FARMACOLOGIA DE LAS DROGAS UTEROINHIBIDORAS

ANATOMA DEL TERO

El tero es un rgano muscular (miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en el canal cervical. Est situado en la cavidad plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, que se conoce como fondo uterino, se insertan, en forma simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo sido (menstruacin). Al corte, se puede observar que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de tringulo, que se contina con el canal cervical.

FISIOLOGA DEL TERO Dado que el tero es un rgano muscular, es evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad vara mucho con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El tero puede mostrar actividad elctrica (y, por ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo, que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica se facilita por uniones estrechas de las clulas. La contraccin uterina tiene una rica regulacin, basada en los siguientes aspectos:

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1. Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con un predominio claro de la primera. La regulacin simptica incluye accin en receptores alfa1 y receptores alfa2, mediando contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin, siendo de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin. 2. Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulacin de la contraccin uterina. 3. Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como se muestra a continuacin: Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media: - Hiperpolarizacin, refractariedad a los estmulos constrictores - Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil - Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas - Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin Estrgenos: Son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos: - Ms uniones estrechas entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida del estmulo - Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona - Mayor sntesis de Prostaglandinas - Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos. 4. Otros: Se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc.

PARTO El parto es el proceso que pone fin al embarazo, con la salida del feto y la placenta. Gracias a los cambios en los niveles de los mediadores citados, se desencadena una serie de acontecimientos fisiolgicos que llevan a que el tero se vuelva excitable hasta el punto de presentar contracciones muy potentes y rtmicas, lo que provoca la expulsin del feto.

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En el embarazo, generalmente se mantiene una alta relacin entre progesterona y estrgenos, que cambia lentamente al principio y, cerca del momento del parto (34-36 semanas), se invierte bruscamente, aumentando la excitabilidad y favoreciendo el inicio del trabajo de parto (ms o menos a las 40 semanas). As pues, la contractilidad uterina vara ampliamente segn el momento del embarazo. El parto en el ser humano es consecuencia de una interaccin compleja entre sistemas endocrinos del feto y la gestante; debe ser considerado como la culminacin o la maduracin de una serie de sistemas comunicantes de rganos endocrinos. No se sabe cules son los factores precisos y necesarios para desencadenar el trabajo de parto. Las opiniones de casi todos los investigadores se han orientado a la complementaridad y, a veces, a acciones sinrgicas de la oxitocina y las prostaglandinas y los cambios en su capacidad de generar efectos que pueden ser consecuencia de fenmenos del desarrollo del feto, de la placenta y de las membranas fetales. (1)

FARMACOLOGA UTERINA Se dirige fundamentalmente a la regulacin de su contractilidad, aumentndola, gracias al uso de frmacos uteroestimulantes u oxitcicos, o disminuyndola, por utilizacin de drogas uteroinhibidoras o tocolticos.

DROGAS UTEROINHIBIDORAS AGONISTAS ADRENRGICOS BETA2 Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores alfa2 adrenrgicos, con pequea accin sobre los alfa1. Algunos representantes son el Fenoterol, la Isoxuprina, la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero es uno de los de ms amplio uso en el pas, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacolgicas (pero s algunas respecto a su selectividad alfa 2). El mecanismo de accin, comn a la activacin de los receptores adrenrgicos, incluye la activacin de la Adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva a la disminucin del calcio disponible, con inhibicin de la cinasa de la cadena ligera de miosina.

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Acciones Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores adrenrgicos especficos: Activacin 2 - Activacin 1 Relajacin msculo liso gastrointestinal o Estimulacin cardaca Vasodilatacin: Taquicardia refleja o Liberacin de Renina Broncodilatacin Hiperglicemia Farmacocintica Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comn para el comienzo de la terapia tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral. Reacciones Adversas: Son ms notorias ante la administracin parenteral: Maternas Hiperglicemia o Angina o Hipotensin o Edema Pulmonar Taquicardia o Hipokalemia o Ansiedad Fetales Hipoglicemia Cardiovasculares (semejantes a las maternas). (2)

SULFATO DE MAGNESIO Es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un desacoplamiento no-selectivo del proceso excitacincontraccin. Este proceso se ve antagonizado competitivamente por la administracin de sales clcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenmenos de excitacin que requieren calcio, incluyendo procesos de neurotransmisin. Adems de lo descrito, el magnesio puede ser regulador alostrico de la funcin de oxitocina, lo que podra contribuir a su mecanismo de accin. El sulfato de magnesio se administra por infusin intravenosa y su excrecin es renal. Su uso clnico bsico es como tocoltico; en la prevencin de las convulsiones preeclmpticas.

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Efectos Adversos Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin) Maternos: Dosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, rubor Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona. Paro respiratorio; Hiporreflexia Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca, Paro Fetales: Hipotona Somnolencia. (3)

ANTAGONISTAS DE CALCIO Los calcioantagonistas utilizados para toclisis son los agentes de tipo dihidropiridnico, como la nifedipina y la nicardipina. Se trata de frmacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajacin del msculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presin arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto, por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensin. Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante a las de los agonistas beta2-adrenrgicos, pero podran ser mejor tolerados, especialmente desde el punto de vista cardaco. INHIBIDORES DE LA PROSTAGLANDINA SINTETASA Hay evidencia inequvoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas especficamente en el mismo tero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Especficamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la produccin de los cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podran relacionarse con otras funciones, entre los cuales se cuentan la adaptacin fetal al trabajo de parto, participacin en la rotura de membranas y la modulacin del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la capacidad de inhibir ms del 80 % de la sntesis de prostaglandinas de accin uterina, por lo que se impide la accin de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto. Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, la aspirina, el cido mefenmico, el cido flufenmico, el ibuprofeno y el naproxeno.

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ANTAGONISTAS DE LA OXITOCINA El Atosibn es un pptido de sntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la oxitocina. Dado su mecanismo de accin, se pens inicialmente que su accin debe ser mucho mas utero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolticos existentes, por lo que su perfil de seguridad debera ser ms favorable, tanto desde el punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha realizado un nmero relativamente reducido de ensayos clnicos, los mismos indican que la eficacia tocoltica del Atosibn podra ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2adrenrgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sera claramente mejor. Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cunto del efecto del atosibn se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cunto al antagonismo de la vasopresina. La evidencia disponible no justifica la utilizacin de atosiban como droga de primera eleccin para el tratamiento del parto prematuro, sin embargo, y dada su buena tolerancia, corresponde a una alternativa de segunda lnea en las pacientes con trabajo de parto prematuro que presentan efectos adversos con la droga de primera eleccin, o en aquellas en que se presente una falla del tratamiento de primera lnea o tengan contraindicacin al uso de -agonistas. (4) El Etanol es un inhibidor central de la liberacin de la hormona antidiurtica y de la oxitocina. Aunque es eficaz en la disminucin de la motilidad uterina ya no se utiliza, en parte por la disponibilidad de agentes ms seguros y en parte por el hecho de que su accin tocoltica solo se logra a concentraciones casi intoxicantes. Los agentes tocolticos ms usados actualmente son las drogas betasimpaticomimticos y el sulfato de magnesio. Existe evidencia que apoya su uso va endovenosa en el enfrentamiento del TPP en las primeras 24 a 48 horas. No se recomienda el uso de drogas por va oral. (5) Quizs se est haciendo un sobre uso innecesario de drogas para detener el parto prematuro. Las evidencias demuestran que la uteroinhibicin slo permite prolongar una amenaza de parto prematuro en 48 hs y por lo tanto su uso slo estara indicado para dar la oportunidad de realizar la maduracin pulmonar fetal mediante corticosteroides o el transporte de la madre a un centro de alta complejidad. Un uso ms prolongado de las mismas no estara indicado. (6)

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USO DE CORTICOIDES PARA MADURACION PULMONAR FETAL

DESARROLLO PULMONAR FETAL.

Desde el punto de vista morfolgico, el desarrollo pulmonar fetal est dividido en tres etapas basado en las caractersticas descriptivas de este proceso. Cuando se origina la etapa seudoglandular, entre la semana 8 y la 16, se caracteriza por la divisin progresiva de los bronquiolos terminales hasta completar entre 12 y 23 divisiones de la va area, aproximadamente, al trmino de la semana 16. Las estructuras ms perifricas en esta etapa del desarrollo pulmonar son los branquiolos terminales, que formarn los futuros bronquiolos respiratorios. A las 16 semanas, los diferentes tipos celulares del epitelio respiratorio ya tienen una diferenciacin rudimentaria y al trmino de esta etapa las arterias, las venas y la va area, estn dispuestas en un patrn relativamente similar al del adulto. La etapa canalicular, comprendida entre la 17 y la 27 semana de gestacin, se denomina de esta manera por la aparicin de canales vasculares que se aproximan a los espacios areos en formacin. Este perodo comprende el paso de un pulmn previable a un pulmn potencialmente viable. Para esta transformacin suceden tres eventos esenciales para la supervivencia extrauterina del feto: a) aparicin de las unidades acinares; b) desarrollo de la barrera alveolocapilar, y c) comienzo de la sntesis de surfactante. La unidad acinar o cino es el grupo de los bronquiolos respiratorios y alvolos que se originan de un bronquiolo terminal. Las membranas basales del epitelio respiratorio y vascular se fusionan, lo que va a permitir el intercambio gaseoso en la vida extrauterina. La superficie de la barrera alveolocapilar aumenta de forma exponencial a lo largo de la etapa canalicular adelgazndose progresivamente. A las 20 a 22 semanas de gestacin las clulas que van a dar origen a los neumocitos tipo I y II ya pueden ser reconocidas. Los neumocitos tipo II mantienen su forma cubodea apareciendo en su citoplasma glucgeno y cuerpos lamelares que indican el comienzo de la produccin de surfactante por el pulmn fetal. La etapa sacular comprende el perodo desde las 28 semanas hasta el trmino de la gestacin. Los mayores cambios que ocurren en este perodo son la disminucin del espesor del intersticio, la aparicin de los tabiques en los sculos terminales y el adelgazamiento del epitelio. Se describen cuerpos DANIEL VILLAMARN D.

lamelares ms grandes y en mayor cantidad. Se calcula que el pulmn humano al trmino de la gestacin tiene alrededor de 10 a 15 millones de alvolos y cuya disrupcin en el recin nacido prematuro podra explicar en parte la susceptibilidad a la displasia broncopulmonar.

Madurez pulmonar fetal Un aspecto importante en el contexto de la prematuridad es el grado de desarrollo del pulmn del feto ya que la inmadurez de dicho rgano es una de las primeras causas de morbimortalidad perinatal en los nios nacidos antes de trmino. El grado de madurez pulmonar fetal est ntimamente relacionado con la capacidad tensioactiva del sistema surfactante y un gran avance en los cuidados perinatales fue el establecer que mediante el estudio del surfactante pulmonar existente en lquido amnitico, se poda predecir la funcin respiratoria postnatal.

En el proceso de maduracin pulmonar tiene lugar un desarrollo estructural, con la formacin del rbol traqueobronquial y los alveolos y un desarrollo funcional, donde ocurre la diferenciacin celular del epitelio respiratorio y la sntesis y secrecin del surfactante. (7)

Surfactante pulmonar El surfactante pulmonar se sita tapizando la cavidad alveolar y modula la tensin superficial en la interfase aire-fluido alveolar durante el ciclo respiratorio. En el momento actual, se acepta su participacin en el correcto funcionamiento de la mecnica pulmonar reduciendo la tendencia al colapso, disminuyendo el trabajo respiratorio, incrementando la capacidad pulmonar y participando tanto en la homeostasis del fluido alveolar como en los mecanismos de defensa.

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Composicin qumica. El surfactante pulmonar es un agente tensioactivo y antiedematoso. La actividad tensioactiva la ejerce el surfactante gracias a su alto contenido en fosfolpidos ya que estas molculas lipdicas constituyen ms del 80% del peso total del surfactante aislado del pulmn de mamferos. De todos los fosfolpidos aislados, el que tiene mayor capacidad tensioactiva es la dipalmitoilfosfatidilcolina (lecitina disaturada); no obstante, para que se estabilice en la pelcula del alveolo, es necesaria la presencia de fosfatidilinositol(PI), fosfatidilglicerol(PG), adems de otras sustancias y del medio inico. El surfactante pulmonar es un lquido de naturaleza lipoproteica (90% de lpidos; 5-10% de protenas y trazas de hidratos de carbono). Las protenas mayoritarias asociadas al surfactante son :SP-A, SP-B y SP-C, genticamente distintas y diferentes de las apoprotenas plasmticas. Las dos ltimas, son protenas de bajo peso molecular, muy hidrofbicas y estn claramente relacionadas con las propiedades tensioactivas del surfactante. La protena mayoritaria asociada al surfactante es la SP-A, tiene un peso molecular superior al de las otras dos y juega un importante papel en el reciclaje del surfactante por los neumocitos tipo II, va receptor de alta afinidad.

MADURACIN PULMONAR FETAL CON CORTICOIDES. Son mltiples los estmulos fisiolgicos y las condiciones que ejercen alguna influencia sobre la maduracin pulmonar del feto, pero definitivamente la intervencin ms estudiada para inducir madurez pulmonar fetal es la administracin antenatal de corticoides a la madre.

PERSPECTIVA HISTRICA. Ms de dos dcadas han transcurrido desde la publicacin de Liggins y Howie sobre el uso antenatal de corticoides para prevenir la enfermedad de la membrana hialina. En este perodo ms de 3.500 mujeres han sido investigadas en alrededor de 15 estudios similares, tratando de responder una pregunta que al parecer ya estaba respondida en 1972: los corticoides

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administrados antenatalmente previenen la aparicin de la membrana hialina? (8)

MECANISMOS DE ACCIN. La respuesta fetal a los corticoides es mltiple y afecta muchos sistemas que tienen relacin con la funcin pulmonar fetal. Los efectos de los corticoides sobre el pulmn fetal se resumen en la siguiente tabla.

Efecto de los corticoides sobre el pulmn fetal. Aumentan Disminuyen

- Produccin/ secrecin de surfactante - Pasaje proteco a alvolos - Volumen pulmonar - Citodiferenciacin - Condensacin del mesnquima - Clearance del lquido pulmonar - Actividad de enzimas antioxidantes

Los corticoides actuaran unindose a receptores especficos en las clulas del pulmn fetal, estimulando la sntesis de RNA y protena. Aparentemente existe un efecto sobre protenas estructurales del pulmn como el colgeno, al igual que protenas asociadas al surfactante. El uso de corticoides tambin reducira la tendencia por parte del pulmn fetal a desarrollar edema, el cual tiene un papel importante en la patogenia de la membrana hialina. Todo este proceso toma cierto tiempo, lo que explica la latencia de aproximadamente 24 horas desde que se inicia la terapia hasta observar un efecto favorable en el feto. Las mediciones de niveles plasmticos de corticoides en la madre y en el feto despus de la administracin intramuscular de betametasona o dexametasona a la madre, muestran que los niveles mximos en ella se alcanzan casi 1 hora despus de inyectada la droga, y los niveles en el feto lo hacen poco tiempo despus. La exposicin antenatal a betametasona o dexametasona en las dosis usadas clnicamente para inducir maduracin pulmonar fetal resultan en niveles aparentemente fisiolgicos de corticoides en el feto, incrementando la ocupacin de receptores en el pulmn fetal. Existe evidencia de alguna inhibicin suprarrenal fetal tras la exposicin antenal a corticoides, pero este efecto parece ser transitorio y no suprime la respuesta

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suprarrenal fetal al estrs posnatal. Esto podra ser un problema ms severo para fetos expuestos a mltiples tratamientos maternos con corticoides.

EVIDENCIAS CLNICAS. Nmerosos estudios clnicos han demostrado que la administracin materna antenatal de corticoides produce una reduccin de la enfermedad de la membrana hialina. Un metaanlisis efectuado por Crowley investig un total de 15 estudios clnicos aleatorios sobre 3.500 mujeres. De este anlisis se desprende que la terapia antenatal con corticoides reduce la incidencia de membrana hialina en un 50%. Este efecto se observa en recin nacidos de ambos sexos, siendo el efecto ms marcado antes de las 31 semanas de gestacin. Esta terapia tambin reduce la mortalidad neonatal en un 50 %. El efecto de corticoides no muestra ser significativo si el parto sucede antes de completar 24 horas de administracin de medicamentos. El uso de corticides antenatal no ha demostrado que pueda aumentar la frecuencia de infecciones maternas, fetales o neonatales; en cambio, puede reducir la incidencia de membrana hialina en presencia de ruptura de membranas de forma significativa. Contrariamente a las evidencias en algunas especies animales, el seguimiento exhaustivo a largo plazo de recin nacidos humanos expuestos antenalmente a corticoides no ha demostrado efecto adverso alguno en el crecimiento intrauterino o posnatal. Sin embargo, los efectos fetales o a largo plazo de uso de varias dosis de corticoides en forma semanal, an no han sido cuidadosamente evaluados. Efectos extrapulmonares. Varios estudios indican efectos favorables sobre mltiples sistemas despus de la exposicin antenatal de corticoides. Las bases fisiolgicas para estas observaciones clnicas son an poco claras. La funcin cardiovascular expresada como contractilidad miocrdica, gasto cardaco y presin arterial est consideradamente aumentada tanto en animales como en humanos expuestos en la etapa antenatal a esta terapia. Hay adems efectos de maduracin demostrados sobre la funcin renal, filtracin glomerular y funcin tubular en estos recin nacidos. La sumatoria de estos efectos podra explicar en parte, la reduccin de complicaciones asociadas a la prematurez tales como hemorragia intraventricular y enterocolitis necrosante que han sido observadas en neonatos con exposicin antenal a corticoides.

OBJETIVO DE LA UTILIZACION ANTENATAL DE CORTICOIDES Desde la observacin inicial de Howie y Liggins (1972), la administracin antenatal de corticoides se vincul con:

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Aceleracin de la maduracin pulmonar fetal. Menor incidencia de sndrome de distress respiratorio del recin nacido. Menor permanencia en cuidados especiales de los neonatos pretrmino. Menor morbimortalidad neonatal. Mayor estabilidad circulatoria del recin nacido pretrmino. Menores requerimientos de apoyo ventilatorio.

Con el paso del tiempo, la creiciente y nueva evidencias tambin los asoci con: Menor riesgo de hemorragias intracraneales. Menor incidencia de enterocolitis necrotizante.

IMPORTANCIA DE LA UTILIZACIN DE CORTICOIDES EN LA VIDA FETAL Es imprescindible realizar previamente un anlisis de los distintos efectos reconocidos, que se le atribuyen a los corticoides en los distintos parnquimas durante la vida prenatal. EFECTO DE LOS CORTICOIDES EN LOS TEJIDOS FETALES rgano Efectos conocidos Estimula la sntesis y depsito de glucgeno Hgado Aparicin de canalculos biliares Desaparicin de clulas hemopoyticas Maduracin y desarrollo de las glndulas parietales Intestino Mejora la funcin digestiva Disminuye la absorcin de protenas Aumenta la sensibilidad a la insulina Pncreas Proliferacin del R.E.R. en las clulas insulares y acinares Aumento de los grnulos cimgenos Piel Citodiferenciacin y Queratinizacin Retina Maduracin de los fotorreceptores Cerebro Estimulacin de la mielinizacin Prevencin del dao isqumico Suprarenales Aumentan la respuesta medular a las catecolaminas y cortical a la ACTH Rin Estimulan las funciones de filtracin y reabsorcin Si apreciamos con detenimiento el cuadro anterior podemos encontrar algunos denominadores comunes en el efecto de los corticoides en los distintos tejidos. En primer lugar vemos como existe una estrecha relacin entre los corticoides y los tejidos que van a desarrollarse como tejidos glandulares, (hgado, glndulas intestinales, pncreas, suprarrenales). Recordamos adems que la gnesis del pulmn tiene lugar en estrecha vinculacin con el intestino anterior

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y particularmente como una glndula anexa a ste. Su diferenciacin especfica se dar secundariamente a fenmenos inductivos dependientes del mesnquima circundante al esbozo pulmonar. En dichos tejidos los corticoides son capaces de estimular el desarrollo de dos aspectos fundamentales: 1. Por un lado la diferenciacin de las clulas y estimular su actividad secretoria. 2. Adems su presencia promover la arborizacin del rbol glandular. Los corticoides son capaces de: Favorecer la diferenciacin celular pulmonar y el desarrollo alveolar, tanto estructural como numricamente. Estimular el desarrollo de los cuerpos lamelares en los pneumonocitos tipo II con sntesis y secrecin de surfactante. Aumentar la compliance y volumen mximo pulmonar. Estimular la madurez estructural del parnquima y disminuir la permeabilidad vascular. Aumentar el clearance del agua pulmonar. Potenciar la migracin polarizada en sentido basal apical de los cuerpos lamelares y la degranulacin superficial con inclusin en el glucoclix de la sustancia tensioactiva.

Es indudable que la presencia de los corticoides estimula la diferenciacin celular, particularmente de la funcin de los pneumonocitos tipo II en el pulmn as como tambin mejora las propiedades fsicas de la funcin pulmonar.

REVISIN DE LA EVIDENCIA EN CORTICOTERAPIA ANTENATAL Para ello, uno de los pilares fundamentales del conocimiento al respecto lo constituye la revisin de la evidencia publicada en la Base Cochrane. Fruto de dicho anlisis, al presente se puede afirmar que la corticoterapia antenatal es mejor que el tratamiento con placebo o la ausencia de tratamiento para: Prevenir la incidencia de sndrome de distress respiratorio en recin nacidos de pretrmino Disminuir la mortalidad neonatal por patologas respiratorias vinculadas a la prematurez Disminucin del uso de surfactante en prematuros durante los cuidados neonatales inmediatos Disminucin de la incidencia de hemorragia intracraneana y enterocolitis necrotizante No aumenta la incidencia de infecciones fetales ni neonatales

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RECOMENDACIONES PARA EL USO DE CORTICOTERAPIA ANTENATAL 1. Embarazo entre 24 y 34 semanas de edad gestacional con riesgo de parto de pretrmino. 2. Siempre que se inicie tratamiento tocoltico ante una amenaza de parto prematuro. 3. Antes de la realizacin de maniobras diagnsticas y / o teraputicas invasivas sobre el complejo tero-ovular que aumenten el riesgo de prematurez. 4. Ante el diagnstico de amenaza de parto prematuro, o ante el diagnstico de rotura prematura de membranas antes de la semana 35 de edad gestacional.

EFICACIA DEL USO DE CORTICOIDES La evidencia disponible demuestra la eficacia de esta prctica entre las 24 y 34 semanas de edad gestacional. Antes de las 24 semanas es discutible su uso, porque tambin lo es la viabilidad neonatal. Luego de la semana 35 no se considera beneficiosa su utilizacin.

USO DEL CORTICOIDE IDEAL El corticoide ideal para su utilizacin debe ser capaz de atravesar la barrera hematoplacentaria sin ser inactivado. Adems deber tener una actividad glucocorticoidea intrnseca importante y la menor actividad mineralocorticoidea posible. En general se prefieren los corticoides sintticos porque poseen una mayor afinidad por el receptor intracelular que los corticoides naturales. El cortisol y la prednisona tienen una alta tasa de inactivacin placentaria por fenmenos de oxidacin catalizados por la 11-beta-hidroxilasa. En cambio la dexametasona y la betametasona son capaces de atravesar la barrera hematoplacentaria con una muy baja tasa de inactivacin a ese nivel. Experimentalmente se utiliz la administracin intramuscular fetal directa de una dosis nica de 0,5 mg/kg de betametasona con resultados favorables pero solo fueron comprobados en experimentacin animal. Es de destacar que aquellas mujeres que reciben por otras patologas corticoterapia con prednisona, prednisolona, metilprednisolona o hidrocortisona; que deben recibir corticoterapia antenatal, deben recibir el mismo plan teraputico que se aplica en poblacin general. Podemos por lo tanto concluir que son de eleccin la DEXAMETASONA y la BETAMETASONA porque: DANIEL VILLAMARN D.

Cruzan fcilmente la barrera hemato-placentaria No son inactivados a nivel placentario Tienen una potente actividad glucocorticoide Carecen prcticamente de efecto mineralocorticoide Tienen una accin inmunosupresora relativamente dbil Demostraron un efecto positivo de mayor duracin que otros corticoides

DOSIS TERAPEUTICA ACONSEJADA En el comportamiento farmacocintico se comprueba un efecto umbral, por debajo del cual no hay efectos benficos y por encima de esta dosis se alcanza el efecto, con lo cual se comprueba la necesidad de una dosis mnima. Por otro lado superada dicha dosis umbral, se comprueba rpidamente un efecto meseta, donde no mejoran los beneficios luego de dicha dosis, seguramente por saturacin de los receptores.

FARMACO DEXAMETASONA

DOSIS 6 mg Intramuscular Cada 12 hs por 4 dosis (2 das) 12 mg Intramuscular Cada 24 hs por 2 dosis (2 das)

BETAMETASONA

Tanto en investigacin humana como animal se logr observar: El mayor efecto positivo entre las 24 y 48 hs de la primera dosis Estos se mantienen en su mxima expresin por 7 a 10 das Luego decrecen pero persisten ms all de la primera semana Se encuentran cambios bioqumicos y estructurales a las 8 hs de la primera dosis, desconociendo su correlato clnico.

En base a dichas observaciones queda clara la estabilidad de los beneficios, luego de una latencia de 24 hs. BENEFICIOS DE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL A corto plazo: - Disminucin de la mortalidad neonatal - Disminucin de la incidencia y prevalencia del distress respiratorio asociado al nacimiento de pretrmino

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Disminucin de la aparicin de hemorragias intracraneales en recin nacidos de pretrmino Menor estada en cuidados intensivos neonatales de prematuros con distress respiratorio Condiciones ms favorables de estabilidad circulatoria y requerimientos de oxgeno

A largo plazo - Disminucin de la morbimortalidad neonatal tarda - Mayor supervivencia a largo plazo

EFECTOS ADVERSOS DE LA CORTICOTERAPIA ANTENATAL Riesgos fetales - En el feto genera una respuesta hormonal y metablica del tipo de una reaccin de stress, que parece involucrarse con la base de su efecto farmacolgico Riesgos maternos - Riesgo de edema pulmonar si se asocia con dosis elevadas de tocolticos - Riesgo de infeccin, predominantemente con membranas rotas, a pesar de que no hay relacin estadsticamente significativa demostrada - Dificultad del control de la glicemia en diabticas, ocasionando mayor requerimiento de insulina Podemos concluir que no existi evidencia que contradiga los beneficios de la corticoterapia antenatal, y solamente se ha acumulado bibliografa que nos permiti ajustar criterios en la eleccin del mejor corticoide, dosis y modalidades teraputicas. La terapia corticoidal antenatal resulta en una reduccin de alrededor del 50% en el riesgo de SDR neonatal. Los recin nacidos entre 24 horas y 7 das desde la administracin de corticoides, muestran un beneficio en la reduccin de la HIC y la ECN (entre un 10 y 80%), as como de la mortalidad neonatal. Anivel pulmonar fetal su uso induce cambios morfolgicos y fisiolgicosbioqumicos (reversibles),como el aumento de la sntesis de surfactante, de la compliance y del volumen pulmonar mximo. A nivel cerebral fetal su uso induce maduracin de la barrera hematoenceflica, previene el dao hipxico-isqumico y la hemorragia intracraneana. Toda paciente candidata al uso de tocolisis debe recibir tratamiento corticoidal.

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La terapia corticoidal antenatal es la intervencin obsttrica ms importante en la prevencin de la morbimortalidad neonatal precoz. (9) Resaltamos que la corticoterapia antenatal es una intervencin de bajo riesgo y elevados beneficios en prevenir morbilidad pulmonar de recin nacidos de pretrmino. Pero debemos agotar esfuerzos para realizar la prevencin primaria de la prematurez controlando sus factores de riesgo. Y ante la inminencia de una amenaza de parto prematuro conducirnos en base a intentar un tratamiento tocoltico cuando menos para intentar una corticoterapia de rescate para estimular la maduracin pulmonar fetal. Adems debemos conducir a una madre con un embarazo con alto riesgo de prematurez a un centro con la complejidad adecuada para la recepcin del recin nacido, en lo posible en la mejor incubadora que es el tero materno. (10)

DANIEL VILLAMARN D.

BIBLIOGRAFIA:
1. Goodman y Gilman. LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. 9na Ed. Vol 1. Mxico: McGraw-Hill; 1996. Pg. 1005-13. 2. http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_G eneral/FG_T39d.pdf 3. http://www.geocities.com/carminepascuzzolima/Farm_Uterina_1.PDF 4. http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S071775262002000300015&lng=en&nrm=iso 5. http://www.cedip.cl/Guias/PartoPrematuro.htm 6. http://www.sarda.org.ar/Revista%20Sard%C3%A1/96b/60-63.pdf 7. http://www.schering.es/varios/publicaciones/documentos_de_consenso_ SEGO/html/consenso97/sec14_97.htm 8. http://www.redclinica.cl/html/archivos/18.pdf 9. http://www.sarda.org.ar/Revista%20Sard%C3%A1/96a/5-6.pdf 10. http://www.sogiu.com/html/MANEJO_PRENATAL_DE_LA_CORTICOTE RAPIA.doc

DANIEL VILLAMARN D.