TINJAUAN PUSTAKA

Diagnosis dan Tata Laksana Ensefalitis Herpes Simpleks

Imanuel Taba Parinding
Dokter Umum RSUD Kota Bekasi

PENDAHULUAN Beberapa jenis virus yang dapat menginfeksi susunan saraf pusat (SSP) manusia, di antaranya HIV ( HIV-1 dan HIV-2), Herpes Simplex Virus (HSV-1 dan HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella Zoster Virus (VZV), dan Dengue Virus.1,2 Makalah ini membahas ensefalitis herpes simpleks yang masih merupakan salah satu penyebab utama infeksi viral SSP di dunia.1,3,4 HSV cenderung menempati bagian medial lobus temporal, merusak neuron, sel glia, mielin, dan pembuluh darah, dapat menimbulkan gejala dan gambaran EEG khas; penyakit ini cukup responsif terhadap pengobatan apabila diagnosis telah ditegakkan. Pada beberapa kasus HIV yang akhirnya menjadi AIDS, dapat menyebabkan nekrosis fokal di seluruh bagian permukaan serebrum.1-4 ETIOLOGI Disebabkan oleh HSV-1 yang merupakan penyebab umum infeksi herpes pada mukosa oral, serta HSV-2 yang ditularkan melalui sekret vagina yang bermanifestasi pada neonatus.1-4 EPIDEMIOLOGI Herpes Simplex Virus merupakan penyebab tersering ensefalitis akut. Sekitar 2.000 kasus terjadi di Amerika Serikat, dan merupakan 10% dari seluruh kasus ensefalitis di negara tersebut. Sekitar 30 sampai 70 persen berakhir fatal, dan tidak sedikit yang berakhir dengan kecacatan neurologis. Insidensi tertinggi terjadi pada usia neonatus, 5-30 tahun, dan di atas 50 tahun, dengan masa inkubasi 4-6 hari.1,2,4 PATOGENESIS Terdapat dua jalur utama (port dentree) untuk memasuki pejamu (host), yaitu dari mukosa oral dan mukosa vagina. Setelah memasuki tubuh pejamu, virus bermultiplikasi secara lokal dan di tempat sekunder lainnya, menyebabkan viremia. Secara eksperimen telah dibuktikan bahwa penyebaran HSV ke susunan saraf pusat (SSP) melibatkan neuron olfaktorius di mukosa nasal, dan proses sentral sel-sel neuron tersebut akibat celah pada

lempeng kribriformis dan sinapsis dengan bulbus olfaktorius. Jalur potensial lain yaitu melalui nervus trigeminalis dan ganglion Gasseri. Penyebaran hematogen juga dapat terjadi, virus melewati sawar darah otak dan plexus choroideus, bersamaan dengan migrasi limfosit menuju daerah glial dan vaskular, yang harusnya steril. Dalam mekanisme infeksi virus secara selular, terdapat nekrosis substansia alba dan grisea, khususnya di inferomedial dari lobus temporal.1-4 Di tingkat jaringan, terjadi kongesti meningeal dan infiltrasi mononuklear, nekrosis perivaskular dengan kerusakan mielin dan gangguan transmisi sel neuron. Beberapa literatur juga mengatakan dapat terjadi kerusakan ganglia basalis, talamus, dan nukleus subtalamus, menyebabkan gangguan gerak permanen.5-7 MANIFESTASI KLINIS Gejala berlangsung akut selama beberapa hari. Dua keadaan klinis ensefalitis HSV yaitu 1) Sindrom meningitis aseptik; disebut aseptik karena hasil kultur negatif, sebagian besar disebabkan virus, Sindrom ini menandakan keterlibatan meninges pada ensefalitis HSV, umumnya disebut meningoensefalitis; dan 2) Sindrom Ensefalitis Akut yang umum terlihat pada ensefalitis HSV.1,3,4

Sindrom Aseptic Meningitis Demam 38-40 C, biasanya akut. Nyeri kepala - biasanya lebih berat dibandingkan nyeri kepala saat demam sebelumnya. Fotofobia dan nyeri pada gerakan bola mata. Kaku kuduk sebagai pertanda rangsang meningeal, biasanya tidak terdeteksi pada fase awal. Pemeriksaan Kernig dan Brudzinski sering negatif pada meningitis viral. Gejala sistemik infeksi virus, seperti radang tenggorokan, mual dan muntah, kelemahan tubuh, rasa pegal punggung dan pinggang, konjungtivitis, batuk, diare, bercak kemerahan (eksantema). Jika disertai penurunan kesadaran serta perubahan kualitas kesadaran, mungkin ke arah diagnosis ensefalitis. Pemeriksaan LCS (Liquor Cerebrospinalis): nilai glukosa normal, dan pleositosis limfositik. Sindrom Ensefalitis Akut Demam mendadak dengan atau tanpa gejala meningitis aseptik; jika disertai gejala meningitis aseptik, disebut meningoensefalitis.

Gambar 1 Periodic lateralizing epileptiform discharge (Diiunduh dari: http://jnnp.bmj.com/content/76/suppl_2/ii8.full)

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

355
6/5/2012 11:02:11 AM

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 355

TINJAUAN PUSTAKA
Defisit neurologis seperti konvulsi, delirium, stupor atau koma, afasia; hemiparesis dengan refleks Babinski asimetris, gerak involunter, ataksia dan kejang mioklonik, nistagmus, lumpuh otot okular, kelemahan otot wajah. Pada pemeriksaan dapat ditemukan halusinasi pengecapan dan penciuman, anosmia, kejang lobus temporalis, perubahan kepribadian, perilaku psikotik, delirium, afasia serta hemiparesis.4-8 Kejang : sebagian besar kejang fokal. Pencitraan memperlihatkan gambaran edema atau kerusakan di bagian inferomedial temporal dan frontal.

Gambar 2 A : CT aksial hari ke 10 memperlihatkan lesi berdensitas rendah di temporal kanan dan lobus frontobasalis, B : CT dengan kontras memperlihatkan penyangatan di fisurra Sylvii dan regio insula (lebih besar di bagian kanan) (Dikutip dari: Rowland LP. Merrits Neurology. 11th ed. Lippincott William & Wilkins. 2005. Ch. 24 (E-book))

PEMERIKSAAN PENUNJANG Pungsi lumbal Konsensus AAP (American Academy of Pediatrics) sangat menganjurkan pungsi lumbal pada bayi usia 6-12 bulan dengan kejang demam sederhana pertama, dan dipertimbangkan pada anak usia 12-18 bulan dengan kejang demam sederhana pertama.3-5,9 LCS umumnya meningkat tekanannya (dihubungkan dengan peningkatan tekanan intrakranial) dan memperlihatkan gambaran pleositosis (10 sampai 200 sel per mm3, jarang di atas 500), didominasi limfosit; terdapat peningkatan sel neutrofil pada fase awal penyakit. Pada beberapa kasus, komposisi LCS normal di awal penyakit, namun akan abnormal pada pemeriksaan ulang. Tidak jarang terdapat peningkatan protein (50-2000 mg/dL) dan dalam persentase kecil, penurunan glukosa hingga 40 mg/dL, hal ini terkadang membuat rancu antara diagnosis infeksi HSV, TBC, atau jamur.1,2 Pungsi lumbal serial disarankan oleh CASG (Collaborative Antiviral Study Group), bertujuan untuk melihat efektivitas pencegahan replikasi virus, dilakukan hingga dosis terapi lengkap asiklovir; pemeriksaan LCS pada minggu ke 1,2 dan 4,6 setelah terapi asiklovir intravena selesai untuk melihat kemungkinan kekambuhan subklinis.3,5 Polymerase Chain Reaction Akhir-akhir ini berkembang pemeriksaan PCR (Polymerase Chain Reaction) LCS untuk mendeteksi antigen HSV; dalam hari-hari perawatan awal, antigen dibiarkan bereplikasi untuk mengkonfirmasi keberadaan HSV. Hasil negatif palsu tes PCR HSV pada awal penyakit dapat disebabkan oleh sedikitnya pelepasan asam nukleat HSV dari otak ke LCS atau keterbatasan alat. Beberapa narasumber menyarankan pemeriksaan PCR berkala, teru-

Gambar 3 Kiri : Potongan koronal MRI T2 weight pada stadium akut. Terdapat penyangatan di daerah inferior dan bagian dalam lobus temporal, Kanan : Potongan MRI T1 weight setelah pemberian gadolinium memperlihatkan penyangatan bagian insula kiri dan korteks temporal dan keterlibatan awal lobus (Dikutip dari: Ropper AH, Brown RH. Adams and Victors Principles of Neurology. 8th edition. McGraw-Hill; 2005. p. 631-40)

Gambar 4 Inklusi eosinofilik intranuklear di neuron dan sel glia (Diunduh dari: http://jnnp.bmj.com/content/78/1/85.abstract)

tama dalam minggu pertama. Pemeriksaan PCR pada LCS ini sensitivitasnya 95% pada 3 minggu pertama perjalanan penyakit, serta 98% pada pemeriksaan PCR biopsi otak. Disarankan memulai terapi antiviral berdasarkan gejala klinis, radiologis, dan temuan LCS, sambil menunggu hasil pemeriksaan PCR.1-4,9

EEG (Elektroensefalografi) Perubahan EEG berupa periodic lateralizing epileptiform discharge atau perlambatan kompleks regular pada interval dua sampai tiga per detik di daerah temporal atau frontotemporal (Gambar 2), merupakan suatu temuan bermakna, meskipun tidak spesifik.1-4

356
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 356

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

6/5/2012 11:02:12 AM

TINJAUAN PUSTAKA
Pencitraan CT Scan memperlihatkan area hipodensitas (biasanya temporal atau frontotemporal) pada 50%-60% kasus; MRI (Magnetic Resonance Imaging) memperlihatkan perubahan sinyal pencitraan T2. T1 memperlihatkan area dengan intensitas sinyal rendah dikelilingi edema, terkadang terdapat gambaran perdarahan di area lobus frontal dan temporal. Dengan kontras Gadolinium dapat dilihat kelainan korteks dan pial, yang terakhir ini cukup sering terjadi pada semua infeksi SSP virus.1-4,10 Pemeriksaan Patologi Pada pemeriksaan biopsi otak serta postmortem, ditemukan lesi nekrosis hemoragik di lobus temporal inferior dan medial; dapat meluas sampai ke girus cinguli dan terkadang sampai ke insula atau bagian lateral lobus temporalis, atau secara kaudal ke otak tengah. Lesi area ini biasanya bitemporal, tetapi tidak simetris. Pada fase akut ensefalitis dan nekrosis hemoragik, ditemukan inklusi eosinofilik intranuklear di neuron dan sel glia (Gambar 5).1,2 DIAGNOSIS BANDING Herpes simpleks harus dibedakan dari beberapa penyakit yang mirip manifestasi klinisnya 1,2,4 : Varicella Zoster Virus Epstein Barr Virus Cytomegalovirus HIV dan AIDS (Meningococcus dan Cryptococcus) Acute leukoencephalitis Weston Hurst Empiema subdural Abses serebral Trombosis vena serebral Emboli septik Stroke non-hemoragik TATA LAKSANA 1-4 Diagnosis melalui anamnesis dan pemerikDAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Ropper AH, Brown RH. Adams and Victors Principles of Neurology. 8th ed. McGraw-Hill; 2005. pp. 631-40. Rowland LP. Merrits Neurology. 11th ed. Lippincott William & Wilkins. 2005. Ch. 24 (E-book). Frenkel LM. Challenges in diagnosis and management of neonatal herpes simplex virus encephalitis. Pediatrics 2005;115; 795-7. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Staton BF. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed. Saunders 2007. pp. 2521-2. Kullnat MW, Morse RP. Choreathetosis after herpes simplex encephalitis with basal ganglia involvement on MRI. Pediatrics 2008;121; e1003-7. Pelligra G, Lynch N, Miller SP, Sargent MA, Osiovich H. Brainstem Involvement in neonatal herpes simplex virus type 2 encephalitis. Pediatrics 2007;120; e442-6. Fonseca-Aten M, Messina AF, Jafri HS, Sanchez PJ. Brainstem Involvement in neonatal herpes simplex virus type 2 encephalitis in premature infant. Pediatrics 2005;115;804-9. Kropp RY, Wong T, Cormier L, et al. Neonatal herpes simplex virus infections in Canada: Results of a 3-year national prospective study. Pediatrics 2006;117:195562. Kimia AA, Capraro AJ, Hummel D, Johnston P, Harper MB. Utility of lumbar puncture for first simple febrile seizure among children 6 to 18 months of age. Pediatrics 2009;123;6-12.

saan neurologis yang baik, serta pungsi lumbal (jika tidak ada kontraindikasi). Terapi diusahakan langsung dimulai tanpa menunggu konfirmasi pemeriksaan lain untuk menurunkan morbiditas serta mortalitas. Asiklovir intravena diberikan dengan dosis 10 mg/kg per dosis (setiap 8 jam) dilanjutkan sampai 10 hingga 14 hari (dapat hingga 21 hari) untuk mencegah relaps; dapat dihentikan bila pemeriksaan mengarah ke diagnosis lain. Asiklovir memiliki risiko efek samping rendah; yang harus diperhatikan adalah peningkatan enzim hepar dan penurunan fungsi ginjal. Kasus alergi atau resisten asiklovir dapat diberi vidarabin 15 mg/kg per hari selama 14 hari. Pengendalian edema serebri dengan deksametason IV 0,15 mg/kg/dosis, tiap 6 jam selama 2 hari, serta mengurangi asupan cairan menjadi 2/3 kebutuhan 24 jam, dapat mengurangi kemungkinan peningkatan tekanan intrakranial.
Pra Rumah Sakit

Tata laksana kejang sesuai dengan algoritma kejang akut dan status konvulsif (Gambar 6) dengan tujuan utama11 : Mempertahankan fungsi kehidupan (A,B,C). Identifikasi dan terapi faktor penyebab dan faktor predisposisi. Menghentikan aktivitas kejang. PROGNOSIS Mortalitas dan morbiditas sangat tergantung pada umur, derajat kesadaran pasien serta saat pemberian asiklovir.1,2 Bila pasien tidak sadar (kecuali setelah kejang), biasanya prognosisnya buruk. Bila pengobatan dimulai pada hari sakit ke-4 pada pasien sadar, keberhasilan pengobatan di atas 90%. Sekuele neurologis biasanya serius, termasuk amnesia Korsakoff, demensia global, kejang dan afasia. Tanpa pengobatan, penyakit ini mematikan pada sekitar 70 sampai 80 %; pasien yang dapat melewati fase akut, sering cacat menetap.2
0-10 Menit

Diazepam 5 mg rektal (max 2x dengan jarak 5 menit)

Rumah Sakit/IGD

Airway Breathing Circulation

Diazepam 0,25-0,5 mg/kg/iv (rate 2 mg/menit, max dose 10 mg) Atau Midazolam 0,2 mg/kg/IM

10-20 Menit

ICU/IGD

Fenitoin (20 mg/kg/iv)

20-30 Menit

Fenobarbital (20 mg/kg/iv) rate >10 menit

ICU

Refracter Status Epilepticus (Midazolam 0,2 mg/kg/iv dilanjutkan 0,02-0,4 mg/kg/ jam) - dukungan ventilator

60-90 Menit

Gambar 5 Algoritma kejang akut dan status konvulsif

(Dikutip dari: Pelatihan UKK Neurologi IDAI, KONIKA Manado)

10. Barkovich AJ. Infections of the nervous system. In: Barkovich AJ, ed. Pediatric Neuroimaging. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:807-9. 11. Pudjiadi AH, Hegar. B, Handryastuti S, Idris NS, Gandaputra EP, Harmoniati ED. Pedoman pelayanan medis. Edisi 1. Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. pp. 310-3.

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

357
6/5/2012 11:02:13 AM

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 357