HARRISON na prtica

Respostas para as questes mais comuns

Hiperlipidemia
(Ver tambm Harrison Medicina Interna, 17a edio, Cap.350.) Definio A hiperlipidemia caracterizada por nveis elevados de lipdios (colesterol, triglicerdios, lipoprotenas) no sangue. Lipoprotenas oo Complexos de lipdios e protenas que so essenciais para o transporte de colesterol, triglicerdios e vitaminas lipossolveis. oo Divididas em 5 classes principais, com base em suas densidades relativas. Quilomcrons. Lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL). Lipoprotenas de densidade intermediria (IDL). Lipoprotenas de baixa densidade (LDL). Lipoprotenas de alta densidade (HDL). Apolipoprotenas oo Necessrias para montagem e estrutura das lipoprotenas. oo Ativa enzimas importantes no metabolismo da lipoprotena e medeiam ligao de lipoprotenas com receptores da superfcie celular. oo As principais apolipoprotenas incluem apoA, apoB, apoC e apoE. Distrbios lipdicos oo Grupo de distrbios caracterizado por um excesso de colesterol, triglicerdios e/ou lipoprotenas presentes no sangue. oo Esses distrbios podem ser primrios (genticos) ou secundrios (causados por doenas clnicas, dieta ou frmacos). oo Distrbios primrios incluem hipercolesterolemia isolada e hipertrigliceridemia isolada. oo Hipercolesterolemia isolada. Hipercolesterolemia familiar (HF). ApoB-100 defectivo familiar. Hipercolesterolemia polignica. oo Hipertrigliceridemia isolada. Hipertrigliceridemia familiar (HTGF). Deficincia de lipoprotena lipase (LPL). Deficincia de apoC-II familiar. oo Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Hiperlipidemia combinada familiar (HLCF) Disbetalipoproteinemia familiar (DBLF) Terapia hipolipemiante oo Reduz de maneira significativa o desenvolvimento de doena cardiovascular aterosclertica. oo Colesterol LDL (LDL-C) alvo primrio da terapia. oo O National Cholesterol Education Program (NCEP) fornece diretrizes para avaliao de risco e tratamento.

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Hiperlipidemia

Recomendaes do Adult Treatment Panel III (ATP-III) foram publicadas pela ltima vez em 2001. Algumas recomendaes foram atualizadas em um relatrio intercalar em julho de 2004. Epidemiologia Prevalncia oo Aproximadamente 50% dos adultos dos EUA apresentam nvel srico de colesterol total de mais de 5,2mmol/L (200mg/dL). oo Hiperlipidemia secundria. Aproximadamente 22% dos americanos adultos tm sndrome metablica (aumento da circunferncia da cintura, nvel srico de triglicerdios elevado, nvel baixo de colesterol HDL (HDL-C), hipertenso e hiperglicemia). oo Hiperlipidemia primria. HLCF O distrbio lipdico primrio mais comum: aproximadamente 500 por 100.000 pessoas. Aproximadamente 20% dos pacientes que desenvolvem coronariopatia (CP) antes dos 60anos de idade tm HLCF. HF: 400 por 100.000 pessoas. HTGF: aproximadamente 200 por 100.000 pessoas. ApoB-100 defectivo familiar: aproximadamente 100 por 100.000 pessoas nas populaes ocidentais. DBLF: aproximadamente 10 por 100.000 pessoas. Deficincia de LPL: 1 por 100.000 pessoas. Deficincia de lipase heptica familiar, deficincia de apoC-II, hipercolesterolemia autossmica recessiva, doena de Tangier, deficincia de lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) e sitosterolemia: <0,1 por 100.000 pessoas. Idade oo Geral Mais comum em homens do que em mulheres antes dos 50anos de idade. Mais comum em mulheres do que em homens aps 50anos de idade. oo HLCF pode manifestar-se na infncia, mas pode no ser completamente expressa at a idade adulta. oo Mutaes de HF biallicas apresentam-se na infncia na maioria dos pacientes. Distribuio oo Em todo o mundo. oo Hipercolesterolemia autossmica recessiva um distrbio raro, exceto na Sardnia. oo HF tem uma incidncia mais alta em determinados grupos, como os africanos, libaneses cristos e franco-canadenses, devido a um efeito fundador. oo Deficincia homozigota de protena transferidora de colesteril ster ocorre predominantemente no Japo. Mecanismo Hiperlipidemia primria Identificao e caracterizao dos genes responsveis pelas hiperlipidemias genticas forneceram informaes importantes sobre os papis essenciais das apolipoprotenas, enzimas e receptores no metabolismo lipdico.

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Distrbios do metabolismo de lipoprotena que contm apoB (etiologia conhecida) Defeitos de gene nico resultam em acmulo de classes especficas de partculas de lipoprotenas. Mutaes nos genes que codificam protenas essenciais no metabolismo e depurao das lipoprotenas que contm apoB causam hiperlipoproteinemias, classificadas como 1 dos seguintes tipos: oo Tipo I (quilomicronemia). oo Tipo II (elevaes no nvel de LDL) oo Tipo III (elevaes no nvel de IDL) Deficincia de LPL e apoC-II (sndrome de quilomicronemia familiar; hiperlipoproteinemia do tipo I). oo Distrbio autossmico recessivo raro. oo Causado por inmeras mutaes diferentes nos genes LPL e APOC2. oo Deficincia gentica de LPL ou apoC-II resulta em liplise prejudicada e elevaes profundas nos quilomcrons plasmticos. oo Quilomcrons ricos em triglicerdios persistem durante dias em vez de serem removidos da circulao aps as refeies. Deficincia de lipase heptica familiar. oo Distrbio autossmico recessivo raro. oo Causado por mutaes de inativao no gene LIPC. oo Resulta em elevao dos remanescentes de VLDL, nveis plasmticos de colesterol e triglicerdios (hiperlipidemia mista) causada pelo acmulo de remanescentes de lipoprotenas. DBLF (hiperlipoproteinemia tipo III ou doena ampla familiar). oo Distrbio autossmico recessivo ou dominante. oo Causado por variaes genticas na apoE que interferem na sua capacidade de ligar-se aos receptores da lipoprotena. Polimorfismos no gene APOE resultam na expresso de 3 isoformas comuns: apoE3, apoE2 e apoE4. apoE2 tem uma afinidade menor para o receptor LDL. Pessoas que so homozigotas para o alelo E2 formam o subgrupo mais comum de pacientes com DBLF. Apenas uma minoria destes pacientes desenvolve DBLF. Fatores adicionais precipitam o distrbio (i.e., dieta, obesidade, diabetes coexistente). oo Causa elevao dos nveis de quilomcrons e remanescentes de VLDL. oo Caracterizada por hiperlipidemia mista, causada por acmulo de partculas remanescentes de lipoprotena. HF oo Distrbio autossmico co-dominante. oo Causada por mais de 750mutaes no gene receptor LDL (LDLR). oo Ocorre efeito de dosagem gnica, de forma que pessoas com 2 alelos LDLR com mutao so mais gravemente acometidas do que os indivduos com 1 alelo com mutao. oo Resulta em nveis de LDL acentuadamente elevados, causados por catabolismo tardio de LDL e seus precursores. ApoB-100 defectiva familiar. oo Distrbio autossmico dominante. oo Causada por mutaes de sentido trocado (missense) no gene que codifica na apoB-100 (predominantemente R3500Q; mutaes adicionais raras tambm foram relatadas). oo Mutaes resultam em afinidade reduzida de LDL para o receptor LDL e, portanto, depurao reduzida de LDL.

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Hipercolesterolemia autossmica recessiva oo Causada por mutaes no gene que codifica uma protena (ARH) envolvida na endocitose mediada pelo receptor LDL no fgado. oo Resulta em nveis elevados de LDL Doena de Wolman. oo Distrbio autossmico recessivo raro. oo Causado por delees, inseres ou mutaes sem sentido (nonsense) no gene LAL, que levam a atividade muito reduzida ou ausente de lipase lisossmica cida. oo Doena de depsito de steres de colesterol um distrbio menos grave, causado por mutaes (de sentido trocado) no gene LAL, associado atividade de lipase cida detectvel. oo Ambas resultam em hiperlipidemia mista, causada por elevaes nos nveis de LDL e VLDL plasmtico. Sitosterolemia oo Distrbio autossmico recessivo raro. oo Causado por mutaes em 1 dos membros da famlia do transportador do conjunto de ligao ao ATP (genes ABCG5 e ABCG8). Transportadores normalmente formam um complexo funcional para limitar a absoro intestinal e promover excreo biliar de esterides neutros derivados de plantas e animais. Mutaes levam a aumento da absoro intestinal e reduo da excreo biliar de fitosteris. oo Resulta em nveis elevados de colesterol LDL. Distrbios de metabolismo da lipoprotena que contm apoB (etiologia desconhecida) Um grande nmero de pacientes com nveis elevados de lipoprotenas que contm apoB apresenta distrbios nos quais o defeito molecular no foi definido. oo Fatores genticos e no genticos mltiplos contribuem para hiperlipidemia. HTGF oo Tambm chamada de hiperlipoproteinemia do tipo IV. oo Distrbio autossmico dominante de causa molecular desconhecida. oo Caracterizado por um nvel elevado de triglicerdios plasmticos acompanhado de elevaes mais modestas dos nveis de colesterol. oo VLDL a principal classe de lipoprotenas que elevada neste distrbio. HLCF oo Distrbio autossmico dominante de etiologia molecular desconhecida. oo Resulta em elevao moderada dos nveis de triglicerdios e colesterol plasmticos e nvel reduzido de HDL-C plasmtico. Hipercolesterolemia polignica oo Caracterizada por hipercolesterolemia com um nvel plasmtico normal de triglicerdios na ausncia de causas secundrias de hipercolesterolemia. Distrbios genticos do metabolismo do HDL (etiologia desconhecida) Mutaes em determinados genes que codificam protenas essenciais na sntese e catabolismo de HDL causam variaes acentuadas nos nveis plasmticos de colesterol HDL. oo As formas genticas de hipoalfalipoproteinemia (baixo nvel de HDL-C) nem sempre esto associadas a aterosclerose acelerada. oo Risco associado a nveis plasmticos baixos de HDL-C depende de mecanismo subjacente. Deficincia e mutaes de apoA-I. oo Deficincia gentica completa de apoA-I, causada por mutaes no gene de apoA-I, resulta em ausncia virtual de HDL do plasma.

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oo Nveis plasmticos e teciduais de colesterol livre so aumentados, resultando no desenvolvimento de opacidades corneanas e xantomas planares. oo Mutaes (de sentido trocado) no gene de apoA-I foram identificadas em pacientes selecionados com nveis plasmticos baixos de colesterol HDL, mas so causas muito raras de nveis baixos de HDL-C na populao geral. Estes pacientes no apresentam seqelas clnicas alm das opacidades corneanas. Doena de Tangier oo Distrbio autossmico co-dominante. oo Causado por mutaes no gene que codifica ABCA1, um transportador celular que facilita o efluxo de colesterol no-esterificado e fosfolipdios das clulas para apoA-I. ABCA1 tem um papel crucial na gerao e estabilizao da partcula HDL madura. A perda da funo de ABCA1 leva a uma rpida depurao de HDL. oo Resulta em nvel plasmtico baixo de HDL-C. Deficincia clssica de LCAT (deficincia completa) e doena do olho de peixe (deficincia parcial). oo Deficincia de LCAT causada por mutaes no gene que codifica a lecitina: colesterol aciltransferase. LCAT medeia a esterificao do colesterol, de forma que a proporo de colesterol livre nas lipoprotenas circulantes grandemente aumentada (de aproximadamente 25% at mais de 70% do colesterol plasmtico total). Ausncia de esterificao de colesterol normal prejudica a formao de partculas de HDL maduras e leva a rpido catabolismo de apoA-I circulante. oo Resulta em nveis plasmticos baixos de HDL-C e apoA-I. Distrbios de metabolismo de HDL (etiologia desconhecida) O defeito do gene em alguns pacientes com um nvel plasmtico muito alto ou muito baixo de HDL-C no conhecido. Hipoalfalipoproteinemia familiar (nvel baixo de HDL isolado). oo Distrbio autossmico dominante. oo Causado por um distrbio de metabolismo do HDL, do qual no se conhece a base molecular. oo Parece estar associado ao catabolismo acelerado do HDL e a suas apolipoprotenas. Hiperlipidemia secundria Alteraes significativas dos nveis plasmticos das lipoprotenas so observadas em vrias doenas comuns. Consumo de lcool oo O consumo regular de lcool tem um efeito varivel nos nveis plasmticos de lipdios. oo O efeito mais comum aumentar os nveis de triglicerdios. oo O lcool estimula secreo heptica de VLDL, possivelmente inibindo a oxidao heptica de cidos graxos livres. oo Promove a sntese heptica de triglicerdios e secreo de VLDL. Diabetes melito tipo 2 oo Dislipidemia comum, mesmo se o diabetes estiver bem controlado. oo Nveis altos de insulina e resistncia insulina associados diabetes tipo 2 tm mltiplos efeitos no metabolismo de gordura. Reduo da atividade de LPL, resultando em catabolismo reduzido de quilomcrons e VLDL. Aumento na liberao de cido graxo livre do tecido adiposo. Aumento na sntese de cido graxo no fgado. Aumento da produo heptica de VLDL.

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Obesidade oo Produo aumentada de VLDL (e algumas vezes LDL) secundria a: Aumento da massa de adipcitos, reduo de sensibilidade da insulina e alta ingesto diettica de carboidratos simples. Hipotireoidismo oo Associado a nveis elevados de LDL, causados primariamente por uma reduo da funo heptica do receptor de LDL e depurao tardia de LDL. Sndrome nefrtica oo Causa uma combinao de aumento da produo heptica e da reduo da depurao de VLDL, com aumento da produo de LDL. Colestase oo Colesterol normalmente excretado para a bile, seja diretamente ou aps converso em cidos biliares. oo A colestase bloqueia esta via excretora essencial e leva a acmulo de colesterol na circulao. Doena de depsito de glicognio (p.ex., doena de von Gierke). oo Incapacidade de mobilizar glicose heptica durante jejum resulta em hipoinsulinemia e aumento da liberao de cidos graxos livres do tecido adiposo. oo A sntese heptica de cido graxo tambm aumentada, resultando em acmulo de gordura no fgado e aumento da secreo de VLDL. Determinados frmacos apresentam um efeito significativo no metabolismo e podem resultar em alteraes no perfil lipoprotico. oo Estrognios, bloqueadores betaadrenrgicos, furosemida, glicocorticides, cidos retinicos, inibidores da protease, tiazdicos, tegretol. Sinais e sintomas Gerais Hiperlipidemias primrias podem apresentar-se com manifestaes sistmicas como xantomas e complicaes como pancreatite. Hiperlipidemias secundrias so tipicamente assintomticas. Todas as hiperlipidemias podem manifestar-se com sinais e sintomas de aterosclerose e DAC. Deficincia de LPL e apoC-II Em geral, apresenta-se na infncia, com episdios recorrentes de dor abdominal intensa causada por pancreatite aguda. Xantomas eruptivos. oo Ppulas pequenas branco-amareladas. oo Freqentemente em grupos nas costas, ndegas e superfcies extensoras dos braos e pernas. oo Tipicamente indolor: podem tornar-se pruriginosas medida que regridem. Hepatosplenomegalia. Pancreatite recorrente. Lipemia retinal. Doena cardiovascular aterosclertica (DCVA) prematura no foi demonstrada, de maneira consistente, como sendo uma manifestao destas sndromes. Deficincia de lipase heptica familiar Aterosclerose prematura

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DBLF Em geral,os pacientes apresentam xantomas e DAC prematura, juntamente com doena vascular perifrica, na vida adulta. oo Raramente ocorre em mulheres antes da menopausa. Dois tipos distintos de xantomas so observados: oo Xantoma palmar (xantomas palmares estriados). Coloraes em amarelo-alaranjado das pregas das palmas. oo Xantomas tuberoeruptivos. Comeam como agrupamentos de pequenas ppulas nos cotovelos, joelhos ou ndegas. Podem crescer at o tamanho de pequenas uvas. Coronariopatia (CP). Doena vascular perifrica. HF Homozigota oo A maioria dos pacientes apresenta xantomas cutneos nas mos, punhos, cotovelos, joelhos, calcanhares ou ndegas na infncia. oo Em geral, arco corneano est presente. oo Alguns pacientes apresentam xantelasmas (placas ricas em lipdios, amarelas, presentes nas plpebras). oo Aterosclerose DAC manifesta-se na infncia ou adolescncia. Freqentemente desenvolve-se primeiro na raiz artica. Pode causar estenose valvar ou supravalvar articas. Tipicamente, estende-se para o stio coronariano. oo Crianas com HF homozigota desenvolvem doena vascular sintomtica antes da puberdade, quando os sintomas so atpicos e a morte sbita comum. Heterozigoto oo A idade de incio da DCVA altamente varivel. Possvel desde o nascimento, embora a doena freqentemente no seja detectada at a idade adulta. oo Xantomas tendinosos Envolve o dorso das mos, cotovelos, joelhos e especialmente os tendes calcneos. Presente em aproximadamente 75% dos pacientes. oo Desenvolvimento prematuro de doena aterosclertica coronariana sintomtica. oo Arco corneano comum. apoB-100 defectivo familiar Xantomas tendinosos. Aumento da incidncia de DCVA prematura. Clinicamente semelhante HF heterozigota. Hipercolesterolemia autossmica recessiva Xantomas tendinosos. Doena arterial coronariana prematura. Clinicamente semelhante HF homozigota.

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Doena de Wolman Apresenta-se nas primeiras semanas de vida. Hepatoesplenomegalia. Esteatorria. Calcificao supra-renal. Falha no desenvolvimento.

Doena de depsito de colesteril ster Na infncia oo Hepatoesplenomegalia. oo Hiperlipidemia mista. Causada por elevaes nos nveis de LDL e VLDL plasmticos. Adultos oo Fibrose heptica. oo Hipertenso portal ou aterosclerose prematura. Sitosterolemia Xantomas cutneos e tendinosos. Aterosclerose prematura. Episdios de hemlise, presumivelmente secundrios incorporao de fitosteris na membrana eritrocitria, so uma manifestao clnica distintiva desta doena. HTGF Nenhum aspecto clnico sugere este diagnstico. oo Sem xantomas. oo Sem pancreatite. HLCF Pode manifestar-se na infncia, mas freqentemente no se expressa completamente at a idade adulta. Manifestaes de sndrome metablica (obesidade visceral, intolerncia glicose, resistncia insulina, hipertenso e hiperuricemia) freqentemente esto presentes. Pacientes no desenvolvem xantomas. Hipercolesterolemia polignica Hipercolesterolemia com triglicerdios plasmticos normais na ausncia de causas secundrias de hipercolesterolemia. Nveis plasmticos de LDL-C no so to elevados como na HF e apoB-100 defectiva familiar. Deficincia de apoA-I Deficincias completas de apoA-I. oo Aterosclerose coronariana clinicamente aparente surge tipicamente entre a quarta e quinta e stima dcadas. oo Opacidades corneanas. oo Xantomas planares.

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Mutaes (de sentido trocado) de apoA-I. oo Opacidades corneanas esto presentes, mas no h outras seqelas clnicas. oo No h aumento do risco de DAC prematura. oo Algumas mutaes especficas na apoA-I causam amiloidose sistmica. Doena de Tangier Doena aterosclertica prematura. Acmulo de colesterol no sistema reticuloendotelial, resultando em: oo Hepatoesplenomegalia. oo Amgdalas patognomnicas aumentadas, amarelo-acinzentadas ou alaranjadas. Pode ser acompanhada de neuropatia perifrica intermitente (mononeurite mltipla) ou de um distrbio neurolgico semelhante esfingomielia. Deficincia de LCAT Opacificao corneana progressiva, causada por depsito de colesterol livre no cristalino. Hipertrigliceridemia varivel. Na deficincia de LCAT parcial, no h outras seqelas clnicas conhecidas. Na deficincia de LCAT completa. oo Anemia hemoltica. oo Insuficincia renal progressiva.

Diagnstico diferencial Distino entre os distrbios de metabolismo lipdico Pacientes com apoB-100 defectiva familiar no podem ser clinicamente distinguidos dos pacientes com HF heterozigota. oo Pacientes com apoB-100 defectiva familiar tendem a ter nveis plasmticos de colesterol LDL mais baixos do que a heterozigotos com HF. oo A mutao do gene apoB-100 pode ser diretamente detectada. oo Diagnstico gentico no estimulado porque o tratamento recomendado de apoB-100 defectivo familiar e HF heterozigota idntico. A hipercolesterolemia autossmica recessiva clinicamente semelhante HF heterozigota. oo O grau de hipercolesterolemia tende a ser intermedirio entre os nveis observados nos homozigotos com HF e nos heterozigotos com HF. oo A biopsia cutnea e a mensurao da atividade do receptor LDL pode diferenciar estes 2 distrbios. Hipercolesterolemia autossmica recessiva: a funo do receptor LDL nos fibroblastos de cultura normal ou apenas modestamente reduzida, enquanto a funo do receptor LDL nos linfcitos e fgado insignificante. HF: atividade do receptor LDL na cultura de fibroblastos cutneos reduzida. HTGF oo DBLF e hiperlipidemia combinada familiar (HLCF) devem ser descartadas, pois estes 2 distrbios esto associados a um aumento de risco significativo de DCVA. oo Os nveis plasmticos de apoB e a razo entre colesterol e triglicerdios plasmticos tendem a ser mais baixos na HTGF do que na DBLF ou HLCF. HLCF oo HLCF deve ser considerada e descartada por quantificao beta em pacientes suspeitos que tm hiperlipidemia mista.

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oo Os membros da famlia acometidos pela HLCF tipicamente tm 1 dos 3 possveis fentipos. Nvel plasmtico de LDL-C elevado. Nveis plasmticos de triglicerdios e VLDL-C elevados. Nveis plasmticos de LDL-C e VLDL-C elevados. HF oo Diagnstico clnico em geral no problemtico, mas essencial para excluir hipotireoidismo, sndrome nefrtica e doena heptica obstrutiva antes de iniciar a terapia. Formas secundrias de hiperlipidemia Nvel elevado de LDL Hipotireoidismo. Sndrome nefrtica. Colestase. Porfiria intermitente aguda. Anorexia nervosa. Hepatoma. Frmacos: tiazdicos, ciclosporina, tegretol.

Nvel reduzido de LDL Doena heptica grave. M absoro. Subnutrio. Doena de Gaucher. Doena infecciosa crnica. Hipertireoidismo. Frmacos: toxicidade da niacina.

Nvel elevado de HDL Consumo de lcool regularmente tem um efeito varivel nos nveis plasmticos de lipdios. oo Efeito mais comum so nveis elevados de triglicerdios plasmticos. oo O padro usual da lipoprotena observado com consumo de lcool tipo IV (VLDL aumentado). oo Pessoas com distrbio lipdico primrio subjacente pode desenvolver hipertrigliceridemia grave (tipo V). oo Uso regular de lcool tambm est associado a aumento brando a moderado dos nveis plasmticos de HDL-C. Exerccios. Exposio a hidrocarbonetos clorados. Frmacos: estrognio. Nvel reduzido de HDL Tabagismo. Diabetes melito tipo 2. Obesidade. Subnutrio.

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Doena de Gaucher. Frmacos: esterides anablicos, betabloqueadores. Nvel elevado de VLDL Obesidade. Diabetes melito tipo 2. Doena de depsito de glicognio. Hepatite causada por infeco, frmacos ou lcool. lcool. Insuficincia renal. Sepse. Estresse. Sndrome de Cushing. Excesso de glicocorticides. Gravidez. Acromegalia. Lipodistrofia. Frmacos: estrognio, betabloqueadores, furosemida, glicocorticides, resinas de ligao ao cido biliar, cido retinico, inibidor da protease de HIV.

Nvel elevado de IDL Mieloma mltiplo. Gamopatia monoclonal. Doena auto-imune. Hipotireoidismo.

Nvel elevado de quilomcrons Doena auto-imune. Frmacos: isotretinona. Nvel elevado de lipoprotena (a) Insuficincia renal. Inflamao. Menopausa. Orquidectomia. Hipotireoidismo. Acromegalia. Nefrose. Terapia com hormnio de crescimento.

Abordagem ao diagnstico Anamnese deve levantar informaes sobre histria pessoal e familiar de hiperlipidemia e/ou DCVA. oo Na hiperlipidemia primria, a histria familiar freqentemente positiva para DCVA prematura em um lado da famlia, particularmente entre os parentes do sexo masculino.

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oo Estudos familiares so teis para diferenciar hipercolesterolemia polignica dos distrbios de um nico gene. Metade dos parentes de primeiro grau dos pacientes com HF e apoB-100 defectiva familiar hipercolesterolmicas. Menos de 10% dos parentes de primeiro grau dos pacientes com hipercolesterolemia polignica so hipercolesterolmicos. oo Causas secundrias de hiperlipidemias devem ser buscadas. O exame fsico deve concentrar-se em evidncias de doena arterial perifrica, xantomas, xantelasmas e caractersticas da sndrome metablica. Exames laboratoriais oo Perfil lipoprotico plasmtico de jejum deve ser mensurado aps jejum de 12h durante a noite. Triagem deve comear em todos os adultos com 20anos de idade (diretrizes do NCEP ATP-III, de 2001). Triagem deve ser repetida a cada 5anos. oo Exames laboratoriais especializados identificam pacientes com muitos dos distrbios herdados do metabolismo lipdico. Exames laboratoriais Exames de triagem Colesterol total e triglicerdios plasmticos. oo Enzimaticamente mensurados. HDL-C oo Nvel no supernadante mensurado aps precipitao de lipoprotenas que contm apoB. LDL-C oo Pode ser estimado pelo uso da equao de Friedewald. LDL-C = colesterol total (triglicerdios/5) HDL-C. Estimativa razoavelmente precisa se os resultados dos exames forem obtidos a partir do plasma de jejum e se o nvel de triglicerdios for menor do que aproximadamente 4,0mol/L (350mg/dL). oo Se o nvel de triglicerdios for maior do que aproximadamente 4,0mol/L (350mg/dL), determinar LDL-C por ultracentrifugao (betaquantificao). Colesterol VLDL. oo Estimado dividindo-se os triglicerdios plasmticos por 5, refletindo a razo entre colesterol e triglicerdios nas partculas de VLDL. Exames/padres lipdicos para distrbios genticos especficos Deficincia de LPL e apoC-II. oo Diagnsticos so estabelecidos enzimaticamente, atravs de ensaio de atividade lipoltica de triglicerdios no plasma ps-heparina. oo Sangue coletado para amostra aps injeo intravenosa de heparina, para liberar lipases ligadas ao endotlio. oo Atividade de LPL profundamente reduzida tanto na deficincia de LPL como de apoCII. Nos pacientes com deficincia de apoC-II, a adio de plasma normal pr-heparina (uma fonte de apoC-II) normaliza a atividade de LPL, mas esta correo no ocorre em pacientes com deficincia de LPL. oo O plasma de jejum turvo e se deixado a 4C por algumas horas, os quilomcrons flutuam para o topo e formam um supernadante cremoso. oo Os nveis de triglicerdios de jejum so quase invariavelmente maiores do que 11,3mol/L (1.000mg/dL). oo Os nveis de colesterol de jejum em geral so elevados, mas at um grau muito menos grave.
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DBLF (hiperlipoproteinemia do tipo III) oo A abordagem tradicional ao diagnstico a eletroforese de lipoprotena; na DBFL, as lipoprotenas remanescentes acumulam-se em uma banda ampla. oo O mtodo preferido para confirmar o diagnstico de DBLF a mensurao de VLDL-C por ultracentrifugao e determinar a razo entre VLDL-C e triglicerdios plasmticos totais. Uma proporo maior do que 0,30 compatvel com DBLF. oo Os mtodos de protena (fenotipagem de apoE) ou mtodos com base no DNA (genotipagem de apoE) podem confirmar homozigosidade para apoE2. oo A ausncia do gentipo apoE2/2 no descarta o diagnstico de DBLF; outras mutaes no apoE podem causar este distrbio. HF oo Os lipdios plasmticos devem ser mensurados nos progenitores e outros parentes de primeiro grau de pacientes com HF homozigota. oo O nvel plasmtico elevado de LDL-C (em geral 5,17 a 10,34mol/L [200 a 400mg/dL]). oo Diagnstico pode ser confirmado pela biopsia cutnea, se necessrio (ver Procedimentos diagnsticos). ApoB-100 defectiva familiar. oo Nvel plasmtico elevado de LDL-C com nvel normal de triglicerdios. oo Clinicamente indistinguvel da HF (nveis de LDL-C so ligeiramente mais baixos). oo A mutao do gene apoB-100 pode ser detectada, mas o diagnstico gentico no estimulado. Deficincia de LCAT oo Diagnstico pode ser confirmado por ensaio da atividade de LCAT no plasma. oo Nvel muito baixo de HDL-C plasmtico (em geral, menos de 0,26mmol/L [menos de 10mg/dL). Sitosterolemia oo Diagnstico confirmado pela demonstrao de um nvel elevado de sitosterol plasmtico. HTGF oo Sugerida pela trade de: Nvel plasmtico elevado de triglicerdios (2,8 a 11,3mmol/L [250 a 1.000mg/dL]). Nveis de colesterol normais ou apenas brandamente aumentados (<6,5mmol/L [<250mg/dL]). Nvel plasmtico reduzido de HDL-C. Nvel plasmtico de LDL-C geralmente no aumentado. Freqentemente reduzido devido a metabolismo defectivo das partculas, ricas em triglicerdios. HLCF oo Hiperlipidemia mista e histria familiar sugerem o diagnstico. Nvel plasmtico de triglicerdio de 2,3 a 9,0mmol/L (200 a 800mg/dL). Nvel de colesterol de 5,2 a 10,3mmol/L (200 a 400mg/dL). Nvel de HDL-C menor do que 10,3mmol/L (menos de 40mg/dL). oo Nvel plasmtico elevado de apoB ou nmero aumentado de partculas LDL densas pequenas no plasma confirma o diagnstico. Doena de Tangier oo Nvel plasmtico de HDL-C menor do que 0,13mmol/L (menor do que 5mg/dL) e nvel circulante muito baixo de apoA-I. Exames de imagens No so indicados.

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Procedimentos diagnsticos Fundoscopia oo Deficincia de lipoprotena lipase e apoC-II: vasos sanguneos retinais so opalescentes (lipemia retinal). Biopsia de fgado oo Doena de Wolman pode ser diagnosticada por mensurao de atividade de lipase cida nos fibroblastos ou amostras de biopsia de tecido heptico. Biopsia cutnea oo HF. Diagnstico confirmado por biopsia cutnea e mensurao de atividade do receptor de LDL nas culturas de fibroblastos cutneos. Diagnstico tambm confirmado pela quantificao do nmero de receptores LDL nas superfcies dos linfcitos com uso de tecnologia de seleo celular. No h exame diagnstico definitivo disponvel para HF heterozigota. Heterozigotos com HF tendem a ter nveis reduzidos de funo do receptor LDL nos fibroblastos cutneos. Sobreposio significativa com nveis normais de fibroblastos. Abordagem ao tratamento Comentrios gerais Dados indicam que a reduo do nvel plasmtico de colesterol reduz o risco de eventos clnicos causados por aterosclerose. oo A reduo absoluta do risco depende do nvel LDL-C de linha de base, da presena de CP estabelecida e de outros fatores de risco cardiovascular (para detalhes, ver Aterosclerose, terapia e preveno). oo LDL-C o alvo primrio da terapia. Nveis elevados de triglicerdios plasmticos tambm esto associados a aumento do risco de CP. oo Esta relao enfraquece consideravelmente quando as correes estatsticas so feitas para nveis plasmticos de LDL-C e HDL-C. Os nveis plasmticos de HDL-C apresentam uma relao forte e consistentemente inversa prevalncia e incidncia da CP. No h agentes farmacolgicos disponveis que reduzam exclusivamente os nveis plasmticos de triglicerdios ou aumentem os nveis plasmticos de HDL-C. oo Como a hipertrigliceridemia e os nveis plasmticos baixos de HDL-C conferem risco maior de DCVA, a NCEP ATP-III recomenda uma terapia mais agressiva para reduzir o nvel plasmtico de LDL-C nos pacientes com dislipidemias. Abordagem geral Calcular o risco global de DAC para determinar uma estratgia geral para o tratamento do colesterol. oo Identificar a presena de DAC ou equivalentes de risco. oo Determinar a presena de fatores de risco maiores (que no o nvel elevado de LDL-C). oo Avaliar o risco de 10anos. Determinar a categoria de risco para estabelecer a meta de LDL-C da terapia. oo Determinar a necessidade de alteraes de estilo de vida estratgicas. oo Determinar o nvel de LDL-C para considerao do frmaco. Iniciar mudanas teraputicas no estilo de vida, caso o LDL-C esteja acima do nvel desejado. Considerar a adio de terapia medicamentosa, caso o LDL-C exceda os nveis recomendados.
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Identificar a sndrome metablica e tratar, se presente, aps 3meses da mudana teraputica do estilo de vida. Tratar nveis plasmticos elevados de triglicerdios (mais de 1,7mmol/L ou 150mg/dL). oo Intensificar controle do peso. oo Aumentar atividade fsica. oo Objetivo primrio deve ser atingir a meta de nvel de LDL-C. Se os nveis de triglicerdios continuarem mais altos do que 2,3mmol/L (mais de 200mg/dL) aps o nvel-alvo de LDL-C ser atingido, estabelecer uma meta secundria de um nvel no-HDL-C 0,78mmol/L (30mg/dL) maior do que a meta para o nvel de LDL-C. Se os nveis de triglicerdios continuarem de 2,3 a 5,6mmol/L (200 a 499mg/ dL) aps o nvel-alvo de LDL-C ser atingido, considerar terapia medicamentosa adicional para atingir o nvel-alvo de no-HDL-C. Se os nveis de triglicerdios continuarem mais altos do que 5,6mmol/L (500mg/ dL), primeiramente reduzir os nveis de triglicerdios com uma dieta com muito baixo teor de gordura, para evitar pancreatite. Considerar tratamento de nvel baixo de HDL-C. oo Primeiramente atingir a meta de LDL-C, em seguida: Intensificar controle do peso e aumentar atividade fsica. Se os nveis de triglicerdios continuarem de 2,3 a 5,6mmol/L (200 a 499mg/dL), atingir a meta de no-HDL-C. Se os nveis de triglicerdios continuarem mais altos do que 5,6mmol/L (500mg/ dL) em pacientes com CP ou equivalentes da CP, considerar terapia com cido nicotnico ou fibrato. Tratamento farmacolgico Geral A deciso de usar a terapia medicamentosa depende do risco cardiovascular. O risco absoluto de um evento cardiovascular durante 10anos pode ser estimado usando-se um sistema de pontuao, com base nos bancos de dados do Framingham Heart Study. oo Pode ser calculado on-line. oo Pacientes com um risco absoluto de 10anos para CP maior que 20% so considerados equivalentes de risco para CP. Diretrizes atuais da NCEP ATP-III Pacientes de muito alto risco oo CP estabelecida e 1 dos seguintes: Diabetes. Sndrome metablica. Fatores de risco persistentes (como tabagismo). Sndrome coronariana aguda. oo Meta: nvel de LDL-C <2,6mmol/L (<100mg/dL). oo Meta opcional: nvel de LDL-C <1,8mmol/L (<70mg/dL). oo Tambm: se o nvel de triglicerdios for >2,26mmol/L (200mg/dL), apesar de um nvel de LDL-C <2,6mmol/L, a meta de no-HDL-C de <2,6mmol/L (100mg/dL). Pacientes de alto risco oo CP estabelecida ou equivalentes de risco de CP (>20% de risco). oo Meta: nvel de LDL-C <2,6mmol/L (<100mg/dL). Pacientes com risco moderado oo 2 ou mais fatores de risco para CP e um risco absoluto de 10anos de 10 a 20%. oo Meta: nvel de LDL-C <3,4mmol/L (<130mg/dL).
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oo Considerar opes de tratamento em pacientes com nvel de LDL-C de 2,6 a 3,4mmol/L (100 a 129mg/dL), caso outros fatores que favoream o uso de terapia medicamentosa estejam presentes. Idade avanada. Tabagismo contnuo. Histria familiar positiva acentuada de DCVA prematura. Nvel alto de triglicerdios mais nvel elevado de no-HDL-C (>4,1mmol/L [160mg/dL]) Nvel baixo de HDL-C (<1,04mmol/L [40mg/dL]). Presena de sndrome metablica. Pacientes de baixo risco oo Meta: nvel de LDL-C <4,1mmol/L (<160mg/dL). oo Nem todas as pessoas candidatas terapia medicamentosa atingem esta meta. oo Pessoas com nveis plasmticos de LDL-C acentuadamente elevados (>4,9mmol/L [>190mg/dL]) devem ser consideradas para a terapia medicamentosa. Hipertrigliceridemia isolada oo Tratamento medicamentoso indicado nos pacientes com nveis de triglicerdios mais altos do que 11,3mmol/L (>1.000mg/dL) que passaram por triagem e foram tratados para causas secundrias de quilomicronemia. oo Meta: reduzir nvel de triglicerdios plasmticos para <4,5mmol/L (400mg/dL). Tratamentos especficos Abordagem ao tratamento no-farmacolgico (alteraes teraputicas do estilo de vida) Modificao diettica um componente importante no tratamento da hiperlipidemia. oo Gordura saturada e colesterol dietticos devem ser restritos. Gordura saturada deve ser de menos de 7% de calorias. Colesterol deve ser de menos de 200mg/dia. oo Para pacientes com hipertrigliceridemia, a ingesto de acares simples tambm deve ser restringida. Para hipertrigliceridemia grave (>11,3mmol/L [>1.000mg/dL]), a restrio de ingesto de gordura total essencial. oo A dieta mais amplamente usada para reduzir o nvel de LDL-C a Dieta Etapa 1, desenvolvida pela American Heart Association. A maioria dos pacientes apresenta reduo relativamente modesta (<10%) nos nveis plasmticos de LDL-C, em uma dieta de etapa 1, na ausncia de qualquer perda de peso associada. oo Quase todas as pessoas experimentam uma reduo dos nveis plasmticos de HDL-C com uma reduo na quantidade de gordura total e saturada em sua dieta. Alimentos e aditivos oo Determinados alimentos e aditivos dietticos esto associados s redues modestas nos nveis plasmticos de colesterol. Os steres de fitostanis e fitosteris esto disponveis em uma variedade de alimentos, como pastas, molhos de saladas e lanches. Eles interferem na absoro de colesterol e reduzem os nveis plasmticos de LDL-C em aproximadamente 10 a 15%, quando administrados 3vezes/dia. A adio dieta de pslio, protena de soja ou arroz fermentado por levedura vermelha (que contm lovastatina), pode ter efeitos modestos de reduo do colesterol. Perda de peso e exerccios oo O tratamento da obesidade pode ter um efeito favorvel nos nveis plasmticos de lipdios e deve ser incentivado ativamente.

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oo Nveis plasmticos de triglicerdios e LDL-C tendem a cair e os nveis de HDL-C tendem a aumentar nas pessoas obesas que perdem peso. oo Exerccios aerbicos tm um efeito de elevao muito modesto nos nveis plasmticos do HDL-C na maioria das pessoas, mas apresenta benefcios cardiovasculares que se estendem alm dos efeitos nos nveis plasmticos de lipdios. Abordagem ao tratamento farmacolgico Tratamento farmacolgico pode ser projetado considerando as principais indicaes: oo Nvel elevado de LDL isolado. oo Nveis elevados de LDL, baixos de HDL, elevados de triglicerdios. oo Nveis elevados de triglicerdios, elevados de remanescentes. oo Nvel baixo de LDL isolado. Terapia de combinao pode ser necessria para hiperlipidemias mistas. Nvel elevado de LDL Inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutamil coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas) Mecanismo: inibe etapa limitante da velocidade na biossntese de colesterol, levando a um aumento da atividade heptica do receptor de LDL e depurao acelerada de LDL. Bem-tolerado e pode ser administrado na forma de comprimidos, 1vez/dia. Diferentes estatinas diferem com relao a sua potncia (efeitos redutores de LDL-C). Em geral, uma duplicao da dose produz uma reduo adicional de 6% do nvel plasmtico de LDL-C. Reduz o nvel plasmtico de triglicerdios de maneira dependente da dose. Apresentam efeito de aumento do HDL modesto (5 a 10%), que no dependente da dose. Efeitos colaterais comuns: oo Mialgias, artralgias, nveis elevados de aminotransferase, dispepsia, cefalias, fadiga e dores musculares e articulares. Raramente, ocorrem miopatia e mesmo rabdomilise graves. oo O risco aumentado pela presena de insuficincia renal e pela co-administrao de frmacos que interferem no metabolismo dos inibidores de HMG-CoA redutase, como eritromicina e antibiticos relacionados, agentes antifngicos, frmacos imunossupressores e derivados de cido fbrico. oo Em geral, podem ser evitados por seleo cuidadosa do paciente, preveno de interao medicamentosa e orientao de pacientes sobre o contato com o mdico, imediatamente no caso de dor muscular inexplicada. Hepatite um potencial efeito colateral. oo Alanina aminotransferase heptica e aspartato aminotransferase devem ser verificadas antes de iniciar o tratamento, aps 8 semanas e depois a cada 6meses. oo Elevao substancial (mais de 3 vezes o limite mximo do normal) em nveis de aminotransferase relativamente rara e a elevao branda a moderada (1 a 3 vezes os valores normais) na ausncia de sintomas no exige a descontinuao. oo A hepatite clnica grave associada a inibidores de HMG-CoA redutase excessivamente rara e a tendncia em direo a um monitoramento menos freqente de aminotransferases nos pacientes tratados com inibidores de HMG-CoA redutase. oo A transaminite associada ao inibidor de HMG-CoA redutase desaparece aps descontinuao do medicamento. Dose oo Lovastatina: 20mg todos os dias, inicialmente; pode ser titulada em 80mg/dia. oo Pravastatina: 40mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em 80mg ao deitar. oo Sinvastatina: 20mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em 80mg ao deitar.

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oo Fluvastatina: 20mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em 80mg ao deitar. oo Atorvastatina: 10mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em 80mg ao deitar. oo Rosuvastatina: 10mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em 40mg ao deitar. Interaes do citocromo P450 podem ocorrer com lovastatina, sinvastatina, fluvastatina e atorvastatina. Seqestrantes do cido biliar Mecanismo: promovem excreo do cido biliar, supra-regulam receptores LDL e aumentam a depurao de LDL. Primariamente reduzem nveis plasmticos de LDL-C, mas podem aumentar nveis plasmticos de triglicerdios. oo Pacientes com hipertrigliceridemia no devem ser tratados com resinas de ligao ao cido biliar. Efeitos colaterais comuns: inchao, priso de ventre. oo Podem ligar outros frmacos (p.ex., digoxina, varfarina) e interferir na sua absoro. oo Todos os outros medicamentos devem ser tomados 1h antes ou 4h depois do seqestrante de cido biliar. oo Podem aumentar o nvel de triglicerdios. Doses: oo Colestiramina: 4g todos os dias inicialmente; pode ser titulada em 32g todos os dias. oo Colestipol (comprimido): 5g todos os dias inicialmente; pode ser titulado em 40g todos os dias. oo Colesevelam: 3.750mg todos os dias inicialmente; pode ser titulado em 4.375 mg todos os dias. Tem maior capacidade de ligao ao cido biliar do que as resinas tradicionais. Comprimidos so menores e so necessrias menos cpsulas por dia. Inibidor da absoro de colesterol Mecanismo: reduz absoro intestinal de colesterol. Reduz nveis de colesterol LDL-C em aproximadamente 18% como monoterapia ou em combinao com uma estatina. oo til na combinao com uma estatina em pacientes incapazes de atingir a meta de LDL-C com uma estatina. Efeitos colaterais comuns: nveis elevados de aminotransferase. Dose: oo Ezetimiba: 10mg todos os dias. Nveis elevados de LDL, baixos de HDL, elevados de triglicerdios cido nicotnico (niacina) Mecanismo: reduz sntese heptica de VLDL. Efeitos colaterais comuns: rubor cutneo, mal-estar GI, nvel aumentado de glicemia de jejum, hepatite, precipitao de gota, exacerbao de refluxo esofgico. Rubor pode ser aliviado pelas seguintes medidas: oo Administrao continuada. oo cido acetilsaliclico administrado 30min antes da administrao do frmaco. oo Uso de formulaes de liberao contnua ou prolongada. Dose: oo Niacina cristalina de liberao imediata. Forma mais barata de niacina. Deve ser iniciada com uma dose baixa e administrada durante as refeies para retardar a absoro. A dose de niacina deve ser aumentada a cada 4 a 7 dias em 100mg, at que se alcance o patamar de 500mg 3vezes/dia.
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Aps 1ms de administrao desta dose, deve-se medir lipdios e substncias qumicas pertinentes (glicose, cido rico, aminotransferases). A dose pode ser aumentada ainda mais, quando necessrio, at dose total de 6g/dia. oo Liberao imediata: 100mg 3vezes/dia, inicialmente; pode ser titulada em at 2g 3vezes/dia. oo Liberao contnua: 250mg 2vezes/dia, inicialmente; pode ser titulada em at 1,5g 2vezes/dia. oo Liberao prolongada: 500mg ao deitar, inicialmente; pode ser titulada em at 2g ao deitar. Nveis de triglicerdios elevados, remanescentes elevados Derivados do cido fbrico Mecanismo: agonista do receptor ativado pelo proliferador do peroxissomo, estimula atividade de LPL, reduz sntese de apoC-III e reduz sntese de VLDL. Classe de frmacos de escolha em pacientes com hipertrigliceridemia grave (11,3mmol/L [>1.000mg/dL]). oo Considerao razovel em pacientes com hipertrigliceridemia moderada (4,5 a 11,3mmol/L [400 a 1.000mg/dL]). Efeitos colaterais comuns: oo Dispepsia, mialgia, clculos biliares, nveis elevados de aminotransferases. oo Fibratos podem potencializar o efeito da varfarina e determinados agentes hipoglicmicos. oo Podem ser associados a aumentos do nvel de LDL-C. Doses: oo Genfibrozila: 600mg 2vezes/dia. oo Fenofibrato: 160mg todos os dias. Suplementos com leo de peixe Mecanismo: reduo dos quilomcrons e produo de VLDL. Podem ser usados em combinao com fibratos, niacina ou estatinas para tratar hipertrigliceridemia. So bem tolerados e parecem ser seguros. Efeitos colaterais: oo O grande nmero de cpsulas, necessrio para obter efeito teraputico, a dispepsia associada e o paladar posterior de peixe, limitaram o uso clnico destes agentes. oo Foram associados a prolongamento do tempo de sangramento, mas no foi observado nenhum aumento no sangramento nestes experimentos clnicos. Doses: oo cidos graxos mega 3: 3g/dia, inicialmente; titulados em at 12g/dia. oo Pelo menos 6g/dia so necessrios para efeitos de reduo dos triglicerdios e podem ser necessrios 9 a 12g/dia. Nvel baixo de HDL Nvel plasmtico de HDL-C gravemente reduzido (<0,5mmol/L [<20mg/dL) acompanhado de nvel de triglicerdio <4,5mmol/L (<400mg/dL). oo Em geral, indica a presena de um distrbio gentico, como mutao no apoA-I, deficincia de LCAT ou doena de Tangier. oo Um nvel de HDL-C de menos de 0,5mmol/L (<20mg/dL) em geral est associado hipertrigliceridemia grave, caso no qual o enfoque primrio deve ser o tratamento dos triglicerdios.
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Redues moderadas no nvel plasmtico de HDL-C (0,5 a 10,3mmol/L [20 a 40mg/dL]). oo Causas secundrias devem ser consideradas. Tabagismo deve ser descontinuado. Pessoas obesas devem ser estimuladas a perder peso. Pessoas sedentrias devem ser estimuladas a fazer exerccios. Diabetes deve ser controlado de maneira ideal. Medicamentos associados a nveis plasmticos reduzidos de HDL-C devem ser descontinuados. oo Nvel plasmtico baixo de HDL-C isolado em um paciente com nvel plasmtico limtrofe de LDL-C Deve estimular a considerao de uma terapia com frmacos redutores do LDL em pessoas de alto risco Niacina o agente teraputico mais eficaz e pode aumentar os nveis plasmticos de HDL-C em at aproximadamente 30%. As estatinas aumentam os nveis plasmticos de HDL-C apenas modestamente (aproximadamente 5 a 10%). Fibratos tambm tm um efeito modesto nos nveis plasmticos de HDL-C (nveis crescentes de aproximadamente 5 a 15%), exceto em pacientes com hipertrigliceridemia co-existente, nos quais eles podem ser mais eficazes. oo Nvel baixo de HDL-C e nvel plasmtico de LDL-C no patamar desejado ou abaixo dele em pessoas com CP estabelecida. Pode ser razovel iniciar terapia (com fibrato ou niacina) direcionada especificamente para a reduo dos nveis plasmticos de triglicerdios e aumento do nvel plasmtico de HDL-C. Terapia medicamentosa de combinao Freqentemente usada nas seguintes situaes: oo Incapacidade para atingir meta de LDL-C com um nico frmaco. oo Controle inadequado de hipertrigliceridemia combinada e hipercolesterolemia pelo uso de um nico frmaco. oo Nveis elevados de LDL-C e baixos de HDL-C. Incapacidade para atingir meta de LDL-C com monoterapia com estatinas. oo As opes incluem (se os nveis de triglicerdios forem normais): Adio de um seqestrante de cido biliar. Adio de um inibidor de absoro do colesterol. Adio de niacina, uma opo atraente para pacientes de alto risco que no atingem seu nvel-alvo de LDL-C com monoterapia com estatina e que tm um nvel de HDL-C menor do que 10,3mmol/L (<40mg/dL). Hipertrigliceridemia persistente em pacientes que usam monoterapia com estatina. oo Adio de niacina ou fibrato pode reduzir o nvel plasmtico de triglicerdio. Pacientes hipertrigliceridmicos tratados com um fibrato, freqentemente no atingem a meta desejada de LDL-C e so, portanto, candidatos adio de uma estatina. oo Co-administrao de estatinas e fibratos tem apelo bvio para pacientes com hiperlipidemia combinada. oo A segurana a longo prazo desta combinao no conhecida. oo Deve ser usada de maneira cautelosa em pacientes com insuficincia renal ou heptica subjacente; em pessoas idosas, frgeis e cronicamente doentes e naquelas sob uso de mltiplos medicamentos. Outras abordagens Ocasionalmente, os pacientes no conseguem tolerar qualquer dos frmacos hipolipemiantes existentes em doses necessrias para o controle adequado de seus nveis lipdicos.
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Alguns pacientes, principalmente aqueles com distrbios lipdicos genticos, continuam significativamente hipercolesterolmicos, apesar da combinao de terapia medicamentosa. Estes pacientes esto sob alto risco de desenvolvimento ou evoluo de CP e eventos clnicos de CP. Afrese do LDL Opo preferida para tratamento de pacientes com hipercolesterolemia refratria ou resistente a frmacos. O plasma do paciente passado por uma coluna que remove seletivamente o LDL sendo, ento, aplicado de volta no paciente. Candidatos para afrese de LDL em semanas alternadas. oo Pacientes sob uso de terapia medicamentosa, combinada maximamente tolerada, que tm: CP e um nvel plasmtico de LDL-C maior do que 5,2mmol/L (>200mg/dL). Sem CP e um nvel plasmtico de LDL-C maior do que 7,8mmol/L (>300mg/dL). Derivao ileal parcial O procedimento interrompe a circulao enteroeptica de cidos biliares, resultando em supra-regulao do receptor heptico do LDL e reduo dos nveis plasmticos de LDL-C. Indicado para pacientes com hipercolesterolemia grave e nveis de triglicerdios normais, que no conseguem tolerar os medicamentos hipolipemiantes existentes e no tm acesso afrese do LDL. Efeitos colaterais comuns: oo Diarria. oo Aumento do risco de clculos renais, clculos biliares e obstruo intestinal. Formas secundrias de hiperlipidemia Hipotireoidismo oo Terapia de reposio da tireide em geral melhora a hipercolesterolemia. Sndrome nefrtica oo Tratamento eficaz da doena renal subjacente normaliza o perfil lipdico, mas a maioria dos pacientes com sndrome nefrtica crnica requer terapia medicamentosa hipolipemiante. oo Pelo fato de o risco de DCVA ser aumentado nos pacientes hiperlipidmicos com doena renal terminal, eles devem ser tratados de maneira agressiva com agentes hipolipemiantes. oo Pacientes de transplantes renais em geral so hiperlipidmicos devido aos efeitos dos frmacos imunossupressores (ciclosporina e glicocorticides); eles apresentam um problema difcil de tratar, pois nestes pacientes os inibidores de HMG-CoA redutase tm de ser usados de maneira cautelosa. Diabetes oo A hipertrigliceridemia responde de maneira drstica administrao de insulina em pacientes dependentes de insulina com diabetes melito tipo 1. oo A dislipidemia associada diabetes melito tipo 2 deve ser tratada com estatinas (exceto se houver presena de sndrome de quilomicronemia). Distrbios primrios especficos Deficincia de LPL e apoC-II Principal interveno teraputica a restrio diettica de gordura (para apenas 15g/dia) com suplementao de vitamina lipossolvel.
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A consulta com um nutricionista familiarizado com este distrbio essencial. A suplementao calrica com triglicerdios de cadeia mdia, que so absorvidos diretamente para a circulao portal, pode ser til e ser associada fibrose heptica, se usada por perodos prolongados. Se a restrio diettica de gordura isoladamente no resolver a quilomicronemia, leos de peixe podem ser eficazes em alguns pacientes. Nos pacientes com deficincia de apoC-II, ela pode ser fornecida por infuso de plasma fresco congelado para resolver a quilomicronemia. Tratamento de pacientes com sndrome de quilomicronemia familiar particularmente desafiador durante a gravidez, quando a produo de VLDL aumentada. Pode haver necessidade de plasmafrese se desenvolver-se pancreatite e a quilomicronemia no for responsiva terapia diettica. DBLF Pelo fato de a DBLF estar associada a aumento do risco de DCVA, ela deve ser tratada de maneira agressiva. Outros distrbios metablicos que podem piorar a hiperlipidemia devem ser ativamente tratados. Os pacientes podem responder de maneira drstica reduo de peso e s dietas com baixo teor de colesterol e gordura. A ingesto de lcool deve ser restringida. Nas mulheres na ps-menopausa, a dislipidemia responde terapia de reposio de estrognio. oo Riscos associados terapia de reposio hormonal tm de ser considerados e avaliados com relao a potenciais benefcios (ver Menopausa). Os inibidores da HMG-CoA redutase, fibratos e niacina so todos geralmente eficazes e a terapia de combinao de frmacos algumas vezes necessria. HF: homozigota A terapia de combinao com um inibidor de HMG-CoA redutase e um seqestrante de cido biliar algumas vezes resulta em redues modestas do LDL-C nos homozigotos com HF. oo Os pacientes invariavelmente requerem terapia hipolipemiante adicional. Tratamento de escolha atual a afrese de LDL. oo Pode promover a regresso dos xantomas. oo Pode retardar a evoluo da aterosclerose. oo A iniciao de afrese de LDL deve ser retardada at aproximadamente 5anos de idade, exceto quando h presena de evidncias de doena vascular aterosclertica. oo Os pacientes com HF devem ser tratados de maneira agressiva, para reduzir os nveis plasmticos de LDL-C. Iniciao de dieta com baixo teor de colesterol e gordura recomendada. O transplante de fgado eficaz na reduo dos nveis plasmticos de LDL-C. oo Associado a riscos substanciais, como a necessidade de imunossupresso a longo prazo. HF: heterozigotos Recomenda-se a iniciao de uma dieta com baixo teor de colesterol e gordura, mas os pacientes inevitavelmente requerem tratamento com frmacos hipolipemiantes. Inibidores da HMG-redutase so especialmente eficazes na HF heterozigota, induzindo a supra-regulao do alelo do receptor LDL normal no fgado. Muitos pacientes podem atingir os nveis desejados de LDL-C com tratamento com inibidor de HMG-CoA redutase isoladamente, mas a terapia com combinao de frmacos e adio de seqestrante de cido biliar ou cido nicotnico freqentemente necessria.
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Os pacientes cujo distrbio no pode ser adequadamente controlado com terapia de combinao de frmacos, so candidatos afrese de LDL. Hipercolesterolemia autossmica recessiva A hiperlipidemia responde parcialmente ao tratamento com inibidores de HMG-CoA redutase, mas estes pacientes em geral requerem afrese de LDL para reduzir o LDL-C plasmtico para nveis recomendados. Sitosterolemia A hipercolesterolemia em pacientes raramente responsiva a redues no contedo diettico de colesterol. No responde a inibidores da HMG-CoA redutase. Os seqestrantes de cido biliar e os inibidores de absoro de colesterol, como a ezetimiba, so eficazes na reduo dos nveis plasmticos de esterol nestes pacientes. Deve-se suspeitar de sitosterolemia quando o nvel plasmtico de colesterol cai mais de 40% com dieta de baixo teor de colesterol (sem perda de peso associada). HTGF O tratamento com frmacos hipolipemiantes freqentemente pode ser evitado com mudanas apropriadas na dieta e no estilo de vida. Os pacientes com nveis plasmticos de triglicerdios de mais de 4,5 a 6,8mmol/L (>400 a 600mg/dL) aps um experimento de dieta e exerccios devem ser considerados para terapia medicamentosa, a fim de evitar o desenvolvimento de quilomicronemia e pancreatite. O fibrato um frmaco de primeira linha razovel para HTGF e a niacina tambm pode ser considerada neste distrbio. HLCF Deve ser tratada de maneira agressiva devido ao risco significativamente aumentado de CP prematura. oo Ingesto diettica reduzida de gordura saturada e carboidratos simples. oo Exerccios aerbicos. oo Perda de peso. oo Pacientes com diabetes devem ser tratados de maneira agressiva, para manter bom controle glicmico. A maioria dos pacientes requer terapia medicamentosa hipolipemiante, para reduzir nveis de lipoprotena para a faixa recomendada. oo Inibidores de HMG-CoA redutase so muito eficazes na reduo dos nveis plasmticos de LDL-C e tambm podem reduzir de maneira significativa os nveis de VLDL-C. oo O cido nicotnico reduz os nveis de LDL-C e VLDL-C, enquanto aumenta o nvel plasmtico de HDL-C e freqentemente eficaz para este distrbio quando usado em combinao com inibidores de HMG-CoA redutase. Monitoramento Painel de lipdios de jejum oo 3 a 6meses aps iniciao da terapia. oo Triagem anual ou bianual, dependendo dos fatores de risco.

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Nveis plasmticos de triglicerdios oo Devem ser monitorados quando o uso de plulas para controle da natalidade ou terapia de reposio de estrognio iniciada. Estatinas oo Aminotransferases hepticas devem ser verificadas antes de se iniciar a terapia, com 8 semanas, e em seguida periodicamente durante a terapia. oo Nveis sricos de creatinofosfoquinase (CPK) no precisam ser monitorados rotineiramente. Um nvel elevado de CPK na ausncia de sintomas no prev desenvolvimento de miopatia e no necessariamente sugere a necessidade de descontinuar o frmaco. oo Se desenvolverem-se sintomas musculares, o nvel plasmtico de CPK deve ser obtido para documentar a miopatia. Fibratos oo Os pacientes com diabetes melito devem ter nveis de glicose plasmtica monitorados rigorosamente. oo Os pacientes que esto recebendo anticoagulao com varfarina devem ter o estado de anticoagulao monitorado de maneira rigorosa. Niacina oo Aminotransferases hepticas, cido rico e glicose devem ser monitorados com cuidado. oo Uma reduo sbita nos nveis plasmticos de lipdios podem significar hepatite. Combinaes de estatina-fibrato. oo Pacientes tratados com esta combinao devem ser cuidadosamente aconselhados com relao ao potencial para miopatia e devem ser rigorosamente monitorados. Complicaes Todas as hiperlipidemias oo Infarto do miocrdio. oo AVC. oo Doena vascular perifrica. Hipertrigliceridemia acentuada oo Pancreatite. Combinaes estatina-fibrato oo Associadas a um aumento da incidncia de miopatia grave (at 2,5%) e rabdomilise. Prognstico O prognstico est relacionado com: oo Presena ou ausncia de um distrbio gentico especfico. oo Distrbios comrbidos. oo poca da deteco e tratamento de hiperlipidemia. oo Adeso ao tratamento. Preveno No h medidas preventivas especficas para pacientes com formas genticas de hiperlipidemia. O tratamento agressivo de distrbios conhecidos por causar hiperlipidemia secundria pode evitar o desenvolvimento de hiperlipidemia. Exerccios regulares e uma dieta com baixo teor de gordura saturada e colesterol podem ajudar a evitar a hiperlipidemia.

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CID-9-MC 272.4 Outras e hiperlipidemia no-especificada. Ver tambm Sites Profissionais oo Hiperlipidemia ClinicalTrials.gov oo Diretrizes National Guideline Clearinghouse Pacientes oo Hiperlipidemia American Heart Association oo Colesterol e triglicerdios sricos altos MedlinePlus Bibliografia geral Baigent C et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366:1267, 2005 [PMID:16214597] Ballantyne CM et al.: Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 107:2409, 2003 [PMID:12719279] Brewer HB: Increasing HDL Cholesterol Levels. N Engl J Med 350:1491, 2004 [PMID:15071124] Cannon CP et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350:1495, 2004 [PMID:15007110] Colhoun HM et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 364:685, 2004 Aug 21-27 [PMID:15325833] Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486, 2001 [PMID:11368702] Abordagem ao AVC. Aterosclerose, terapia e preveno. Complicaes cardiovasculares do diabetes melito. Pancreatite crnica. Triagem na assistncia mdica e preveno de doenas. Hipotireoidismo. Sndrome metablica. Infarto do miocrdio. Sndrome nefrtica. Arteriosclerose perifrica. Diabetes melito tipo 2.

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Goldstein JL et al.: Familial hypercholesterolemia, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, CR Scriver et al. (ed). New York, McGraw-Hill, 2001, pp 2863 2913 Grundy SM et al.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 110:227, 2004 [PMID:15249516] Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360:7, 2002 [PMID:12114036] Koren MJ, Hunninghake DB, ALLIANCE Investigators: Clinical outcomes in managedcare patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study. J Am Coll Cardiol 44:1772, 2004 [PMID:15519006] LaRosa JC et al.: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 352:1425, 2005 [PMID:15755765] Muldoon MF et al.: Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 322:11, 2001 [PMID:11141142] Nissen SE et al.: Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 291:1071, 2004 [PMID:14996776] Pedersen TR et al.: High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 294:2437, 2005 [PMID:16287954] Stone NJ, Bilek S, Rosenbaum S: Recent National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III update: adjustments and options. Am J Cardiol 96:53E, 2005 [PMID:16098845] Wiviott SD et al.: Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 46:1411, 2005 [PMID:16226163] Dicas Causas freqentes de hipertrigliceridemia secundria incluem diabetes melito, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, ingesto excessiva de lcool e medicamentos. Os benefcios da terapia hipolipemiante em geral requerem 6 a 24meses de terapia. Concentraes de no-HDL-C so uma meta secundria para pacientes com hipertrigliceridemia. oo A meta para no-HDL-C em pacientes com hipertrigliceridemia (>2,3mmol/L ou 200mg/dL) 0,78mmol/L (30mg/dL) mais alta do que para LDL-C. Equivalentes de CP incluem DAC clnica, doena arterial coronariana sintomtica ou significativa, doena arterial perifrica, aneurisma artico abdominal ou mltiplos fatores de risco que conferem um risco de 10anos de DAC maior do que 20%. Obtm-se melhores resultados quando doses de estatinas atingem uma reduo do LDL-C de 30 a 40%. Doses de estatina necessrias para atingir uma reduo aproximada de 30 a 40%: oo Atorvastatina: 10mg/dia. oo Fluvastatina: 40 a 80mg/dia. oo Lovastatina: 40mg/dia. oo Pravastatina: 40mg/dia. oo Rosuvastatina: 5 a 10mg/dia. oo Sinvastatina: 20 a 40mg/dia. Inibidores de HMG-CoA redutase so a classe de frmacos de escolha para reduo do LDL-C. Resinas de cido biliar so os frmacos de escolha para crianas e mulheres grvidas. Niacina o frmaco mais eficaz disponvel para aumento do nvel de HDL-C. Fibratos so os frmacos mais eficazes disponveis para reduo dos nveis de triglicerdios.

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