Tema 29.

2- ORTHOMIXOVIRUS: VIRUS INFLUENZA

Antes de adentrarnos en el tema tenemos que tener claro un concepto muy importante, que es el concepto de gripe. Lo que conocemos por gripe es una enfermedad respiratoria febril, con sntomas sistmicos causada por gran variedad de organismos. La gripe verdadera est producida por los virus Influenza (tambin conocidos como virus de la gripe) A, B y C, que son los nicos miembros de la familia Ortomixoviridae. Solamente los virus de la gripe A y B provocan una enfermedad significativa en el ser humano; virus Influenza C tambin puede causar infecciones, no obstante, stas son mucho menos graves. 1. Estructura: Los virones de la gripe son pleomrficos, esfricos o tubulares. Su envoltura contiene dos glucoprotinas que permiten subdividir estos virus en subtipos: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), que son los principales determinante de patogenicidad. El genoma de los virus de la gripe A y B est formado por 8 segmentos (7 en el virus C) de nucleocpside helicoidal diferentes, en cada uno de los cuales hay un ARN de sentido negativo unido a la nucleoprotena (NP) y a la transcriptasa. Todas las protenas estn codificadas en segmentos distintos, con excepcin de las protenas no estructurales y las protenas M1 y M2, que revisten la cara interna del virus,

Hemaglutinina (HA): Adhesin y fusin. Induce Acs neutralizantes. Cambios antignicos mayores (cambios) y menores (variaciones).

Neuraminidasa (NA): Facilita liberacin del virin. Diana de antivricos (zanamivir y oseltamivir). Cambios antignicos. 1

2. Patogenia: Los orthomixovirus penetran va respiratoria, por la inhalacin de partculas bacterianas (aerosoles) y tambin por gotitas respiratorias, en las cuales puedes haber de 100.000 a 1.000.000 virones. El proceso de incubacin es de 18-72 horas. El proceso de difusin sigue el siguiente patrn: Inicialmente el virus de la gripe establece una infeccin en las vas respiratorias superiores, para ello, en primer lugar se une y destruye las clulas secretoras de mucosidad, ciliadas y otras epiteliales, de manera que elimina el principal sistema defensivo. Si el virus se extiende hasta las vas respiratorias inferiores, la infeccin puede provocar una descamacin grave del epitelio bronquial o alveolar hasta dejar una nica capa basal de clulas o alcanzar la membrana basal. Adems de provocar una gran alteracin de los mecanismos de defensa locales (comentado en el punto 1), la infeccin de la gripe facilita la adhesin bacteriana a las clulas epiteliales; es decir, la neumona puede ser el resultado de la patogenia vrica o de una infeccin bacteriana secundaria. El virus de la gripe tambin puede provocar una viremia transitoria o muy leve, pero rara vez afecta a otros tejidos distintos al pulmn. Histolgicamente la infeccin por virus de la gripe provoca una respuesta inflamatoria en las clulas de las membranas mucosas en las que participan monocitos y linfocitos, esto da lugar a un edema submucoso. La produccin de interfern y citocinas es responsable se los sntomas sistmicos. Las respuestas mediadas por los linfocitos T son importantes para la curacin y la inmunopatogenia. La curacin e inmunidad (cepa especfica) es posible gracias a anticuerpos neutralizantes, estos anticuerpos actan frente a HA y NA, siendo los anti HA los ms importantes. Tambin encontramos como inmunoglobulinas a IgG e IgA, siendo IgG menos eficaz pero ms duradera por otra parte.

Los sntomas y la evolucin estn determinados por los linfocitos T, el interfern y la prdida del tejido tisular. El interfern produce fiebre, fatiga, mialgias y malestar general. La reparacin del tejido daado puede ser larga.

3. Clnica: 3.1. Cuadros clnicos: Asintomtica-grave. Poblacin de riesgo: nios pequeos, ancianos, inmuno-comprometidos, enfermedad cardiopulmonar. Sndrome gripal: Malestar/cefaleas. Fiebre, escalofro y mialgias. Tos no productiva. Recuperacin: 7-10 das.

3.2. Complicaciones: a. Pulmonares: o Croup (nios pequeos) o Neumona primaria (virus Influenza). o Infeccin secundaria bacteriana: Streptococcus pneumoniae, Staphlyococcus aureus, Hemophilus influenzae. b. No pulmonares: o Miositis (rara A, > en nios, > con tipo B). o Complicaciones cardacas. o Hgado y SNC: Sndrome de Reye. o Sistema nervioso perifrico: Sndrome Guillain-Barr (enfermedad autoinmune del sistema nervioso perifrico que provoca una prdida de la fuerza simtrica). 3.3. Impacto de la gripe: Principales causas de muerte asociada a gripe: neumona bacteriana y fallo cardiaco. 90% de los que mueren son >65 aos. Posibles factores que pueden influir en incremento morbilidad y mortalidad: Aumento edad media poblacin. Aumento supervivencia pacientes cardiopulmonares y neonatos de alto riesgo. Aumento n pacientes inmunodeprimidos.

4. Diagnstico: Clnico + virus en la comunidad. Confirmacin: Diagnstico virolgico. Secreciones respiratorias Aislamiento del virus: clulas rin de mono. Deteccin por hemadsorcin. (hemaglutinacin). Deteccin Ag (tipo A o B): IF, ELISA. Tcnicas moleculares (subtipo): PCR. Inters epidemiolgico.

5. Tratamiento: Amantadina, rimantadina (tipo A): Diana: protena M2. Inhiben la prdida de la envoltura. Zanamivir, oseltamivir (tipo A y B): Diana: inhibidores neuraminidasa. Impiden liberacin del virn. Eficaces en profilaxis/primeras 24-48 horas.

6. Epidemiologa: Aerosoles: 100.000 a 1.000.000 viriones por gotita. Incubacin 18-72 horas. Gran difusin.

6.1. Cambios antignicos virus Influenza A: Genoma segmentado, mltiples huspedes. Posibilidad de coinfeccin. Cambios antignicos (HA y NA): Cambios antignicos menores, se deben a una mutacin: VARIACIN. Respuesta inmune no protege totalmente. Epidemias espordicas. Cambios antignico myores, se deben a la reorganizacin: CAMBIO. Nueva HA o NA. Anticuerpos preexistentes no protectores. Frecuentemente relacionados con pandemia.

Las nuevas cepas del virus de la gripe A surgen como consecuencia de procesos de mutacin y reordenamiento. La diversidad gentica del este virus se basa en su estructura de genomas segmentados y su capacidad para infectar y multiplicarse en el ser humano y muchas especies animales (zoonosis), como aves y cerdos. Tambin se producen virus hbridos por coinfeccin de una misma clula con diferentes cepas de virus de la gripe A. El intercambio de las glucoprotenas HA puede generar nuevos virus que pueden infectar o no a las poblaciones humanas inmunolgicamente desprotegidas. De dnde vienen las nuevas HA y NA? Un grupo de cerdos contrajo una infeccin por el virus de la gripe de pato y otro grupo de cerdos lo hizo por el virus de la gripe humana. En un momento dado, un cerdo sufri una infeccin mixta por ambos virus, los virus resultantes creados mediante la reorganizacin de los segmentos genticos vricos se podan transmitir al ser humano e infectarlo. HA: 16 subtipos. NA: 9 subtipos. Todos en aves. Humanos: H (1-3); N (2-3). Cerdos: Aviares y humanos. 4

6.2. Pandemias Influenza A:

6.3. Evolucin de la respuesta inmune en la poblacin frente a los cambios antignicos de la gripe:

El virus de la influenza tiene un comportamiento excepcional desde el punto de vista epidemiolgico, se caracteriza por la generacin de pandemias cclicas entre las cuales ocurren brotes epidmicos estacionales. Esta epidemiologa especial depende de dos factores: el estado de inmunidad poblacional, que impide la propagacin del virus, y la facilidad del virus para evadir esta defensa cambiando sus caractersticas antignicas.

6.4. Grficas:

7. Vacunas: MEJOR SELECCIN DE LOS PRINCIPALES TIPOS ANTIGNICOS. 2012-2013 Cepa anloga a A/California/7/2009/(H1N1). Cepa anloga a A/Victoria/361/2011(H3N2). Cepa anloga a B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata. Inactivada (Virus muertos). Inyectable. Vacuna con virus vivos atenuados (nasal) Composicin variable. Cada ao se elige las variantes de cada subtipo ms apropiadas para proteccin ptima (Vigilancia y predicciones). o 2011-2012: A/New Caledonia/20/99(H1N1). A/Fujian/411/2002(H3N2). B/Shanghai/361/2003. o 2012-2013: A/California/7/2009/(H1N1). A/Victoria/361/2011(H3N2). B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata). 6

8. Resumen: