e hidratos de carbono. Este in cumple diversas funciones como: regulacin de enzimas, integridad funcional de las clulas y procesos orgnicos, interviene en el aporte de oxgeno a los tejidos, buffer en orina y plasma e interviene en procesos de almacenamiento de energa. Debido a su amplia distribucin en los tejidos es muy raro su dficit. El adulto ingiere unos 1400mg por da de fsforo, de los cuales el 60% es absorbido en el intestino por difusin pasiva y transporte activo, esto ltimo al igual que el calcio, esta mediado por una protena transportadora estimulada por 1,25 (OH)2 D3. El mismo se absorbe como ortofosfato mientras que las fosfoprotenas y fosfoazcares de los alimentos deben ser previamente hidrolizados para liberar fosfato inorgnico. La eliminacin por heces es de 500mg por da. El fsforo plasmtico oscila entre 2,5 - 4,5mg/dl en el adulto y es superior en nios. Figura 4. Figura 4: Circulacin del Fsforo.
Fsforo srico
10%
Ligado a protenas Libre o unido a aniones
90%
A nivel renal es absorbido en el tbulo proximal por un proceso saturable dependiente de sodio, eliminndose por esta va 900mg en condiciones normales. Esta excrecin est directamente relacionada con la concentracin plasmtica de fsforo. Cuando sta es inferior al valor crtico, no se pierde fosfato por la orina. Pero por encima de esta concentracin crtica, la tasa de prdida es directamente proporcional al incremento. Hormonas encargadas de la regulacin PARATHORMONA (PTH) Origen y estructura: La PTH es una hormona polipeptdica secretada por las clulas principales de las glndulas paratiroides. El gen que la codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. El producto original del gen es una preprohormona de 115 aa sintetizada en los ribosomas. Esta es escindida en el RE y se convierte en una prohormona de 90 aa. La prohormona pasa al aparato de Golgi donde tiene lugar una nueva hidrlisis generndose la hormona activa de 84 aa. Figura 5.
Figura 5: Sntesis PTH
Estmulo y liberacin: Las clulas de las glndulas paratiroides poseen receptores que censan el calcio plasmtico y, por medio de segundos mensajeros (AMPc), generan un efecto reflejo dentro de las clulas. Cuando los niveles plasmticos descienden se frena la va de transduccin y por lo tanto el Ca citoplasmtico disminuye provocando la liberacin de la hormona almacenada. Esto es ms rpido cuanto ms brusco sea el descenso. Si esta situacin se prolonga se genera un aumento en la sntesis de la hormona y posteriormente una hipertrofia de las glndulas paratiroides. En caso contrario en que los niveles plasmticos de calcio aumenten por va del AMPc se frena la liberacin de PTH pero nunca se inhibe totalmente. Figura 6. Figura 6: Concentracin srica de PTH
Tambin influyen las catecolaminas y sus derivados, el glucagn, la secretina, la calcitonina, la prostaglandina E, los corticoides y los niveles de Mg, litio y aluminio.
Acciones Una vez que llega a sus rganos blancos, el hueso y el rin, se desencadena, mediante la unin a sus receptores de membrana, el mecanismo de transduccin de la seal mediante AMPc. Figura 7. Figura 7: Receptor PTH
A nivel del HUESO: estimula la reabsorcin sea mediante el incremento de la actividad y nmero de osteoclastos por varios mecanismos. Los osteoclastos, que median la desintegracin del hueso, carecen de receptores de PTH. La estimulacin de los osteoclastos mediada por la PTH es indirecta y se produce en parte por medio de citocinas secretadas por los osteoblastos (que cuentan con receptores para PTH) para activar a los osteoclastos. A nivel RENAL: aumenta la reabsorcin de calcio a nivel del tbulo distal al mismo tiempo que disminuye la reabsorcin proximal de fosfato. Adems estimula a la enzima 1-hidroxilasa favoreciendo la conversin de 25-OH-D3 en 1,25-(OH)2D3, que es la vitamina D activa. Figura 8: Acciones de la PTH
VITAMINA D Sntesis y liberacin: Figura 9. La vitamina D y sus metabolitos son hormonas y precursores hormonales ms que vitaminas, ya que en las condiciones biolgicas apropiadas pueden sintetizarse de manera endgena. En el cual por reaccin a la radiacin ultravioleta sobre la piel, se produce un desdoblamiento fotoqumico formndose la de vitamina D a partir de 7-deshidrocolesterol. Tambin se puede obtener vitamina D a travs de los alimentos, es decir de fuentes exgena. Estas son en gran medida los cereales fortificados y los productos lcteos, adems de los aceites de pescado y las yemas de huevo. La vitamina D de origen vegetal se encuentra en forma de vitamina D2, mientras que la procedente de animales est en forma de vitamina D3. Estas dos formas tienen una actividad biolgica equivalente y se activan con la misma eficacia por medio de las hidroxilasas de vitamina D en el ser humano. Desde su lugar de absorcin en el intestino o de sntesis en la piel: 1) La vitamina D entra en la circulacin unida a la protena transportadora de vitamina D, una globulina alfa que se sintetiza en el hgado. 2) La vitamina D sufre despus una 25-hidroxilacin en el hgado por enzimas semejantes a las del citocromo P450 que se encuentran en la mitocondria y los microsomas. La actividad de esta 25-hidroxilasa no est muy bien regulada y el metabolito resultante, la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), es la principal forma circulante y de depsito de la vitamina D. Alrededor de 88% de la 25(OH)D circula unida a la protena transportadora de vitamina D, 0.03% se encuentra en estado libre y el resto circula unido a la albmina. 3) La hidroxilacin final necesaria para la formacin de hormona madura ocurre en el rin. La enzima 25(OH)D-1- hidroxilasa es una oxidasa de funcin mixta semejante a la del citocromo P450 que est estrechamente regulada en las clulas del tbulo contorneado proximal. Tabla 2. Tabla 2: Factores Reguladores del Calcitriol. REGULADORES Estimuladores: - Hipofosfotemia. - PTH - Hipocalcemia. Figura 10. Inhibidores: - Calcitriol
Figura 9: Sntesis Vitamina D3.
Figura 10: Efecto de la concentracin de Ca en la formacin de 1,25-(OH)2D3
Acciones: La 1,25(OH)2D3 ejerce sus efectos biolgicos mediante su unin a un miembro de la superfamilia de los receptores nucleares actuando a nivel seo, intestinal y de las glndulas paratiroides. Figura 11. A nivel INTESTINAL: favorece la absorcin de Ca por difusin facilitada: sta hormona es un inductor importante de la calbindina D, una protena fijadora de Ca que absorbe el Ca por difusin facilitada. Liga el Ca en el borde en cepillo (superficie luminal) que se incorporaron a travs de los canales del Ca o transportadores, posteriormente ocurre el traslado del complejo calbindina D-Ca a la membrana basal, donde se transfiere el in Ca a una bomba Ca2+ATPasa que lo lleva a la circulacin. Tambin induce la produccin de la fosfatasa alcalina (FAL), la Ca2+-ATPasa de baja afinidad, la actina del borde en cepillo, la calmodulina y las protenas del borde en cepillo. Induce a los dos principales transportadores de Ca expresados en los epitelios intestinales que son ECaC e IcaC. A nivel OSEO: favorece la diferenciacin del osteoclasto y aumenta la actividad osteoclstica: al igual que la hormona paratiroidea. Regula la expresin de varios genes en los osteoblastos: los genes diana incluyen las protenas de la matriz sea, la osteocalcina y la osteopontina. Todas estas acciones se traducen en un aumento de la resorcin sea con el consiguiente aumento de Ca y P sanguneos. A nivel de la GLNDULA PARATIROIDES: ejerce efectos antiproliferativos sobre las clulas paratiroideas y suprime la transcripcin del gen de la PTH.
Figura 11: Acciones del calcitriol.
CALCITONINA Origen y estructura: La calcitonina o Tirocalcitonina es un Polipptido compuesto por 32 Aminocidos codificado en el cromosoma 11. Se produce en las clulas parafoliculares del tiroides, en las cuales se sintetiza la Pre-Pro-CalciTonina un poliptido de 141 aa, que da lugar a la Pro-Calcitonina (Pro-CT) de 53 aa. Finalmente la Pro-CT es procesada a Calcitonina de 32 aa y Catacalcina de 21 aa. Figura 12. Figura 12: Molcula de Pro-CT
La secrecin de sta depende de la calcemia, es estimulada por la hipercalcemia e inhibida por la hipocalcemia. La estimulacin pasara por intermedio de la gastrina. Acciones: Es una hormona hipocalcmica que acta en diversas especies de mamferos como antagonista de la PTH. Parece tener poca importancia fisiolgica en el ser humano, y tan es as, que su ausencia o su exceso no modifican mayormente el metabolismo del calcio y del fosfato. Se la considera una hormona vestigial y su importancia clnica se centra en el uso como marcador de cncer medular de tiroides o en el tratamiento de la enfermedad de Pager, la osteoporosis o la hipercalcemia. Figura 13.
A nivel OSEO: La CT inhibe la resorcin, accin que lleva a cabo reduciendo el nmero de osteoclastos. Ellos se retraen y se separan de la superficie sea, disminuyendo el nmero de sus ncleos. La CT provoca una disminucin en el tamao de los Osteoclastos de profundidad, los ncleos se hacen picnticos, de esta manera disminuye la actividad Osteoctica Periostiocitaria. Adems la CT estimula el desarrollo del cartlago de crecimiento, aumenta la produccin de glucoprotena y de Colgeno seo en los Osteoblastos. A nivel RENAL: La hormona aumenta la eliminacin de calcio y Fsforo contribuyendo a la hipocalcemia e hipofosfatemia. Por lo tanto su accin es semejante a la PHT con respecto al + + ++ Fsforo y antagnica con el Calcio. Tambin aumenta la excrecin renal de Na , K y Mg , y la captacin de fosfatos por los tejidos blandos, especialmente hgado. Otros efectos: la CT ejerce otros efectos mediante receptores presentes en el cerebro, tubo digestivo y sistema inmunitario. Esta hormona posee efectos analgsicos directos sobre el hipotlamo y estructuras afines, posiblemente al actuar sobre los receptores de las hormonas peptdicas relacionadas, como el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP) o amilina. Estos ltimos ligandos tienen receptores especficos de gran afinidad y tambin pueden unirse a los receptores de la CT y activarla. Los receptores de CT tienen una estructura homloga con respecto al PTH1R.
Figura 13: Acciones de la CT.
Control de la concentracin inica de Calcio Ante una disminucin del aporte de calcio y la consiguiente hipocalcemia, sta se convierte en la seal captada por el receptor de calcio que a su vez estimula la secrecin de PTH, la cual aumente la resorcin sea y la reabsorcin renal de calcio, con el consiguiente aumento de la concentracin de calcio plasmtico. La PTH aumenta tambin la excrecin urinaria de fosfato, lo que conlleva la disminucin de la concentracin de fosfato plasmtica y en la corteza renal. A su vez, el exceso de PTH, la hipocalcemia y la hipofosfatemia, estimulan la produccin de 1,25(OH)2-D. Esta ltima aumenta la concentracin plasmtica de calcio aumentando la absorcin intestinal del mismo y conjuntamente con la PTH, aumentando la ostelisis y la resorcin sea. Esta respuesta integrada ante la falta de calcio, aumenta el flujo de calcio hacia el espacio extracelular. En forma simultnea el fosfato extra que entr con el calcio desde el intestino y desde el hueso es eliminado por excrecin urinaria. Al regresar a la normalidad la concentracin de calcio, esta ejerce su retroalimentacin negativa sobre PTH lo cual se ve incrementado por el efecto supresor del calcitriol sobre la PTH. Conjuntamente disminuye la sntesis de 1,25-(OH)2-D y se incrementa la 24,24- (OH)2-D de escasa o nula actividad biolgica. En el caso de falta de fosfato que nos condicione una hipofosfatemia, esta directamente estimula la produccin de 1,25-(OH)2-D. No ha sido probado si bien se sospecha la participacin de un receptor de fosfato. El calcitriol aumente el flujo de fosfato hacia el lquido extracelular gracias a la
estimulacin de la absorcin intestinal y a la resorcin sea. El calcio extra que simultneamente entra con el fosfato incrementa la concentracin plasmtica de calcio, y este aumento de la calcemia conjuntamente con la hipofosfatemia disminuyen francamente la secrecin de PTH. Esta falta de PTH aumente la reabsorcin de fosfato en los tbulos renales. Se elimina poco fosfato por orina lo cual colabora en restaurar la concentracin normal de fosfato plasmtico. A su vez la escasez de PTH permite disponer fcilmente del calcio extra movilizado, dado que disminuye su reabsorcin renal y se excreta dicho calcio por orina. Cuando la concentracin de fosfato plasmtico regresa a la normalidad, se favorece la produccin de 24,25-(OH)2-D y disminuye la de 1,25-(OH)2-D. La combinacin de dos hormonas con accin dual permite mantener la homeostasis del calcio y del fosfato sin que se produzca un exceso de uno sobre el otro. Los mismos principios, pero de manera inversa se aplican si uno quiere analizar el aumento de la concentracin plasmtica de calcio o de fosfato. Otro aspecto importante, es que la respuesta renal a la PTH es la ms rpida respuesta defensiva ante variaciones de las reservas de calcio o de fosfato, en cambio la respuesta gastrointestinal dentro de este sistema homeosttico es de menor magnitud y mas lenta. Por otro lado, la respuesta sea ante las fluctuaciones de PTH y 1.25-(OH)2-D son rpidas cuando son producidas por ostelisis osteoctica y ms lentas cuando son determinadas por resorcin osteoclstica. Finalmente, es importante establecer la diferencia, por un lado, entre el mecanismo renal e intestinal, y por otro lado el mecanismo seo. Por un lado, la respuesta compensatoria del rin y del intestino son capaces de defender las reservas de calcio y fosfato de todo el organismo y del hueso ante excesos o faltantes de calcio y fosfato. En cambio, si es utilizado durante mucho tiempo, el mecanismo de defensa esqueltico contra las alteraciones de la concentracin de calcio y fosfato plasmticos, eventualmente sacrifica la integridad qumica y estructural de la masa sea. Figuras 14 y 15. Figura 14
Figura 15
Usos clnicos del laboratorio. Evaluacin funcional. Sin duda que la calcemia es el anlisis de laboratorio habitualmente usado tanto en sujetos ambulatorios como internados y no pocas veces solicitado como investigacin de rutina. La mayora de las veces, cuando sus valores plasmticos se encuentran alterados, se convierte en el disparador para un estudio ms exhaustivo del metabolismo fosfoclcico. Sus valores se ven modificados cuando la concentracin de albmina plasmtica no es normal. Una forma de correccin es agregar 1 mg/dL al valor obtenido de calcemia por cada gramo por decilitro que disminuye la albmina por debajo de su valor normal y viceversa. Si la incertidumbre es muy grande acerca del valor obtenido de calcemia, es preferible en esa circunstancia solicitar calcio inico. Valores elevados de calcio srico sugieren la presencia de hiperparatiroidismo, hipervitaminosis D o aumento de la resorcin sea por metstasis seas tumorales. La hipocalcemia con frecuencia acompaa alteraciones como hipoparatiroidismo, insuficiencia renal, malabsorcin o hipovitaminosis D. El fosfato existe en el plasma en forma orgnica, sobre todo como parte de los fosfolpidos, e inorgnica unido a las protenas plasmticas en un 15%. El fosfato inorgnico restante es difusible y se encuentra en forma de iones de fosfato, o formando complejos con cationes como el calcio, sodio o magnesio. En adultos el valor normal de la fosfatemia es de 3 a 4,5 mg/dL. Su determinacin se debe realizar en ayunas. La calciuria normal oscila entre 50 y 800 mg/da y presenta variaciones importantes en relacin con la funcin renal, la ingestin de calcio, sodio y protenas y la administracin de diurticos. Disminuye en los pacientes con hipoparatiroidiosmo y aumenta en casi todos los sujetos con hipercalcemia o con aumento de la resorcin sea, as como tambin en cerca del 50% de los sujetos con litiasis renal. La fosfaturia normal de 200 a 2000 mg/da tambin presenta fluctuaciones importantes relacionadas con la ingestin entre otras cosas, de protenas, y con la funcin renal. La fosfaturia aumenta cuando se incrementa la PTH y disminuye cuando aumenta el 1,25-(OH)2-D. La medicin de los niveles sricos de PTH se realiza mediante RIA o IRMA y miden la molcula intacta (primera generacin). Los valores normales si bien varan, se encuentran entre 10 y 60 pg/mL Para interpretar correctamente un resultado es importante contar simultneamente con la
calcemia, ya que en presencia de hipercalcemia un valor normal de PTH, es alto, dado que debera encontrarse inhibida. Si bien en la actualidad se cuenta con mtodos de segunda generacin que permiten medir la PTH biolgicamente activa (N Terminal) no muchos laboratorios pueden realizar esta determinacin, no se cuenta con una buena estandarizacin y son mucho ms caros. En resumen, los mtodos de primera generacin son aun los ms usados en la prctica clnica, si bien en un futuro podran ser suplantados por los de segunda generacin, especialmente en situaciones clnicas como la insuficiencia renal, el hiperparatiroidismo o el monitoreo intraoperatorio de PTH. Los valores que se obtienen son un 50 a 60 % de los obtenidos con los de primera generacin. Los metabolitos de vitamina D, 25-(OH)-D calcidiol- y 1,25-(OH)2-D -calcitriol- raramente son utilizados en la practica clnica cotidiana y muy pocos laboratorios realizan este tipo de determinaciones.
BIBLIOGRAFIA 1) Pablo Arias. Metabolismo fosfoclcico. Best & Taylor. Bases fisiolgicas de la prctica mdica, 2003. Panamericana 2) Guyton AC, Hall, JE. Tratado de Fisiologa Mdica. 10 edicin. Interamericana. 3) Slatopolsky, E et al. Pathogenic mechanisms for parathyroid hyperplasis. Kidney international. 2006. 70; 8-11. 4) Hruska KA, Teitelbaum SL. Mechanisms of Disease: Renal Osteodystropy. NEJM. 1995. 333; 166174. 5) Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic Bone Disease in Chronic Kidney Disease. JASN. 2007. 18; 875-885. 6) Kurokawa K. Hox is plasma calcium held constant? Milieu interieu of calcium. Kidney international. 1996. 49; 1760-1764. 7) Berne R, et al. Endocrine regulation of calcium and phosphate metabolism. Physiology, 5 edicin, 2004, Mosby

Metabolismo fosfocálcico: regulación del calcio y fósforo

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Metabolismo fosfocálcico: regulación del calcio y fósforo

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

CTEDRA FISIOLOGA HUMANA. Dr. Lombardo Sosa Dra. Mara Eugenia Bianchi, Mara Josefina Ross, Dr.

Jorge Antonio Ojeda

Ligado a protenas Libre o unido a aniones

Figura 5: Sntesis PTH

Figura 9: Sntesis Vitamina D3.

Figura 10: Efecto de la concentracin de Ca en la formacin de 1,25-(OH)2D3

Figura 11: Acciones del calcitriol.

Figura 13: Acciones de la CT.

You might also like