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Claves Hematolgicas en la Enfermedad de Gaucher

Pilar Giraldo S de Hematologa. Hospital Universitario Miguel Servet Unidad de Investigacin Traslacional Hospital Universitario Miguel Servet Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Raras CIBERER FEETEG

Por qu la Hematologa y las Enfermedades de Depsito?

Pilar Giraldo

Enfermedades de Depsito Lisosomal

Pilar Giraldo

Enfermedades de Depsito Lisosomal


1975-2008
Prevalencia 12,25/100.000 h

Poupetova H et al 2010

Enfermedad de Gaucher
Modelo de enfermedad por defecto gentico

GBA

Cr 1p21

Pilar Giraldo

Caractersticas de la poblacin refractaria

Hematopoyesis.

Claves

hematolgicas en el diagnstico

Pilar Giraldo

Hematopoyesis. Los protagonistas!


Linfocitos B Mdula Osea Linfocitos T ANEMIA

Trombocitopenia immunoproteinas

bazo

macrfagos activados
Pilar Giraldo

Anemia.

Motivo

de consulta muy frecuente en el S de Hematologa!

Pilar Giraldo

Caso 1
Somos consultados desde H Infantil por anemia Nio, 18 meses Sin antecedentes familiares de inters Hemograma: Hb 9,1 g/dL, Hematocrito 25,0%, VCM: 76 fl Leucocitos 4,5 x109/L, Plaquetas 155x109/L Hgado palpable 4 cm por debajo del reborde costal Bazo palpable 10 cm por debajo del reborde costal La primera sospecha diagnstica de los pediatras era talasemia

QUE PRUEBAS DIAGNSTICAS ESTAN INDICADAS 1

1.- Estudio de hemoglobinas anormales 2.- Metabolismo del hierro 3.- Aspirado de mdula sea 4.- Concentracin de fosfatasa cida 5.- Actividad Quitotriosidasa 6.- Todas ellas

Caso 1
Resultados: Actividad b glucosidasa cida 0,18 nM/mg prot.h Fosfatasa cida 15 U/L Actividad Quitotriosidasa 22,251 nM/mL.h (genotipo normal) Anlisis molecular: Mutacin en GBA: R463C/G377S

Citopenias
g/L 160 140 120 100 80 60 40 20 0 +1 SD Mean -1 SD x109/L 39 36 33 30 27 24 21 18 15 +1 SD 12 9 Mean 6 3 -1 SD 0 x109/L 350 300 250 200 +1 SD 150 100 50 -1 SD 0 Mean

RBC

Hb < 110 g/L (38,6%)

/ 9/L L < 4,0x10 (29,8%)

9 9 Pl<150x10 /L ( 77,2%)

Spanish Gaucher Disease Registry. Haematologica 2000

Alteraciones bioqumicas
mg/dL 400 350 300 250 200 150 100 50 0 +1 SD Media -1 SD 20 0 -1 SD 80 60 40 +1 SD Media 40 Media 20 0 -1 SD UI/L 120 100 UI/L 160 140 120 100 80 60 +1 SD UI/L 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Media +1 SD

Colesterol <150 mg/dL GOT > 40 UI/L 26,3,2% 61,4%

GPT > 40 UI/L 22,8%

F. cida > 6,5 UI/L 100,0%

Spanish Gaucher Disease Registry. Haematologica 2000

Biomarcadores.
QT. nmol/ml.hr 40.000 10.000 Paciente # 5001

20.000 6.000 Inicial 12 24 36 48

2.000

Paciente # 716

Inicial

12

24

36

48

60 meses

72

Spanish Gaucher Disease Registry. Haematologica 2002

Biomarcadores.
CCL 18 ng/mL
10.000

P< .0001

1.000

100

Controles N=36

Gaucher tipo 1 N=55

Boot RG et al Blood 2004

Trombocitopenia
MO
30%

70%

Pilar Giraldo

Trombocitopenia
EG tipo 1
60% Plaquetas <100109/L 15% Plaquetas <50109/L 2% Plaquetas <10109/L
Pilar Giraldo

Objetivos teraputicos.

Pastores GM et al. Semin Hematol 2004

Sobrecarga frrica.

Otras

claves

Pilar Giraldo

Caso 2
Motivo de consulta: trombocitopenia Mujer, 33 aos Antecedentes: Hipertensin arterial. Epistaxis frecuentes. Dos embarazos y partos sin complicaciones.
Hemograma: Hb 11,1 g/dL, Hematocrito 39,0%, Leucocitos 3,9 x109/L, Plaquetas 54x109/L Hemostasia TTPa: 54,7 sec (control: 33,5 sec) Bilirrubina: 1,6 mg/dL; AST: 70U/L; ALT: 65U/L Ferritina: 1145 ng/mL; Sideremia: 104 mcg/dL Hgado palpable 1 cm por debajo del reborde costal Bazo palpable 4 cm por debajo del reborde costal

Caso 2
Inmunofenotipo de poblaciones linfoctarias en SP: normal Mutacin H63D en heterozgosis en el gen de la hemocromatosis
Serologia: VHB, VHC negativas CT-Scan: No hipertensin portal. No adenomegalias ni masas Hepatomegalia (volumen: 1700 mL) Esplenomegalia (volumen 930 mL)

QUE PRUEBAS DIAGNSTICAS ESTAN INDICADAS 2

1.- Aspirado de mdula sea 2.- Fosfatasa cida 3.- Actividad Quitotriosidasa 6.- Todas ellas

Inmunoestimulacin crnica

Sobrecarga frrica frecuente (> 60% EG tipo 1). La liberacin de ferritina desde las clulas de Gaucher contribuye a incrementar la disfuncin heptica.
Acid b glucosidase activity 0.2 nM/mg prot.h, Chitotriosidase 4,200 nM/mL.h (heterozygous 24pb) Mutation in GBA: N370S/L444P

LIC 180

T1

DP

T2
Pilar Giraldo

T2*

T2**

Sobrecarga frrica

Queiroz-Andrade M. et al. Radiographics 2009; 29: 1575

Caso 3
Motivo de consulta: sospecha de gammapata monoclonal Varn, 59 aos Antecedentes: Fumador. Dolor lumbar intenso desde hace dos semanas. Antecedentes familiares: padre fallecido con E de Parkinson.
Hemograma: Hb 9,1 g/dL, Hematocrito 33.0%, Leucocitos 4,9 x109/L, Plaquetas 84x109/L Componente-M: 2,3 g/dL; EIF: IgGk. Orina 24h: 2 g/24h cadenas k; cociente cadenas k/L libres en suero: 23 b2microglobulina: 2,1 ng/mL Mdula sea: 47 % clulas plasmticas (CD38, CD56 y kappa). Numerosas clulas de Gaucher en mdula sea.

GBA (nM/mgp.h) 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Pacientes Portadores No portadores

Diagnstico de E de Gaucher?

Blood. 2010 116: 3388

Actividad enzimtica de GBA en leucocitos de SP

Inmunoestimulacin crnica

Gammapata policlonal y monoclonal muy frecuente. Hiptesis: acmulo progresivo de glucocerebrosido en las clulas produce el estmulo crnico del sistema immune y como consecuencia linfoproliferacin. La liberacin de ferritina de las clulas de Gaucher se ha implicado en la reduccin funcional de las clulas T y en consecuencia hiperproduccin de immunoglobulina M por las clulas B.

Brady K et al 1997, Marti GE et al 1988; Shoenfeld Y et al 1982; Bassan R et al 1985

Hemostasia

Pilar Giraldo

Riesgo hemorrgico

Thrombocytopenia and bleeding in dental procedures of patients with Gaucher disease. (n=7) Coagulation studies and platelet function tests including aggregometry were performed. Dental procedures: (n=14) Mean platelet count prior to procedure: 73+/- 14.8 109/L.

8 teeth extractions 2 crown lengthening 1 cyst enucleation 3 deep dental

Risk score: previous history of bleeding degree of thrombocytopenia, presence of comorbid coagulopathy type of dental procedure

Meticulous surgical local haemostasis was applied.


2 with highest risk score (prophylactic platelet transfusions) 3 with medium-risk (DDAVP) all received systemic tranexamic acid
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Givol, N et al Haemophilia 2011:

Riesgo hemorrgico

Abnormal platelet adhesion, and platelet aggregation were evaluated. Type I GD patients had significantly lower platelet adhesion [surface coverage %, median (interquartile range)] 4.6 (3.2-7.5), compared to controls, 8.7 (7.610.3), or carriers, 8.1 (6.5-9.4; P = 0.001). Platelet adhesion was not affected by the use of disease-specific enzyme replacement therapy but was improved in patients after splenectomy, 7.2 (5.8-9.3).

Spectre, G et al Br J Haematol, 2011

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Pregunta 1

Sospechara una enfermedad de Gaucher en esta situacin clnica:

1.- Trombocitopenia y/o anemia. 2.- Colelitiasis. 3.- Esplenomegalia dolorosa. 4.- Todas las anteriores.

Pregunta 2

Qu pruebas realizara:

1.- PET/TAC. 2.- Aspirado medular/biopsia sea. 3.- Esplenectoma. 4.- Inmunofenotipado de SP y/o MO.

Mensajes clave

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